AT228402B - Herstellung und Gewinnung eines neuen Antibioticums - Google Patents
Herstellung und Gewinnung eines neuen AntibioticumsInfo
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Landscapes
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Herstellung und Gewinnung eines neuen Antibioticums
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung eines neuen Antibioticums, das im folgenden mit der Nr. 9671 R. P. bezeichnet wird. Dieses neue Produkt ist auf Grund seiner beträchtlichen antibakteriellen Wirkung auf die Gram-positiven Keime (insbesondere Staphylokokken und Streptokokken) von Interesse.
Dieses neue Antibiotikum wird durch Züchtung eines im nachfolgenden vollständiger identifizierten Mikroorganismus, der dem Genus Streptomyces angehört und mit "Streptomyces 40037" oder "Strepto- myces actuosus" NRRL 2954 bezeichnet wird, unter künstlichen Bedingungen erzeugt.
Das kristallisierte 9 671 R. P. ist in Chloroform, Dioxan, Pyridin, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd löslich und in Methanol, Äthanol, Essigsäureäthylester und Benzol schwach löslich. In Wasser und Petroläther ist es unlöslich.
9 671 R. P. ergibt in folgenden Reaktionen negativeTeste : Biuret-Reaktion, Reaktion nach Sakaguchi, Ninhydrin-Reaktion, Reaktion nach Millon, Reaktion nach Folin-Denis, Ferrichlorid-Reaktion, Reaktion nach Molisch, Reaktion mit Fehlingscher Lösung, Reaktion nach Tollens, Reaktion nach Ehrlich, Ferrisalzreaktion des Maltols, Reaktion nach Zimmermann. Nach Hydrolyse liefert es einen positiven Test bei der Reaktion mit Ninhydrin, was zeigt, dass eine Polypeptidkette vorhanden.
Das Antibiotikum enthält Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Seine Elementarzusammensetzung ist die folgende :
EMI1.1
<tb>
<tb> C=49,6% <SEP> H=4,0% <SEP> O=16,7% <SEP> N=14,4% <SEP> S=15,8%.
<tb>
Das <SEP> Antibiotikum <SEP> besitzt <SEP> die <SEP> folgenden <SEP> physikalischen <SEP> Eigenschaften <SEP> :
<tb> Aussehen: <SEP> Gelbes <SEP> mikrokristallines <SEP> Pulver <SEP> (Nadeln)
<tb> Schmelzpunkt: <SEP> 310-320 C <SEP> (Zers.)(im <SEP> Block <SEP> Maquenne)
<tb> Drehvermögen: <SEP> [α]D20=+38 (c=1% <SEP> in <SEP> Pyridin)
<tb> Ultraviolett-Spektrum: <SEP> (die <SEP> Messung <SEP> wurde <SEP> mit <SEP> einer <SEP> 10 <SEP> g/cm3 <SEP> enthaltenden <SEP> Lösung <SEP> in
<tb> Wasser <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Gehalt <SEP> von <SEP> 1% <SEP> Dimethylformamid <SEP> durchgeführt)
<tb> Absorptionsmaximum <SEP> bie <SEP> 242 <SEP> m <SEP> E1cm1% <SEP> = <SEP> 525
<tb> Absorptionsmaximum <SEP> bei <SEP> 322 <SEP> m <SEP> E1cm1% <SEP> = <SEP> 229
<tb> Infrarot-Spektrum:
<SEP> (die <SEP> Messung <SEP> wurde <SEP> an <SEP> festen, <SEP> mit <SEP> Kaliumbromid <SEP> verpressten
<tb> Produkten <SEP> vorgenommen)
<tb>
Dieses Spektrum ist in der Fig. 1 wiedergegeben, in der als Abszisse einerseits die Wellenlänge in Mikron (unterer Massstab) und anderseits die Wellenzahlen in cm' (oberer Massstab) und als Ordinaten die Transmissionen ino aufgetragen sind.
In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die Hauptbanden der Infrarotabsorption für dieses Produkt wie- dergegeben.
<Desc/Clms Page number 2>
Tabelle I
EMI2.1
<tb>
<tb> 3350 <SEP> st <SEP> 1342m <SEP> 1017m <SEP>
<tb> 3125 <SEP> 1308 <SEP> m <SEP> 990 <SEP> sch
<tb> 2930 <SEP> 1235 <SEP> m <SEP> 940 <SEP> sch
<tb> 1745 <SEP> m <SEP> 1210 <SEP> m <SEP> 918 <SEP> m
<tb> 1655 <SEP> s <SEP> st <SEP> 1168 <SEP> m <SEP> 890
<tb> 1532 <SEP> s <SEP> st <SEP> 1150 <SEP> m <SEP> 843 <SEP> m
<tb> 1484 <SEP> st <SEP> 1112 <SEP> 822 <SEP> sch
<tb> 1425 <SEP> m <SEP> 1101 <SEP> m <SEP> 790 <SEP> m <SEP>
<tb> 1385 <SEP> sch <SEP> 1061 <SEP> m <SEP> 752 <SEP> st <SEP>
<tb>
s st = sehr stark st = stark m = mittel sch = schwach
Das Antibiotikum 9 671 R. P. kann durch die Papierchromatographie identifiziert werden.
Es wurde auf Papier Arches Nr. 302, das mit einem m/15-Phosphatpuffer von PH 7 imprägniert war, chromatgraphiert, wobei absteigend mit verschiedenen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen entwickelt wurde. Die Auswertung der Chromatogramme erfolgte durch Bioautographie auf Nähragar-Platten, die mit S. aureus oder B. subtilis beimpft waren. Die erhaltenen Rf-Werte sind in der nachfolgenden Tabelle II angegeben.
