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Verfahren zum Herstellen von Kapseln durch Koazervierung
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dikamente in Kapseleinheiten für eine gewünschte Dosierung bereitzustellen. Es können auch Kapseln mit einem Insektenvertilgungsmittel, einem fungiziden Mittel oder einem andern Mittel zur Bodenbehandlung hergestellt werden, die so gross sind, dass sie durch das Laubwerk hindurchfallen und nicht wie kleine Kapseln an letzterem haften.
Bisher war es schwierig, relativ grosse Flüssigkeitsttöpfchen und Feststoffteilchen, d. h. solche in der Grössenordnung von 0, 5 bis 1, 5 cm Durchmesser durch das im vorangegangenen kurz beschriebene Koazervierungsverfahren in grossen Mengen einzukapseln. Diese Schwierigkeit ist darauf zurückzuführen, dass die sich aus dem System abscheidende flüssige Phase oder das Koazervat normalerweise die Form kleiner Tröpfchen aufweist und nicht ohne weiteres verhältnismässig grosse Flüssigkeitströpfchen oder Feststoffteilchen der inneren Phase vollständig umhüllt, um einen zusammenhängenden und ausreichend dicken, widerstandsfähigen, nahtlosen Überzug zu schaffen.
Es wurde nun gefunden, dass, wenn die sich aus dem System abscheidende flüssige Phase in fädchen-
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seln grosser Feststoffteilchen oder Flüssigkeitströpfchen der inneren Phase eignet.
Mit dem Begriff "fädchenförmig", wie er in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, ist eine leicht erkennbare, bestimmte physikalische Form der sich aus der wässerigen Trägerflüssigkeit ausscheidenden flüssigen Koazervatphase bezeichnet. In diesem Zustand hat die flüssige Koazervatphase das Aussehen miteinander verwobener feiner Fäden, deren Dicke anfangs in der Grössenordnung von einigen Mm (beispielsweise 5 bis 15pi) liegt, und deren Länge wenige Millimeter oder auch 1 cm und darüber beträgt. Unter dem Mikroskop sind die einzelnen Koazervatf-Lideninihrerbeweglichen Form im allgemeinen nicht gestreckt, sondern bilden willkürlich Kurven : und Schleifen.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Kapseln durch Herbeiführung der Koazervierung in einer warmen wässerigen Lösung mindestens zweier hydrophiler. makromolekulare Stoffe durch Senken des PH-Wertes der Lösung, wobei die sich ausscheidende flüssige Koazervatphase dazu gebracht wird, sich auf Teilchen eines festen oder flüssigen, in dieser Lösung dispergierten kernbildenden Stoffes abzulagern und flüssige Wände auf diesen zu bilden, und der kapselwandbildende Stoff anschliessend gehärtet wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass durch Einstellen des PH-Wertes und der Temperatur der Dispersion die Koazervatphase in Form feiner Fäden (fädchenförmig) zur Ausscheidung gebracht wird.
Es wurde beobachtet, dass pH-Wert und Temperatur in Wechselbeziehung zueinander stehen. Durch Herabsetzen des pH-Wertes wird die Beweglichkeit der Koazervatphase verringert, was möglicherweise darauf beruht, dass entweder noch langgestrecktere Fadenmoleküle entstehen oder sich zwischen den Fadenmolekülen intermolekulare Wasserstoffbindungen ausbilden. Durch Absenken der Temperatur wird ebenfalls die Beweglichkeit der Fädchen infolge einer Erhöhung der Viskosität herabgesetzt. Es wurde beobachtet, dass Fädchen mit sehr hoher Beweglichkeit die Feststoffteilchen oder Flüssigkeitströpfchen der inneren Phase nicht vollständig umhüllen, während Fädchen sehr geringer Beweglichkeit eine zu
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se Fädchen beweglich genug sind, um grössere Flüssigkeitströpfchen oder Feststoffteilchen zu umhüllen.
