AT234284B

AT234284B - Verfahren zur Herstellung von neuen 21-Hydroxycarbonsäureestern der Pregnanreihe

Info

Publication number: AT234284B
Application number: AT690860A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1960-09-10
Filing date: 1960-09-10
Publication date: 1964-06-25

Description


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   Verfahren zur Herstellung von neuen   21-Hydroxycarbonsäureestern   der Pregnanreihe 
Es wurde gefunden, dass man zu neuen 21-(Hydroxycarbonsäure)-estern der Pregnanreihe von ausgezeichneter Öllöslichkeit gelangt, indem man 21-Halogenide oder 21-Sulfonsäureester der Pregnanreihe in Gegenwart eines inerten organischen   Lösungs- oder   Suspendierungsmittels mit Alkalisalzen von aliphati-   schen   Hydroxycarbonsäuren mit 14 - 22 C-Atomen zur Umsetzung bringt. 



   Die neuen Hydroxycarbonsäureester zeichnen sich durch aussergewöhnlich hohe Öllöslichkeit aus und können daher als Depotpräparate klinisch verwendet werden. Wie die untenstehende Vergleichstabelle zeigt, sind die Verfahrensprodukte in den gebräuchlichen pflanzlichen Ölen im allgemeinen um ein Mehrfaches löslicher als die bisher bekannten Ester. 



   Tabelle 
Löslichkeit bei 180 in g/100 ml 
 EMI1.1 
 
<tb> 
<tb> in <SEP> Sesamöl <SEP> in <SEP> Rizinusöl <SEP> in <SEP> Mischung <SEP> Sesam-/
<tb> Rizinusöl <SEP> l <SEP> : <SEP> l <SEP> 
<tb> I <SEP> a) <SEP> #5-Pregnen-3-ss,21-diol-2o-on-
<tb> - <SEP> acetat- <SEP> (21) <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 77 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> #5-Pregnen-3ss, <SEP> 21-diol-20-on
<tb> -ss-cyclopentylpropionat- <SEP> (21) <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> A5-Pregnen-3ss, <SEP> 21-diol-20-on- <SEP> 
<tb> - <SEP> palmitat- <SEP> (21) <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0,7 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> b) <SEP> #5-Pregnen-3ss,21-diol-20-on-
<tb> - <SEP> 12'-hydroxystearat- <SEP> (21) <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 8, <SEP> 9 <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> #5-Pregnen-3ss, <SEP> 21-diol-2o-on-
<tb> - <SEP> ricinolat- <SEP> (21) <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> 8,6 <SEP> 8,

   <SEP> 0 <SEP> 
<tb> II <SEP> a) <SEP> A4-Pregnen-17a, <SEP> 21-diol-3, <SEP> 11, <SEP> 20- <SEP> 
<tb> - <SEP> trion-acetat- <SEP> (21) <SEP> 0, <SEP> 48 <SEP> 0,60 <SEP> 0, <SEP> 53 <SEP> 
<tb> A4-Pregnen-17a, <SEP> 21-diol-3, <SEP> 11, <SEP> 20- <SEP> 
<tb> -trion-12'-hydroxystearat- <SEP> (21) <SEP> 2,23 <SEP> 3,11 <SEP> 2,63
<tb> 
 
Die Alkalisalze der erfindungsgemäss zu verwendenden Hydroxycarbonsäuren sind dadurch erhältlich, dass man ein Alkalialkoholat in einem Lösungsmittel (wie Methanol oder Äthanol) im Molverhältnis   1 : 1   

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 mit der entsprechenden Hydroxycarbonsäure zusammengibt und aus diesem Reaktionsgemisch mit einem inerten Lösungsmittel wie Aceton, Benzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan das Alkalisalz ausfällt.

   Das Alkalisalz wird zweckmässig gut im Vakuum getrocknet und in einer Kugelmühle pulverisiert. 



   Als in 21-Stellung substituierte Verbindungen der Pregnanreihe kommen z. B. die 21-Halogenide und die halogenidähnlichen Sulfonate wie das 21-Mesylat und 21-Tosylat u. ähnl. in Betracht. Von den Halogeniden verwendet man zweckmässig die   Jodide,   jedoch sind auch Chloride und Bromide für die Reaktion geeignet. Man kann auch den Chloriden oder Bromiden eine kleine Menge Natriumjodid zusetzen und somit intermediär das entsprechende Jodid erzeugen. Insbesondere seien   z. B.   folgende Verbindungen als Ausgangsstoffe genannt, wobei der Ausdruck "21-Halogen-" eines der vorstehend genannten Halogenatome oder einen der oben erwähnten halogen ähnlichen Sulfonatreste bezeichnet : 
 EMI2.1 
 stearinsäure und Ricinolsäure in Betracht.

   Zur Umsetzung der 21-Derivate der Pregnanreihe nach dem Verfahren gemäss der Erfindung eignen sich die Salze der genannten   Hydroxycarbonsäuren   mit sämtlichen Alkalimetallen, doch wird man im allgemeinen bevorzugt die Kalium- oder Natriumsalze anwenden. 



