AT284109B

AT284109B - Verfahren zur herstellung von succinimid-derivaten und ihrren salzen

Info

Publication number: AT284109B
Application number: AT499469A
Authority: AT
Inventors: K Daroczi; J Seres
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1967-08-23
Filing date: 1968-08-22
Publication date: 1970-09-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Succinimid-Derivaten und ihren Salzen
In der österr. Patentschrift Nr. 242. 132 wird ein Verfahren zur Herstellung der Succinimid-Derivate der allgemeinen Formel
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; R2Alkyl oder ein heterocyclisches Radikal bedeuten, oder die beiden RI und R 2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein carbocyclisches System bilden, und A für eine disubstituierte Aminogruppe steht. Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze können in der Pharmazie besonders für die Behandlung der Epilepsie verwendet werden.

Nach dem genannten Verfahren werden die Verbindungen der Formel I a dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin RI und R2 die obige Bedeutung haben, einer Mannich-Reaktion unterwirft.

Der Nachteil dieses bekannten Verfahrens besteht darin, dass die erhaltenen Produkte vor ihrer Anwendung in der Pharmazie durch Kristallisation gereinigt werden müssen. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches ist oft im Betrieb mit Schwierigkeiten verbunden ; es ist nämlich in den meisten Fällen eine Vakuumdestillation notwendig.

Das Ziel der Erfindung ist die Ausarbeitung eines verbesserten Verfahrens, welches die obigen Probleme eliminiert und die Herstellung von sehr reinen Endprodukten ermöglicht.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Succinimid-Derivaten der allgemeinen Formel
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worin Rl Wasserstoff, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino substi-
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Aralkyl, gegebenenfalls durchAlkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder AminoKohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein carbocyclisches System bilden können ;

und A für den Rest eines geradkettigen oder cyclischen sekundären Amin steht, und deren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin RI und R2 die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RS-O-CHz-A (III) umsetzt, worin R3 3 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet und A die obige Bedeutung besitzt, und er- wünschtenfälls die so erhaltenen Verbindungen in Säureadditionssalze überführt.

Unter "Alkylgruppen" sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit vorteilhaft 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie die Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl-Gruppe u. dgl. Diese Alkylgruppen können gegebenenfalls einen oder mehrere der folgenden Substituenten enthalten : Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino. Der Ausdruck "Aralkylgruppe" bezeichnet Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, in welchen ein Wasserstoffatom durch ein Aryl-Radikal substituiert ist (z. B. Benzyl oder ss-Phenäthyl). Die Arylgruppe des Aralkylradikals kann selbst einen oder mehrere Substituenten tragen, nämlich Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Halogen-, Nitro- oder Aminogruppen.

Der Ausdruck "hetero- cyclisches Radikal" bezeichnet vorteilhaft 5- oder 6gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppen, welche mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom enthalten. Als solche Gruppen sind die folgenden heterocyclischen Radikale besonders bevorzugt : Morpholinyl, Pyridyl, Piperidyl, Piperazinyl und Thiazolyl.

A steht vorteilhaft für eine Dialkylamino-, Piperazinyl-, Indolyl-, Piperidyl-, Ephedrinyl- oder eine Morpholinyl-Gruppe. Diese Gruppen können gegebenenfalls substituiert sein, z. B. durch Alkyl-, Alkoxyoder Halogen-Gruppen. Die heterocyclischen Radikale können aromatische Substituenten tragen.

Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens stehen für Alkyl, besonders Methyl ; R2 für Aryl, besonders Phenyl, und A für eine Morpholinyl-Gruppe.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden, wie gesagt, Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umgesetzt. In der Formel III steht R vorteilhaft für eine Alkylgruppe mit

1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe oder ss-Phenäthylgruppe. Das Symbol A bezeichnet vorteilhaft eine Dialkylamin, N-Indolyl, N-Piperidyl, N-Piperazinyl, N-Ephedrinyl oder N-MorpholinylRadikal. Diese Radikale können gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen, wie z. B. Alkyl, Alkoxy, Halogen und Phenylgruppen.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser unmischbaren Lösungsmittels durchgeführt (z. B. Benzol u. dgl. ). Die Reaktion kann durch Erwärmen beschleunigt werden.

Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann man das Lösungsmittel abdestillieren und dem noch warmen, etwas Lösungsmittel enthaltenden öligen Rückstand eine ganz kleine Menge Äthanol zufügen.

Nach Abkühlen des Gemisches wird ein sehr reines Produkt erhalten, welches in der Pharmazie ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung können anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borsäure) oder organische Säuren (z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure usw. ) verwendet werden.

Die Salzbildung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, z. B. durch Zufügung einer äquimolaren Menge der entsprechenden Säure der mit einem organischen Lösungsmittel gebildeten Lösung der Base der Formel I.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze können als Medikamente in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindung als aktive Komponente in Mischung mit geeignetem pharmazeutischem, organischem oder anorganischem Trägermaterial enthalten.

Geeignete Träger sind z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykol, Vaseline usw. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass es die Verbindungen der Formel I in sehr reinem, zur pharmazeutischen Anwendung unmittelbar ohne Reinigung geeignetem Zustand liefert.

Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren illustrieren, aber keinerlei Beschränkung desselben darstellen.

