AT248631B - Verfahren zur Herstellung eines neuen Polypeptids - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines neuen PolypeptidsInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung eines neuen Polypeptids
Es wurde gefunden, dass man zu einem neuen Polypeptid mit blutdrucksenkender Wirksamkeit der Formel :
EMI1.1
gelangen kann, indem man sämtliche Schutzgruppen eines Nonapeptid-Derivates :
EMI1.2
in welchem R eine zum Schutz der Aminogruppe eingeführte Gruppe, R'und R"ein Wasserstoffatom oder eine zum Schutz der Guanidogruppe eingeführte Gruppe und R'"ein Wasserstoffatom oder eine zum Schutz der Carboxylgruppe eingeführte Gruppe bedeuten, in einer einzigen oder gegebenenfalls in mehreren Stufen abspaltet.
Das Ausgangsmaterial IV wird hergestellt, indem man das neue Tetrapeptid der Formel :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
in welcher R eine zum Schutz der Aminogruppe eingeführte Gruppe und R'ein Wasserstoffatom oder eine zum Schutz der Guanidogruppe eingeführte Gruppe bedeuten, als freie Säure oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates mit dem Pentapeptid der Formel :
EMI2.2
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel l : a) N-Carbobenzoxy-nitro-L-arginyl-L-prolin.
Man löst 35, 5 g N-Carbobenzoxy-nitro-L-arginin, 12,9 g L-Prolin-methylester und 24,8 g Dicyclohexylcarbodiimid bei-100 in 250 cm3 Dimethylformamid und 100 cm3 Acetonitril, lässt über Nacht bei 200 stehen, dampft im Vakuum ein, zerreibt den Rückstand mit Petroläther, löst in Essigester und wäscht das Filtrat mit verd. Salzsäure und verd. Ammoniak. Man verdampft den Essigester im Vakuum, löst den Rückstand in 300 cm3 Methanol und 300 cm3 In-Natronlauge, lässt 1 h stehen, gibt 500 cm3 Wasser zu, filtriert, säuert mit verd. Salzsäure an und extrahiert mit Essigester. Nach Abdampfen des Essigesters kristallisiert der Rückstand beim Versetzen mit Methanol. Man erhält 23,0 g N-Carbobenzoxy-nitro-L-argi-
EMI3.1
kuum, zerreibt den Rückstand mit Petroläther, löst in Chloroform, wäscht mit verd. Phosphorsäure und verd.
Ammoniak, trocknet über Natriumsulfat und leitet während 4 h bei 350 trockenen Chlorwasserstoff durch. Nach Abdampfen im Vakuum und Zugabe von Äthyläther erhält man 30,2 g N-Carbobenzoxy-ni-
EMI3.2
Man lost 30, 0 g N-Carbobenzoxy-L-phenylalanin, 15 g L-Serin-methylester-hydrochlorid, 14 cm3 Triäthylamin und 24, 8 g Dicyclohexyl-carbodiimid in 1500 cm3 Acetonitril bei -100, lässt über Nacht bei 200 stehen, filtriert, verdampft im Vakuum, zerreibt den Rückstand mit Petroläther, löst in Essigester, wäscht mit verd. Salzsäure und verd. Ammoniak, trocknet über Natriumsulfat und fällt mit Petroläther aus. Man löst hierauf in 300 cm3 Methanol, gibt 12 cm3 Hydrazinhydrat zu, lässt über Nacht bei 200 stehen, filtriert und wäscht mit Methanol und Äther. Man erhält 28,2 g Hydrazid vom Smp.
1930, das man in 100 cm3 Eisessig und 100 cm3 2n-Salzsäure löst.
Nach Abkühlen auf-5 versetzt man mit 15 cm3 5n-Natriumnitrit und nach 10 min mit 450 cm3 eiskaltem Wasser. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum schnell getrocknet. Man erhält 26, 1 g Azid, das sofort weiter verarbeitet wird. d) L-Phenylalanyl-L-seryl-L-prolyl-L-phenylalanyl-nitro-L-arginin-p-nitro-benzylester.
