AT229868B

AT229868B - Verfahren zur Herstellung neuer, gegebenenfalls im Pyridinring teilweise bis vollständig hydrierter, Indolyläthyl-pyridine bzw. von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen

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Publication number: AT229868B
Application number: AT259261A
Authority: AT
Original assignee: Irwin Neisler & Co
Priority date: 1960-04-01
Filing date: 1961-03-29
Publication date: 1963-10-25

Description


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  Verfahren zur Herstellung neuer, gegebenenfalls im Pyridinring teilweise bis vollständig hydrierter, Indolyläthyl-pyridine bzw. von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer, gegebenenfalls im Pyridinring teilweise bis vollständig hydrierter Indolyläthylpyridine der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 

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 eine 1, 2-Alkylenbrückeserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder von organischen Säuren, wie z. B. Essigsäure, Zitronensäure oder Salicylsäure.

   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II : 
 EMI2.1 
 in der B,   R'und R,-Rg   die oben angegebene Bedeutung besitzen, entweder im, gegebenenfalls teilweise hydrierten, Pyridinring teilweise oder vollständig hydriert und anschliessend das Reaktionsprodukt am Stickstoff des teilweise bis vollständig hydrierten Pyridinringes durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel   HI :

     
X-A-R, (III) in der A und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom, eine Sulfonatgruppe, eine Epoxydgruppierung oder eine Halogenhydringruppierung bedeutet, alkyliert wird, oder eine Verbindung der Formel II am Stickstoff des, gegebenenfalls teilweise bis vollständig hydrierten, Pyridinringes mit einer Verbindung der Formel III alkyliert wird und das erhaltene Reaktionsprodukt,   soferne   möglich, gegebenenfalls teilweise bis vollständig hydriert wird, worauf die im Rahmen dieser Umsetzung erhaltenen freien Basen in entsprechende Säureadditionssalze oder die im Rahmen dieserUmsetzung erhaltenen Salze in die freien Basen übergeführt werden können. 



   Die Substituenten   R, R.,, R,,   und R4 am Benzolring des Indolylrestes und die Substituenten R5, R6, R7 und    roam   gegebenenfalls teilweise bis vollständig hydrierten Pyridinrest, beeinflussen die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen nicht und solche Substituenten aufweisende erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen stellen volle Äquivalente von solche Substituenten nicht aufweisenden Verbindungen dar. 



   Im Zusammenhang mit den oben gebrachten Definitionen können unter der   Gruppe-A-R   beispielsweise folgende Gruppen verstanden werden : Benzyl-, Phenyläthyl-, ss-Oxy-phenyläthyl-, Phenoxyäthyl-, 
 EMI2.2 
    p-Nitrophenyläthyl-, p-Aminophenyläthyl-,p-Phenylbenzyl-und   Phenylpropinylgruppen. 



   In den oben angegebenen Formeln sind die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen als freie Basen beschrieben. Auch diese Basen haben, wie später noch im einzelnen beschrieben wird, pharmakologische Wirkung. Als Verabreichungsform der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen werden meist die Säureadditionssalze dieser Verbindungen gewählt und diese Säureadditionssalze sind den freien Basen völlig äquivalent. 



   Vorzugsweise werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren solche Verbindungen hergestellt, in denen   Beine 1, 2-Äthylenbrücke   darstellt, welche mit einem ihrer Enden an die 3-Stellung der Indolylgruppe gebunden ist, in denen der Stickstoff der Indolgruppe unsubstituiert oder durch die Methylgruppe substituiert ist, in denen die Gruppe R eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe ist und in denen die Gruppe A nicht mehr als 3 Atome in der Kette aufweist. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen stellen in Form der freien Basen im allgemeinen kristalline, feste Stoffe mit niedrigem Schmelzpunkt oder Öle dar und die Salze dieser Verbindungen bilden Kristalle von hohem Schmelzpunkt. 

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   Die verschiedenen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens werden durch die folgenden Reaktionsgleichungen veranschaulicht, in denen die Gruppen R, R', A und B die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und in denen der Übersichtlichkeit halber die übrigen Substituenten weggelassen wurden. 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 

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   wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Gerbsäure, Zitronensäure, Salicylsäure und dergleichen Säuren, umgesetzt werden. Die Anionen dieser Säureadditionssalze können gewünschtenfalls durch Anwendung üblicher Arbeitsweisen hergestellt werden. 



