CH515262A - Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten    Die Erfindung     betrifft    ein Verfahren zur Herstellung  von neuen Thiazolderivaten, die als entzündungs- und  fiebermildernde sowie schmerzlindernde Mittel wirksam  sind.  



  Gemäss der Erfindung werden Thiazolderivate der  Formel:  
EMI0001.0001     
    und deren Salze hergestellt, wobei Y oder die     Gruppe     -CR1R2R3 sich in der 2-Stellung des Thiazolkerns befin  det, X ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und Y  einen Phenyl- oder Phenylalkylrest, der einen oder zwei  Halogensubstituenten oder einen p-Nitro- oder     p-Tri-          fluormethylsubstituenten    im Phenylring trägt, bedeuten  und R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R2  einen Alkylrest und R3 die Cyangruppe oder die Gruppe  -CO2R4 darstellen, wobei R4 einen Alkyl-,     Dialkyl-amino-          alkyl-,    Aralkyl- oder Arylrest bedeutet.  



  Stellt X einen Alkylrest dar, so kann dieser z.B. ein  solcher mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. der  Methylrest, sein.  



  Stellt Y einen substituierten Phenylalkylrest dar, so  kann dieser z.B. ein Phenylrest mit höchstens 9     C-Ato-          men,    beispielsweise der Benzylrest, sein, der in der o.a.  Weise substituiert ist. Der Halogensubstituent bzw. die  Halogensubstituenten, die eventuell in der Gruppe Y ent  halten sind, können aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen  gewählt werden.  



  Stellt R1 oder R2 einen Alkylrest dar, so kann dieser  z.B. ein solcher mit höchstens 4 C-Atomen, beispielsweise  der Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest, sein.    Stellt R4 einen Alkylrest dar, so kann er z.B. ein Al  kylrest mit höchstens 5 C-Atomen, beispielsweise der Me  thyl-, Äthyl- oder n-Butylrest, sein. Stellt R4 einen     Dial-          kylaminoalkylrest    dar, so kann er z.B. ein solcher mit  höchstens 8 C-Atomen, beispielsweise der     2-Diäthylami-          noäthylrest,    sein. Stellt R4 einen Aralkyl- oder Arylrest  dar, so kann er z.B. ein Phenylalkylrest mit höchstens 9  C-Atomen, wie z.B. der Benzylrest, oder der Phenylrest  sein.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass  man eine Verbindung der Formel:  
EMI0001.0013     
    worin Y oder die Gruppe -CHR1R3 in 2-Stellung des  Thiazolrings haftet und X, Y, R1 und R3 die oben er  wähnte Bedeutung besitzen, mono- bzw. dialkyliert.  



  Die Alkylierung kann z.B, durch Reaktion eines     AI-          kalimetallderivates,    z.B. des Natriumderivats des entspre  chenden Thiazolderivats, mit einem Alkylhalogenid, z.B.  Methyljodid, durchgeführt werden.  



  Die Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder Lö  sungsmittel, wie z.B. wasserfreiem Äther durchgeführt  werden.  



  Als geeignete Säureadditionssalze können beispiels  weise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder  Phosphate erwähnt werden.  



  Die verfahrensgemäss als Ausgangsprodukte verwen  deten Thiazolderivate können nach den bekannten all  gemeinen Verfahren der     heterocyclischen    Chemie herge-      stellt werden. Die Erfindung wird durch die folgenden  Beispiele erläutert, in welchen die Teile Gew.-Teile sind.  <I>Beispiel 1</I>  Eine Lösung von 28 Teilen     Äthyl-2-(4-chlorphenyl)-          thiazol-4-ylacetat    in 30 Teilen wasserfreiem Äther wird  einer Lösung von 3,9 Teilen Natriumamid in 80 Teilen  flüssigem Ammoniak zugegeben. Das Gemisch wird  während 30 Minuten auf -70 C gerührt, es werden  dann 14 Teile Methyljodid zugegeben und das Gemisch  bei -70 C während 1 Stunde gerührt. 5 Teile Ammo  niumchlorid werden zugegeben und das Ammoniak ver  dampfen gelassen.

