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Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolderivaten, die eine entzündungund fiebermildernde sowie schmerzlindernde Wirkung aufweisen.
Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolderivaten der allgemeinen Formel
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worin Y oder die Gruppe-CRRR sich in der 2-Stellung des Thiazolkernes befinden, X Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet und Y einen Phenyl- oder Phenylalkylrest darstellt, wobei jeder dieser Phenyl-
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dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Y oder die Gruppe-CHRR sich in der 2-Stellung des Thiazolkernes befinden und X, Y, Rl und R3 die obige Bedeutung haben, mono- oder di-alkyliert und das so erhaltene Produkt gewünschtenfalls auf bekannte Weise in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Alkylierung kann beispielsweise durch Umsetzung einer Alkalimetallverbindung, beispielsweise der Natriumverbindung, mit einem Alkylhalogenid, beispielsweise einem Alkylhalogenid mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyljodid, durchgeführt werden.
Wenn X für einen Alkylrest steht, so kann dieser beispielsweise einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, z. B. den Methylrest, darstellen.
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mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, z. B. der Benzylrest, der wie oben substituiert ist, sein. Der Halogen- substituent oder die Halogensubstituenten, die in der Gruppe Y vorhanden sein können, können aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen ausgewählt werden.
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Wenn RI oder R2 für Alkylreste stehen, so können diese beispielsweise Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, z. B. den Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest, darstellen.
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so kann dieser beispielsweise ein Dialkylaminoalkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, z. B. der ss-Diäthylaminoäthylrest, sein.
Wenn R4 für einen Aralkyl- oder Arylrest steht, so kann dieser beispielsweise einen Phenylalkylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, z. B. den Benzylrest oder den Phenylrest, darstellen.
Geeignete Säureadditionssalze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Thiazolderivate können nach in der Chemie der Heterocyclen bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. Alle Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 28 Teilen Äthyl-2- (4-chlorphenyl) -thiazol-4-ylacetat in 30 Teilen trockenem Äther wird zu einer Lösung von 3, 9 Teilen Natriumamid in 80 Teilen flüssigem Ammoniak hinzugefügt. Die Mischung wird 30 min bei -700 C gerührt, dann werden 14 Teile Methyljodid hinzugesetztund die Mischung wird eine Stunde bei -70 0 C gerührt. 5 Teile Ammoniumchlorid werden hinzugefügt und der Ammoniak abdampfen gelassen. Der Rückstand wird mit 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Äther gerührt. Die Ätherschicht wird von der Mischung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Der ölige Rückstand wird destilliert. Man erhält so Âthyl- < x- [2- (4-chlorphenyl)-thiazol-4-yl] propionat, Kp. 152-153 C/0, 4 mm (132-134 C/0, 12 mm).
In ähnlicher Weise und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien werden folgende Verbindungen erhalten :
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[4- (4-bromphenyl)-thiazol-2-yl] propionat,Methyl-x- [4- (4-chlorphenyl)-thiazol-2-yl] propionat, Fp. 40-42 C; Äthyl-α-[4-(4-bromphenyl)-thiazol-2-yl]isovalerat (entsprechende Säure, Fp. 110-111 CjZersetzung) ; Äthyl-α-[4-(4-bromphenyl)-thiazol-2-yl]butyrat (entsprechende Säure, Fp. 65-67 C, Zersetzung) und ss-Diäthylaminoäthyl-α-[4-(4-bromphenyl)-thiazol-2-yl]propionat-Dihydrobromid-Monohydrat(zersetzt sich bei 127-1300 C).
Beispiel 2 : Eine Lösung von 2, 5 Teilen Äthyl-2- (4-chlorphenyl) -thiazol-4-ylacetat in 15 Teilen trockenem Äther wird zu einer Lösung von 0, 8 Teilen Natriumamid in 20 Teilen flüssigem Ammoniak hinzugesetzt. Die Mischung wird bei -700 C gerührt und es werden insgesamt 2, 52 Teile Methyljodid in zwei gleichen Portionen in einem Abstand von 30 hinzugesetzt. Die Mischung wird 1 h bei-70 C gerührt. Dann gibt man 2 Teile Ammoniumchlorid hinzu und lässt den Ammoniak verdampfen. Der Äther wird im Vakuum verdampft, wobei man als Rückstand Äthyl-α-[2-(4-chlorphenyl)-thiazol-4-yl]- isobutyrat (entsprechende Säure, Fp. 136-138'C) erhält.
Auf ähnliche Weise und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien können folgende
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