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Verfahren zur Darstellung von neuen acylierten aliphatischen Aminocarbonsäureamiden
Verschiedentlich sind heterocyclische und aro- matische Carbonsäureamide als erregend wirkende
Mittel beschrieben worden. Entsprechende Ver- bindungen der aliphatischen Reihe haben dem- gegenüber oft eine gegenteilige Wirkung. Bei- spielsweise besitzt das Isovaleriansäurediäthylamid beruhigende Wirkung (Deutsche med. Wochen- schrift 1901, Nr. 49), ebenso das Methyläthyl- essigsäurediäthylamid (Archiv der Pharmazie 1935, 202).
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass disubstituierte Amide von acylierten aliphatischen N-Monoalkyl-bzw. N-Monocycloalkylaminocarbonsäuren wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen. Solche Verbindungen lassen sich nach verschiedenen an sich bekannten Verfahren herstellen.
Beispielsweise lassen sie sich leicht durch Acylierung der N-monoalkylierten bzw. N-monocycloalkylierten Aminocarbonsäureamide gewinnen. Für die Acylierung eignen sich die verschiedensten Carbonsäuren bzw. deren funktionelle Derivate, wie die Halogenide, Ester und Anhydride.
Als Beispiele seien genannt : Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Crotonsäure, Methylpropiolsäure, Valeriansäure, a- Butin-x-carbonsäure und-j-Butin-x-carbon- säure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Allylessigsäure, α,ss-Dimethylacrylsäure, ss,ss'-Di- methylacrylsäure, Capronsäure, Isopropylpropiolsäure, Tertiärbutylessigsäure, Diäthylessigsäure, Methylisopropylessigsäure, Sorbinsäure, a, , p- Trimethylacrylsäure usw., dann die Halogenide der Kohlensäure, der Kohlensäureester, der Kohlensäureamide, dann Oxalester- oder Oxaminsäurehalogenide usw. Ferner Halogenide von
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isobuttersäure, a- Isopropoxyisobuttersäure usw.
Ferner Halogenide, Ester oder Anhydride von Phenylessigsäure, 3, 4-Dimethoxyzimtsäure, Anissäure, Veratrumsäure, Trimethyläthergallussäure, Acetylsalicylsäure, Hexahydrobenzoesäure, Furan- α-carbonsäure, γ-Pyrancarbonsäure, 2, 6-Dimethyl-
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K-wie der ss-Reihe in Frage. Sie lassen sich durch Umsetzung von a-oder ss-Halogencarbon-
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gewinnen. Die K-bzw. ss-Halogencarbonsäure- amide werden nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Säuren bzw. ihren funktionellen Derivaten mit sekundären Aminen wie Dimethylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, Methylpropylamin, Dipropylamin, Diallylamin, Äthylcyclohexylamin.
Methylanilin, Methylbenzylamin, Piperidin, x-Pipecolin, Morpholin usw. dargestellt.
Eine weitere Darstellungsart der beanspruchten Verbindungen besteht darin, durch beliebige Carbonsäuren acylierte, aliphatische N-Alkylbzw. N-Cycloalkylaminocarbonsäuren oder deren funktionelle Derivate mit sekundären Aminen umzusetzen ; ebensogut kann man die Salze der acylierten aliphatischen Carbonsäuren auf Carbaminsäurehalogenide, die sich von sekundären Aminen ableiten, einwirken lassen. Man kann aber auch Monoalkyl- bzw. Monocyc1oa1kyl- amide beliebiger Carbonsäuren mit aliphatischen K-oder ss-Halogencarbonsäureamiden, deren Amidgruppen zweifach substituiert sind, umsetzen.
Schliesslich können auch noch durch beliebige Carbonsäuren acylierte, aliphatische Aminocarbonsäureamide, deren Amidgruppen noch ersetzbare H-Atome besitzen, nachträglich alkyliert bzw. cycloalkyliert werden (siehe Titherley, J. Chem. Soc. London 79, 391 [1901]).
Die neuen Verbindungen sollen therapeutische Verwendung finden, insbesondere als Analeptica, zum Teil eignen sie sich auch zur Verwendung als Lösungsvermittler.
Beispiel 1 : 149-5 Teile Chloressigsäurediäthylamid werden in 300 Vol. -Tei1en absolutem Benzol gelöst und mit 100 Teilen Aethylamin im Autoklaven auf 110 bis 1200 erhitzt. Nach dem Erkalten wird vom Aethylaminochlorhydrat ab-
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filtriert, die benzolische Lösung mit Wasser versetzt und mit Kalilauge von gelöstem Äthylaminchlorhydrat befreit. Nach Abdestillieren des Benzols wird das Äthylaminoessigsäurediäthyl- amid im Vakuum rektifiziert, Kp'12 113-116 ú.
Die Verbindung ist mischbar mit Wasser und organischen Lösungsmitteln.
31-6 Teile Äthylaminoessigsäurediäthylamid werden in 100 Vol.-Teilen Benzol gelöst und unter Kühlung mit 13-4 Teilen Diäthylessigsäurechlorid versetzt. Nach einiger Zeit wird vom gebildeten Äthylaminoessigsäurediäthylamidchlorhydrat abfiltriert und vom Benzol befreit. Das Diäthylamid wird in Wasser aufgenommen, durch Schütteln mit Alkalien, z. B. Pottasche, von beigemengten Äthylammoessigsäurediäthylamidchlorhydrat be-
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mit Wasser und organischen Lösungsmitteln wie Äther, Benzol, Alkohol usw.