Tabelle II
EMI2.2
<tb>
<tb> Entwicklungslösungsmittel <SEP> Rf
<tb> (obere <SEP> Schicht <SEP> des <SEP> Gemisches <SEP> der <SEP> verschiedenen <SEP> Bestandteile)
<tb> Benzol <SEP> + <SEP> n-Butanol <SEP> + <SEP> Wasser <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP>
<tb> (95 <SEP> : <SEP> 5 <SEP> : <SEP> 25 <SEP> Volumina)
<tb> Essigsäureäthylester <SEP> + <SEP> Methylisobutylketon <SEP> + <SEP> Wasser <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP>
<tb> (20 <SEP> : <SEP> 80 <SEP> 25 <SEP> Volumina)
<tb> Essigsäureäthylester <SEP> + <SEP> Methylisobutylketon <SEP> + <SEP> Wasser <SEP> 0, <SEP> 30 <SEP>
<tb> (50 <SEP> : <SEP> 50 <SEP> : <SEP> 25 <SEP> Volumina)
<tb> Essigsäureäthylester <SEP> + <SEP> Benzol <SEP> + <SEP> Wasser <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> (40 <SEP> : <SEP> 60 <SEP> : <SEP> 25 <SEP> Volumina)
<tb> Cyclohexan <SEP> + <SEP> n-Butanol <SEP> + <SEP> Wasser <SEP> 0
<tb> (80 <SEP> : <SEP> 20 <SEP> :
<SEP> 25 <SEP> Volumina)
<tb> mit <SEP> Wasser <SEP> gesättigter <SEP> Essigsäureäthylester <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP>
<tb>
EMI2.3
durch eine der üblicherweise zu diesem Zweck angewendeten Verdünnungsmethoden bestimmt. Für jeden Keim wurde die kleinste Konzentration an Substanz, die jegliche sichtbare Entwicklung in einer geeigneten Nährbouillon verhindert, bestimmt. Die Ergebnisse der verschiedenen Bestimmungen sind in nachfolgender Tabelle III zusammengestellt, in der die minimalen bakteriostatischen Konzentrationen in Mikrogramm Substanz je crr ? Versuchsmedium ausgedrückt sind.
<Desc/Clms Page number 3>
Tabelle III
EMI3.1
<tb>
<tb> geprüfte <SEP> Mikroorganismus <SEP> minimale <SEP> bakteriostatische <SEP> Konzentration
<tb> ing/cm
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus, <SEP> Stamm <SEP> 209 <SEP> P <SEP> - <SEP> ATCC <SEP> 6538 <SEP> P <SEP> 0, <SEP> 0009 <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus, <SEP> Stamm <SEP> 133 <SEP> (Institut <SEP> Pasteur) <SEP> 0, <SEP> 0019 <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus, <SEP> Stamm <SEP> B3 <SEP> (resistent <SEP> gegen <SEP> Streptomycin
<tb> und <SEP> Penicillin) <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus, <SEP> Stamm <SEP> Hb <SEP> (resistent <SEP> gegen <SEP> Tetracyclin
<tb> und <SEP> Penicillin) <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus, <SEP> Stamm <SEP> Launoy <SEP> 1 <SEP> (resistent <SEP> gegen <SEP> Tetracyclin,
<tb> Streptomycin, <SEP> Chloramphenicol
<tb> und <SEP> Penicillin) <SEP> 0,
<SEP> 0038 <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus, <SEP> Stamm <SEP> Launoy <SEP> 2 <SEP> (resistent <SEP> gegen <SEP> Tetracyclin,
<tb> Streptomycin <SEP> und <SEP> Penicillin) <SEP> 0, <SEP> 0021 <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus, <SEP> Stamm <SEP> Beaujon <SEP> 3 <SEP> (resistent <SEP> gegen <SEP> Tetracyclin,
<tb> Streptomycin, <SEP> Chloramphenicol
<tb> und <SEP> Penicillin) <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus, <SEP> Stamm <SEP> 2700 <SEP> R <SEP> (resistent <SEP> gegen <SEP> Streptothricin) <SEP> 0, <SEP> 0025 <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus, <SEP> Stamm <SEP> 1142 <SEP> R <SEP> (resistent <SEP> gegen <SEP> Congocidin) <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus, <SEP> Stamm <SEP> 3486 <SEP> R <SEP> (resistent <SEP> gegen <SEP> Spiramycin) <SEP> 0, <SEP> 0009 <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus,
<SEP> gegen <SEP> Carbomycin <SEP> resistenter <SEP> Stamm <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus, <SEP> gegen <SEP> Erythromycin <SEP> resistenter <SEP> Stamm <SEP> 0, <SEP> 0033 <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus, <SEP> gegen <SEP> Chloramphenicol <SEP> resistenter <SEP> Stamm <SEP> 0, <SEP> 0012 <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus, <SEP> gegen <SEP> Novobiocin <SEP> resistenter <SEP> Stamm <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus, <SEP> gegen <SEP> Actinomycin <SEP> resistenter <SEP> Stamm <SEP> 0, <SEP> 0012 <SEP>
<tb> Micrococcus <SEP> citreus <SEP> - <SEP> ATCC <SEP> 8411 <SEP> 0, <SEP> 0038 <SEP>
<tb> Micrococcus <SEP> lysodeikticus <SEP> - <SEP> ATCC <SEP> 4698 <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP>
<tb> Gaffkya <SEP> tetragena <SEP> (Faculte <SEP> de <SEP> Pharmacie) <SEP> 0,
<SEP> 0042 <SEP>
<tb> Sarcina <SEP> lutea <SEP> - <SEP> ATCC <SEP> 9341 <SEP> 0, <SEP> 0011 <SEP>
<tb> Sarcina <SEP> alba <SEP> (Faculté <SEP> de <SEP> Pharmacie) <SEP> 0, <SEP> 0019 <SEP>
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> (Enterococcus <SEP> von <SEP> Thiercelin <SEP> Faculté <SEP> de <SEP> Pharmacie) <SEP> 0, <SEP> 0106 <SEP>
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> - <SEP> ATCC <SEP> 9790 <SEP> 0, <SEP> 0007 <SEP>
<tb> Streptococcus <SEP> viridans <SEP> (Institut <SEP> Pasteur) <SEP> 0, <SEP> 0065 <SEP>
<tb> Streptococcus <SEP> pyogeneshaemolyticus <SEP> (Stamm <SEP> Dig.
