AT236940B - Verfahren zur Herstellung von neuen α-Hydrazin-Β-4-(oder 5-)imidazolylpropionsäuren und ihren niederen Alkylestern sowie deren nicht-toxischen Salzen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung von neuen   a-Hydrazin-ss-4- (oder 5-) imidazolylpropionsäuren   und ihren niederen Alkylestern sowie deren nicht-toxischen Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   cx-Hydrazïn-a-4- (oder 5-) imidazolyl-   propionsäure und ihren niederen Alkylestern sowie deren nicht-toxischen Salzen. Diese neuen Verbindungen lassen sich durch folgende allgemeine Formel darstellen : 
 EMI1.1 
 in der R und Ra Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und   R   Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe bedeuten. Die Formel zeigt die Seitenkette in 5-Stellung. Eine Verschiebung des Protons an das andere Stickstoffatom, die leicht eintritt, wandelt diese Verbindung in die entsprechende 4-Imidazolylverbindung um.

   Insbesondere, da diese Verschiebung leicht erfolgt, sind die Isomeren äquivalent. Zur Vereinfachung wird die oben angegebene Struktur durchweg in der vorliegenden Beschreibung verwendet. 



   Die Erkenntnis der Tatsache, dass Histamin oder eine histaminähnliche Substanz in Gewebe bei allergischen Reaktionen entsteht, führte zur Entwicklung von Histamin-Antagonisten. Wenn diese Mittel oral, subkutan, intraperitonal oder intravenös an Meerschweinchen verabfolgt werden, verhindern sie das Auftreten eines Histaminschocks und von Bronchialkrämpfen durch Einwirkung von Histamin in Aerosolform. 



  Sie verhindern ferner die Bildung von Histaminquaddeln auf menschlicher Haut und Histaminasthma bei Menschen. Einige Histaminwirkungen, z. B. Stimulierung des Speichelflusses und der Magensaftabscheidung, werden durch Antihistamine nicht verhindert. 



   Es wurde nun eine neue Klasse von antihistaminisch wirksamen Verbindungen aufgefunden, deren Wirkungsweise anscheinend von der der bisher bekannten Mittel verschieden ist. 



   Es wurde gefunden, dass   ct-Hydrazinimidazolylpropionsäuren   und ihre Ester und Amide starke antihistaminische Mittel sind, deren Wirkungsweise offenbar von der der bekannten Mittel abweicht. Die Wirkungsweise der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen ist wahrscheinlich die Blockierung der Histaminbildung durch Verhinderung der Decarboxylase von Histidin. Diese Verbindungen sind daher Antimetaboliten und keine Antagonisten wie die bekannten Antihistamine. 



   Die neuen Verbindungen können ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidazolyläthylhydrazinen einer Klasse von Verbindungen dienen, die strukturmässig dem Histamin ähneln und von diesem ableitbar sind. Diese Hydrazine werden durch enzymatische Decarboxylierung der erfindungsgemäss 
 EMI1.2 
 drazinsäuren werden auf   370C   mit dem Enzym und dem Coenzym Pyridoxalphosphat in einem auf ein PH von 6, 8 gepufferten wässerigen Medium erhitzt und dabei in das entsprechende Hydrazin übergeführt. Durch Kondensation dieser Hydrazine mit Acylessigsäureestern in der für die Umsetzung von Phenylhydrazin bekannten Weise und Alkylierung des Pyrazolons erhält man Verbindungen, die strukturmässig dem 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Antipyrintypus von Analgetica und Antineuralgica ähneln.

   Wenn die erfindungsgemäss erhaltenen Hydrazinsäuren mit   Acylessigsäureestern   umgesetzt werden, erhält man ähnliche Pyrazolone mit freien Carboxylgruppen, deren Alkylierungsprodukte strukturmässig dem Antipyrintypus ähneln. 



   Die erfindungsgemäss   erhältlichen   Hydrazinsäuren sind auch an sich bei der Trennung von Ketoverbindungen und Nichtketoverbindungen in ähnlicher Weise wie Girards-Reagens verwertbar. 



   Als Hydrazine setzen sie sich mit einer Carbonylverbindung zu einem Hydrazon um. Da sie Carboxylsäuregruppen enthalten, können die entstehenden Hydrazone in wässerigem Alkali gelöst und die Carbonylverbindungen mit Säure regeneriert werden. Sie verhalten sich mithin anders als Girard-Reagens, welches eine quaternäre Ammoniumverbindung eines substituierten Hydrazins ist. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen lassen sich durch die Reaktionsfolge herstellen, die schematisch in dem anschliessenden Flussbild gezeigt ist. 
 EMI2.1 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



  Erklärungen :   Rl : r : H   oder niedere Alkylgruppen   R. *   H oder niedere Alkylgruppen   R"H   oder niedere Alkanoylgruppen X = CloderBr Beispiele von Reagenzien : 1. Pyridin und Toluol, Rückfluss 5. HX und NaN02 2.   NaNO,, Phloroglucin, Dimelhylformamid   6. Hydrazin 3. Natriumhydrid in DMF 7. R2OH + HC1 4. Wasserstoff, Raney-Nickel, dann HC1 8. Alkanoylanhydrid 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 wird nach der Methode von Edlbacher und Bidder folgendermassen hergestellt :
In eine Lösung von 100g Histidin in 750 cm3 konzentrierter Salzsäure trägt man langsam bei   5-10 C   eine Lösung von 100 g Natriumnitrit in 200   cm3   Wasser ein. Das Gemisch wird unter Rühren im Eisbad auf   00C   gekühlt.