Man löst 106 g N-Carbobenzoxy-nitro-L-arginin, 63 cm3 Triäthylamin und'77 g p-Nitro-benzyl- chlorid in 450 cm3 Dimethylformamid, erwärmt über Nacht bei 800, verdampft im Vakuum, löst in Essigester, wäscht mit verd. Salzsäure und verd. Ammoniak, trocknet über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum. Der kristallisierte Rückstand wird in 1100 cm3 einer 2,2n-Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und genau 20 min bei 200 stehen gelassen. Man verdampft im Vakuum, versetzt mit Äthyl- äther, löst den kristallisierten Rückstand in 300 cm3 Dimethylformamid und 35 cm3 Triäthylamin, giesst in eine Mischung, die durch Versetzen einer Lösung von 45 g N-Carbobenzoxy-L-phenylalanin und 21 cm3 Triäthylamin in 750 cm3 Tetrahydrofuran bei-100 mit 14,5 cm3 Chlorameisensäureäthylester frisch bereitet ist.
Man lässt über Nacht bei 200 stehen, verdampft im Vakuum, löst in 500 cm3 Essigester, wäscht mit verd. Salzsäure und verd. Ammoniak und trocknet über Natriumsulfat. Nach mehrstündigem Stehen bei -50 filtriert man 56 g N-Carbobenzoxy-L-phenylalanyl-nitro-L-arginin-p-nitro-benzylester (Smp. 1740) ab, die hierauf in 550 cm3 einer 2, 2n-Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst werden. Nach 20 min bei 200 verdampft man im Vakuum, versetzt mit 3000 cm3 Äthyläther und löst den kristallisierten Rückstand (Smp. 1750) in 150 cm3 Chloroform und 19 cm3 Triäthylamin. Diese Lösung giesst man in eine Mischung, die durch Versetzen einer Lösung von 23 g N-Carbobenzoxy-L-prolin und 13 cm3 Tri- äthylamin in 150 cm3 Chloroform bei -100 mit 9, 0 cm3 Chlorameisensäureäthylester frisch bereitet wird.
Nach dreistündigem Stehen bei 200 verdampft man im Vakuum, löst in Essigester, wäscht mit verd. Salzsäure und verd. Ammoniak, trocknet über Natriumsulfat, verdampft im Vakuum und versetzt den Rückstand mit Äthyläther. Man erhält 49 g Tripeptidester (Smp. 1150), die man hierauf in 450 cm3 einer 2, 2n-Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig löst. Man lässt 20 min bei 200 stehen, dampft im Vakuum
<Desc/Clms Page number 4>
ein, versetzt den Rückstand mit Äthyläther, löst in einer Mischung von 450 cm3 Essigester, 225 cm3 Acetonitril und 150 cm3 wässerigem gesättigtem Kaliumcarbonat, trennt die organische Phase ab, trocknet über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum. Der Rückstand wird in 300 cm3 Dimethylformamid gelöst und mit 26, 1 g N-Carbobenzoxy-L-phenylalanyl-L-seryl-azid versetzt.
Man lässt 2 Tage bei 0 stehen, verdampft hierauf im Vakuum, versetzt mit Äthyläther und kristallisiert aus Isopropanol um. Das Pentapeptid wird in 500 cm3 Trifluoressigsäure gelöst. Man sättigt die Lösung bei 00 mit Bromwasserstoff, lässt 1 h bei Oc) stehen und verdampft im Vakuum. Man versetzt den Rückstand mit Äthyläther, löst in einer Mischung von 300 cm3 Dimethylformamid und 300 cm3 Essigester, schüttelt mit 50 cm3 wässerigem, gesättigtem Kaliumcarbonat, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum.
Nach Zugabe von Äthyläther erhält man 37 g L-Phenylalanyl-L-seryl-L-prolyl-L-phenylalanyl-nitro- - L-arginin-p-nitro-benzylester.