<SEP> 7 <SEP> Institut <SEP> Pasteur) <SEP> 0, <SEP> 00028 <SEP>
<tb> Diplococcus <SEP> pneumoniae <SEP> (Stamm <SEP> Til, <SEP> Institut <SEP> Pasteur) <SEP> 0, <SEP> 00015 <SEP>
<tb> Neisseria <SEP> catarrhalis <SEP> (Faculté <SEP> de <SEP> Pharmacie) <SEP> 0, <SEP> 0017 <SEP>
<tb> Lactobacillus <SEP> casei <SEP> - <SEP> ATCC <SEP> 7469 <SEP> 0, <SEP> 0007 <SEP>
<tb> Bacillus <SEP> subtilis-ATCC <SEP> 6633 <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
Tabelle III (Fortsetzung)
EMI4.1
<tb>
<tb> geprüfter <SEP> Mikroorganismus <SEP> minimale <SEP> bakteriostatische <SEP> Konzentration
<tb> in <SEP> jg/cm
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> - <SEP> (Stamm <SEP> ZO <SEP> 5 <SEP> A, <SEP> Faculté <SEP> de <SEP> Pharmacie) <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP>
<tb> Bacillus <SEP> subtilis- <SEP> (Stamm <SEP> 3 <SEP> R <SEP> 9675, <SEP> Merck)
<SEP> - <SEP> ATCC <SEP> 9524 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> Bacillus <SEP> cereus <SEP> - <SEP> ATCC <SEP> 6630 <SEP> 0, <SEP> 0071 <SEP>
<tb> Bacillus <SEP> brevis-ATCC <SEP> 2185 <SEP> > <SEP> 138 <SEP>
<tb> Bacillus <SEP> mycoides <SEP> 0, <SEP> 0043 <SEP>
<tb> Mycobacterium <SEP> smegmatis <SEP> - <SEP> ATCC <SEP> 607 <SEP> > 138
<tb> Mycobacterium <SEP> smegmatis <SEP> - <SEP> ATCC <SEP> 607 <SEP> NR <SEP> (gegen <SEP> Neomycin <SEP> resistenter <SEP> Stamm) <SEP> 5, <SEP> 07 <SEP>
<tb> MycobÅacterium <SEP> smegmatis <SEP> - <SEP> ATCC <SEP> 607 <SEP> SR <SEP> (gegen <SEP> Streptomycin <SEP> resistenter <SEP> Stamm) <SEP> > 138
<tb> Mycobacterium <SEP> phlei- <SEP> (Bakteriologisches <SEP> Institut <SEP> von <SEP> Lyon) <SEP> 0, <SEP> 17 <SEP>
<tb> Mycobacterium <SEP> para-smegmatis <SEP> (A <SEP> 75-Lausanne) <SEP> 19,
<SEP> 2 <SEP>
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> - <SEP> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 19, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Shigella <SEP> dysenteriae <SEP> - <SEP> Shiga <SEP> L <SEP> (Institut <SEP> Pasteur) <SEP> 19, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> (Institut <SEP> Pasteur) <SEP> 19, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Salmonella <SEP> parathyphi <SEP> A <SEP> (Lacasse, <SEP> Institut <SEP> Pasteur) <SEP> 19, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Salmonella <SEP> schottmueIleri <SEP> (paratyphi <SEP> B)- <SEP> (Fougenc, <SEP> Institut <SEP> Pasteur) <SEP> 19, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Bacillus <SEP> lactis <SEP> aerogenes <SEP> (Faculté <SEP> de <SEP> Pharmacie) <SEP> 19, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Aerobacter <SEP> aerogenes <SEP> - <SEP> ATCC <SEP> 8308 <SEP> 19, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Alcaligenes <SEP> faecalis <SEP> - <SEP> ATCC <SEP> 8740 <SEP> 0,
<SEP> 0015 <SEP>
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> (Faculté <SEP> de <SEP> Pharmacie) <SEP> > <SEP> 138 <SEP>
<tb> Proteus <SEP> X19 <SEP> > 138 <SEP>
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae-ATCC <SEP> 10 <SEP> 031 <SEP> > 138 <SEP>
<tb> Serratiamarcescens <SEP> (A. <SEP> 476, <SEP> Lausanne) <SEP> > 138
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> (Stamm <SEP> Bass <SEP> - <SEP> Institut <SEP> Pasteur) <SEP> > 138 <SEP>
<tb> Brucella <SEP> bronchiseptica <SEP> (ON <SEP> 387 <SEP> - <SEP> Welcome <SEP> Institute) <SEP> > 138
<tb> Pasteurella <SEP> multocida <SEP> (A. <SEP> 125, <SEP> Institut <SEP> Pasteur) <SEP> 0, <SEP> 0024 <SEP>
<tb>
Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass das Antibiotikum 9 671 R. p. seine antibakterielle Wirkung insbesondere auf Bakterien ausübt, die die Färbung nach Gram annehmen. Ausserdem ist das Antibiotikum 9 671 R.