   Das rotbraune Gemisch wird zur Entfernung von Natriumchlorid durch ein Glasfilter filtriert ; der Niederschlag wird mit kalter konzentrierter Salzsäure gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser werden im Vakuum unter   500C   zu einem dicken Sirup eingedampft, der in   200 - 300 cas   Wasser bei 45 bis   500C   gelöst wird. Das Eindampfen und Wiederauflösen wird mehrmals zur Entfernung überschüssiger Salzsäure wiederholt. Danach wird der Sirup in möglichst wenig warmem Wasser gelöst. Die Lösung wird abgekühlt, mit Ammoniak neutralisiert und dann zur Trockne eingedampft. Die kristalline Masse wird aus heissem Wasser umkristallisiert. Das Produkt wird getrocknet. 



   Wenn   a-Methylhistidin,     a-Äthylhistidin.   a-Propylhistidin oder   ct-Butylhistidin   in   äquivalenter Men-   
 EMI4.1 
 Teil B : 
 EMI4.2 
 
Die nach Teil A dieses   Beispiels hergestellte &alpha;-Chlor-ss-5-imidazolylpropionsäure wird mit einem   grossen Überschuss von Hydrazinhydrat gemischt. Das Gemisch wird gerührt und das in Freiheit gesetzte Chlorion in aliquoten Mengen von Zeit zu Zeit titrimetirsch bestimmt, bis die Reaktion praktisch vollständig abgeschlossen ist. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand über   PO   zur Entfernung der letzten Spuren von Hydrazin aufbewahrt.

   Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung durch eine Kolonne geschickt, die mit einem Kationenaustauscherharz (Amberlite IR   120 ; Rohm   & Haas) gefüllt ist. Die Kolonne wird mit wässerigem Ammoniak eluiert, um die   a-Hydrazinsäure   zu entfernen. 



  Die Lösung wird zu einem Sirup konzentriert und dieser tropfenweise in absoluten Alkohol eingetragen. 
 EMI4.3 
 haftem Rühren 60 g   a-Brompropionylbromid   tropfenweise in 30 min ein, wobei das Gemisch auf 20 bis   250C   gehalten wird. Das Gemisch wird dann am Rückflusskühler 4 h unter lebhaftem Rühren erhitzt, danach auf   15 - 200C   abgekühlt und mit 10Q   cm3   Wasser versetzt. Die Toluolschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht mit 50 ems Toluol extrahiert. Die vereinigten Lösungen werden mit Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Toluollösung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand destilliert.

   Die Substanz vom Siedepunkt 86,   890C   bei   0, 1   mm Hg wird gewonnen ; es ist   a-Brompropionsäurebenzylester   der Formel : 
 EMI4.4 
 
 EMI4.5 
 



   Den entsprechenden   &alpha;-Brompropionsäureäthylester   und die Äthylester der andern Säuren erhält man bei obiger Arbeitsweise bei Anwendung von Äthylalkohol in äquivalenter Menge an Stelle von Benzylalkohol. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   In eine gut gerührte Aufschlämmung von   37, 3   g Natriumnitrit, 42 g wasserfreiem Phloroglucin in 625   cm3   Dimethylformamid trägt man in 3 - 5 min bei   250C   76 g   a-Brompropionsäurebenzylester   ein. 



  Das Gemisch wird bei   250C   18 h gerührt und dann unter   lebhaftem. Rühren in   1600   brrr Eiswasser   und 300   cms Äther   gegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht dreimal mit je 300   ems Äther   extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden fünfmal mit je 300 cm3 Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Der trockene Extrakt wird konzentriert und das Rück- 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 
 EMI5.5 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 :ab. Dieser wird durch Filtrieren isoliert und mit Aceton gewaschen. 



   Wenn die   Äthyl- und niederen   Alkanolester der   a-Nitro-a-methylpropionsäure   in äquivalenter Menge an Stelle des Benzylesters bei der obigen Arbeitsweise eingesetzt werden, entstehen die entsprechenden niederen Alkylester von    < x-Methylhistidin   als Hydrochlorid nach Eindampfen des alkoholischen Reaktionsfiltrats zur Trockne. 



