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Verfahren zur Herstellung von Mono- und Dicaffoylestern der Chinasäure bzw. des Chinasäurelactons
Die Chinasäure ist eine im Pflanzenreich weit verbreitete Verbindung, die besonders in der Rinde des Chinabaumes sehr reichlich vorhanden ist. Sie entspricht der Strukturformel I und gibt als y-Oxysäu- re ein Lacton, welches als Chinid bezeichnet wird (Formel II) :
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Das Verfahren der vorliegenden Erfindung betrifft die Herstellung neuer Derivate der allgemeinen Formel
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bzw.
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sche Wirkung, insbesondere als Cholagoga, sowie als Aktivatoren des Cholesterin-Stoffwechsels besitzen, welches darin besteht, dass ein Kaffeesäurederivat der allgemeinen Formel
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(worin X Chlor oder der Caffoylrest und R'R"einen Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylrest bzw. beide
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im Molverhältnis 1 : 3 bis 1 :
1, zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und von säure- bindenden Substanzen, wie tertiären Basen oder Oxyden, Hydroxyden und Carbonaten der Alkali-oder
Erdalkalimetalle umgesetzt und das Reaktionsprodukt durch selektive Verseifung, entweder im alkali- schen Milieu in 1, 4-Dicaffoylchinasäure oder im sauren bzw. neutralen Milieu in 1-Caffoylchinid tiber- geführt wird.
Die Umsetzung kann entweder durch Erhitzen der Mischung auf Temperaturen von 110 bis 180 C während 15 - 90 Minuten oder durch Umsetzung der Mischung in einem inerten Lösungsmittel, wie Di- oxan, Äthylenglykoldimethyl- oder -diäthyläther, gelösten oder suspendierten Reaktionskomponenten in Gegenwart von Pyridin, Triäthylamin, Äthylpiperidin, Dimethylanilin bzw. von Carbonaten, Bicarbo- naten, Oxyden oder Hydroxyden der Alkali- oder Erdalkalimetalle in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C erfolgen.
Die selektive Verseifung der Kondensationsprodukte erfolgt je nach den gewünschten Endprodukten entweder mit 3% i. ger Bariumhydroxydiösung bei Temperaturen zwischen. 0 - 300C während 1 - 40 Stun- den unter Luftabschluss, wobei 1, 4-Dicaffoylchinasäure erhalten wird, oder mit kalten, verdünnten Mi- neralsäuren bei Temperaturen zwischen 0 und 200C bzw. mit wässeriger Essigsäure in der Wärme (80 bis
100 C), wobei 1-[4, 5- Diacylcaffoyl] -chinid erhalten wird.
Schliesslich erhält man durch Einwirkung von warmem Wasser unmittelbar auf die 4, 5-Isopropylidenverbindung oder bei der Behandlung mit ver- dunnen Mineralsäuren in der Kälte und anschliessender Verseifung mit 3grigner Bariumhydroxydlösung das
1-Caffoylchinid.
Zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens dienen die folgenden Beispiele :
Beispiel 1 : 5,5 g Carbonylkaffeesäurechlorid. (hergestellt durch Umsetzung von Kaffeesäure mit
Phosgen und Halogenierung des Umsetzungsproduktes mit Phosphorpentachlorid) werden mit 12,8 g trok- kenem gepulvertem Chinid in einem Kolben im Ölbad innig gemischt und unter Vakuum zuerst auf1200C und dann langsam auf ungefähr 1600C erhitzt, wobei diese Temperatur ungefähr 20 - 30 Minuten auf- rechterhalten wird. Man lässt unter Vakuum abkühlen, zerreibt die geschmolzene Masse unter Zusatz von
Wasser, filtriert und wäscht mehrmals mit Wasser aus.