P. bei Staphylokokkenstämmen wirksam, die gegen eines oder mehrere der folgenden Antibiotika resistent sind : Penicillin, Streptomycin, Tetracyclin, Chloramphenicol, Erythromycin, Novobiocin, Actinomycin, Streptothricin, Congocidin, Spiramycin, Carbomycin.
Das Antibiotikum 9 671 R. P. besitzt keine Wirkung auf folgende hefe-oder fadenförmige Pilze : Pestalozzia palmarum, Saccharomyces pastorianus, Stemphylium radicinum, Aspergillus niger, Candida albicans, Botrytis cinerea, Fusarium oxysporum, Penicillium chrysogenum.
<Desc/Clms Page number 5>
Ausserdem wurde im Laboratorium gezeigt, dass das 9 671 R. P. besonders wirksam gegen Staphylokokken-Infektionen der Maus war, wenn es in situ verabreicht wurde. Die Toxizität des Antibiotikums
EMI5.1
h.auf subcutanem, oralem und intraperitonealem Weg bestimmt.
EMI5.2
<tb>
<tb> Subcutan <SEP> : <SEP> DL <SEP> über <SEP> oder <SEP> gleich <SEP> 1 <SEP> g/kg
<tb> Oral <SEP> : <SEP> DL <SEP> über <SEP> oder <SEP> gleich <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> g/kg
<tb> Intraperitoneal <SEP> : <SEP> DL <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g/kg
<tb>
EMI5.3
<Desc/Clms Page number 6>
P.Tabelle IV
EMI6.1
<tb>
<tb> Kulturmedium <SEP> Entwick- <SEP> vegetatives <SEP> Mycel <SEP> Luftmycel <SEP> lösliches <SEP> Pigment <SEP> Biochemische
<tb> lungsgrad <SEP> Eigenschaften
<tb> Agar <SEP> nach <SEP> Bennet <SEP> gut <SEP> schwach <SEP> gefaltet, <SEP> schwach <SEP> reichlich, <SEP> mittelgrau <SEP> braun <SEP> und <SEP> mittelintensiv
<tb> (Anm. <SEP> A) <SEP> knospig
<tb> Glycerin-Asparagin- <SEP> mässig <SEP> ungefärbt <SEP> schwach, <SEP> weiss <SEP> nach <SEP> mittel-schwach <SEP> und <SEP> ockerfarbig
<tb> Agar <SEP> (3) <SEP> grau <SEP> gehend
<tb> synthetischer <SEP> Agar <SEP> (Stär- <SEP> mässig <SEP> ungefärbt, <SEP> schwach <SEP> schwach, <SEP> zu <SEP> Beginn <SEP> weiss, <SEP> schwach <SEP> und <SEP> ockergelb
<tb> ke-Mineralsalze) <SEP> knospig <SEP> dann <SEP> mittelgrau <SEP> werdend
<tb> (Anm.
<SEP> J)
<tb> Maltose-Trypton-Agar <SEP> stark <SEP> dick <SEP> und <SEP> stark <SEP> pigmentiert <SEP> weiss, <SEP> kreidiges <SEP> Aussehen, <SEP> intensiv <SEP> und <SEP> braun
<tb> (Anm. <SEP> B) <SEP> (schwarz) <SEP> ; <SEP> gefaltet <SEP> mittelgrau <SEP> werdend
<tb> synthetischer <SEP> Agar <SEP> (Me- <SEP> gut <SEP> ungefärbt, <SEP> schwach <SEP> knospig <SEP> reichlich, <SEP> scheint <SEP> sehr <SEP> bald <SEP> ziemlich <SEP> reichlich <SEP> und
<tb> dium <SEP> nach <SEP> Czapek) <SEP> (1) <SEP> nach <SEP> seinem <SEP> Auftreten <SEP> grau <SEP> ockerfarbig
<tb> zu <SEP> werden, <SEP> bleibt <SEP> jedoch <SEP> blass
<tb> synthetischer <SEP> Glucose- <SEP> gut <SEP> ungefärbt, <SEP> schwach <SEP> knospig <SEP> weiss, <SEP> staubig, <SEP> sehr <SEP> blass <SEP> ziemlich <SEP> reichlich <SEP> und
<tb> Agar <SEP> (Anm.
<SEP> C) <SEP> grau <SEP> werdend <SEP> ockerfarbig
<tb> Agar <SEP> nach <SEP> Emerson <SEP> (23) <SEP> gut <SEP> gefaltet <SEP> und <SEP> glänzend, <SEP> weiss-gräulich <SEP> hellbraun
<tb> hellbraun
<tb> Glucose-Asparagin-ungefärbt <SEP> hellgrau <SEP> mit <SEP> einigen <SEP> klei- <SEP> keines <SEP>
<tb> Agar <SEP> (2) <SEP> mässig <SEP> nen <SEP> weissen <SEP> Büscheln
<tb> Nähragar <SEP> (5) <SEP> schwach <SEP> matt, <SEP> ockerbraungelb <SEP> fehlt <SEP> ockerbranngelb
<tb>
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
<tb>
<tb> Kulturmedium <SEP> Entwick-vegetatives <SEP> Mycel <SEP> Luftmycel <SEP> lösliches <SEP> Pigment <SEP> Biochemische
<tb> lungsgrad <SEP> Eigenschaften
<tb> Glucose-Agar <SEP> (7) <SEP> gut <SEP> glatt, <SEP> glänzend <SEP> zu <SEP> Beginn <SEP> weissgräulich,
<SEP> stau-keines <SEP> Bildung <SEP> von <SEP> Kristallen
<tb> biges <SEP> Aussehen, <SEP> sehr <SEP> schwach <SEP> im <SEP> Agar
<tb> rosa, <SEP> blassgrau <SEP> werdend, <SEP> jedoch
<tb> mit <SEP> hellen <SEP> und <SEP> dunklen <SEP> Abschnitten, <SEP> wobei <SEP> die <SEP> hellen <SEP> Abschnitte <SEP> überwiegen
<tb> Agar <SEP> mit <SEP> Stärke <SEP> (10) <SEP> mässig <SEP> ungefärbt <SEP> oder <SEP> blass <SEP> orange <SEP> weiss, <SEP> mittelgrau <SEP> werdend <SEP> ockerrosa
<tb> Agar <SEP> mit <SEP> Calciummalat <SEP> mässig <SEP> ungefärbt <SEP> weiss, <SEP> mittelgrau <SEP> werdend <SEP> keines <SEP> Löslichmachen <SEP> von
<tb> (Anm. <SEP> D) <SEP> Calciummalat
<tb> Agar <SEP> mit <SEP> Tyrosin <SEP> mässig <SEP> hellbraun <SEP> fehlt <SEP> braun <SEP> kein <SEP> Löslichmachen
<tb> (Anm.