  Im folgenden wird das Verfahren zur Herstellung der neuen Indolyläthyl-pyridine an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. 



  Beispiel 1 : 4-(3-Indolyläthyl)-1-phenyläthyl-piperidin; auch 2-(3-Indolyl)-2-[4-(N-phenyl- äthyl) -piperidyl]-äthan.   
 EMI4.1 
    benötigte 4- (3-Indolyläthyl)-piperidin4- (3-Indolyläthyl)-pyridin   wie folgt hergestellt :
Beim Schütteln einer Lösung von 44, 5 g (0, 2 Mol) 4-(3-Indolyläthyl)-pyridin in einer Mischung aus 
 EMI4.2 
 mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht, worauf der erhaltene Niederschlag in Isopropylalkohol gelöst, mit Aktivkohle gereinigt und aus diesem umkristallisiert wurde, wobei mit   63% Lger   Ausbeute 29 g 4-(3-Indolyläthyl)-piperidin in Form hellweisser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 1630C erhalten wurden. 



   Analyse : berechnet für    ClsHzoN2 : N   (basisch) 6, 14% gefunden   6, 03U/o.   



   Bei Behandlung einer Lösung dieser Base in äthylalkoholischer Lösung mit einem Überschuss von in Äther gelösten Chlorwasserstoffen und nach Umkristallisieren des erhaltenen Niederschlages aus Methanol wurde   4- (3-Indolyläthyl)-piperidinhydrochlorid   in Form hellgelber flacher rhombischer Tafeln erhalten, welche unter Zersetzung bei 213 - 215 C schmelzen. 



   Zu einer Mischung von 125 g (0, 55 Mol) des so erhaltenen 4-(3-Indolyläthyl)-piperidins, 150 g (1, 2 Mol) Natriumcarbonat (Monohydrat) und 750   cm   Isopropylalkohol wurde unter Rühren und Erhitzen unter Rückfluss tropfenweise eine Lösung von 102 g (0, 55 Mol) Phenyläthylbromid in 125   cm   Isopropylalkohol gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere 16 h gerührt und unter Rückfluss erhitzt, worauf die Reaktionsmischung heiss filtriert und dabei auf ein kleineres Volumen eingeengt und anschliessend mit Eis gekühlt wurde, wodurch ein kristalliner Niederschlag ausfiel. Umkristallisieren dieses Niederschlages aus Äthanol ergab mit   siéger   Ausbeute   4- (3-Indolyläthyl)-l-phenyläthyl-   - piperidin, das einen Schmelzpunkt von 129 bis 1300C besass. 



   Analyse: berechnet für C23H28N2: N (basisch) 4, 21% gefunden 4,   22%.   



   Bei Behandlung der Base mit einem Überschuss von in Äther gelösten Chlorwasserstoffen und nach Umkristallisieren des erhaltenen Niederschlages aus Isopropylalkohol wurde 4-(3-Indolyläthyl)-1-phenyl- äthyl-piperidinhydrochlorid in Form farbloser Kristalle erhalten, die bei   225 - 2260C   unter Zersetzung schmolzen. 



   Analyse :berechnetfürC23H29CIN2:74,8%C,7,92%H,9,61%Cl gefunden 75, 00% C, 8, 17% H, 9, 66% Cl. 



   Bei Behandlung der Base in isopropylalkoholischer Lösung mit einem Überschuss an Äthylbromid und nach Umkristallisieren des so erhaltenen Produktes aus Äthanol wurde 4-(3-Indolyläthyl)-1-phenyläthyl-   -piperidinium-methobromid   in Form farbloser Kristalle erhalten, die bei   233 - 234 C   unter Zersetzung   schmelzen.   



   Analyse : berechnet für C24H31BrN2: 67,44% C, 7,31% H, 18,70% Br gefunden   67, 645oC, 7, 33%   H,   18, 57%   Br. 