Der Kuchen wird in Dioxan. zweckmässig unter Erwärmen, gelöst, die Lösung unter Ktihlung mit Eis- wasser und unter energischem Rühren, vorteilhaft im Stickstoffstrom, mit 400 ems kalter 3% niger Barium- hydroxydlösung versetzt. Man lässt 12 Stunden unter Luftabschluss stehen, säuert rasch an und konzentriert im Vakuum bei Wasserbadtemperatur bis auf ungefähr 80 - 100 cas.
Nach dem Abkühlen wird das abgeschiedene, unter Luftabschluss gehaltene, braune Produkt abfil-
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1,(c = 2,0 in Äthanol).
In gleicher Weise erhält man bei der Umsetzung von Diacetylkaffeesäureanhydrid mit Chinid und entsprechender Verseifung 1, 4-Dicaffoylchinasäure vom F = 223-225 C.
Beispiel 2 : Eine Mischung von 3, 15 g Diacetylkaffeesäurechlorid, 0,90 g Chinid, 15 ems was- serfreiem Pyridin wird eine Stunde im siedenden Wasserbad erhitzt und dann unter vermindertem Druck die Hauptmenge des Pyridins abgedampft. Nach dem Abkühlen wird ein Überschuss verdünnter Salzsäure in der Kälte unter gutem Rühren zugesetzt. Man lässt dann absitzen und wäscht mehrmals durch Dekan- tieren mit Salzsäure und dann mit Wasser aus. Der Rückstand, eine weiche Masse, wird in Dioxan gelöst und in 200 cms 3%iger Bariumhydroxydlösung unter Rühren im Stickstoffstrom eingegossen.
Bei der weiteren Verarbeitung gemäss Beispiel l erhält man 1, 4-Dicaffoylchinasäure (F=225-226 C).
Beispiel 3 : Einer. Lösung von 0,75 g Chinid in 10 cms wasserfreiem Pyridin werden 2 g Kaffee- carbonylsäurechlorid zugesetzt, worauf eine Stunde bei Wasserbadtemperatur gehalten wird.
Nach Abdampfen des Pyridins im Vakuum wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, sodann in Dioxan gelöst und mit 180 cm 3'iger Bariumhydroxydlösung unter Luftabschluss versetzt.
BeiderweiterenVerarbeitunggemässBeispiel1erhältmandie1,4-Dicaffoylchinasäure(F=226bis 227 C).
Beispiel 4 : Eine Mischung von 3, 5 g Carbonylkaffeesäurechlorid mit 3, 5 g Acetonchinid wird im Ölbad langsam in ungefähr 30 Minuten bis auf 1250C unter Vakuum erhitzt. Die so erhaltene glasige, gelbbraune Masse wird in Wasser suspendiert und unter Rückfluss eine halbe bis ungefähr dreiviertel Stuni de zum Sieden erhitzt, wobei fast vollständige Lösung erfolgt. Die Lösung wird eingeengt, in der Wärme filtriert und schliesslich im Vakuum bis auf ein kleines Volumen eingedampft. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das gebildete 1-Caffoylchinid mit Wasser ausgewaschen.
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0. 5 (cPATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Mono- und Dicaffoylestern der Chinasäure bzw. des Chinasäurelactons der allgemeinen Formel
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bzw.
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dass ein Kaffeesäurederivat der allgemeinen Formel
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(worin X Chlor oder den Caffoylrest und R'R"einen Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylrest bzw. beide Substituenten einen Carbonylrest darstellen), mit Chinasäurelacton oder seinem 4, 5-Isopropylidenderivat im Molverhältnis 1 : 3 bis l :
l, zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und von säurebindenden Substanzen, wie tertiären Basen oder Oxyden, Hydroxyden und Carbonaten der Alkali- oder Erdalkalimetalle umgesetzt und das Reaktionsprodukt durch selektive Verseifung, entweder im alkalischen Milieu in 1, 4-Dicaffoylchinasäure oder im sauren bzw. neutralen Milieu in 1-Caffoylchínid Übergeführt wird.