<SEP> E) <SEP> von <SEP> Tyrosin
<tb> reine <SEP> Gelatine <SEP> 121o <SEP> mässig <SEP> Flocken <SEP> an <SEP> der <SEP> Oberfläche <SEP> fehlt <SEP> braungelb <SEP> Verflüssigung <SEP> auf <SEP> 1/3
<tb> (Anm. <SEP> F) <SEP> der <SEP> Gelatine <SEP> der <SEP> Höhe <SEP> in <SEP> 12 <SEP> Tagen,
<tb> auf <SEP> 2/3 <SEP> der <SEP> Höhe <SEP> in
<tb> 27 <SEP> Tagen
<tb> Kartoffel <SEP> (27) <SEP> stark <SEP> gefaltet <SEP> weiss <SEP> an <SEP> den <SEP> Rändern, <SEP> gelbes <SEP> Exsudat, <SEP> in
<tb> mittelgrau <SEP> im <SEP> Zentrum <SEP> Tropfen <SEP> an <SEP> der <SEP> Ober- <SEP>
<tb> fläche <SEP> des <SEP> Luftmycels <SEP> ;
<SEP>
<tb> braunes <SEP> lösliches <SEP> Pigment <SEP>
<tb> Lösung <SEP> mit <SEP> Stärke <SEP> (19) <SEP> mässig <SEP> körnige <SEP> Schleier <SEP> an <SEP> der <SEP> fehlt <SEP> keines <SEP> Hydrolyse <SEP> von <SEP> Stärke <SEP> ist
<tb> Oberfläche, <SEP> Flocken <SEP> in <SEP> der <SEP> in <SEP> 12 <SEP> Tagen <SEP> nicht <SEP> vollTiefe, <SEP> meistenteils <SEP> an <SEP> den <SEP> ständig <SEP> (Reaktion <SEP> mit
<tb> Rohrwandungen <SEP> angeklebt <SEP> Jodid-Jod-Lösung) <SEP> ;
<SEP> in
<tb> 27 <SEP> Tagen <SEP> bleiben <SEP> nur
<tb> Dextrine <SEP> zurück
<tb>
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
<tb>
<tb> Kulturmedium <SEP> Entwick- <SEP> vegetatives <SEP> Mycel <SEP> Luftmycel <SEP> lösliches <SEP> Pigment <SEP> Biochemische
<tb> lungsgrad <SEP> Eigenschaften
<tb> Bouillon <SEP> nach <SEP> Czapek <SEP> mässig <SEP> Flocken <SEP> am <SEP> Boden <SEP> des <SEP> Rohres <SEP> fehlt <SEP> schwach <SEP> und <SEP> gelb, <SEP> gegen
<tb> (18) <SEP> die <SEP> Oberfläche <SEP> zu <SEP> intensiver <SEP> als <SEP> in <SEP> der <SEP> Tiefe
<tb> Glucose-Bouillon <SEP> nach <SEP> mässig <SEP> Flocken <SEP> am <SEP> Boden <SEP> des <SEP> Rohres <SEP> fehlt <SEP> schwach <SEP> und <SEP> gelb, <SEP> gegen
<tb> Czapek <SEP> (Anm.
<SEP> G) <SEP> die <SEP> Oberfläche <SEP> zu <SEP> intensiver <SEP> als <SEP> in <SEP> der <SEP> Tiefe
<tb> Nitrat-Nährbouillon <SEP> mässig <SEP> körnige <SEP> Schleier <SEP> an <SEP> der <SEP> fehlt <SEP> keines <SEP> Reaktion <SEP> von <SEP> Nitriten
<tb> (Anm. <SEP> H) <SEP> Oberfläche <SEP> und <SEP> kleine <SEP> Ko- <SEP> positiv <SEP>
<tb> lonien <SEP> in <SEP> der <SEP> Tiefe, <SEP> an <SEP> den
<tb> Wandungen <SEP> haftend
<tb> Magermilch <SEP> (Anm. <SEP> K) <SEP> gut <SEP> dunkelbrauner <SEP> Ring <SEP> und <SEP> Spuren, <SEP> weiss <SEP> zu <SEP> Beginn <SEP> nahe <SEP> der <SEP> Ober- <SEP> am <SEP> 12. <SEP> Tag <SEP> keine <SEP> KoSchleier <SEP> fläche <SEP> dunkelbraun, <SEP> in <SEP> der <SEP> agulation, <SEP> der <SEP> pH-Wert
<tb> Tiefe <SEP> heller. <SEP> Das <SEP> braune <SEP> beträgt <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> ;
<SEP> am <SEP> 27. <SEP> Tag <SEP>
<tb> Pigment <SEP> nimmt <SEP> anschlie-ist <SEP> die <SEP> Peptonisation
<tb> ssend <SEP> das <SEP> ganze <SEP> Medium <SEP> vollständig, <SEP> der <SEP> pH-Wert
<tb> ein <SEP> beträgt <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
Anmerkungen : Literaturhinweise oder Zusammensetzung der nicht in"The Actinomycetes"beschriebenen Medien : A : K. L. Jones, J. Bacteriology, Band 57 [1949], S. 142 B : A. H. Williams, E. McCoy, App.
