AT205168B

AT205168B - Verfahren zur Herstellung von neuen, antibiotisch wirksamen Verbindungen

Info

Publication number: AT205168B
Application number: AT315857A
Authority: AT
Inventors: Lee Cannon Cheney; William Christian Risser; William Joseph Gottstein
Original assignee: Bristol Lab Inc
Priority date: 1957-05-13
Filing date: 1957-05-13
Publication date: 1959-09-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen, antibiotisch wirksamen
Verbindungen 
 EMI1.1 
 
Verfahrenzur Herstellung neuer und weltvoller antibakteriellwirk-Oxytetracyclin (Terramycin) nach dem Verfahren der USA-Patentschrift Nr. 2, 516,080   End   Tetracyclin nachBoothe at al.   (J. Amer. Chem. Soc. 75, 4621,   1953)   undcoriovei     et : al. (J. Amer. Chem. Soc. 75, 4622,   1953) hergestellt werden. Es besteht einige Unsicherheit in der Struktur dieser Antibiotika ; zur Abkürzung der Schreibweise werden'die Tetracycline nachstehend durch die allgemeine Formel : 
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 EMI1.3 
 



   Das Ziel der Erfindung wird durch Herstellung von Mannichbasen der Tetracycline und deren Säuread-   ditionssalze   erreicht. Demgemäss besteht die Erfindung in einem Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel : 
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 worinA-C-NH-die oben angegebene Bedeutung und Beine   sekundäre Aminogruppe. wieeineDialkylamino-,   Pyrrolidino-, Piperidino-,Morpholino-,N'-alkylpiperazino-,Pipecolino-odereineDibenzylaminogruppe, bzw. die Säureadditionssalze derselben bedeuten. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch charakterisiert, dass man Tetracyclin bzw. dessen Oxy- oder Chlorderivat mit Formaldehyd oder einem Polymer desselben und mit einem sekundären Amin oder einer cyclischen Stickstoffbase mit sekundärem Stickstoffatom unter Bildung einer Mannichbase der vorstehend angegebenen Formel zur Reaktion bringt. 



   Nach einer besonderen Ausuhrungsform der Erfindung werden die neuen Verbindungen durch Anwendung der Verfahrenssweisen gewonnen, die in den nachfolgenden Beispielen oder im Kapitel 10, die Man- 
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    Band1, Seiten 303-341,abietylamin,   mit wenigstens einem Mol Formaldehyd oder einem Polymeren desselben und etwa einem Mol eines Tetracyclins zur Umsetzung gebracht. Die Reaktion wird im allgemeinen durch einige Stunden dauerndes Erhitzen der Reaktionspartner in absolutem Alkohol auf dem Wasserbad in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt, wobei das Reaktionsprodukt durch Abkühlen der Reaktionsmischung und Filtrieren, durch Lyophilisieren der Lösung oder durch Fällung des Produktes unter Zusatz eines andern organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äther, isoliert wird. 



   Das   erfindungsgemässeverfahren   umfasst ausser der Herstellung der neuen Tetracyclinderivate in Form der freien Basen auch die Herstellung der organischen und anorganischen Säureadditionssalze derselben, die in einfacher Weise durch Zusatz eines Äquivalents der Säure zur Base hergestellt werden können. Diese Salze können beispielsweise solche von   Chlorwasserstoffsäure,   Schwefelsäure,   Sulfaminsäure,   Weinsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,   Glykolsäure, Citronensäure, Maleinsäure,   Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure u. dgl. sein. Die freien Basen können aus den   Säureadditionssaizen   unter Zusatz eines Äquivalents Alkali, z. B. unter Zusatz von Natriumhydroxyd zu einer Lösung der Salze, gewonnen werden. 



  Zahlreiche der Säureadditionssalze der nach der Erfindung hergestellten Verbindungen sind durch eine hohe und sehr wertvolle Wasserlöslichkeit ausgezeichnet. 



    Be is p ie 1 1 : 1 g (0, 00225 Mole) Tetracyclinbase (wasserfrei), 0, 101 g (0, 00338 Mole) Para form -    aldehyd und 0, 578 g'0, 00248 Mole) Dibenzylamin-hydrochlorid werden in 25   mt   absolutem Äthanol unter Rückfluss am Wasserbad in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach 2 Stunden wird weiterer Paraform:   aldehyd (0, 10 g)   zugesetzt und das Erhitzen wird 2 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wird mit 5 Tropfen konzentrierter Saizsäure angesäuert und dann 10 Minuten am Rückfluss erhitzt.   Esbildet sichN-Dibenzylamino-   methyltetracyclin-hydrochlorid, eine kristallisierte, antibakteriell wirksame Sustanz, derer spezifische Drehung sich von jener des Tetracyclinhydrochlorids unterscheidet.

