AT206901B

AT206901B - Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinverbindungen

Info

Publication number: AT206901B
Application number: AT515558A
Authority: AT
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1957-08-02
Filing date: 1958-07-21
Publication date: 1960-01-11

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen, insbesondere neuer Guanidinverbindungen, die vor allem bei Behandlung allergischer und entzündlicher Erkrankungen therapeutische Eigenschaften aufweisen.

Gemäss vorliegender Erfindung werden neue Guanidinverbindungen geschaffen, die in einer ihrer tautomeren Formen durch die folgende allgemeine Formel gekennzeichnet sind :
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iertes heterocyclisches Radikal und Rs ein Alkylradikal bedeuten ; Gegenstand der Erfindung sind ferner auch die nichttoxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salze dieser Verbindungen.

Geeignete Arylradikale sind insbesondere ein Phenylradikal, das Substituenten, z. B. ein Halogenatom, z. B. ein Chloratom, aufweisen kann, oder ein Alkylradikal, z. B. ein Methylradikal. Mögliche
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und N-2, 4-Dimethylphenyl-N' -ex-4-pyridyllthylidenaminoguanidin und die entsprechenden Hydrochloride dieser Verbindungen.

Das erfindungsgemÅasse Verfahren zur Herstellung der genannten Guanidinverbindungen besteht darin, dass ein Aminoguanidin der Formel :
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in der Ei die obige Bedeutung hat, mit einer Carbonylverbindung der Formel :
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umgesetzt wird, in der R, und R3 ebenfalls die obigen Bedeutungen haben.

Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren kann die Aminoguanidirverbindung vorteilhafterweise in Form eines ihrer Salze verwendet werden, z. B. in Form des Hydrochlorids, Hydrobromids oder Hydrojodids und kann ferner die Carbonylverbindung, wenn gewünscht, in Form eines funktionellen Derivats dieser Verbindung, z. B. in Form der entsprechenden Bisulfitverbindung, des Acetals oder der cyclischen Acetylverbindung eingesetzt werden. Auch kann die Reaktion zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten

Lösungs- oder Verdünnungsmittels ausgeführt werden, z. B. in Gegenwart von Wasser, niederen aliphatischen Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol oder Butanol oder wässeriger alkoholischer Medien ; die Reaktion kann durch Anwendung von Hitze beschleunigt bzw. vollendet werden.

Wie schon zuvor erwähnt, besitzen die neuen Guanidinverbindungen insbesondere bei Behandlung allergischer und entzündlicher Erkrankungen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie können daher als Wirkstoffe bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, z. B. in Form von Tabletten, Lösungen oder Cremen verwendet werden.

Die Erfindung wird an Hand folgender Beispiele, ohne Einschränkung auf dieselben erläutert ; die angegebenen Teile sind Gewichtsteile.

) Beispiel l : 4,6 Teile N'-Amino-N2-2, 3-dirnethylphenylguanidinhydrojodid werden einer Lösung von 2 Teilen 4-Propionylpyridin in 40 Teilen Äthanol, der einen Tropfen Konzentrierte wässerige Salzsäure enthält, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit Äther verdannt. Man erhält so N-2, 3-Dimethylphenyl-N'-cc-4-pyridylpropyliden- aminoguanidinhydrojodid als kristallines Produkt, F = 229-232 C.

Beispiel 2: Eine Mischung von 2, 2 Teilen N-p-Chlorphenyl-N'-aminoguanidinhydrochlorid, 1, 2 Teilen 3-Acetylpyridin und 10 Teilen 50% gem wässerigem Alkohol wird 20 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf abgekühlt und durch Zusatz einer Lösung von Natriumhydroxyd in Wasser alkalisch gemacht. Die Mischung wird dann filtriert und der feste Rückstand aus wässerigem Alkohol kristallisiert. Man erhält auf diese WeiseN-p-Chlorphenyl-N'- < x-3-pyridyläthylidenaminoguanidin, F = 184 - 1850 C.

Beispiel 3 : Das Verfahren gemäss Beispiel 2 wird wiederholt, wobei jedoch die in diesem Bei- spiel alsAusgangsmaterial verwendeten 2, 2 Telle N-p-Chlorphenyl-N'-aminvguanidinhydrochlorid durch 2, 2 Teile N-Phenyl-N'-aminoguanidindihydrochlorid ersetzt werden. Man erhält auf diese Weise N-Phenyl-N'-ci-S-pyridyläthylidenaminoguanidinmonohydrat, F = 81-83 C.

B Beispiel 4 : Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, jedoch an Stelle der als Ausgangsmaterial verwendeten 1, 2 Teile 3-Acetylpyridin 1, 2 Teile 2-Acetylpyridin verwendet. Man erhält auf diese Weise N-p-Chlorphenyl-N'-&alpha;-2-pyridyläthylidenaminoguanidin, F = 119 - 1220 C.

Beispiel 5 : Eine Mischung von STeilen N-2, 4-Dimethylphenyl-N'-aminoguanidinhydtojodid, 1, 2 Teilen 3-Acetylpyridin und 10 Teilen Wasser wird 20 min unter Rückfluss erhitzt, hierauf abgekühlt und die erhaltene Mischung filtriert. Der feste Rückstand wird aus Alkohol kristallisiert. Man erhält so N-2,4-Dimethylphenyl-N'-&alpha;-3-pyridyläthylidenaminoguanidinhydrojodid, F = 242-244 C.

B e i s p i e l 6: Es wird wie in Beispiel 5 verfahren, jedoch an Stelle der als Ausgangsmaterial ver-
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jodid, F = 228-230 C.

