AT315182B

AT315182B - Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonen

Info

Publication number: AT315182B
Application number: AT1104071A
Authority: AT
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1971-01-19
Filing date: 1971-12-22
Publication date: 1974-05-10

Description


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 bedeutet, in der n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, und   Rs und    niedere Alkylreste darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, und R ein Wasserstoffatom, einen niederen Al- 
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 spiele für   niedere Alkylmercaptoreste   sind die Methylmercapto-, Äthylmercapto- und Isopropylmercaptogruppe. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Spezielle Beispiele für die niederen Cycloalkylreste sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-und Cyclohexylgruppe.

   Spezielle Beispiele für die niederen Cycloalkenylreste sind die   Cyclopentenyl-und Cyclohexenylgruppe.   Spezielle Beispiele für niedere Alkenylreste sind die Allyl-, Methallyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl- und 3,3-Dimethylallylgruppe. Beispiele für Aralkylreste sind die Benzyl-,   Phenäthyl-,   Chlorbenzyl-, Fluorbenzyl-,   Methylbenzyl- und Meth-   oxybenzylgruppe. Spezielle Beispiele für niedere Hydroxyalkylreste sind die 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 
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 zielle Beispiele für niedere Alkanoyloxyreste sind die Acetoxy-und Propionyloxygruppe. Beispiele für Trihalo-   genmethylgruppen sind die Trifluormethyl-, Trichlormethyl- und Chlor-difluormethylgruppe.

   Der Alkylenrest      -     ist   ein unverzweigter oder verzweigter Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methylen-, Äthylen-, 1-Methyläthylen-,   2-Methyläthylen-,   Trimethylen-, 1-Methyltrimethylen und2-Methyltrimethylengruppe. Beispiele für heterocyclische Reste der allgemeinen   Formel-NR   sind die Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- und Morpholinogruppe und deren substituierte Derivate. 



   Die Chinazolinone der allgemeinen Formel   (I)   und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder Zitronensäure, zu denen auch neue Verbindungen gehören, sind wertvolle Arzneimittel, insbesondere mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem, antiphlogistischer und analgetischer Wirkung. Ferner fördern diese Verbindungen die Ausscheidung von Harnsäure und sie haben antimikrobielle Aktivität. Die Verbindungen sind ferner wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Chinazolin- 

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 derivate.

   Die Chinazolinone oder deren Salze der allgemeinen Formel (I) können parenteral oder oral in üblichen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Suspensionen,   Lösungen oder Elixieren,   verabfolgt werden. 



   Es sind einige Verfahren zur Herstellung einiger der Chinazolinone der allgemeinen Formel (I) bekannt. 



  Beispielsweise wurden diese Verbindungen durch Umsetzung eines 2-Aminobenzophenons mit einem Alkylisocy- 
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    (3H) -chinazolinonshydro-2 (lH)-chinazolinons   einen Substituenten einzuführen, jedoch ist es auf diese Weise sehr schwierig, in l-Stellung unsubstituierte Chinazolinone selektiv herzustellen. 



   Im Gegensatz zu den erwähnten bekannten Verfahren können die Chinazolinone der allgemeinen Formel (I) nach dem erfindungsgemässen Verfahren glatt und wirtschaftlich und in hoher Ausbeute und Reinheit hergestellt werden. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in der R,   R., R Rg   und R4 die vorstehende Bedeutung haben und   X,X und X,   Halogenatome sind, reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in der   R, R , R,   und   R,   die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel   R'- OH, (1II)    in der R'mit Ausnahme von Wasserstoff die für R angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert,

   worauf man gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt. 



   Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinazolinone der allgemeinen Formel 
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 in der R1 und Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Alkylsulfonylrest, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe,   R,   eine Phenyl-, Halogenphenyl-, niedere Alkylphenyl-, niedere Alkoxyphenyl-, Trifluormethylphenyl-, niedere Cycloalkyl-, niedere Cycloalkenyl-, Pyridyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl- oder Naphthylgruppe, R'4 einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, einen Aralkyl-, niederen Cycloalkylalkyl-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkylthioalkyl- oder Alkanoyloxyalkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel 

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 oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen
Ring bilden,

   der noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, und   Reinen   niederen Alkenyl-, Alkoxyalkyloder Alkylthioalkylrest, einen Aralkyl-, niederen Cycloalkylalkyl-oder niederen   Trihalogenmethylalkylrest   oder einen Rest der allgemeinen Formel 
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Rskann und   X., X   und Xg Halogenatome sind, reduziert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in der   R.., R , R ; und R die   vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel 
R'''-OH, (III') in der Remit Ausnahme von Wasserstoff die für   Rif angegebene   Bedeutung besitzt, kondensiert, worauf man die erhaltene Verbindung (I) gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt. 



   Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens werden als Reduktionsmittel zweckmässig komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder gemischte Metallhydride oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Nickel, Palladium, Platinoxyd, Kupfer oder Kobalt verwendet. Ferner können andere übliche Methoden zur Reduktion einer Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung angewendet werden, wobei mit Vorteil   in Anwesenheit eines Losungsmittels, z. B. Methanol, Äthanol,   Isopropanol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,   Diäthyläther,   Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Diäthylformamid, Dimethylacetamid, Wasser, Essigsäure oder Ameisensäure gearbeitet wird. Die Umsetzung verläuft glatt bei Raumtemperatur.

   Erforderlichenfalls können auch höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden, um die Reaktion steuern zu können. 



   Die   verfahrensgemässeingesetztenAusgangsverbindungender allgemeinen Formel (II)   lassen sich   z. B.   durch Umsetzung eines Trihalogenacetanilids der allgemeinen Formel 

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 Die Beispiele erläutern die Erfindung. 
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Claims

EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 EMI6.6 EMI6.7 EMI6.8 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 in der R., R , Rg und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel RI-OH in der RI mit Ausnahme von Wasserstoff die für R angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert, worauf man die erhaltene Verbindung (I) gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren naehAnspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemei- nen Formel (II) in einem Lösungsmittel mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, Li- thiumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, oder einem gemischten Metallhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Isopropanol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Di- methylformamid, Diäthylformamid, Dimethylacetamid, Wasser, Essigsäure oder Ameisensäure verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel (III) einen Halogenwasserstoffsäure-, Sulfonsäure- oder Schwefelsäureester verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemei- nen Formel (Ia) zunächst in einem Lösungsmittel mit Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid, Kalium- amid, Butyllithium, Phenyllithium, Natriummethylat, Kaliummethylat, Natriumäthylat oder Kaliumäthylat zur Umsetzung bringt und anschliessend das erhaltene Metallsalz mit dem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel (III) kondensiert.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Benzol, To- luol, Xylol, Chlorbenzol, Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid, Diäthyläther, Tetrahy- drofuran, Dioxan oder Dimethylsulfoxyd verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs- stoffe Verbindungen der allgemeinen Formel (II) verwendet, in denen R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkylalkyl-oder Alkoxyalkylrest bedeutet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4,5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) verwendet, in der R einen niederen Alkyl-oder Al- EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 gangsstoff der allgemeinen Formel (II) verwendet, in der R Wasserstoff bedeutet und Rl, R, und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R einen niederen Alkenylrest, einen Aralkyl- oder Cycloalkylalkylrest, einen niederen Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylrest, eine Phenyl-, Halogenphenyl-, Trifluormethylphenyl-, niedere Alkylphenyl-,

niedere Alkoxyphenyl- oder Pyridylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 EMI8.2 EMI8.3 EMI8.4 EMI8.5 EMI8.6 EMI8.7 EMI8.8 EMI8.9 EMI8.10 <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 kann und X1, X2 und X, Halogenatome sind, reduziert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.3 in der R, R2, R3 und R'4 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel R'"-OH, (III') in der R'''mit Ausnahme von Wasserstoff die für R'' angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert, worauf man die erhaltene Verbindung (I) gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.