   Zur Isolierung der Verbindung wird die alkoholische Lösung von N-dibenzylaminomethyltetracyclinhydrochlorid filtriert und mit 2 Volumsteilen Äther versetzt und das gefällte Produkt wird aus warmem n-Butanol umkristallisiert und bei   600C   im Vakuum   über Phosphorpentoxyd getrocknet ; die   Verbindung zeigt ein   Schmelzinten. 111   zwischen 190 und 2000 C (Zers.). 
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 ser bei Zimmertemperatur zu eLwa   175 mg/ml   löslich. 



   Beispiel 2: 1 g wasserfreie Tetracyclinbase, 0,101 g Paraformaldehyd und 0,204g (0, 0025 Mole)   Dimethylaminohydrochlorid   werden 3 Stunden in 25 ml absolutem Äthanol erhitzt. Es   uuuet sich   das NDimethylaminoäthyltetracyclinhydrochlorid. Zur Isolierung des Hydrochlorids wird die alkoholische Lösung des Reaktionsproduktes abgekühlt, filtriert und mit Äther verdünnt, wobei N-Dimethylaminomethyl tetracyclinhydrochlorid ausfällt.   Nach Umkristallisieren aus heissem Butanclzeigtdas Reaktionsprodukt   eine Aktivität   von   495-594 Tetracyclin y/mg. 



     B eisp ie 1 3 : 1 g   wasserfreie Tetracyclinbase,   0, 101   g Paraformaldehyd und 0,302 g (0, 0025 Mole) Piperidinhydrochlorid werden in 25 ml absolutem Äthanol unter Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden werden weitere 0,101 g Paraformaldehyd zugesetzt; das Erhitzen unter Rückfluss wird weitere 2 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wird dann abgekühlt, worauf 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure zugesetzt werden. Es bildet sich N-(1-Piperidylmethyl)-tetracyclinhydrochlorid.Zur Isolierung des Salzes wird dieses aus der alkoholischen Lösung mit 5, 0 ml Äther ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum über   R.     CL   getrocknet (Ausbeute 0,81 g).

   Die biologische Aktivität gegen B. subtilis beträgt 295 - 310 Tetracyclin y/mg, 
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 Morpholinhydrochlorid werden in 25 ml absolutem Äthanol erhitzt.   Nach 2 -st ü : 1digem   Erhitzen werden weitere 0, 101 g Paraformaldehyd hinzugegeben und das Erhitzen wird weitere 2 Stunden fortgesetzt. 



  Schliesslich werden 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure zugesetzt und die Reaktionsmischung wird abgekühlt. Es bildet sich N-(4-Morpholinylmethyl)-tetracyclin hydrochlorid, welches als kristallisierte, antibakteriell wirksame Verbindung isoliert wird, deren spezifische Drehung von jener des Tetracyclinhydrochlorids abweicht. 



   Beispiel 5: 1 g wasserfreie Tetracyclinbase, 0,182 g (0,00225 Mole) 3tiger wässeriger Formaldehyd, 0, 191 g   (C. 00225 \4ole)   Morpholin und 25 ml Äthanol werden gemischt und 3 Stunden am Wasser- 

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 bad unter Rückfluss erhitzt. Nach Abtrennen des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation wird der Rückstand mit niedrigen Kohlenwasserstoffen (Skellysolve A) zur Fällung des antibakteriell wirksamen N- (4-Morpholinylmethyl)-tetracyclins versetzt. Die Verbindung wird in ein Säureadditionssalz, beispielsweise in das Hydrochlorid,   übergeführt,   indem sie in Wasser gelöst und. mit einem Äqivalent Säure versetzt wird. 



   Die Ausbeute an N-(4-Morpholinylmethyl)-tetracyclin beträgt 0,85 g; Die Verbindung zeigt eineAkvität von etwa 600 Tetracyclin y/mg (biologischer Test). Sie ist in Wasser zu 100 mg/ml löslich und 
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    fuzzBeispiel 6 :   370 g   vakuum getrocknetes, umkristallisienes Tetcacyclin   (welches nicht mehr als   5%   Wasser enthält) wird in   41   tert. Butylalkohol in einem grossen Kolben, der mit Rührer und   Rückflusskühler   ausgestattet ist, aufgeschlämmt. Zu der Mischung werden unter Rühren 79,5 g Morpholin (destilliert Kp. 