   Der Rückstand wird mit 5%iger     wäss-          riger    Natriumbicarbonatlösung und Äther gerührt, die  Ätherschicht vom Gemisch abgetrennt, mit Wasser ge  waschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,  filtriert und zur Trockne     eingedampft.    Das verbleibende  Öl wird destilliert, wobei man     Äthyl-&alpha;-[2-(4-chlorphenyl)-          -thiazol-4-yl]propionat,    Sdp 152-153 C/0,4 mm     (132-          134 C/0,12    mm), erhalten wird.  



  Auf dieselbe Weise erhält man unter Einsatz der ent  sprechenden Ausgangsprodukte die folgenden Verbin  dungen:  Methyl-&alpha;-[4-(4-bromphenyl)thiazol-2 -yl]propionat, Smp.  62-63 C;  Äthyl-&alpha;-[4-(4-bromphenyl)thiazol-2-yl]propionat, Sdp.  150-154 C/0,1 mm;  Methyl-&alpha;-[4-(4-chlorphenyl)thiazol-2-yl]propionat, Smp.       40-42"C;     Äthyl-&alpha;-[4-(4-bromphenyl)thiazol-2-yl]isovalerat (die ent  sprechende Säure schmilzt bei 110-111"C unter Zers.)  Äthyl-&alpha;,-[4-(4-bromphenyl)thiazol-2-yl]butyrat (die ent  sprechende Säure schmilzt bei 65-67"C unter Zers.) und       P-Diäthylaminoäthyl-&alpha;-[4-(4-bromphenyl)thiazol-2-yl]-          -    propionat - dihydrobromid - monohydrat (Zers.p. 127  130"C).

      <I>Beispiel 2</I>  Eine Lösung von 2,5 Teilen     Äthyl-2-(4-chlorphenyl)-          -thiazol-4-ylacetat    in 15 Teilen wasserfreiem Äther wird  einer Lösung von 0,8 Teil Natriumamid in 20 Teilen  flüssigem Ammoniak zugegeben. Das Gemisch wird auf  -70"C gerührt und es werden insgesamt 2,52 Teile     Me-          thyljodid    in 2 gleichen Anteilen und nach einer Zeitspan  ne von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird auf       -70"C    während 1 Stunde gerührt. Es werden 2 Teile  Ammoniumchlorid hinzugegeben und das Ammoniak  verdampfen gelassen.

   Der Äther wird im Vakuum abge  dampft und lässt als Rückstand das     Äthyl-&alpha;-[2-(4-chlor-          phenyl)thiazol-4-yl]isobutyrat;    die entsprechende Säure       schmilzt    bei     136-138"C.     



  Auf dieselbe Weise jedoch unter Einsatz der entspre  chenden Ausgangsprodukte werden die folgenden Ver  bindungen hergestellt:  Äthyl-&alpha;-[4-(4-bromphenyl)thiazol-2-yl]isobutyrat, Smp.       53-54"C;    und  Äthyl-&alpha;-[4-(4-chlorphenylthiazol-2-yl]isobutyrat (die ent  sprechende Säure zersetzt sich bei     89,5-90,5"C).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der Formel I EMI0002.0023 wobei Y oder die Gruppe -CR1R2R3 sich in der 2-Stel- lung des Thiazolkerns befindet, X ein Wasserstoffatom oder einen Alkykest und Y einen Phenyl- oder Phenylal kylrest, der einen oder zwei Halogensubstituenten oder einen p-Nitro- oder p-Trifluormethylsubstituenten im Phenylring trägt, bedeuten und R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkykest, R2 einen Alkylrest und R3 die Cyanogruppe oder die Gruppe -CO2R4 darstellen, wobei R4 einen Alkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aralkyl- oder Aryl- rest bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine Verbindung der Formel II X EMI0002.0028 worin Y oder die Gruppe -CHR1R3 in 2-Stellung des Thiazolrings haftet u. X, Y, R1 und R3 die oben erwähn te Bedeutung besitzen, mono- bzw. dialkyliert. Verdünnung .,s- UNTERANSPRÜCHE Ein klang 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Alkylierung durch Reaktion eines Alkalimetallderivates der Verbindung der Formel II mit einem Alkylhalogenid durchgeführt wird. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylierung in einem oder Lösungsmittel> wie wasser freiem Äther, durchgeführt wird. 3.

   Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte in Säu- readditionssalze überführt. <I>Anmerkung das</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan- spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.