Microbiology, Band 1 [1953], S. 307 C : erhalten durch Ersatz der Saccharose durch 3 ! % Glucose in der von Waksman für den"Czapek's synthetic sucrose agar" (1) angegebenen Zubereitung
EMI9.1
: Calciummalatl% ; NHE : Pepton 0,5%; Fleischextrakt 0,3%;
Tyrosin 0, 5% ; Agar 2% F :"Flache Gelatine", hergestellt nach den Angaben des "Manual of methods for pure Culture Study of Bacteria" der Society of American Bacteriologists (I%,-18)
G : erhalten durchErsatz derSaccharose durch 3loGlucose in der von Waksman für "Czapek's sucrose broth" (18) angegebenen Zubereitung
H : nach der in "Manual of methods for pure Culture Study of Bacteria" der Society of American
Bacteriologists (IL-18) angegebenen Zubereitung
J : Grundy und Mitarbeiter, Antibiotics and Chemotherapy, Band 1 [1951], S. 309
K : hergestellt mit Magermilchpulver, Handelszeichen Gayelord Hauser nach den Angaben des Her- stellers.
Verwendung von verschiedenen Kohlenwasserstoffbestandteilen (nach der Methode von Pridham (T. G.) und Gottlieb (D)-J. Bact., Band 56 [1948], S. 167)
Die Kulturen wurden auf Schrägagar durchgeführt. Die Inkubation erfolgte bei 260C. Zu den Stoffen, die ein rasches und vollständiges Wachstum mit Bildung von Luftmycel und Sporen innerhalb von 10 Tagen hervorrufen, gehören Glucose, Maltose, Lactose, Saccharose, Stärke, Dextrin, Xylose, Raffinose, Ribose, Inulin, Fructose, Mannose, Arabinose, Rhamnose, Galactose, Mannit, Inosit, Mesoinosit, Glycerin, Natriumacetat, Natriumcitrat, Bernsteinsäure.
Sorbose, Sorbit, Erythrit, Adonit und Dulcit ermöglichen keine Entwicklung oder führen nur zu einer ausserordentlich beschränkten Entwicklung. Man kann daher sagen, dass diese Stoffe nicht verwendbar sind.
Vergleich von S. actuosus mit zwei in"Bergey's Manual of determinative Bacteriology" beschriebenen Streptomyces-Stämmen
Diese beiden Stämme, Streptomyces fasciculus (ursprünglich von Krassilnikov beschrieben) und Streptomyces carnosus (von Millard und Burr beschrieben), sind diejenigen, die am meisten mit dem das Antibiotikum 9 671 R. P. erzeugenden, Streptomyces actuosus genannten Stamm übereinstimmen.
Die Unterschiede in den Züchtungseigenschaften und den biochemischen Eigenschaften sind in Tabelle V angegeben.
Tabelle V
EMI9.2
EMI9.3
<tb>
<tb> S. <SEP> fasciculus <SEP> S. <SEP> carnosus <SEP> S. <SEP> actuosus
<tb> Sporenfäden <SEP> gerade-gewunden
<tb> Form <SEP> der <SEP> Sporen <SEP> länglich <SEP> zylindrisch <SEP> oval
<tb> synthetischer-vegetatives <SEP> Mycel <SEP> blass <SEP> ungefärbtes <SEP> vetatives
<tb> Agar <SEP> mit <SEP> rauchgrau-ungefärbtes <SEP> Mycel <SEP> :
<SEP> kein <SEP> Exsudat
<tb> Saccharose <SEP> (1) <SEP> Exudat <SEP> über <SEP> die <SEP> gesamte <SEP> Oberfläche <SEP> in
<tb> Tröpfchen
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
<tb>
<tb> Tabelle <SEP> V <SEP> (Fortsetzung)
<tb> S. <SEP> fasciculus <SEP> S. <SEP> carnosus <SEP> S. <SEP> actuosus
<tb> synthetischer <SEP> vegetatives <SEP> Mycel <SEP> ungefärbtes <SEP> vegetatives
<tb> Agar <SEP> mit <SEP> blass <SEP> grauoliv <SEP> Mycel
<tb> Glucose <SEP> (C)
<tb> .
<SEP> Nähragar <SEP> (5) <SEP> Luftmycel <SEP> wenig <SEP> ent- <SEP> kein <SEP> Luftmycel
<tb> wickelt, <SEP> grau
<tb> Gelatine <SEP> (F) <SEP> mittlere <SEP> Verflüssigung <SEP> rasche <SEP> Verflüssigung <SEP> langsame <SEP> und <SEP> unvollständige <SEP> Verflüssigung
<tb> Milch <SEP> (K) <SEP> Koagulation, <SEP> rasche <SEP> Koagulation, <SEP> an- <SEP> keine <SEP> Koagulation,
<tb> Peptonisation <SEP> schliessend <SEP> Verflüs- <SEP> langsame <SEP> p. <SEP> eptonisa- <SEP>
<tb> sigung <SEP> tion
<tb> Stärke <SEP> (19) <SEP> rasche <SEP> Hydrolyse <SEP> Hydrolyse <SEP> langsame <SEP> unvollständige
<tb> Hydrolyse <SEP> (im <SEP> DextrinStadium <SEP> aufgehört)
<tb> Nitrat <SEP> (H) <SEP> schwache <SEP> Reduktion <SEP> Reduktion <SEP> gute <SEP> Reduktion
<tb> zu <SEP> Nitrit
<tb>
Das Herstellungsverfahren des Antibiotikums 9 671 R.