Beispiel 7 : Es wird wie in Beispiel 5 verfahren, jedoch an Stelle der als Ausgangsmaterialien verwendeten 3 Teile N-2, 4-Dimethylphenyl-N'-aminoguanidinhydrojodid und der 1,2 Teile 3-Acetylpyridin 3 Teile N-2,3-Dimethylphenyl-N'-aminoguanidinhydrojodid bzw. 1, 2 Teile 4-Acetylpyridin eingesetzt. Man erhält so N-2,3-Dimethylphenyl-N'-&alpha;-4-pyridiläthylidenaminoguanidinhydrojodid, F=231-232 C.

Beispiel 8 : Eine Mischung von 2, 2 Teilen N-p-Chlorphenyl-N'-aminoguanidinhydrochlorid, 1, 2 Teilen 4-Acetylpyridin und 10 Teilen Wasser wird 20 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsge- misch wird abgekühlt und mit einer wässerigen Lösung Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, wonach mit Äther extrahiert wird. Der ätherische Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann mit einer ätherischen Salzsäurelösung behandelt. Die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand aus Alkohol kristallisiert. Man erhält so N-p-Chlorphenyl-N'- < x-4-pyridyläthylidenaminoguanidindihydro- chlorid, F=269 - 2710 C, unter Zersetzung.

Beispiel 9 : Das Verfahren gemäss Beispiel 8 wird wiederholt, wobei jedoch an Stelle der als Aus-
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Teile N-p-Chlorphenyl-N'-aminoguanidinhydrochlorid 3 Teile N-2, 4-Dimethylphenyl-N'-aminoguanidinhydrojodid eingesetzt werden. Man erhält so N-2, 4-Dimethylphenyl- N'-&alpha;-4-pyridyläthylidenaminoguanidindihydrochlorid, F = 252-253 C.

Beispiel 10 : Es wird wie in Beispiel 8 verfahren, jedoch an Stelle der als Ausgangsstoffe verwendeten 2, 2 TeileN-p-Chlorphenyl-N'-aminoguanidinhydrochlorid und 1, 2 Teile 4-Acetylpyridin 3 Teile N-p-Tolyl-N'-aminoguanidinhydrochlorid bzw. 1, 8 Teile 3-Acetylpyridin eingesetzt. Man erhält so
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( -3-pyridyl) -äthylidenÅaminoguanidindihydrochlorid,Beispiel 11 : Eine Mischung von 2 Teilen N-p-Tolyl-N'-aminoguanidinhydrochlorid, 1,2 Teilen 4-Acetylpyridin und 10 Teilen Äthylalkohol wird 20 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Butanol verdünnt, hierauf filtriert und der feste Rückstand aus Alkohol kristallisiert. Man erhält so N-p-Tolyl-N'-a-4-pyridyläthyliden- aminoguanidindihydrochlorid, F = 260 - 2610 C.

Beispiel 12 : Es wird wie in Beispiel 11 verfahren, jedoch die als Ausgangsmaterial verwendeten 1, 2 Teile 4-Acetylpyridin durch 2 Teile 4-Propionylpyridin ersetzt. Man erhält so N-p-Tolyl-N'-a-4- pyridylpropylidenaminoguanidindihydrochlorid, F = 249 - 2510 C.

Beispiel 13 : Eine Mischung von 2,9 Teilen N-p-Tolyl-N'-aminoguanidinhydrochlorid, 2 Tei-
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4-Acetylpyridin-N-oxyd,Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, wonach filtriert und der feste Rückstand aus Alkohol kristallisiert wird. Man erhält so N-p-Tolyl-N'-(&alpha;-4-pyridyl-N-oxyd)-äthylidenaminoguanidin- dihydrochlorid, F = 219 - 2210 C, unter Zersetzung.

Beispiel 14 : Es wird wie in Beispiel 13 verfahren, jedoch an Stelle der als Ausgangsmaterial verwendeten 2, 9 Teile N-p-Tolyl-N'-aminoguanidinhydrochlorid 3, 2 Teile N-p-Chlorphenyl-N'-aminoguanidinhydrochlorid eingesetzt. Man erhält so N-p-Chlorphenyl-N'-(&alpha;-4-pyridyl-N-oxyd)-äthyliden- aminoguanidindihydrochlorid, F = 216 - 2170 C, unter Zersetzung.

Beispiel 15 : Es wird wie in Beispiel 13 verfahren, jedoch an Stelle der als Ausgangsmaterial verwendeten 2, 9 Teile N-p-Tolyl-N'-aminoguanidinhydrochlorid 3, 1 Teile N-2, 4-Dimethylphenyl-N'- aminoguanidinhydrochlorid eingesetzt. Man erhält so N-2, 4-Dimethylphenyl-N'- ( < x-4-pyridyl-N-oxyd)- äthylidenaminoguanidindihydrochlorid, F = 243 - 2440 C, unter Zersetzung.

PATENTANSPRÜCHE : l. Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinverbindungen der allgemeinen Formel :
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in der 1\ ein gegebenenfalls substituiertes Arylradikal, R ein stickstoffhältiges gegebenenfalls substituiertes heterocyclisches Radikal und R3 ein Alkylradikal bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Aminoguanidinverbindung der Formel :
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in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Carbonylverbindung der Formel :
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in der R, und R, die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird.
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Claims

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Anwesenheit eines inerten Lö- sungs- oder Verdünnungsmittels gearbeitet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel Wasser oder ein niederer aliphatischer Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol oder Butanol oder ein wässeriges alkoholisches Medium verwendet wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion durch Anwendung von Hitze beschleunigt oder zur Vollendung gebracht wird.