Beispiel I : 4, 35 g Morpholinyl-methyl-äthyl-äther und 10 m1 Benzol werden einer Lösung von 5, 67 g oc-Phenyl-oc-methyl-succinimid und 25 ml Benzol zugegeben. Das Gemisch wird 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Einengen wird der Rückstand in Gegenwart einer kleinen Menge von Äthanol kalt kristallisieren gelassen. Es werden 6, 3 g < x-Phenyl-K-methyl-N- (N-morpholinyl-methyl)-succinimid erhalten.

Schmelzpunkt : 68-700 C.

Analyse : N % = 9, 73 (ber. : 9, 72) Aschegehalt : 0, 04%.

Beispiel 2 : 4, 35 g Morpholinyl-methyl-äthyl-äther und 10 ml Benzol werden einer Lösung von 5, 25 g oc-Phenyl-succinimid und 30 ml Benzol zugegeben. Das Gemisch wird 2 h lang unter Rückfluss erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand wird in Gegenwart einer kleinen Menge von Äthanol im Kühlschrank eine Nacht stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und gewaschen. Es werden 6, 1 g oc-Phenyl-N- (N-morpholinyl-methyl)-succinimid erhalten. Schmelzpunkt : 115-1170 C.

Beispiel 3 : 4, 35 g Morpholinyl-methyl-äthyl-äther und 10 ml Benzol werden einer Lösung von 4, 23 g oc-Äthyl-K-methyl-succinimid und 25 ml Benzol zugegeben. Das Gemisch wird 2 h lang unter Rückfluss erhitzt und dann durch Destillation eingeengt. Dem Rückstand wird eine kleine Menge Äthanol zugegeben, worauf das Gemisch im Kühlschrank eine Nacht stehengelassen wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und gewaschen. Es werden 5, 95 g &alpha;-Methyl-&alpha;-äthyl-N-(N-morpholinyl-methyl)-succinimid erhalten. Schmelzpunkt: 53-55 C.

Beispiel 4 : 4, 35 g Morpholinyl-methyl-äthyl-äther und 10 ml Benzol werden einer Lösung von 4, 59 g &alpha;-Spiro-tetramethylen-succinimid und 30 ml Benzol zugegeben, worauf das Gemisch 2 h lang unter Rückfluss erhitzt wird. Nach Einengen des Gemisches wird dem Rückstand eine kleine Menge Aceton zugegeben. Es wird eine Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und gewaschen. Es werden 5, 63 g (x-Spiro-tetramethylen-N- (N-morpholinyl-methyl)-succinimid erhalten.

Schmelzpunkt : 84-86 C.

Beispiel 5 : 4, 35 g Morpholinyl-methyl-äthyl-äther und 10 ml wasserfreies Benzol werden einer Lösung von 5, 52 g CI. : -N-Morpholinyl-succinimid und 25 ml Benzol zugegeben. Das Gemisch wird 2 h lang unter Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert und dem Rückstand eine kleine Menge Äthanol zugegeben wird. Das Gemisch wird eine Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, wonach die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und gewaschen werden. Es werden 6, 73 g CI. : -N-Morpholinyl-N- (N-mor- pholinyl-methyl)-succinimid erhalten. Schmelzpunkt: 106-107 C.

Beispiel 6 : 4, 35 g Morpholinyl-methyl-äthyl-äther und 10 ml Benzol werden einer Lösung von 5, 46 g K-N-Piperidyl-succinimid und 20 ml Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang stehen gelassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und gewaschen. Es werden 6, 48 g &alpha;-N-Piperidyl-N-(N-morpholinyl-methyl)-succinimid erhalten. Schmelz- punkt : 116-118 C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : I. Verfahren zur Herstellung von Succinimid-Derivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 worin RI Wasserstoff, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Aryl, im Aryl-Teil gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls durch Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Alkyl oder ein heterocyclisches Radikal ist ;

R2 gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Aryl, im Aryl-Teil gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Aralkyl, ein heterocyclisches Radikal, oder gegebenenfalls durch Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Alkyl bedeutet, wobei RI 1 und R 2 ferner zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein carbocyclisches System bilden können ;

und A für den Rest eines geradkettigen oder cyclischen sekundären Amin steht, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 worin RI und R die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RS-0-CHs-A (III) umsetzt, worin R3 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet und A die obige Bedeutung besitzt, und erwünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen in Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen verwendet, in welchen RI-Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino substituierte monocyclische Arylgruppe, eine gegebenenfalls im Arylteil durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino substituierte Aralkylgruppe, deren Alkylkette 1-3 Kohlen- EMI4.3 oderSauerstoff- und/oder Schwefelatomen, oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R eine gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino substituierte monocyclische Arylgruppe, eine gegebenenfalls im Arylteil durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino EMI4.4 verwendet, in welchen RI Methyl und R Phenyl bedeuten.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (III) verwendet, worin A eine Dialkylamino-, N-Piperazinyl-, N-Indolyl-, N-Morpholinyl-oder N-PiperidylGruppe bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (III) Morpholinyl-methyl-äthyl-äther der Formel EMI4.5 verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre Halogenhydrate, Sulfate, Phosphate, Borate, Azetate, Formiate oder Zitrate überführt.