   Bei Behandlung von 10 g (0, 03 Mol) der in 100 cm3 Äthanol gelösten Base mit   3, 6   g (0, 06 Mol)   Essigsäure   wurde nach dem Eindampfen zur Trockne ein Rückstand erhalten, der aus einer Mischung von Äthylacetat und Methanol kristallisierte und nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol 8, 0 g 4- (3-Iniolyläthyl)-1-phenyläthyl-piperidinacetat lieferte, das einen Schmelzpunkt von 122 bis 1250C besass. 
 EMI4.3 
 

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   Bei Behandlung von 10 g (0, 01 Mol) der in 100   cm   Äthanol gelösten Base mit einem Überschuss an in Äthanol gelöster Maleinsäure wurde nach Einengung zur Trockne ein Rückstand erhalten, der aus einer 
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Neutralisationszahl (mit Base) 224, 3 gefunden Neutralisationszahl (mit Säure) 449, 0
Neutralisationszahl (mit Base) 222, 7
Bei Behandlung von 10, 0 g (0, 03 Mol) der in 100 cm3 Äthanol gelösten Base mit einer Lösung von
11, 5 g Zitronensäure in Äthanol und anschliessender Einengung derMischung zur Trockne wurde ein Rückstand erhalten, der nach Umfällen aus einer Mischung von Äthylacetat und Äthanol   4- (3-Indolyläthyl)-   -1-phenyläthyl-piperidincitrat als Öl lieferte, das bei weiterem Trocknen einen Festkörper mit niedrigem Schmelzpunkt ergab. 



   Beispiel 2 : A. 4-(3-Indolyläthyl)-1-phenyläthyl-pyridiniumbromid. 



   Eine Lösung von 235 g (1, 05 Mol)   4- (3-Indolyläthyl)-pyridin   und 226 g (1, 2 Mol) Phenyläthylbromid in 1   l   Acetonitril wurde am Wasserbad 8 h lang unter Rückfluss erhitzt. Der ölige Niederschlag kristallisierte beim Kühlen und wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei mit einer Ausbeute von 81% 345 g 4-(3-Indolyläthyl)-1-phenyläthyl-pyridiniumbromid erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von 157 bis 157,5 C aufwies. 



   Analyse : berechnet für C23H23BrN2: 67,81% C, 5,69% H, 19,62% Br gefunden 67, 42% C, 5, 86% H, 19, 59% Br. 



   B. 4- (3-Indolyläthyl)-1-phenyläthyl-piperidin. 



   Eine Lösung von 102 g (0, 25 Mol) des in Beispiel 2A hergestellten Produktes in   11 75% gem   Methanol wurde in 2, 5 g Platinoxyd als Katalysator bei   650C   und unter einem Wasserstoffdruck von 28 kg/cm2 (400 psi) in einem 2 1-Magne-Dash Autoklaven unter Rühren hydriert. Die Absorption des Wasserstoffes war nach 6 - 8 h vollständig. Die heisse Mischung wurde filtriert und der Katalysator mit heissem Methanol gründlich gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Wasser verdünnt, mit wässerigem Ammoniak behandelt und der entstandene Niederschlag wurde aus Äthanol umkristallisiert, wodurch mit   88% figer   Ausbeute 73 g 4-(3-Indolyäthyl)-1-phenyläthyl-piperidin mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 1320C erhalten wurden.

   Der Schmelzpunkt einer Mischung dieses Stoffes mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Stoff war nicht niedriger. 



     4- (3-Indolyläthyl)-l-phenyläthyl-piperidinhydrochlorid   besass nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 225 bis 2260C. 



   Analyse : berechnet für C23H29CIN2: 9,61% Cl gefunden 9, 64% Cl. 
 EMI5.2 
 
Eine Lösung von 53, 0 g (0,24 Mol) 4-(3-Indolyläthyl)-pyridin in 200 cm3 Eisessig wurde über 1, 2 g Platinoxyd (Adams Katalysator) bei Raumtemperatur und einem Druck von 3,5 kg/cm2 (50 psi) in einem Adams-Parr-Gerät hydriert. Die Absorption des Wasserstoffes erfolgte langsam und die berechnete Menge an Wasserstoff wurde innerhalb 45 h absorbiert. Die gefilterte Lösung wurde im Vakuum zu einem dicken, roten Öl konzentriert, das in eine geringe Menge Salzsäure enthaltendem Wasser aufgenommen wurde. 