So werden beispielsweise in einem anschliessend in Beispiel 1 näher beschriebenen System, bei dem Gelatine und Carragheen in Wasser gelöst werden, ein pH-Wert von etwa 6, 5 bis 6, 53 und eine Temperatur von etwa 46 bis 480C bevorzugt. Nähert sich der PH- Wert der unteren Grenze des genannten Bereiches oder liegt er darunter, dann sollte sich die Temperatur der oberen Grenze des Temperaturbereiches nähern oder darüberliegen und umgekehrt.
Das System muss mit einer Geschwindigkeit gerührt oder auf andere Weise in Bewegung gehalten werden, die ausreicht, um die einzukapselnde inaere Phase während der zur Einkapselung erforderlichen Zeitdauer gleichmässig in Suspension zu halten. Die Geschwindigkeit des Rührens des Systems kann sehr niedrig sein, d. h. sie kann z. B. bei 10 Umdr/min des Rührers liegen. Sie kann jedoch auch weit höher sein, jedoch nicht so hoch, dass durch die entstehenden Scherkräfte der Überzug von den Kapseln entfernt oder die Koazervatfädchen oder die Tröpfchen der inneren Phase auseinandergerissen werden.
In den folgenden Beispielen sind die verwendeten hydrophilen Kolloide oder Polymere Gelatine, Carragheen, Gummi arabicum und Äthylenmaleinsäureanhydrid-Copolymer. Das erfindungsgemässe Verfahren ist ganz allgemein auf Systeme anwendbar, in denen eines der Kolloide Gelatine ist, die zusam-
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men mit einem oder mehreren negativen Kolloiden, wie z. B. Carragheen oder Äthylenmaleinsäureanhydrid-Copolymeren, verwendet werden kann.
Zur Bildung der kernbildenden Phase eignet sich eine Vielzahl von Stoffen, wie beispielsweise Mineralöle, Siliconöle, Ester mit hohem Siedepunkt, organische Zinnkatalysatoren usw. In der die kern. - bildende Phase bildenden Flüssigkeit können verschiedene Stoffe, wie Farbstoffe, Duftstoffe, Insektizide, Unkrautvertilgungsmittel, Düngemittel, Medikamente, Katalysatoren unx, gelöst oder dispergiert sein.
Folgende Beispiele sollen zur weiteren Veranschaulichung der praktischen Durchführung und der Vorteile der Erfindung dienen.
Es wurden folgende Stoffe bzw. Lösungen verwendet :
Beispiel 1 :
Lösung A : Es wurden hiezu 936 g Gelatine in 7,59 l Wasser bei 530C gelöst, Als Gelatine wurde Schweinehautgelatine mit hoher Bloomstärke und einem isoelektrischen Punkt zwischen den pH-Werten 8 und 9 verwendet.
Lösung B : Hiezu wurden 93, 6 g von in heissem Wasser löslichem Carragheen (Ge1carin HWB, Wa- renzeichen der Firma Marine Colloids, Inc., New York, N. Y.) in 18,7 l Wasser bei 530C gelöst.
Lösung C : Zur Einstellung der Dichte des Systems wurden 50, 5 l Wasser mit einem Gehalt von 1,01 Arlex (83 gew.-Lge wässerige Lösung von Sorbitol, hergestellt von Firma Atlas Chemical Industries) verwendet.
Kernbildende Phase : 2530 g fluoreszierendes Pigment (Velva-Glo-P-1500-G-317, hergestellt von der Firma Radieant Color Co.) wurden in 2810 g eines Siliconöls L-45 mit einer Viskosität von 1000 Centistokes und 11230 g eines Siliconöls L-45 (hergestellt von der Firma Union Carbide Corp,) mit einer Viskosität von 10000 Centistokes dispergiert. Diese kernbildende Phase wurde entgast, da Luftblasen in den fertigen Kapseln schwache Stellen in den Kapselwänden Hervorrufen.. Es handelt sich um einen strangpressbaren halbfesten Kunststoff.