P. besteht im wesentlichen darin, den Streptomyces 40037 oder seine Mutanten auf einem geeigneten Medium und unter geeigneten Bedingungen zu züchten und anschliessend das im Verlaufe der Züchtung gebildete Antibiotikum abzutrennen.
Die Züchtung desStreptomyces 40 037 kananachjeder aerobenoberflächenzüchtung oder Immersions- züchtung erfolgen, doch ist letztere aus Gründen der Bequemlichkeit zu bevorzugen. Man verwendet zu diesem Zweck die verschiedenen Apparaturtypen, die jetzt üblicherweise in der Technik der Fermentation verwendet werden.
Insbesondere kann man den folgenden Weg für die Durchführung der Arbeitsgänge einschlagen :
EMI10.2
<tb>
<tb> Streptomyces <SEP> 40 <SEP> 037-Stammansatz
<tb> Kultur <SEP> auf <SEP> Agar <SEP>
<tb> Kultur <SEP> im <SEP> Kolben <SEP> unter <SEP> Bewegung
<tb> Impfkultur <SEP> im <SEP> Fermentationsgefäss
<tb> Produktionskultur <SEP> im <SEP> Fermentationsgefäss
<tb>
Das Fermentationsmedium soll eine assimilierbare Kohlenstoffquelle, eine assimilierbare Stickstoffquelle und Mineralsalze und gegebenenfalls Wachstumsfaktoren enthalten, wobei alle diese Elemente in Form von gut definierten Produkten oder von komplexen Gemischen, wie man sie in biologischen Produkten verschiedenen Ursprungs antrifft, zugeführt'werden können.
Als assimilierbarekohlenstoffquellekann mankohlehydrate, wie beispielsweise Glucose, Saccharose, Lactose, Dextrine, Stärke, Melasse, oder andere Kohlehydratderivate, wie beispielsweise Zuckeralkohole, wie Glycerin, Mannit u. dgl., oder gewisse organische Säuren, wie Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure u. dgl., verwenden. Gewisse tierische oder pflanzliche Öle, wie beispielsweise Schmalzöl oder Sojaöl, können mit Vorteil diese verschiedenen Kohlehydratquellen ersetzen oder ihnen beigefügt werden.
Die geeigneten assimilierbaren Stickstoffquellen sind ausserordentlich verschieden. Sie können sehr einfache chemische Substanzen sein, wie beispielsweise Nitrate, anorganische und organische Ammo- niumsalze, Harnstoff und Aminosäuren. Sie können auch in Form von komplexen Substanzen, die den Stickstoff hauptsächlich in proteidischer Form enthalten, zugeführt werden, wie beispielsweise in Form von Casein, Lactalbumin, Gluten und deren Hydrolysaten, Sojamehlen, Arachismehlen, Fischmehlen,
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
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Es ist ersichtlich, dass die verschiedenen angegebenen Methoden nacheinander in verschiedener Reihenfolge angewendet oder mehrere Male wiederholt werden können je nach den Fabrikationserfordernissen, um das Antibiotikum 9 671 R. P. in einer für die vorgesehenen Anwendungszwecke geeigneten Form zu erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Im folgenden wird die Aktivität stets nach einer Trübungsmethode mit Staphylococcus aureus 209 P als empfindlichem Keim und bezogen auf eine Probe des reinen und kristallisierten Produktes als Eichmass bestimmt. Diese Aktivität ist daher in Mikrogramm (lug) kristallisiertes Produkt je mg für feste Produkte und in jug kristallisiertes Produkt je cm3 für Lösungen ausgedrückt.
Beispiel l : In ein Fermentationsgefäss mit 75 l Inhalt bringt man folgendes Medium ein :
EMI12.1
<tb>
<tb> Maisquellwasser <SEP> (50go <SEP> Trockenextrakt) <SEP> 800 <SEP> g
<tb> Saccharose <SEP> 1200 <SEP> g
<tb> Ammoniumsulfat <SEP> 80 <SEP> g
<tb> Leitungswasser <SEP> 35 <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Man stellt den pH-Wert durch Zugabe von 20 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) auf etwa 5, 2 ein. Dann gibt man 300 g Calciumcarbonat zu. Das Medium wird durch 40minütiges Durchleiten von Dampf bei 1220C sterilisiert.
Nach Sterilisation und Abkühlen auf 270C beträgt das Endvolumen des Mediums 40 l und der pH-Wert'7, 15. Das Medium wird dann mit 250 cm3 einer gerührten bzw. geschüttelten Erlenmeyer-Kultur des Stammes Streptomyces 40 037 beimpft.
Die Kultur im Fermentationsgefäss wird mit 3 m3 steriler Luft je Stunde belüftet und mit einem Propeller mit 400 Umdr/min in Bewegung gehalten. Die Temperatur wird bei 270C gehalten. Der pH-Wert des Mediums bleibt 4 h auf seinem Ausgangswert (7, 15) und fällt dann langsam ab, um 6, 85 zu erreichen.
Die Entwicklung des Pilzes entspricht diesem niedrigen pH-Wert und ils. 28 h nach der Beimpfung geeignet für die Beimpfung der Produktionskultur.