   Die wässerige Lösung wurde mit Äther gewaschen und sodann alkalisch gemacht, wobei sich ein Öl abschied, das zu einer hellgelben Substanz erstarrte. Dieser Festkörper wurde in Isopropylalkohol aufgenommen, die Lösung mit Holzkohle entfärbt, worauf nach Auskristallisieren aus dieser IsopropylalkoholLösung mit   piger   Ausbeute 47,7 g 4-(3-Indolyläthyl)-piperidin erhalten wurden, das in seinen Eigenschaften und in seiner Zusammensetzung dem in Beispiel 1 verwendeten 4- (3-Indolyläthyl)-piperidin entsprach. 



   Zu einer Mischung von 22, 8 g (0, 01 Mol) des so erhaltenen 4-(3-Indolyläthyl)-piperidins und 32 g (0,3 Mol) wasserfreien Natriumcarbonats in   150cm'Isopropylalkohol   wurde unter Rühren und unter Erhitzen unter Rückfluss auf einem Wasserbad tropfenweise eine Lösung von 23,0 g (0, 1 Mol) p-Nitrophenyläthylbromid in 100   cms   Isopropylalkohol zugegeben. Das Rühren und Erhitzen wurde 21 h lang weiter vorgenommen.

   Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und der entstandene Niederschlag wurde aus einem Gemisch von Chloroform und Skellysolve B umkristallisiert, wodurch mit   64% piger   Ausbeute   23,   4   g 4- (3-Indolyläthyl)-l- (p-nitrophenyläthyl)-piperidin   in Form von Kristallen erhalten wurde, die einen Schmelzpunkt von 173 bis 1750C besassen. 

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   Analyse : berechnet für    C H J\LO :   3, 71% N (basisch) gefunden 3, 70%. 



   4-(3-Indolyläthyl)-1-(p-nitrophenyläthyl)-piperidinhydrochlorid wurde nach Umkristallisieren aus einem Isopropylalkohol-Äther-Gemisch in Form hellgelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 254 bis 2550C erhalten. Die Kristalle schmolzen unter Zersetzung. 



    Analyse : berechnet für C28H28ClN3O2: 66,73% C, 6,82% H, 8,57% Cl gefunden 66, 54% C, 6, 79% H, 8,41% Cl.   



   Beispiel4 :4-(3-Indolyläthyl)-1-benzylpiperidin;auch1-(3-Indoyl)-2-[4-(N-benzyl)-piperi-   dyl] -äthan.    



   Eine Mischung von 11, 4 g (0, 05 Mol) des wie in Beispiel 3 erhaltenen 4- (3-Indolyläthyl)-piperidins mit 17,    0 g (0, 1 Mol) K2CO.H O und   250   cms   Toluol wurde in einem Ölbad auf Rückflusstemperatur erhitzt und dieser Mischung wurden tropfenweise unter Rühren 6, 4 g (0,05 Mol) Benzylchlorid zugegeben. 



  Das Rühren und Erhitzen der Reaktionsmischung wurde weitere 24 h vorgenommen. Die abgekühlte Mischung wurde mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und mit   10% figer   Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Trocknung und Entfernung des Lösungsmittels und anschliessendes Umkristallisieren des Rückstandes aus Skellysolve B ergab mit   66% figer   Ausbeute 11, 2 g 4-(3-Indolyläthyl)-1-benzylpiperidin mit einem Schmelzpunkt von 91 bis 92 C. 



   Analyse : berechnet für C22h25N2: 4, 40% N (basisch) gefunden 4,   38%.   



   4- (3-Indolyläthyl)-1-benzylpiperidin-hydrochlorid kristallisierte aus Äthanol und wurde so mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 1930C erhalten. 
 EMI6.1 
 



   : berechnet für CAnalyse : berechnet für   CHN :   (basisch) 5, 78% gefunden 5,   78go.   



   4-(1-Methyl-3-indolyläthyl)-piperidinhydrochlorid zeigte nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Äther einen Schmelzpunkt von 200 bis 2010C. 



   Analyse : berechnet für C16H23C1N2: 68, 92% C, 8,32% H, 12,72% Cl gefunden 68, 79% C,   8, 25% H,   12,70% Cl. 



