AT225352B - Verfahren zur Herstellung von neuen Kanamycinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Kanamycinderivaten 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Antibioti- kums Kanamycin. Diese neuen Derivate sind zum therapeutischen Gebrauch für Menschen und Tiere ge- eignet, u. zw. insbesondere für Injektionszwecke. Unter Verwendung der neuen Derivate hergestellte
Injektionspräparate   ergeben länger anhaltende K anamycinspiegel im Blut ;   bei oraler Anwendung der neuen
Derivate können hohe Serum- und Harnspiegelwerte des Antibiotikums erzielt werden. 



   Kanamycin ist ein stabiles, basisches, wasserlösliches Antibiotikum, das zuerst von Umezawa u. a. in Journ. Antibiotics (Japan), Ausgabe A., X, vom September 1957, S. 181-188 beschrieben wurde ; der chemische Aufbau wurde von Cron   u.   a. sowie Hooper diskutiert (Journ. of the Am. Chem. Soc., 80   [1958], S. 752 - 753   und 2342). 



   Kanamycin besitzt eine wirksame therapeutische antibakterielle Aktivität gegen grampositive Bakterien, gramnegative Bakterien und Mycobakterien. Bei der Behandlung systemischer Infektionen durch orale Verabfolgung von Kanamycin wird nur wenig des Antibiotikums resorbiert. Kanamycin ist für   Inje-   tionszwecke in Form des Hydrochlorids und Sulfats verwendet worden.

   Derartige Salze enthaltende Zubereitungen, wie sie von Ärzten bevorzugt werden, d. h. wässerige Suspensionen oder wässerige Lösungen, besitzen aber den Nachteil, dass die erzielbaren hohen Blutspiegelwerte nur von sehr kurzer Dauer sind ; die Blutspiegelwerte des Kanamycins sind unmittelbar nach der Injektion übermässig hoch, halten aber nur kurze Zeit an ; sie haben keinen zusätzlichen Nutzen und können in manchen Fällen sogar schaden,   d. h.   sie können die Häufigkeit oder das Ausmass der toxischen Nebenwirkungen des Kanamycins erhöhen. 



  Ausserdem wird es durch die kurze Dauer derartiger Blutspiegel des Kanamycins bzw. das rasche Verschwinden des Kanamycins aus dem Blutkreislauf nach Injektion wässeriger Lösungen oder Suspensionen von Kanamycinsulfat notwendig, dass der Arzt die Zubereitungen aufeinanderfolgend in nur kurzen Abständen injiziert, was mit grösseren Kosten, Mühe und Unannehmlichkeiten für den Patienten verbunden ist. 



   Die vorliegende Erfindung zielt nun auf die Herstellung ungiftiger Kanamycin-Derivate ab, mit welchen verbesserte Serum- und Harnkonzentrationen und insbesondere verlängerte, mässig hohe Blutspiegelwerte erhalten werden   können. Dieses Ziel   wird durch die Herstellung spezifischer Kanamycinsalze, nämlich gallensaurer Salze des Kanamycins, erreicht. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man Kanamycinbase oder ein Salz derselben mit wenigstens einer Gallensäure umsetzt und das Umsetzungsprodukt in an sich bekannter Weise isoliert und gegebenenfalls weiter reinigt. Mit der Bezeichnung "wenigstens eine Gallensäure" soll zum Ausdruck gebracht werden, dass entweder eine Mischung von Gallensäuren, wie sie aus natürlicher Galle durch Extraktion gewonnen wird, oder gereinigte und isolierte Verbindungen, wie Cholsäure und verwandte Derivate, bei der Umsetzung eingesetzt werden.

   Es können somit die Kanamycinsalze der Gallensäuren als Salzmischungen oder auch als einzelne reine Salze derartiger Gallensäuren, wie beispielsweise der Glykocholsäure,   Taurocholsäl1re,   Cholsäure, Dehydrocholsäure, Desoxycholsäure, Cholansäure, Dehydrodesoxycholsäure, Lithocholsäure, Chenodesoxycholsäure, Anthropodesoxycholsäure und   Hyodesoxycholsäure, hergestellt werden.    

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   Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gibt man Kanamycin zu einer Lösung von mindestens einer Gallensäure und fällt das Umsetzungsprodukt durch Zusatz eines organischen, die Kanamycin-Gallensäuresalze nicht lösenden Mittels aus der Lösung aus. Man kann dabei zweckmässig so vorgehen, dass man ein Gemisch von Gallensäuren mit der Kanamycinbase in Wasser löst und durch Zugabe von Aceton ein Gemisch von Gallensäuresalzen des Kanamycins ausfällt. Die Gewinnung von Kanamycin A-Desoxycholat erfolgt vorteilhaft durch Auflösen von Kanamycin A-Base und Desoxycholsäure in Wasser und Ausfällen des Kanamycin A-Desoxycholats in der Kälte mit einem niederen Alkohol. 



   Die neuen Verbindungen werden zweckmässig in Suspensionen in einem pharmazeutisch verwendbaren Suspendiermittel in Konzentrationen von 50 bis 350 mg/ml angewendet. 