   Verwendet man bei dem obigen Verfahren an Stelle des   &alpha;-Nitro-&alpha;-methyl-ss-5-imidazolylpropion-   säurebenzylesters eine   äquivalente   Menge   &alpha;-Nitro-&alpha;-äthyl-ss-5-imidazolylpropionsäurebenzylester, so   erhält man als Produkt   a-Äthylbistidin   der Formel : 
 EMI6.2 
 
Wenn die entsprechenden   a-Propyl-,   a-Butyl- oder a-Amylester in äquivalenter Menge an Stelle des a-Methylesters verwendet werden, bilden sich die entsprechenden a-Alkylhistidine. 



   Wenn die   Äthyl- und andern   niederen Alkanolester der   &alpha;-Nitro- und &alpha;-Alkylpropionsäuren   an Stelle des Benzylesters in äquivalenter Menge angewandt werden, entstehen die entsprechenden niederen Alkylester des   a-Alkylbistidins   als Hydrochlorid. 



   Beispiel 2 : 
 EMI6.3 
 
300 ca absolutes Äthanol werden mit trockenem Chlorwasserstoff bei   OOC   gesättigt und mit 7 g   a-Hydrazin-a-methyl-ss-5-imidazolylpropionsäure   versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 hunter Rückfluss gekocht und dann 1 Tag bei Zimmertemperatur sich selbst überlassen. Das Lösungsmittel wird im 
 EMI6.4 
 Filtrieren isoliert, mit Äther gewaschen und getrocknet. 



   Wenn die in Beispiel   l,   Teil A, beschriebenen   &alpha;-Alkylhydrazinsäuren   in äquivalenter Menge an Stelle der Hydrazinsäure bei dieser Arbeitsweise verwendet werden, entstehen die entsprechenden Ester. 



   Wenn bei obigem Verfahren wasserfreies Methanol, Propanol oder Butanol an Stelle von Äthanol eingesetzt (und die Rückflusszeit bei Verwendung der höheren Alkohole um das Mehrfache verlängert) wird, entsteht der entsprechende Methyl-, Propyl- bzw. Butylester. 



   Die freien Hydrazine erhält man aus den Hydrochloriden durch Behandlung ihrer wässerigen Lösung mit Natriumcarbonat. 



   Beispiel 3 : 
 EMI6.5 
 Ein Gemisch aus 25   g   a-Hydrazin-ss-5-imidazolylpropionsäure, 100 cma Essigsäureanhydrid und 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 75 cms Pyridin wird gründlich mit Stickstoff gespült und dann auf   900C   erhitzt, bis die Acylierung beendet ist. Das Gemisch wird allmählich auf Raumtemperatur abgekühlt und auf dem Dampfbad im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Eiswasser gerührt und mit   1, 5n-Salzsäure   stark angesäuert. 



  Das ausgefällte kristalline Hydrochlorid der   a-N-Acetylhydrazin-ss-5-imidazolylpropionsäure   wird durch Filtrieren isoliert, gründlich mit Eiswasser gewaschen und über   P.O   im Vakuum getrocknet. Das Produkt kann etwas   a-N'-Acetylhydrazin-0-5- (1-acetylimidazolyl)-propionsäure   enthalten. 



   Wenn bei dieser Arbeitsweise Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid oder Formylessigsäureanhydrid an Stelle von Essigsäureanhydrid angewandt wird, erhält man die entsprechenden Propionyl-, Butyryl-bzw. Formylprodukte. 



   Wenn die nach Beispiel 1, Teil B, hergestellten   a-Alkylhydrazinsäuren   in äquivalenter Menge an Stelle der obigen Hydrazinsäure angewandt werden, entstehen die Hydrochloride der entsprechenden   a-Methyl-,     a-Äthyl-,   a-Propyl- bzw. a-Butylhydrazinsäure. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren   zur Herstellung von neuen &alpha;-Hydrazin-ss-4-(oder 5-)imidazolylpropionsäuren   und ihren niederen Alkylestern der allgemeinen Formel : 
 EMI7.1 
 in der    Rl   und   R   Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe bedeuten. wobei die Seitenkette an eines der benachbarten Ringatome gebunden ist, sowie deren nicht-toxischen Salzen. dadurch gekennzeichnet, dass man eine Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstofflösung von Histidin oder einem seiner   a-Alkylhomologen   mit einem Nitritsalz zusammenbringt, das erhaltene Produkt mit Hydrazin behandelt und die erhaltene Hydrazinsäure gegebenenfalls verestert oder acyliert. 
 EMI7.2 

Claims (1)

1. Verbindung mit Hydrazin verrührt, bis die Umsetzung zur a-Hydrazinsäure im wesentlichen beendet ist, und die erhaltene Säure gegebenenfalls durch Erhitzen in einem mit Chlorwasserstoff gesättigten niederen Alkanol verestert und bzw. oder gegebenenfalls die Hydrazinsäure unter Rückfluss mit einem niederen Alkanoylanhydrid oder-chlorid und einer organischen Base behandelt.