Verfahren : Der Lösung C wurde die Lösung A (Gelatinelösung) zugesetzt und der PH-Wert auf 6,51 eingestellt. Der pH-Wert der Lösung B (Carragheenlösung) wurde auf 6,51 eingestellt. Die Temperatur der mit Lösung C verdünnten Lösung A und der Lösung B betrug 47, 50C. Die Lösung B wurde während einer Zeitspanne von etwa 3 1/2 h langsam mit der mit Lösung C verdünnten Lösung A gemischt (mittels eines etwa 14 Umdr/min ausführenden mechanischen Rührwerkes). Nachl/2 h wurde mit der Zugabe der kernbildenden Phase durch Strangpressen bei einen Druck von 1 kg/cml bei Raumtemperatur begonnen. Das einzukapselnde Pigment wurde durch eine Zerkleinerungsvorrichtung eingeführt, die Teilchen mit einem Durchmesser von überwiegend 6 bis 9 mm und zum Teil kleinereuidurch- messer erzeugt.
Eine Prüfung des so erhaltenen Systems unter dem, Mikroskop zeigte zunächst eine Koazervatphase in Form grosser beweglicher Kugeln, die die kleinen Tröpfchen (Durchmesser etwa 0,8 mm) der einzukapselnden Phase überzogen. Die Gesamtmenge der einzukapselnden Phase wurde während einer Zeitspanne von 11/2 h zugegeben, während der die Koazervatphase sich formmässig von grossen Tröpfchen zu Fädchen veränderte, wobei die Temperatur 45, 8 C und der PH-Wert mnBlttetbar nach Beendigung der Zugabe der kernbildenden Phase 6,52 betrug.
Nach einer Zeitdauer von 3 1/2 h, in welcher die Lösung B zugesetzt wurde, betrug die Temperatur 55, 50C und der pH-Wert 6,55, und es wurde beobachtet, dass sich auf 1, 5 mm grossen Tropfen dicke Koazervatwände gebildet hatten und die Koazervatphase 6 bis 9 grosse Tropfen der kernbildenden Phase umhüllt hatte.
Die Temperatur des Systems wurde nun auf 450C gesenkt. Hiebei betrug der PH-Wert 6, 53. Dann wurde in das Kühlsystem des Reaktionsgefässes kaltes Leitungswasser eingeführt und es wurde etwa 2h lang gekühlt, bis die Temperatur 370C betrug. Während dieser Abkühlungsperiode wurde der PH-Wert des Systems zwischen 6,51 und 6,55 gehalten, und es wurden 600 cm3 Arlex zugesetzt.
Nachdem die Temperatur etwa 44, 50C erreicht hatte (bei einen PH-Wert von 6,53), hatten sich auf den 3 mm grossen Tropfen dicke Wände des Koazervats abgelagert. Nachdem die Temperatur 40 C erreicht hatte, waren mit blossem Auge Koazervatwände auf 6 bis 9 mm grossen Tropfen der kernbildenden Phase sichtbar.
Nachdem die Temperatur des Systems 360C erreicht hatte, wurde 2 h lang weiter gekühlt, bis die Temperatur 250C betrug. Während dieses Zeitraumes wurden 1400 cm*. Arlex zugesetzt. Das Koazervat blieb bis zu etwa 330C fädchenförmig und beweglich.
Zur Senkung der Temperatur des Systems auf 100C wurde etwa I 1/2 h mit Eiswasser weitergekühlt. Während dieses Zeitraumes wurden 1800 cm3 Arlex zugegeben.
Nach dem Erreichen der Temperatur von 10 C wurde der PH-Wert des Systems auf4, 5 gesenkt und
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1/2 h lang auf diesem Wert gehalten, bevor 940 cm8 Glutaraldehyd zur Vernetzung (oder Härtung) der Gelatinwände zugegeben wurden. Um die Kapseln ion Suspension zu halten, wurde 1 1 Arlex zugesetzt. Das zirkulierende Eiswasser wurde abgelassen und die Kapseln unter ständigem Rühren über Nacht stehen gelassen, so dass sie sich auf Raumtemperatur erwärmen konnten.