     Beispiel 1 :   Einer Lösung von 90 g gallensaures Salz (Mischung von Natriumglykocholat und Natriumtaurocholat) in 450 ml destilliertem Wasser werden 60 g Kationenaustauscherharz vom Sulfonsäuretyp in der H-Form zugesetzt (Dowex 50, d. i. ein Copolymerisat von sulfoniertem Polystyrol und aromatischen Divinylverbindungen, wie Divinylbenzol, beispielsweise   161a   des letzteren). Die Natriumsalze werden in die freien Säuren übergeführt und der pH-Wert von 7, 0 auf 0,6 erniedrigt. Nach Entfernen des Harzes durch Filtration wird die Lösung der Gallensäuren zu einer Lösung von 20 g Kanamycinbase A in 50 ml Wasser bei einem pH-Wert von 10, 2 gegeben, bis der pH-Wert der Lösung 7, 55 beträgt ; dazu sind 265 ml der Gallensäurelösung erforderlich. Es ergeben sich 366 ml der Lösung des gallensauren Salzes des Kanamycins.

   Ein Teil von 206 ml dieser Lösung wird 30 mit1 mit Aktivkohle (4 g) gerührt, filtriert und lyophilisiert ; es ergibt sich eine Menge von 29 g eines beigegefärbten, festen Gallensäuresalzes des Kanamycins, das bei der biologischen Prüfung eine Aktivität von 263   llg/ml   Kanamycin zeigt. 



   Die orale Anwendung in Form von Kapseln von 100 mg/kg bei Hunden ergibt, bezogen auf das obenstehend hergestellte Gallensäuresalze des Kanamycins sowie auf Kanamycinsulfat, folgende durchschnittliche Blutkonzentrationen an Kanamycin zu der nach der Verabreichung angegebenen Zeit : 
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<tb> 
<tb> Kanamycinsalz <SEP> ILg/ml <SEP> Kanamycin <SEP> im <SEP> Plasma
<tb> Stunden <SEP> nach <SEP> der <SEP> Verabreichung
<tb> 0. <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 7 <SEP> 
<tb> Sulfat <SEP> 2, <SEP> 50 <SEP> 5, <SEP> 40 <SEP> 5, <SEP> 17 <SEP> - <SEP> 3, <SEP> 63 <SEP> 3, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Gallensaures <SEP> Salz-12, <SEP> 80-24, <SEP> 30- <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 2 :

   Zur Bildung von Kanamycin-desoxycholat werden 6, 65 g Kanamycinbase A (0, 0137 Mol) und 5, 4 g Desoxycholsäure   (0, 0137 Mol)   in 15 ml Wasser gegeben ; die Verbindung fällt nach Zusatz von 20 ml Methanol und 350 ml Isopropylalkohol und Abkühlen mit Eis aus ; sie wird abfiltriert, mit Isopropylalkohol gewaschen und im Vakuum über   RO getrocknet ; es   werden 9, 2 g hellbeigegefärbtes, festes Kanamycin-desoxycholat mit einer Aktivität von 563   gg   Kanamycinbase/mg (biologische Prüfung) erhalten.

   (Die theoretische Wirksamkeit des 1 Molekül Kanamycin und 1 Molekül Desoxycholsäure enthaltenden Salzes ist   552I1g/mg.)   Bei oraler Anwendung dieses Salzes an Hunden nach der in Beispiel l beschriebenen Methode erhält man höhere Blutkonzentrationen desKanamycins als bei Verwendung von Kanamycinsulfat. 



     Beispiel 3 : 8, 2   g Kanamycinbase A (0, 017 Mol) und 6, 8 g Dehydrocholsäure (0,017 Mol) werden zur Bildung von Kanamycin-dehydrocholat in 15 ml Wasser gegeben ; bei Zusatz von 300 ml einer Mischung aus 5 Teilen Methanol und 2 Teilen Aceton fällt die genannte Verbindung aus ; anschliessend wird diese Mischung in   11   Aceton gegossen. Nach Zusatz von 200 ml Diäthyläther und 4 h Kühlen auf Eis wird das ausgefällte Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und 48 h über PO im Vakuum getrocknet ; man erhält 3, 9 g festes, gelbes Kanamycin-dehydrocholat mit einer Aktivität an Kanamycinbase von 500   lig/   mg (biologische Prüfung).

   (Die theoretische Wirksamkeit des 1 Molekül Kanamycin und 1 Molekül De-   hydrocholsäure enthaltenden   Salzes ist 546   I1g/mg.)   Die orale Anwendung dieses Salzes bei Hunden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode ergibt höhere Blutkonzentrationen an Kanamycin als bei Verwendung von Kanamycinsulfat. 



   Beispiel 4 : 1841 g Ochsengalle-Extraktwerden in 9200 ml destilliertem Wasser gelöst und 2422 g eines starken Kationenaustauscherharzes in der H-Form werden zugesetzt, wodurch der pH-Wert auf 2, 1 erniedrigt wird ; es fällt eine schwere, viskose, grünlich-schwarze zähe Masse aus, die zusammen mit dem Kationenaustauscherharz abfiltriert und in einer Mischung von etwa 7500 ml Methanol und 500 ml Isopropylalkohol gelöst wird. Durch Filtration wird nun das feste Harz entfernt ; dem die Gallensäuren 

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