   Bei Behandlung einer rasch gerührten Lösung von 10,0 g (0,026 Mol) des so erhaltenen 4- (1-Methyl- -3-indolyläthyl)-piperidins und 5, 0 g 85%igen Hydrazinhydrates (0,085 Mol) in 200 cm8 Äthanol mit 2 g Raney-Nickel unter gelindem Erwärmen auf einem Wasserbad lief unter lebhafter Gasentwicklung eine exotherme Reaktion ab. Das Wasserbad wurde nun entfernt und die Gasentwicklung unter Eiskühlung des Reaktionsgefässes geregelt. Nach Ablauf von 5 min war der Reaktionsbeginn abgelaufen und die Reaktionsmischung wurde nun 5 h lang unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Einengung der filtrierten Lösung unter vermindertem Druck lieferte einen Rückstand, der mit heissem Benzol extrahiert wurde. Die benzolische Lösung wurde mit Äther verdünnt und hierauf mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt.

   Umkristallisieren des erhaltenen Niederschlages aus einem Methanol-Äthylacetat-Gemisch lieferte   5,   8 g 4-(3-Indolyläthyl)-1-(p-aminoäthylphenyl)-piperidin-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2930C unter Zersetzungserscheinung. 
 EMI6.2 
   : berechnet für Coxyphenyläthyl) -piperidyl] -äthan.    



   Eine Mischung von 11,4 g (0,05 Mol) des wie in Beispiel 1 hergestellten 4-(3-Indolyläthyl)-piperidins mit 6,0 g (0,05 Mol) Styroloxyd wurde in einem Ölbad 7 h lang auf 150 C erhitzt. Die gekühlte Schmelze wurde aus Äthanol kristallisiert und ergab mit 58%iger Ausbeute 10, 0 g 4-(3-Indolyläthyl)- -1-(ss-oxyphenyläthyl)-piperidin mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 1350C. 



   Analyse : berechnet für C23H28N2O: 4,02% N (basisch) gefunden 3, 99% N. 

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   4-(3-Indolyläthyl)-1-(ss-oxyphenyläthyl)-piperidin-hydrochlorid besass nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch einen Schmelzpunkt von 193 bis   1940C.   
 EMI7.1 
   : berechnet für Cnyläthyl)-A''''-piperidinyl]-äthan.   



   In eine Lösung von 20 g (0,05 Mol) des gemäss Beispiel 2A hergestellten Produktes in 200 cm Methanol wurde unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 5, 2 g   (0, 4 Mol)   Natriumborhydrid in 100 cm Methanol mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Reaktionsmischung auf Rückflusstemperatur gehalten wurde. Nachdem alles zugesetzt worden war, wurde die Lösung auf einem Wasserbad weitere 2 h auf Rückflusstemperatur gehalten, sodann auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt und bis zur Abscheidung eines kristallinen Niederschlages gekühlt.

   Dieser Niederschlag wurde gründlich mit Wasser gewaschen und aus einem Benzol-Skellysolve B-Gemisch umkristallisiert, wodurch mit   76% luger   Ausbeute 12, 6   g 4-(3-Indolyläthyl)-1-phenyläthyl-#3,4-piperidin   in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 1330C erhalten wurden. Der Schmelzpunkt einer Mischung dieses Produktes mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt betrug 118-1190C. 



    Analyse : berechnet für C@H@N@: 4, 24% N (basisch) gefunden 4, 18% N.   



   Bei Behandlung einer Lösung dieser Base in Äther mit einem Überschuss von in Äther gelöstem Chlor- 
 EMI7.2 
 erhalten, die bei 179 - 1800C schmolzen. 



   Analyse : berechnet für   CHCIN :   75, 28% C, 7, 42% H, 9, 66% Cl gefunden 75, 33% C, 7, 55% H, 9,61% Cl. 
 EMI7.3 
    8 : 4- (3-Indolyläthyl)-l-phenacylpiperidin.lyläthyl)-piperidin   und 33, 0 g (0, 2 Mol) wasserhaltigem Kaliumkarbonat in 150 cms Toluol wurde innerhalb 1 h tropfenweise eine Lösung von 15,5 g (0, 1 Mol) Phenacylchlorid in 50 cm3 Toluol gegeben. Das Erhitzen auf Rückflusstemperatur erfolgte weitere 8 h. Das Reaktionsgemisch wurde mit 500   cms   heissem Benzol verdünnt und filtriert. Beim Abkühlen schieden sich Kristalle ab, die nach Umkristallisieren aus Benzol   23,   0 g 4-(3-Indolyläthyl)-1-phenacyl-piperidin in Form weisser Flocken mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 174 C mit einer Ausbeute von 70% lieferten. 



   Analyse : berechnet für   CHN o :   4, 04% N (basisch) gefunden 4, 05% N. 