Die Kapseln mit einem Durchmesser von 6 bis 9 mm wurden nach weiterer Zugabe von 11 Arlex von der Behandlungsflüssigkeit abgetrennt und in. einen ändern Behälter gegeben. Dann wurden sie mit entionisiertemWasser gewaschen und mit einem inWasser löslichen, oberflächenaktiven Stoff und einem in Wasser löslichen Konservierungsstoff behandelt. In dieser wässerigen Mischung wurden die Kapseln gelagert.
Beispiel 2 :
Lösung A : Hiezu wurden 40 g Gelatine der gleichen Art wie in Beispiel 1 in 320 cm8 Wasser bei einer Temperatur von 53 bis 550C gelöst.
Lösung B : Hiezu wurden 3,8 g Carragheen in 640 cm Wasser bei 53 bis 550C gelöst und der PHWert der Lösung auf 6,51 bis 6,53 eingestellt.
Lösung C : 2500 cm8 Wasser mit einem Gehalt von 10 cm8 Arlex.
Kernbildende Phase : 300 cm8 Dioctylphthalat [di (2-äthylhexyl)-phthalat].
Verfahren : Der Lösung C wurde die Lösung A (Gelatinelösung) zugesetzt und der pH-Wert auf 6, 51 bis 6,53 und die Temperatur auf 41, 70C eingestellt. Danach wurde die Lösung B (Carragheenlösung) der Mischung aus Lösung A und Lösung C während eines Zeitraumes von. etwa 1/2 h langsam zugeführt.
Nach Zusetzen etwa der Hälfte der Lösung B hatte sich das abgeschiedene Gelatinekoazervat aus seiner Kugelform in eine Fädchenform umgewandelt. Zu diesem Zeitpunkt wurde der Stoff der kernbildenden Phase mit kontrollierter Geschwindigkeit mittels eines Trichters in dem unteren Bereich des Reaktiongefässes eingeführt. Die Tröpfchen der so eingeführten kernbildenden Phase hatten vorwiegend einen Durchmesser von 1, 5 cm. Zu Beginn des Zusetzens der kernbildenden Phase betrug der PH-Wert des Systems 6,53 und dessen Temperatur 40, 50C. Das System wurde sehr langsam gerührt. Die Zugabe der kernbildenden Phase erforderte etwa 10 min.
Eine 1/2h nach Beendigung der Zugabe der kernbildenden Phase waren an Tröpfchen mit einem Durchmesser von bis zu etwa 0, 5 cm bereits Kapselwände zu erkennen. Die Temperatur des Systems wurde etwa 1/2 h lang auf 40,5 bis 41, 50C gehalten, bevor mit der langsamen Abkühlungdes Systems begonnen wurde. Während dieser Zeit annähernd gleichbleibender Temperatur wurde. der PH-Wert des Systems auf einem Wert zwischen 6,60 und 6,65 gehalten.
Innerhalb eines Zeitraumes von 2 h wurde die Temperatur des Systems auf 300C gesenkt, während der PH-Wert auf 6,60 bis 6,65 gehalten wurde. Anschliessend wurde das System während eines Zeitrau-
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die Gelatinewände zu vernetzen, d. h. zu härten. Dann wurde das System 24 bis 36 h unter ständigem langsamen. Rühren stehengelassen, so dass es sich auf Raumtemperatur erwärmen konnte.
Während der langsamen Abkühlung und der Abkühlung mit Eiswasser wurde je nach Bedarf weiteres Arlex zugegeben, um die Dichte des Systems so einzustellen, dass die mit dicken Wänden versehenen Kapseln in Suspension gehalten wurden.
Nach Beendigung der Vernetzung wurden die Kapseln von der flüssigen Phase abgetrennt, mit entionisiertemWasser gewaschen und vor dem Trocknen in einem Luftstrom mit einem oberflächenaktiven Stoff behandelt.