    124 - 1280   C, bei 745 mm) und 73,0 g Formalin zugesetzt. Die Mischung wird in der Kälte 30 Minuten lang gerührt und dann so rasch wie möglich zum Sieden erhitzt und 15 Minuten unter Rückfluss gehalten. 



  Die Lösung wird noch heiss, vorzugsweise in einem geheizten Filter filtriert, um alle unlöslichen Stoffe abzutrennen und das Filtrat wird ohne Verzögerung auf Zimmertemperatur (250C) abgekühlt. Die dabei gebildete Fällung wird abfiltriert, mit 300 ml tert. Butylalkohol gewaschen und an der Luft bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei 415 g amorphes   N- (4-Morpholinylmethyl)-tetracyclin   erhalten werden. 



  Die Verbindung enthält etwa 5,   51o   flüchtiges Lösungsmittel, zeigt eine Aktivität von etwa 628 y/mg (be- 
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 Es wurden verschiedene Proben analysiert. Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten : 
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Das Infrarotspektrum des N- (4-Morpholinylmethyl)-tetracyclins zeigt bei    1525 cm-l   eine auf substituiertes Amid hinweisende Absorptionsbande, die bei Tetracyclin selbst nicht beobachtet wird, und eine Absorptionsspitze bei 1115   cm*\   die als Ätherbande des Morpholins interpretiert wird. 



   Wird unter Verwendung entsprechender Mengen 2, 6-Dimethylmorpholin, Formaldehyd und Tetracyclin nach den obigen Angaben verfahren, so wird das wasserlösliche N-(4-[2,6-Dimethyl-morpholinyl]methyl)- 
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2 6 2130stallisierter Festkörper mit einem Schmelzpunkt von etwa 158 - 1650 G (unter Zersetzung) anfällt. 
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   Beispiel 7 : 1, 04 g (0,00225 Mole) wasserfreie Oxytetracyclinbase, 0, 101 g Paraformaldehyd und 0, 578 g (0, 00248 Mole) Dibenzylaminohydrochlorid werden unter Rückfluss in 25 ml absolutem Äthanol in. einer Stickstoffatmosphäre am Wasserbad erhitzt. Nach 2 Stunden wird weiterer Paraformaldehyd (0, 10 g) zugesetzt, worauf das Erhitzen weitere 2 Stunden fortgesetzt wird. Die Lösung wird mit 5 Tropfen konz. 



  Salzsäure angesäuert und 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. N-Dibenzylaminomethyloxytetracyclinhydrochlorid wird als kristallisiertes, antibakteriell wirksames Reaktionsprodukt isoliert, dessen spezifische Drehung von jener des Oxytetracyclinhydrochlorids verschieden ist. 

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   Beispiel   8 : 1,   04 g   wasserfreieOxytetracyclinbase, 0, 101   g Paraformaldehyd und 0,204 g (0, 0023 Mole) Dimethylaminohydrochlorid werden 3 Stunden in 25 ml absolutem   Äthanol   erhitzt. Es bildet sich N-Dimethylaminomethyloxytetracyclin-hydrochlorid, welches als kristallisiertes, antibakteriell wirksames Reaktionsprodukt mit einer spezifischen Drehung erhalten wird. 



   Beispiel 9 : 1, 04 g wasserfreie Oxytetracyclinbase, 0, 101 g Paraformaldehyd und 0, 302 g (0,   0025   Mole) Piperidinhydrochlorid werden in 25 ml absolutem Äthanol unter Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden werden weitere 0, 101 g Paraformaldehyd zugesetzt und das Erhitzen am   Rückfluss   wird weitere 2 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wird dann abgekühlt und es werden 2 Tropfen   kcnz.   Salzsäure zugesetzt. Es bildet sich kristallisiertes, antibakteriell wirksames N-(1-Piperidylmethyl)-oxytetracyclinhydrochlorid, dessen spezifische Drehung von jener des   Oxytetracyclinhydrochlorids   verschieden ist. 



   Beispiel 10 : 1, 04 g   wasserfreie Oxytetracyclinbase, 0, 101   g Paraformaldehyd und 0, 308 g (0, 0025 Mole) Morpholinhydrochlorid werden 4Stunden in 25 ml absolutem Äthanol erhitzt, wobei 2 Stunden nach Beginn des Erhitzens ein weiterer Zusatz von 0, 101 g Paraformaldehyd erfolgt. Schliesslich werden 2 Tro-   pfen   konz. Salzsäure zugesetzt. Es bildet sich das N-(4-Morpholinylmethyl)-oxytetraeyclinhydrochlorid, welches als kristallisierte, antibakteriell wirksame Verbindung mit einer von Oxytetracyclinhydrochlorid verschiedenen spezifischen Drehung erhalten wird. 