EMI4.1
Man löst 30 g N-Carbobenzoxy-nitro-L-arginyl-L-prolyl-L-prolyl-glycin, 37 g L-Phenylalanyl-L- - seryl-L-prolyl-L-phenylalanyl-nitro-L-arginin-p-nitro-benzylester und 12 g Dicyclohexylcarbodiimid bei-100 in 300 cm3 Dimethylformamid und 100 cm3 Acetonitril, lässt über Nacht bei 200 stehen, filtriert, verdampft im Vakuum und suspendiert in 1000 cm3 siedendem Essigester. Nach dem Abkühlen erhält man 55 g geschütztes Nonapeptid, die man in einer Mischung von 750 cm3 Eisessig, 100 cm3 2nSalzsäure und 650 cm3 Wasser löst. Man hydriert während 24 h bei Normaldruck in Gegenwart eines Palladiumkatalysators nach Van Orden und Smith (J. biol.
Chemistry 208 [1954], S. 751). Man filtriert, verdampft im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol/Wasser/Äthyläther um. Man erhält 34 g des Dihydrochlorids von L-Arginyl-L-prolyl-L-prolyl-glycyl-L-phenyl-alanyl-L-seryl-L-prolyl-L- - phenylalanyl-L-arginin. Das Nonapeptid hat einen isoelektrischen Punkt von 10, 5. Durch saure Hydrolyse liefert es Arginin, Prolin, Glycin, Phenylalanin und Serin im Verhältnis 2 : : 3 : 1 : 2 : 1.
Beispiel 2 : Man löst 30, 2 g N-Carbobenzoxy-nitro-L-arginyl-L-prolyl-Irprolyl-glycin und 7,0 cm3 Triäthylamin in 500 cm3 Dioxan bei-100 mit 4, 8 cm3 Chlorameisensäureäthylester und fügt
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dampft, wäscht den Rückstand mit Wasser, verdünnter Essigsäure und Methyläthylketon und hydriert in einer Mischung von 750 cm3 Eisessig, 100 cm3 2n-Salzsäure und 650 cm3 Wasser während 24 h bei Nor-
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neutralisiert mit verd. Salzsäure, filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet.
Man erhält 28 g N-Carbobenzoxy-L-arginin-L-prolin, das man in 250 cm3 Dimethylformamid und 100 en ? Acetonitril löst. Man fügt bei-100 18 g Dicyclohexylcarbodiimid, 16, 5 g L-Prolyl-glycin-tert.-butylester und 12 g Toluolsulfonsäure zu, lässt 16 h bei Zimmertemperatur stehen, fällt mit Äthyläther aus, löst in 200 cm3 Eisessig, leitet während 2 h trockenen Chlorwasserstoff durch, verdampft, gibt 100 cm3 In-Natronlauge und 100 cm3 Methanol zu, neutralisiert mit Salzsäure, filtriert und wäscht mit Wasser und Isopropanol. Man erhält 32, 5 g N-Carbobenzoxy-L-arginyl-L-prolyl-L-prolyl-glycin (Äquiv.-Gewicht 560, gef. 557), das man in 200 cm3 Dimethylformamid und 50cm3 Acetonitril in Gegenwart von 9, 9g Toluolsulfonsäure löst.
