AT234285B

AT234285B - Verfahren zur Herstellung der cis-Δ<9>-Heptadecen- und cis-Δ<9>-Pentadecensäure und deren Salze

Info

Publication number: AT234285B
Application number: AT429459A
Authority: AT
Inventors: Gernot Grimmer; Walter Sturm
Original assignee: Gernot Grimmer; Walter Sturm
Priority date: 1958-06-28
Filing date: 1959-06-10
Publication date: 1964-06-25

Description


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  Verfahren zur Herstellung der   cis-A-Heptadecen-   und   cis-A-Pentadecensäure   und deren Salze 
Die natürlichen Fette pflanzlichen und tierischen Ursprungs wie Sojabohnen-, Olivenöl, Erdnussöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumenöl, Cocosnussfett, Maisöl, Butter, Rindertalg, Schweineschmalz, Hammel- 
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 diesen Säuren mit entsprechenden anorganischen Basen, beispielsweise mit den Hydroxyden des Natriums, Kaliums, Lithiums, Calciums, Magnesiums oder Aluminiums bzw. organischen Basen, beispielsweise mit Äthanolamin, Äthylendiamin, p-Aminobenzoyl-N   :

   N'-diäthylaminoäthylamid,   Morpholin, erhalten werden, im menschlichen und tierischen Körper eine   entzündungs-und   ödem-hemmende Wirkung besitzen, die etwa der Wirkung der Cortison-Derivate entspricht, ohne dass die neuen Wirkstoffe mit den bekannten Nachteilen der Cortison-Derivate belastet sind. Vorzugsweise werden Basen verwendet, die eine eigene,   die Wirkung der neuen Produkte ergänzende Wirkung besitzen. 



  Die Herstellung der freien cis-A-Heptadecen-und der cis-A-Pentadecensäure kann ausgehend von   natürlichen Rohstoffen oder auf synthetischem Wege erfolgen. Die Isolierung der freien Säuren aus den natürlichen Rohstoffen kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Die Herstellung der freien Säure auf synthetischem Weg erfolgt erfindungsgemäss derart, dass die   cis-9-Heptadecyn- bzw.   die 
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 Carbonsäure partiell hydriert und die so erhaltenen Säuren oder Salze gegebenenfalls in die Säuren oder in therapeutisch wirksame Salze der oben genannten Art übergeführt werden. 



   Die Umsetzung der Säuren zu den Salzen erfolgt zweckmässig in einem wässerigen Medium bei Zimmertemperatur. Die Temperatur kann aber auch beliebig zwischen 0 und   1000C   gewählt werden. 



   Ausser Wasser können als Medium auch organische Lösungsmittel verwendet werden, in denen beide Komponenten hinreichend löslich sind, z. B. Methanol oder Äthanol. Man kann auch Lösungen der Säuren in   Lipoidlösungsmitteln (Benzin,   Benzol, Äther, Chloroform, Methylenchlorid u. a.) mit alkoholischen Basenlösungen,   z. B.   methanolischer Natrium-oder Kalilauge vermischen und die Umsetzung auf diese Weise einleiten. 



   Die neuen Wirkstoffe werden vorzugsweise in Form von wässerigen Lösungen   (z.   B. als physiologische Kochsalzlösungen) geeigneter Salze intravenös oder intramuskulär gespritzt. Soweit die Salze in Wasser schwer löslich sind, können sie in Form von Suspensionen verabreicht werden. Die Ampullen wurden auf 2,5 mg Wirkstoffgehalt abgestellt. Pro Tag wurden   1 - 2   Ampullen verabreicht. Jedoch wurden im Tierversuch auch bei wesentlich höheren Gaben keine Unverträglichkeitserscheinungen beobachtet. Andere Formen der Verwendung der neuen Wirkstoffe sind die Verabreichung in Form von Vaginalkugeln, Zäpfchen oder Salben. 