   Bei Behandlung der in Chloroform gelösten Base mit einem Überschuss in Äther gelösten Chlorwasserstoffes wurde ein Niederschlag erhalten. Beim Umkristallisieren dieses Niederschlages aus einem Methanol-Äther-Gemisch wurden gelbliche Kristalle von 4-(3-Indolyläthyl)-1-phenacyl-piperidinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 2360C erhalten. 



   Analyse : berechnet für C23H27ClN2O: 72,14% C, 7,11%H, 9,26% Cl gefunden 71, 68% C, 7. 23% H,   9, 16% Cl.   



   Im folgenden sind in Tabellenform weitere nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte neue, gegebenenfalls im Pyridinring teilweise bis vollständig hydrierte, Indolylalkylpyridine aufgeführt : 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 Tabelle 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Methode <SEP> Fop. <SEP> C <SEP> Formel <SEP> Analyse
<tb> nach <SEP> Bsp.

   <SEP> berechnet <SEP> gefunden <SEP> 
<tb> C <SEP> H <SEP> Halogen <SEP> N <SEP> C <SEP> H <SEP> Halogen <SEP> N
<tb> (basisch) <SEP> (basisch)
<tb> 9A <SEP> 4-(3-Indolyläthyl)- <SEP> 5A <SEP> 149-151 <SEP> C23H23BrN2O <SEP> 65,25 <SEP> 5,48 <SEP> 18,88 <SEP> 65,66 <SEP> 5,81 <SEP> 18,64
<tb> - <SEP> l- <SEP> (phenoxyäthyl)- <SEP> 
<tb> - <SEP> pyridiniumbromid <SEP> 
<tb> 9B <SEP> 4-(3-Indolyläthyl)- <SEP> 5B <SEP> 102-103 <SEP> C23H28N2O <SEP> 4,02 <SEP> 3,99
<tb> -1- <SEP> (phenoxyäthyl)-
<tb> - <SEP> piperidin <SEP> 
<tb> Hydrochlorid <SEP> 170 <SEP> C28H29ClN2O <SEP> 71,75 <SEP> 7,59 <SEP> 9,21 <SEP> 72,13 <SEP> 7,75 <SEP> 9,20
<tb> 4-(3-Indolyläthyl)- <SEP> 206-208 <SEP> C24H31BrN2O <SEP> 65,00 <SEP> 7,05 <SEP> 18,02 <SEP> 65,33 <SEP> 7,16 <SEP> 17.

   <SEP> 93 <SEP> 
<tb> -1- <SEP> (phenoxyäthyl)-
<tb> - <SEP> piperidinmethobromid <SEP> 
<tb> 10 <SEP> 4-(3-Indolyläthyl)- <SEP> 9 <SEP> 96-97 <SEP> C24H30N2O2 <SEP> 3,74 <SEP> 3,67
<tb> - <SEP> 1- <SEP> (3-phenoxy-2-oxy- <SEP> 
<tb> propyl) <SEP> -piperidin
<tb> Hydrochlorid <SEP> 196-197 <SEP> C24H31ClN2O2 <SEP> 69,46 <SEP> 7,53 <SEP> 8,55 <SEP> 69,00 <SEP> 7,65 <SEP> 8,37
<tb> 11 <SEP> 4- <SEP> (3-Indolyläthyl)-
<tb> -1-cinnamyl-piperidin <SEP> 7 <SEP> 129-131 <SEP> C24H28N2 <SEP> 83,67 <SEP> 8,19 <SEP> 4,07 <SEP> 83,46 <SEP> 8,21 <SEP> 3,99
<tb> 12 <SEP> 4- <SEP> (1-Methyl-3-indo- <SEP> 6 <SEP> Ö1 <SEP> 
<tb> lyläthyl)-l-phenyl-
<tb> äthyl-piperidin
<tb> 4- <SEP> (1-Methyl-3-indo- <SEP> 201-202 <SEP> C24H31ClN2 <SEP> 75,26 <SEP> 8,16 <SEP> 9,26 <SEP> 75,11 <SEP> 7,97 <SEP> 9,22
<tb> lyläthyl)