Beispiel 3 :
Lösung A : Hiezu wurden 40 g Gelatine (der gleichen Art wie in Beispiel 1) in 320 cm Wasser bei 53 bis 550C gelöst.
Lösung B : Hiezu wurden 40 g Gummi arabicum in 320 cm8 Wasser bei 53 bis 550C gelöst.
Lösung C : Hiezu wurden 40 cm8 25oiges Äthylenmaleinsäureanhydrid-Copolymer (EMA-2J) inWas- ser und 40 ems 2%0iges Äthylenmaleinsäureanhydrid-Copolymer (EMA-3. 1) in Wasser gelöst und der PHWert bei Raumtemperatur auf 9,0 eingestellt. (Die Copolymere EMA-21 und EMA-31 werden von der
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2400 cmVerfahren : Der Lösung D wurde die Lösung A (Gelatinelösung) zugesetzt und der PH-Wert des Gemisches auf 9, 0 eingestellt. Dann wurde die Lösung B (Gummi-arabicum-Lösung) zugegeben, wonach die Zugabe der Lösung C erfolgte. Der PH-Wert dieser Mischung wurde auf 6, 33 bis 6, 38 eingestellt
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und die Mischung auf etwa 38 C abgekühlt.
Das abgeschiedene Gelatinekoazervat ging allmählich aus der Kugelform in die Fädchenform über.
Als eine ausreichende Menge Koazervat in Fädchenform vorhanden war, wurde die kernbildende Phase mittels eines Trichters in den unteren Bereich des Reaktionsgefässes eingeführt, dessen Ausflussöffnung zur Regulierung der Zuflussgeschwindigkeit verstellbar war.
Das System wurde vor dem Beginn der etwa 15 min erfordernden Zugabe der kernbildenden Phase langsamer gerührt, was auch für die restliche Dauer des Verfahrens der Fall war.
Während eines Zeitraumes von 11/2 h wurde die Mischung auf etwa 350C abgekühlt, während dieser Zeit wurde der pH-Wert langsam auf 6, 48 bis 6, 52 erhöht, um die fädchenförmige Gelatine so be-
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Bei 100C wurde der PH-Wert des Systems auf 5,45 gesenkt. Dieser Wert wurde 1/2 h lang beibehalten, bevor 40 cm3 Glutaraldehyd zur Vernetzung (Härtung) der Gelatinewände zugesetzt wurden.
Die Dichte des Systems wurde je nach Bedarf durch Zugabe von noch mehr Arlex so eingestellt, dass die mit dicken Wänden versehenen Kapseln in Suspension gehalten wurden.
Unter ständigem langsamen. Rühren wurde das System über Nacht stehen gelassen, so dass es sich auf Raumtemperatur erwärmen konnte. Diese Zeitspanne von 16 h reichte aus, um eine Vernetzung der Gelatinewände der 0, 5 cm grossen Kapseln zu erzielen.
Die Kapseln wurden von der flüssigen Phase abgetrennt, mit entionisiertem Wasser gewaschen, mit oberflächenaktivemStoff behandelt und in einem Luftstrom getrocknet.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Kapseln durch Herbeiführung der Koazervierung in einer warmen wässerigen Lösung mindestens zweier hydrophiler makromolekularer Stoffe durch Senken des pH-Wertes der Lösung, wobei die sich ausscheidende flüssige Koazervatphase dazu gebracht wird, sich auf Teilchen eines festen oder flüssigen, in dieser Lösung dispergierten kernbildenden Stoffes abzulagernund flüssige Wände auf diesen zu bilden, und der kapselwandbildende Stoff anschliessend gehärtet wird, dadurch gekennzeichnet, dass durch Einstellen des pH-Wertes und der Temperatur der Dispersion die Koazervatphase in Form feiner Fäden (fädchenförmig) zur Ausscheidung gebracht wird.