   Die Veresterung erfolgt zweckmässig, indem'man die genannten Ausgangsstoffe in Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder ähnlichen inerten Lösungsmitteln löst oder suspendiert und mit einem Alkalisalz einer Hydroxycarbonsäure unter Rühren erwärmt. Man verwendet vorzugsweise einen Überschuss an Alkalisalz und setzt noch überschüssige   Hydroxycarbonsäure   hinzu, um ein neutrales Reaktionsmedium zu erhalten. 
 EMI2.2 
 12-hydroxystearinsaurem Kalium und 1, 5 g   12. Hydroxystearinsäure   8 h lang unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter leicht vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit verdünnter Sodalösung ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

   Der Rückstand wird aus 50 ml Aceton umkristallisiert. 



   Man erhält so   dasA5-Pregnen-3ss, 21-diol-20-on-12'-hydroxystearat- (21)   in sehr guter Ausbeute. 



  Schmelzpunkt : 65-69 . 
 EMI2.3 
    : A5-Pregnen-3ss, 21-diol-20-on-ricinolat- (21)ricinolsaurem   Kalium und 2 g Ricinolsäure 8 h lang unter   Rückfluss   gerührt. Die Aufarbeitung geschieht wie im Beispiel 1. 



   Man erhält aus 100 ml Äthanol ein wachsartiges Produkt vom Schmelzpunkt   54 - 570.   
 EMI2.4 
 
3 : A4-Pregnen-21-ol-3, 20-dion-12'-hydroxystearat- (21)stearinsaurem Kalium, 1. 5 g Natriumjodid und   1,     5 g 12-Hydroxystearinsäure   6 h lang am Rückfluss gerührt. Die Aufarbeitung des Umsetzungsgemisches geschieht wie im Beispiel 1. Der Rückstand kristallisiert jedoch nicht. Zur Reinigung wird der Rückstand in Äther gelöst, und man lässt diese Lösung eine Säule von 30 g"saurem"Aluminiumoxyd passieren. 



   Nach Verdampfen des Äthers und Erwärmen des Rückstandes im Vakuum erhält man das   ss4-pre. gnen-     - 21-01-3, 20-dion-12'-hydroxystearat- (21)   als Öl. 



   Beispiel 4 : A4-Pregnen-17a, 21-diol-3,11,   20-trion-12'-hydroxystearat- (21)  
2 g   ss4-Pregnen-17a-ol-21-chlor-3,   11,20-trion werden mit 3 g 12-hydroxystearinsaurem Kalium, 160 mg Natriumjodid und 20 mg Hydroxystearinsäure in 40 ml Aceton 6 h lang unter Rückfluss gerührt. 



  Die   Reaktionslösung   wird heiss vom Unlöslichen abgesaugt und mit 700 ml Wasser gefällt, das 100 g Natriumchlorid enthält. Der Niederschlag wird abfiltriert und zweimal aus Methanol umkristallisiert. 



   Man   erhält so in sehr guter   Ausbeute   ss4-Pregnen-17a,   21-diol-3,11,   20-trion-12'-hydroxystearat- (21)   
 EMI2.5 
 

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 und   4, 23   g des Kaliumsalzes der 12'-Hydroxystearinsäure werden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und 2 1/2 h lang in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren auf 600 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in 300 ml Wasser eingerührt. Der Ester wird mit Methylenchlorid-Äther extrahiert und nach dem Abdampfen des Lösungsmittels durch Zugabe von Petroläther zur Kristallisation gebracht. Es werden so   6,   1   g A Pregnadien-11ss, 17 < x-21-triol-3, 20-dion-12'-hydroxystearat- (21)   vom Fp. 870 (Kofler Schmelzbank) erhalten.

   In 1 ml einer Mischung aus   6,   5 Teilen Sesam- und 3,5 Teilen Rizinusöl lösen sich bei 230 90 mg des Hydroxystearats. 
 EMI3.1 
 
6 : A4-Pregnen-21-ol-3. 20-dion-12'-hydroxystearat- (21)Stickstoffatmosphäre auf 600 erwärmt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird in 300 ml Wasser eingerührt. Der entstandene Ester wird dreimal mit je 25 ml Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Extrakt im Vakuum und zum Schluss im Hochvakuum bei 800 zur Trockne eingeengt. Es werden so 5, 7 g   A4-Pregnen-21-ol-3, 20-dion-12'-hydroxystearat- (21) als   Öl erhalten. Die Verbindung ist mit der Sesam-Rizinusölmischung aus dem vorstehenden Beispiel nahezu unbeschränkt mischbar. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   21-Hydroxycarbonsäureestem   der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Halogenide oder 21-Sulfonsäureester der Pregnanreihe in Gegenwart eines inerten organischen   Lösungs- oder   Suspendiermittels mit Alkalisalzen von aliphatischen Hydroxycarbonsäuren mit 14 - 22 C-Atomen umsetzt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mehr als ein Äquivalent Hydroxycarbonsäurealkalisalz verwendet und in Gegenwart von so viel freier Hydroxycarbonsäure arbeitet, dass die Reaktionsmischung annähernd neutral ist.