  -l-phenyl-
<tb> äthyl-piperidinhydrochlorid
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Methode <SEP> Fp. <SEP> oc <SEP> Formel <SEP> Analyse
<tb> nach <SEP> Bsp. <SEP> berechnet <SEP> gefunden
<tb> C <SEP> H <SEP> Halogen <SEP> N <SEP> C <SEP> H <SEP> Halogen <SEP> N
<tb> (basisch) <SEP> (basisch)
<tb> 13 <SEP> 4- <SEP> (1-Methyl-3-indolyläthyl)-1- <SEP> (ss-oxyphenyl <SEP> äthyl) <SEP> -piperidin <SEP> 
<tb> 4- <SEP> (1-Methyl-3-indolyläthyl)-l- <SEP> (ss-oxy- <SEP> 
<tb> phenyläthyl) <SEP> -piperidin <SEP> 9 <SEP> Öl
<tb> Hydrochlorid <SEP> 193-195 <SEP> C24H31ClN2O <SEP> 72, <SEP> 25 <SEP> 7,83 <SEP> 8, <SEP> 89 <SEP> 72, <SEP> 20 <SEP> 8, <SEP> 19 <SEP> 8,79
<tb> 14A <SEP> 4- <SEP> (l-Indolyläthyl) <SEP> - <SEP> 2A <SEP> 151-153 <SEP> C23H23BrN2 <SEP> 67, <SEP> 81 <SEP> 5, <SEP> 69 <SEP> 19,

   <SEP> 62 <SEP> 68, <SEP> 08 <SEP> 5, <SEP> 68 <SEP> 19, <SEP> 60 <SEP> 
<tb> -1-phenyläthyl-pyridiniumbromid
<tb> 14B <SEP> 4- <SEP> (l-Indolyläthyl)- <SEP> 2B <SEP> Öl
<tb> -1-phenyläthyl-piperidin
<tb> 4- <SEP> (1-lndolyläthyl) <SEP> - <SEP> 
<tb> -1-phenyläthyl-piperidin
<tb> Hydrochlorid <SEP> 161-166 <SEP> C23H29ClN2 <SEP> 74,87 <SEP> 7. <SEP> 92 <SEP> 9, <SEP> 61 <SEP> 74,67 <SEP> 7,85 <SEP> 9, <SEP> 55
<tb> 
 

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Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen, gegebenenfalls teilweise bis vollständig hydrierten, Indolylalkylpyridine wurden im Rahmen der üblichen genormten pharmakologischen Prüfverfahren untersucht und zeigten analgetische und das Zentralnervensystem in seiner Reaktionsfähigkeit verlangsamende Wirkung, wobei einzelne dieser Verbindungen in beachtlicher Weise gefässerweiternd wirkten.

   Weiters wurde gefunden, dass einzelne Vertreter der nach dem erfindungsgemässen Verfahren 
 EMI10.1 
 ridin (Beispiel 7) und   4- (3-Indolyläthyl)-l-phenacyl-piperidin (Beispiels),   die im Vergleich mit Morphin, wie sich bei der Prüfung dieser Verbindung nach den genormten pharmakologischen Prüfverfahren an lebenden Tieren zeigte, eine länger andauernde analgetische Wirksamkeit besitzen. Diese hohe analgetische Wirksamkeit der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen ist umso mehr überraschend, als sie wesentliche Strukturmerkmale, wie sie für Analgetika hoher Wirksamkeit als wesentlich betrachtet werden, nicht aufweisen. 



   Ohne aus dem Rahmen der Erfindung zu treten, kann das erfindungsgemässe Verfahren abgeändert werden. Die gebrachten Ausführungsbeispiele sind dementsprechend in keiner Weise einschränkend. Der in der Beschreibung gebrauchte Ausdruck niedere Gruppen, wie beispielsweise "niedere Alkylgruppen", "niedere Alkoxygruppen" usw., bedeutet Gruppen mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer, gegebenenfalls im Pyridinring teilweise bis vollständig hydrierter Indolyläthylpyridine der allgemeinen Formel I : EMI10.2 in der R'Wasserstoff oder eine an den Pyrrolring des Indolylrestes gebundene niedere Alkylgruppe mit EMI10.3 gegebenenfalls teilweise bis vollständig hydrierte Pyridinrest mit seiner 4-Stellung gebunden ist und R ein, gegebenenfalls durch einfache Substituenten, wie z. B.