   Bei der Prüfung der biologischen Aktivität der neuen Wirkstoffe wurde als Tiertest vorzugsweise das Hauttaschengranulom der Ratte (nach Selye) verwendet. In der histologischen Begutachtung der Hauttaschenschnitte zeigten die neuen Wirkstoffe in gleicher Dosierung eine gleich gute Wirkung wie der Bern- 

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 steinsäurehalbester des Prednisolons. Die Nebennieren zeigten bei Verabreichung der neuen Wirkstoffe in Dosierungen, wie sie bei Cortison-Derivaten üblich sind, im Gegensatz zu den Erfahrungen bei Cortison- 
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 der Rattenpfote herangezogen. 



   Die neuen Wirkstoffe zeigten eine besonders gute Wirksamkeit bei der Bekämpfung der Tuberkulose. 



  Das Natriumsalz wurde beispielsweise in Kombination mit Streptomycin und/oder Isonicotinsäurehydrazid bzw. Paraaminosalicylsäre verabfolgt. Patienten, die schon mehrere Behandlungen mit andern, spezifisch ausgerichteten Medikamenten erhalten hatten, ohne dass eine günstige Beeinflussung ihres Tuberkuloseablaufes zu verzeichnen war, besserten sich nach der erwähnten Kombinationstherapie im Allgemeinzustand in den klinischen Laborwerten und im Röntgenbefund. 



   Für die therapeutische Verwendung ist es wesentlich, dass die freien Fettsäuren in reinem Zustand isoliert werden, so dass dann auch die Salze in einem reinen Zustand hergestellt werden können. Verunreinigungen durch andere, ähnliche chemische und physiologische Eigenschaften besitzende Fettsäuren beeinträchtigen die therapeutische Wirksamkeit der aus ihnen hergestellten Salze erheblich. 



   Die reinen Fettsäuren besitzen folgende Kennzeichen :   1. cis-#9-Heptadecensäure :     Jodzahl94. 1,   Brechungsindex 1, 4593 ; Schmelzpunkt = 7, 7-8, 0 C ; der Siedepunkt liegt zwischen 
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 Die Eigenschaften einiger Salze mit anorganischen Basen sind wie folgt : Kalium-Salz : Alle Bestimmungen bei 19, 50C. 
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  Löslichkeit <SEP> in <SEP> C <SEP> H <SEP> OH <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 171 <SEP> g/ml <SEP> Lösung,
<tb> 0, <SEP> 216 <SEP> g/ml <SEP> C <SEP> H <SEP> OH <SEP> 
<tb> Löslichkeit <SEP> in <SEP> CH <SEP> OH <SEP> : <SEP> 0,295 <SEP> g/ml <SEP> Lösung.
<tb> 



  0, <SEP> 442 <SEP> g/ml <SEP> CHOH <SEP> 
<tb> Löslichkeit <SEP> in <SEP> H <SEP> 0 <SEP> : <SEP> nicht <SEP> bestimmbar <SEP> ; <SEP> beim <SEP> Einrühren <SEP> des <SEP> Salzes <SEP> entstand
<tb> eine <SEP> durchsichtige <SEP> Gallerte, <SEP> die <SEP> 0,253 <SEP> g <SEP> Salz/g <SEP> Gallerte <SEP> entsprechend <SEP> 0,338 <SEP> g <SEP> Salz/ml <SEP> H <SEP> 0 <SEP> enthielt.
<tb> 



  Schmelzverhalten <SEP> : <SEP> wird <SEP> bei <SEP> ""190-2200C <SEP> zunehmend <SEP> braun, <SEP> sintert <SEP> bei
<tb> etwa <SEP> 2700 <SEP> und <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 305 <SEP> - <SEP> 310 C.
<tb> 
 Natrium-Salz : Alle Bestimmungen bei 19,   5 C.   
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<tb> 
<tb> 