Die Produktionskultur wird in einem Fermentationsgefäss von 350 1 Inhalt durchgeführt, das mit folgenden Substanzen beschickt ist :
EMI12.2
<tb>
<tb> Sojamehl <SEP> 8 <SEP> kg
<tb> Distillers'Solubles <SEP> 1kg <SEP>
<tb> Glucose <SEP> (hydratisiert) <SEP> 1 <SEP> kg
<tb> Sojaöl <SEP> 41
<tb> Calciumcarbonat <SEP> 2 <SEP> kg
<tb> Natriumchlorid <SEP> 2 <SEP> kg
<tb> Wasser <SEP> 175 <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Der pH-Wert des Mediums beträgt vor der Sterilisation 6, 95. Das Medium wird durch 40minütiges Durchleiten von Dampf bei 1220C sterilisiert. Nach Sterilisieren und Abkühlen auf 270C beträgt das Endvolumen des Mediums 200 1 und der pH-Wert 7,20. Das Medium wird dann mit 20 1 der obigen Kultur aus dem Fermentationsgefäss von 75 1 Inhalt beimpft.
Das Medium wird durch eine Turbine mit 205 Umdr/min gerührt, mit 10 m steriler Luft je Stunde belüftet und auf 270C gehalten.
Der pH-Wert fällt während 24 h langsam ab, wonach er wieder ansteigt. Mit diesem Wiederanstieg des pH-Wertes beginnt die Produktion des Antibiotikums. Das Ende der Fermentation ist nicht durch eine Unterbrechung in der Kurve der Entwicklung des PH-Wertes markiert. Es tritt nach etwa 90 h ein. Die
EMI12.3
bzw. Schüttelvorrichtung versehenes Gefäss eingebracht. Die Maische wird 1 h mit 110 1 Butanol in Bewegung gehalten, wobei der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 5 eingestellt wird. Dann werden 19 kg Filterhilfe zugegeben. Das Gemisch wird auf einer Filterpresse filtriert und der Küchen mit 50 1 Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 11 l Wasser von pH 9 und dann mit 11 l Wasser von PH 5 gewaschen.
Man trennt erneut die organische Schicht ab und engt sie unter vermindertem Druck auf 1/100 des ursprünglichen Volumens der Maische, d. h. auf 1, 9 1 ein. Nach 24stündigem Stehenlassen in einem Kälteraum wird der erhaltene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält 88 g Rohprodukt mit einer Aktivität von 434Ilg/mg.
Beispiel 3 : 70 g des gemäss Beispiel 2 erhaltenen Produktes mit einer Aktivität von 434 pg/mg werden in 1400 cm Methanol suspendiert und 1 h bei 300C gerührt bzw. geschüttelt. Das unlösliche Material wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 29 g eines Produktes mit einer Aktivität von 825 pg/mg.
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Dieses Produkt wird in 750 cm3 eines Chloroform-Methanol-Gemisches (90 : 10 Volumina) gelöst. Die Lösung wird filtriert und dann an einer Säule, die 600 g Aluminiumoxyd enthält (Höhe der Säule 61 cm, Durchmesser 3,5 cm) chromatographiert. Das Chromatogramm wird entwickelt und mit 1500 cm3 des gleichen Chloroform-Methanol-Gemisches eluiert.
Die reichen Fraktionen werden vereinigt, unter vermindertem Druck auf 40 cm3 eingeengt und mit 400 cm3 Hexan gefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält 23 g Produkt mit einer Aktivität von 950 jg/mg.
Eine Suspension von 10 g des zuletzt genannten Produktes (950 fig/mg) in 200 cm3Eisessig wird 5 min auf 500C erhitzt. Die Lösung wird filtriert, mit 2,5 cm3 Wasser versetzt und langsam abgekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält 8 g reines Produkt mit einer Aktivität von 1000 g/mg.
Beispiel 4 : 170 1 Fermentationsmaische mit einer Aktivität von 166 pg/cm3 werden in ein mit
EMI13.1
bzw. Schüttelvorrichtung1 h in Bewegung gehalten. Die organische Phase wird auf einer Zentrifuge abzentrifugiert, die sich zur Abtrennung eines organischen Lösungsmittels von einer wässerigen Suspension unlöslicher Materialien
EMI13.2
61 g Produkt mit einer Aktivität von 320 blglmg.
35 g dieses Produktes werden in 700 cm3 Methanol suspendiert und 1 h bei 300C in Bewegung gehalten. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 11, 1 g Produkt mit einer Aktivität von 725/-Ig/mg.
Durch Auflösen von 10 g dieses Produktes in 200 cm3 Eisessig und Behandlung wie in Beispiel 3 angegeben, erhält man 6,3 g kristallisiertes Produkt mit einer Aktivität von 925/lg/mg.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung eines neuen Antibiotikums, das mit 9 671 R. P. bezeichnet wird, dadurch gekennzeichnet, dass man ein wässeriges Nährmedium, das assimilierbare Kohlenstoff- und Stickstoffquellen und Mineralsalze enthält, mit einer Kultur des als Streptomyces actuosus NRRL 2954 bezeichneten Organismus oder einem seiner das Antibiotikum erzeugenden Mutanten beimpft, die aerobe Fermentation dieses Mediums bis zur Erzeugung einer geeigneten antibiotischen Aktivität durchführt und das Antibiotikum aus dem Fermentationsmedium isoliert.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR228402X | 1961-02-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT228402B true AT228402B (de) | 1963-07-10 |
Family
ID=8882141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT154162A AT228402B (de) | 1961-02-24 | 1962-02-23 | Herstellung und Gewinnung eines neuen Antibioticums |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT228402B (de) |
-
1962
- 1962-02-23 AT AT154162A patent/AT228402B/de active
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