Man gibt 20 g p-Nitrophenol und 20 g Dicyclohexyl-carbodiimid zu, lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und fügt 32, 6 g L-Phenylalanyl-L-seryl-L-prolyl-L-phenylalanyl-L-arginin (z. B. durch Hydrierung von N-Carbobenzoxy-L-phenyl-alanyl-L-seryl-L-prolyl-L-phenyl-nitro-L-arginin-p-nitro- - benzylester hergestellt), 100 cm3 Wasser und 7 cm3 Triäthylamin zu. Nach 16 h bei Zimmertemperatur verdampft man im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol/Wasser. Man erhält 41 g
EMI4.4
lalanyl-Beispiel 4 : Man verfährt wie unter Beispiel 3. Zur Abspaltung der Carbobenzoxygruppe löst man das Nonapeptid in 4 1 flüssigem Ammoniak und behandelt unter Rühren mit metallischem Natrium, bis eine Blaufärbung eintritt. Nach Verdampfen des Ammoniaks verfährt man wie unter Beispiel 1 a), e) weiter.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Polypeptids mit blutdrucksenkender Wirksamkeit der Formel EMI5.1 dadurch gekennzeichnet, dass man sämtliche Schutzgruppen eines Nonapeptid-Derivates, EMI5.2 EMI5.3 Schutz der Carboxylgruppe eingeführte Gruppe bedeuten, in einer einzigen oder gegebenenfalls in mehreren Stufen abspaltet.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man dieSchutzgruppeneines Nonapeptid-Derivates IV, in welchem R eine Carbobenzoxy-, eine Toluolsulfonyl-, eine Carbo-tert.- -butoxy-, eine Phthalyl-, eine Formyl- oder eine p-Nitro-carbobenzoxygruppe, R'ein Wasserstoffatom oder eine Carbobenzoxy-, eine Toluolsulfonyl- oder eine Nitrogruppe, R" ein Wasserstoffatom oder eine Carbobenzoxy-, eine Toluolsulfonyl- oder eine Nitrogruppe und R"'ein Wasserstoffatom oder eine Ben- zyl-, p-Nitrobenzyl-, eine Methyl-, eine Äthyl- oder eine tert.-Butylgruppe bedeuten, in einer einzigen oder gegebenenfalls in mehreren Stufen abspaltet.EMI5.4 Wasserstoffatom, R" eine zum Schutz der Guanidogruppe eingeführte Gruppe und R'"ein Wasserstoffatom bedeuten, in einer einzigen oder gegebenenfalls in mehreren Stufen abspaltet.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Schutzgruppen eines Nonapeptid-Derivates IV, in welchem R eine zum Schutz der Aminogruppe eingeführte Gruppe, R'und R" zum Schutz der Guanidogruppe eingeführte Gruppen und R'"ein Wasserstoffatom bedeuten, in einer einzigen oder gegebenenfalls in mehreren Stufen abspaltet. EMI5.5 Nonapeptid-Derivates IV, in welchem R eine zum Schutz der Aminogruppe eingeführte Gruppe, R'und R"eine zum Schutz der Guanidogruppe eingeführte Gruppe und R'"eine zum Schutz der Carboxylgruppe eingeführte Gruppe bedeuten, in einer einzigen oder gegebenenfalls in mehreren Stufen abspaltet. <Desc/Clms Page number 6>7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man dieSchutzgruppen eines Nonapeptid-Derivates IV, in welchem R eine zum Schutz der Aminogruppe eingeführte Gruppe, R'und R" ein Wasserstoffatom und R'"eine zum Schutz der Carboxylgruppe eingeführte Gruppe bedeuten, in einer einzigen oder gegebenenfalls in mehreren Stufen abspaltet.8. Verfahren nachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass man die Schutzgruppen eines Nonapeptid-Derivates IV, in welchem R eine zum Schutz der Aminogruppe eingeführte Gruppe, R'eine zum Schutz der Guanidogruppe eingeführte Gruppe und R" und R' ein Wasserstoffatom bedeuten, in einer einzigen oder gegebenenfalls in mehreren Stufen abspaltet.9. Verfahren nach A nspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Schutzgruppen eines Nonapeptid-Derivates IV, in welchem R eine zum Schutz der Aminogruppe eingeführte Gruppe, R'ein Wasserstoffatom, R" eine zum Schutz der Guanidogruppe eingeführte Gruppe und R"'eine zum Schutz der Carboxylgruppe eingeführte Gruppe bedeuten, in einer einzigen oder gegebenenfalls in mehreren Stufen abspaltet.10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Schutzgruppen eines Nonapeptid-Derivates IV, in welchem R eine zum Schutz der Aminogruppe eingeführte Gruppe, R' eine zum Schutz der Guanidogruppe eingeführte Gruppe, R" ein Wasserstoffatom und R'"eine zum Schutz der Carboxylgruppe eingeführte Gruppe bedeuten, in einer einzigen oder gegebenenfalls in mehreren Stufen abspaltet.11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Abspaltung der Schutzgruppen hydrogenolytisch durchführt.12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet. dass man die Abspaltung der Schutzgruppen durch katalytische Hydrierung durchführt.13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrogenolyse mittels eines Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak durchführt.
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