  Löslichkeit <SEP> in <SEP> C <SEP> H <SEP> OH <SEP> : <SEP> 0,019 <SEP> g/ml <SEP> Lösung,
<tb> 0, <SEP> 020 <SEP> g/ml <SEP> C <SEP> H <SEP> OH <SEP> 
<tb> Löslichkeit <SEP> in <SEP> CH <SEP> OH <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 031 <SEP> g/ml <SEP> Lösung. <SEP> 
<tb> 



  0,033 <SEP> g/ml <SEP> CH <SEP> OH <SEP> 
<tb> Löslichkeit <SEP> in <SEP> H <SEP> 0 <SEP> : <SEP> 0,039 <SEP> g/ml <SEP> Lösung,
<tb> 0,042 <SEP> g/ml <SEP> HO <SEP> (PH <SEP> Lyphan <SEP> 8,5)
<tb> Schmelzverhalten <SEP> : <SEP> Keine <SEP> Veränderung <SEP> bis <SEP> 152 C, <SEP> alsdann <SEP> allmähliches
<tb> Schmelzen <SEP> unter <SEP> Zersetzung <SEP> (Braunfärbung); <SEP> bis <SEP> 170 C
<tb> grösstenteils <SEP> geschmolzen <SEP> ; <SEP> Schmelze <SEP> aber <SEP> erst <SEP> bei
<tb> #200 C <SEP> völlig <SEP> homogen.
<tb> 



  Lithium-Salz <SEP> : <SEP> F <SEP> = <SEP> 232-2390C.
<tb> 



  Kristallform <SEP> : <SEP> Drusen, <SEP> die <SEP> aus <SEP> breiten <SEP> Nadeln <SEP> bestehen.
<tb> 
 Aluminium-Salz : Alle Bestimmungen bei   n e.   
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<tb> 
<tb> 



  Löslichkeit <SEP> in <SEP> C <SEP> H <SEP> OH <SEP> : <SEP> 0,0005 <SEP> g/ml <SEP> Lösung
<tb> CHpH <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 0007 <SEP> g/ml <SEP> Lösung
<tb> HO <SEP> : <SEP> 0. <SEP> 0007 <SEP> g/ml <SEP> Lösung
<tb> Schmelzverhalten <SEP> : <SEP> Ab <SEP> 2300C <SEP> Zersetzung <SEP> (Braun-bis <SEP> Schwarzfärbung). <SEP> Bei
<tb> langsamem <SEP> Erhitzen <SEP> (zirka <SEP> 40C/min) <SEP> bis <SEP> 4500C <SEP> keine
<tb> Verflüssigung.
<tb> 
 

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<tb> 



  Magnesium-Salz <SEP> : <SEP> Bestimmung <SEP> bei <SEP> 170C.
<tb> 



  Löslichkeit <SEP> in <SEP> H <SEP> os <SEP> 0,0010 <SEP> g/ml <SEP> Lösung <SEP> ; <SEP> PH <SEP> (Merck) <SEP> 9, <SEP> 0
<tb> Schmelzverhalten <SEP> : <SEP> Sintert <SEP> bei <SEP> 630C. <SEP> Bei <SEP> 69-71 C <SEP> Verflüssigung.
<tb> 



  Keine <SEP> Verfärbung. <SEP> Erstarrt <SEP> glasig.
<tb> 
 Calcium-Salz : Bestimmung bei   17 C.   
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<tb> 
<tb> 



  Löslichkeit <SEP> in <SEP> H <SEP> 0 <SEP> : <SEP> 0,0002 <SEP> g/ml <SEP> Lösung.
<tb> 



  Schmelzverhalten <SEP> : <SEP> Sintert <SEP> bei <SEP> 95-1050C. <SEP> Schmilzt <SEP> bei <SEP> 106-1080C.
<tb> 