   Beispiel 11: 1,04 g wasserfreie Oxytetracyclinbase, 0,182 g (0,00225 Mole) 37%iger wässeriger Formaldehyd, 0, 191 g (0,00225 Mole) Morpholin und 25 ml Äthanol werden gemischt und 3 Stunden am Wasserbad unter Rückfluss erhitzt. Nach Abtreiben des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation wird aus dem Rückstand mit niedrigen Kohlenwasserstoffen (Skellysolve A) das feste, antibakteriell wirksame N-   (4-Morpholinylmethyl)-oxytetracyclin ausgefällt.   Das Produkt wird durch Auflösen in Wasser und Zusetzen eines   Äquivalentes   Säure in ein Säureadditionssalz, beispielsweise in das Hydrochlorid, übergeführt. 



   Beispiel 12: 1 g (0,00202 Mole) Oxytetracyclinhydrochlorid, 0,398 g   (0, 00202 Mole) Dibenzylamin   und 0, 101 g Paraformaldehyd werden gemeinsam in 50 ml Äthanol 4 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen und Filtrieren wird die Lösung mit dem dreifachen Volumen Äther verdünnt, wobei das Reaktionsprodukt NDibenzylaminomethyloxytetracyclinhydrochlorid ausfällt. Das Fällungsprodukt wird abfiltriert, in Kohlenwasserstoffen (Skellysolve A) aufgeschlämmt und wieder abfiltriert.

   Die so erhaltene Verbindung hat einen Schmelzpunkt von etwa   185 - 1900   C   (Zers.),   ist in Wasser in geringerem Ausmass als 100 mg   j 2.5 mol   
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   6  (c =0,Chlortetracyclill y fmg.    
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<tb> 
<tb> C38H39N3O9. <SEP> HC1 <SEP> %C <SEP> %H <SEP> %H2O
<tb> berechnet: <SEP> 62,3 <SEP> 5,82
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 59,3 <SEP> 5,57 <SEP> 5,48
<tb> 58, <SEP> 3 <SEP> 5, <SEP> 75. <SEP> 
<tb> 
 
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 wässeriger   37% iger Foimaldehyd   unter Rühren zugesetzt werben. Die Mischung wird 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt, heiss filtriert und das Filtrat wird zwecks Fällung von N-(4-Morpholinylmethyl)-oxytetracyclin abgekühlt. Die ausgefällte Verbindung wird abiiltriert und im Vakuum getrocknet.   Ausbeute : l,   2 g. 
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<tb> 
<tb> 



  C27H33N3O10 <SEP> : <SEP> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 95 <SEP> 5,94 <SEP> 7,51
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 57,4 <SEP> 6,46 <SEP> 7,19
<tb> 
 
Die Verbindung zeigt im Infrarot Absorptionsspektrum eine durch substituiertes Amid hervorgerufene Bande bei 1525   cm -1 und   beim biologischen Test eine antibiotische Wirksamkeit von 122 - 135 Tetra cyclin y/mg. 



     Beispiel 14: 1,08   g   (0, 00225 Mole)   wasserfreie Chlortetracyclinbase, 0,101 g Paraformaldehyd und 0,578 g (0, 00248 Mole) Dibenzylaminohydrochlorid werden in 25 ml absolutem Äthanol am Wasserbad in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden werden noch 0, 10 g Paraforrr-   aldehyd zugesetzt, worauf das Erliitzen 2   weitere Stunden fortgesetzt wird. Die Lösung wird mit 5   Tropic   
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Salzsäure angesäuert unddann 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Es bilder sichdasN-Dibenzylamino-(0, 0025 Mole)   Dimethylaminohydrochlorid   werden in 25 ml absolutf. m Äthanol 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

   Es bildet sich das kristallisierte, antibakteriell aktive   N- (4-Morpholinylmethyl)-chlortetracyclin-   hydrochlorid, welches eine von Chlortetracyclinhydrochlorid verschiedene spezifische Drehung zeigt. 



     Beispiel 16 : 1, 08g   wasserfreie Chlortetracyclinbase,   0, 101g Paraformaldehyd und 0, 302g   (0, 0025 Mole) Piperidinhydrochlorid werden in 25 ml absolutem Äthanol unter Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden werden weitere 0, 101 g Paraformaldehyd   hinzugefügt   und das Erhitzen unter Rückfluss wird weitere 2 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wird gekühlt, worauf 2 Tropfen konz. Salzsäure   zugesetzt werden..   