Nitro-, Amino-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppen od. dgl. oder Halogene einfach oder mehrfach substituiertes aromatisches Ringsystem mit bis zu 10 Ringatomen, vorzugsweise Ringkohlenstoffatomen, wie beispielsweise die Phenyl-, Naphthyl- oder Indenylgruppe, bedeutet und die Gruppe R an den Stickstoff des gegebenenfalls teilweise bis vollständig hydrierten Pyridinringes über das gegebenenfalls Mehrfachbindungen aufweisende Brückenglied A gebunden ist, welches am gegebenenfalls teilweise bis vollständig hydrierten Pyridinring durch ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist und welches 1 bis höchstens 6, vorzugsweise 3, Brückenatome, insbesondere 2 Brückenkohlenstoffatome, aufweist, von welchen gegebenenfalls 1 oder 2 Atome Heteroatome, wie beispielsweise Sauerstoff-und/oder Schwefelatome,

darstellen, wobei 2 Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome des Brückengliedes A getrennt sind und das Brückenglied A gegebenenfalls durch einfache Substituenten, wie z. B. durch Oxy-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, durch Acetoxy-, durch Trifluormethyl-, Oxo- oder Carbamyloxygruppen derart substituiert ist, dass bei Zählung der Kohlenstoffatome und der, gegebenenfalls vorhandenen, Heteroatome des Brückengliedes A und der Kohlenstoffatome der gegebenenfalls vorhandenen Substituenten im Brückenglied A 10 Atome vorhanden sind, wobei ferner gegebenenfalls der Benzolring des Indolylrestes und der, gegebenenfalls teilweise bis vollständig hydrierte, Pyridinrest, teilweise bis vollständig, durch einfache EMI10.4 R, RMethoxy-, Methylendioxy-, Alkylthio-, Trifluormethyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Benzyloxygruppen od. dgl.

oder Halogene, und der Pyrrolstickstoff des Indolylrestes durch eine niedere AI- <Desc/Clms Page number 11> kylgruppe Rg mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise durch die Methylgruppe, substituiert sind, bzw. von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder von organischen Säuren, wie z. B. Essigsäure, Zitronensäure oder Salicylsäure, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II : EMI11.1 EMI11.2 <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 R'und Rl -Rgalkyl-halogenid bzw. -sulfonat oder mit. einem Phenylalkylepoxyd bzw. einem Phenylalkylepichlorhydrin umgesetzt wird.

8. Verfahren zur Herstellung eines 4-(Indolyläthyl)-1-phenyloxoalkyl-piperidins nach einem der An- EMI12.2 (Indolyläthyl)-piperidin-halogenid bzw. -sulfonat umgesetzt wird.

9. Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Indolyläthyl)-1-benzyl-piperidinhydrochlorid nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass 4-(3-Indolyläthyl)-pyridin mit Benzylchlorid umgesetzt wird und das erhaltene Produkt vollständig reduziert wird oder dass 4- (3-Indolyläthyl)-piperidin mit Benzylchlorid umgesetzt wird.

10. Verfahren zur Herstellung von 4- (3-Indolyläthyl)-l- (p-aminophenyläthyl)-piperidin-hydrochlo- EMI12.3 oder dass 4- (3-Indolyläthyl)-piperidin mit p-Aminophenyläthylchlorid umgesetzt wird.

11. Verfahren zur Herstellung von 4-(1-Methyl-3-indolyläthyl)-1-phenyläthyl-piperidin-hydrochlorid nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass 4-(1-Methyl-3-indolyläthyl)- - pyridin mit Phenyläthylchlorid umgesetzt wird und das erhaltene Reaktionsprodukt vollständig reduziert wird oder dass 4- (1-Methyl-3-indolyläthyl)-piperidin mit Phenyläthylchlorid umgesetzt wird.

12. Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Indolyläthyl)-1-#3,4-piperidein-hydrochlorid nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass 4- (3-Indolyläthyl) -pyridin mit Phenylchlor- EMI12.4 (3-Indolyläthyl)-l-Aier Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass 4-(3-Indolyläthyl)-pyridin mit Phenacylchlorid umgesetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt anschliessend vollständig reduziert wird, oder dass 4- (3-Indolyläthyl)-piperidin mit Phenacylchlorid umgesetzt wird.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die bei der Alkyierung oder Acylierung frei werdende Säure durch eine der Reaktionsmischung zugesetzte Base, insbe- : onder durch Kaliumkarbonat oder Trimethylamin, neutralisiert wird.