  Keine <SEP> Verfärbung. <SEP> Erstarrt <SEP> beim <SEP> Abkühlen <SEP> auf
<tb> 400C <SEP> noch <SEP> nicht.-
<tb> 
   BezüglichderpraktischenAnwendungderSalze   der    cis-A -Heptadecen-bzw.   der    cis-A -Pentadecen-   säure wird folgendes bemerkt :
Zur Herstellung von Injektionslösungen, d. h. zur internen Anwendung auf i. m. oder i. v. Wege wird das Natriumsalz der    C,     bzw.C. Säure   in pyrogenfreier physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Der   PH-   Wert der gebrauchsfertigen Lösung liegt bei 7, 5. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt, welche nach Zuschmelzen bei   108 - 110 C   20 min sterilisiert werden. 



   Soweit Injektionslösungen bisher zur klinischen Anwendung kamen, wurden sie in Ampullen zu 5 ml Inhalt abgefüllt. In jeder Ampulle ist die der Menge von 2,5 mg freie Säure entsprechende Menge des Na-Salzes in 5 ml 0,   piger   Kochsalzlösung enthalten. 



   Die Therapieergebnisse, wie sie beispielsweise bei der Tuberkulose oder bei der primärchronischen Polyarthritis beschrieben worden sind, wurden durch tägliche Verabfolgung von 1 Ampulle bei einer Gesamtzahl von etwa 30 bis 40 Injektionen erreicht. Die Applikationsweise kann auch variiert werden,   d. h.   ab Beginn der Behandlung erfolgt über 10 Tage täglich eine Injektion von 1 Ampulle und danach bis zum Eintritt des Behandlungseffektes nur noch dreimal wöchentlich je 1 Ampulle. Vorübergehend ist bei den genannten Indikationen auch höher dosiert worden, u. zw. bis zu 5 Ampullen täglich. Hiebei zeigte sich der höheren Dosierung entsprechend keine gesteigerte Wirkung. Die Verträglichkeit des Präparates war aber auch in dieser Grössenordnung einwandfrei. 



   Bei der Kombinationstherapie mit andern spezifischen Mitteln z. B. mit Streptomycin bei der Behandlung der Tuberkulose, werden die Präparate zweckmässig getrennt verabfolgt. Bei Dauertropfinfusion von PAS ist die Beimischung von 1 bis 2 Ampullen der   cis-A -Heptadecen-bzw. der cis-A -Pentadecen-   säure ohne weiteres möglich. 



   Bei der Behandlung von Wunden insbesondere Brandwunden und solchen mit schlechter Heiltendenz 
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B. Ulceraverwendet werden, bei der das Natriumsalz in der wässerigen Phase gelöst ist. Die fertige Salbe kann z. B.   0. 54 mg Natriumsalz   auf 1 gSalbe enthalten. Die Anwendung der Salbe erfolgt in der allgemein üblichen Weise. Die fertige Salbe ist ein schneeweisses, völlig geruchloses Produkt von geschmeidiger Konsistenz. 



  Besonders bewährt hat sich die Kombination von antibiotisch wirkenden Stoffen wie Aureomycin oder Tetracyclin mit den Salzen gemäss der Erfindung. Diese Produkte können gemeinsam in wässeriger Lösung bzw. Suspension verwendet z. B. injiziert werden.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung der cis-#9-Heptadecen- und cis-#9-Pentadecensäure und von therapeutisch wirksamen Salzen dieser Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass die cis-9-Heptadecyn-oder cis-9-Pentadecynsäure oder Salze dieser Säuren unter Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff pro 1 Mol Carbonsäure partiell hydriert und die so erhaltenen Säuren oder Salze gegebenenfalls in die Säuren oder in Salze mit entsprechenden anorganischen Basen, beispielsweise mit den Hydroxyden des Natriums, Kaliums, Lithiums, Calciums, Magnesiums oder Aluminiums bzw. organischen Basen, beispielsweise mit Äthanolamin, Äthylendiamin, p-Aminobenzoyl-N',N'-diäthylaminoäthylamid, Morpholin übergefürt werden.