    Es bildetsichdas kristallisierte, antibakteriell aktive N- (l-Piperidylmethyl)-chlortetracyclin-hydiochlorid,    welches eine von Chlortetracyclin verschiedene spezifische Drehung aufweist. 



   Beispiel 17 : 1, 08 g wasserfreie Chlortetracyclinbase, 0, 101 g Paraformaldehyd und 0, 308g (0,0025 Mole) Morpholinhydrochlorid werden 4 Stunden in 25 ml absolutem Äthanol unter Rückfluss erhitzt ; 2 Stunden nach Beginn des Erhitzens werden weitere 0, 101 g Paraformaldehyd   zugesetzt. Schliesslich   werden 2 Tropfen konz. Salzsäure hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird abgekühlt. Es bildet sich das kristallisierte, antibakteriell aktive N-(4-Morpholinylmethyl)-chlortetracyclin-hydrochlorid, welches eine von Chlortetracyclinhydrochlorid verschiedene spezifische Drehung zeigt. 



     Beispiel 18 : l,   08 g wasserfreie Chlortetracyclinbase,   0, 182   g (0,00225 Mole) 37%iger wässeriger Formaldehyd und 0, 191 g (0,00225 Mole) Morphclin sowie 25 ml Äthanol werden gemischt und 3 Stunden am Wasserbad unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation wird der Rückstand mit niedrigen Kohlenwasserstoffen   (Skellysolve A) verdünnt,   wobei das antibakteriell aktive   N- (4-Morpholinylmethyl)-chlortetracyclin   ausfällt.

   Die erhaltene Verbindung wird in ein   Sanreadditions-   salz, z.B. in das Hydrochlorid, übergeführt, indem sie in Wasser gelöst und mit einem   Äquivalent Säure   versetzt wird. 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> isp <SEP> iel <SEP> 19 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> g <SEP> (0, <SEP> 00208Mole) <SEP> wasserfreie <SEP> Chlortetracyclinbasewird <SEP> in <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> absolutem <SEP> ÄthanolC36HN30Cl <SEP> < <SEP> ? <SEP> oC <SEP> oH <SEP> % <SEP> 0
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 60,6 <SEP> 5,52
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 8 <SEP> 5,72 <SEP> 2,58.
<tb> 
 



   Beispiel20 :2,52gAureomycinbase(0,005Mole,Wassergehalt5,4%)werdenin100mltert. 



  Butanol bei 25, 50 C suspendiert, worauf 0,48 g Morpholin (0,0055 Mole) und 0,39 g (0, 005 Mole) wässeriger eiger Formaldehyd zugesetzt werden. Die Lösung wird 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt und zur Fällung des N-(4-Morpholinylmethyl)-chlortetracyclins abjekühlt. Die gefällte Verbindung wird abfiltriert, mit 20   ml kaltem teit. Butanol gewaschen und im   Vakuum bei 600 C getrocknet. Ausbeute 2, 8 g. 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> 



  C27H32N3O9C1 <SEP> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 56,2 <SEP> 5,59 <SEP> 7,28
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 56,2 <SEP> 6,25 <SEP> 6,39.
<tb> 
 



  Das verwendete Aureomycin. hat eine antibiotische Aktivität (biologischer Test) von 515-596 Chlortetra-   cyclin &gamma;/mg; ias Verfahrensproduktbesitzt   eine Aktivität von   230 - 258 Chlortetracyclin &gamma;/mg.   ist in Wasser vollständig löslich und zeigt im Infrarotabsorptionsspektrum eine durch ein substituiertes Amid hervorgerufene Bande bei 1525    cm'-.   



   Aus den gemäss den vorstehenden Beispielen erhaltenen Säureadditionssalzen können die freien Basen in der Weise erhalten werden, dass eine wässerige Lösung der Salze mit einem Äquivalent Natriumhydroxyd versetzt wird.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen antibiotisch wirksamen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Tetracyclin- bzw. dessen Oxy- oder Chlorderivat, mit Formaldehyd oder einem Polymer desselben und mit einem sekundären Amin oder einer cyclischen Stickstoffbase mit sekundärem Stickstoffatom <Desc/Clms Page number 6> unter Bildung einer Mannichbase der allgemeinen Formel EMI6.1 worin A-C-NH-ein Tetracyclinradikal, Oxytetracyclin- oder Chlortetracyclinradikal und B eine sekun- dare Aminogruppe oder jegebenenfalls ein Säureadditionssalz derselben darstellt, zur Reaktion bringt.