Formel :
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Beispiel 2 : Zu 230 Teilen o.-Brombuttersäurebromid in 1000 Teilen trockenem Äther werden unter-10 100 Teile Dimethylamin in 200 Teilen Äther getropft. Das entstandene Dimethylaminbromhydrat wird abgesaugt und aus dem Filtrat das Lösungsmittel abdestilliert.
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amin im Autoklaven auf 110 bis 1200 erhitzt.
Nach beendeter Reaktion lässt man erkalten, filtriert vom Äthylaminbromhydrat ab und rektifiziert das α-Äthylamino-buttersäure-di- methylamid durch Destillation im Vakuum.
Siedepunkt 100-101'unter 12 mm Druck.
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aminobuttersäure-dimethylamid.
158 Teile α-Äthylamino-buttersäure-dimethyl- amid werden in 500 Teilen Äther gelöst und unter Kühlen mit 52 Teilen Crotonsäurechlorid versetzt und das Gemisch bis zur Beendigung der Reaktion noch einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt. DAs α-Äthylaminobuttersäure-dimethyl- amid-chlorhydrat wird abgesaugt, das entstandene N-Crotonyl-α-äthylamino-buttersäure-dimethyl- amid wie in Beispiel 1 beschrieben aus dem Filtrat isoliert, gereinigt und im Hochvakuum destilliert. Siedepunkt 132-134 unter 0#03 mm Druck. Die Substanz ist mischbar mit Wasser und organischen Lösungsmitteln.
In ganz analoger Weise lässt sich das N-Crotonyl- K-propylamino-buttersäure-dimethylamid darstellen, wenn man Propylamin zum Umsatz mit
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Siedepunkt von 128-130 bei 0#2 mm Druck.
Beispiel 3 : 34-4 Teile x-Propylamino-n-
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spiel 1 oder durch kat. Reduktion von -A11yl- aminobuttersäuredimethylamid Kp.12 109-111 ) werden in Äther gelöst und unter Kühlen 9-4 Teile
Propionylchlorid zugetropft. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben wurde. K. o, 219-120 , leicht löslich in Wasser und organischen Lösungsmitteln.
Beispiel 4 : 195 Teile .-Brom-n-buttersäure- äthylester werden mit einem Überschuss von Äthylamin in 200 Vol.-Teilen absolutem Benzol im Autoklaven 6 Stunden auf 800 erwärmt. Es wird vom Äthylaminchlorhydrat abfiltriert und destilliert, Kp. 30 88-90 .
79-5 Teile des so erhaltenen Äthylamino-n- buttersäureesters werden in 200 Vol.-Teilen trockenem Äther gelöst, unter guter Kühlung
30 Teile Isovaleriansäurechlorid tropfenweise zuge- gegeben und einige Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird vom Äthylamino-n- buttersäureesterchlorhydrat abfiltriert, vom Äther befreit und destilliert, Kp'0, 6 125-128 o.
61 Teile N-Isovaleroyl-α-äthylamino-n-butter- säureester werden mit 20 Teilen Natronlauge in 200 Vol.-Teilen Alkohol 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Zugabe von Wasser wird vom Alkohol befreit, mehrmals ausgeäthert, kongosauer gestellt und die Säure in Äther aufgenommen. Der Äther wird alsdann abdestilliert, die Säure mit Phosphorpentachlorid versetzt, einige Zeit bei Zimmertemperatur gerührt, schliesslich auf 50'erhitzt und das Phosphoroxychlorid abdestilliert. Der Rückstand, das rohe Säurechlorid, wird in Äther aufgenommen und in der Kälte tropfenweise zu einer ätherischen Lösung von Diäthylamin gegeben. Nach Abfiltrieren des Diäthylaminchlorhydrats wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet, Kp.0,15 120-122 .
Mässig löslich in Wasser, leicht löslich in organischen Lösungsmitteln.
Die gleiche Verbindung kann vorteilhafter auch aus dem α-Äthylaminobuttersäurediäthylamid und Isovaleriansäurechlorid erhalten werden.
Beispiel 5 : 100 Teile N-Crotonyl-x-äthyl-] aminobuttersäure werden in 20 Teilen Natriumhydroxyd und 100 Teilen Wasser gelöst und die entstandene Lösung im Vakuum eingedampft.
Das staubtrockene Natriumsalz wird fein pulverisiert und mit 60 Teilen Dimethylcarbaminsäure- 1 chlorid auf 150-1600 erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhört. Das erkaltete Reaktionsprodukt wird in Wasser aufgenommen, die Lösung geklärt und mit Kaliumhydroxyd gesättigt. Das ausgeschiedene N-Crotonyl-α-äthylamino-butter-1 säure-dimethylamid wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit konzentrierter Kalilauge durchgeschüttelt, abgetrennt und über Kaliumhydroxyd getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand im Hochvakuum i rektifiziert. Die neue Verbindung siedet bei
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132-134'unter 0-03 mm Druck ; sie ist identisch mit der nach Beispiel 2 hergestellten Verbindung.
Beispiel 6 : 22-6 Teile Crotonsäureäthylamid werden in 200 Teilen Xylol gelöst, mit 8 Teilen Natriumamid versetzt und das Gemisch eine Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen tropft man 36 Teile α-Brompropionsäuredimethyl- amid, gelöst in 60 Teilen Xylol, zu und erhitzt einige Stunden zum Sieden. Nach beendeter Reaktion wird das Natriumbromid abfiltriert und das Xylol im Vakuum abdestilliert. Nach zweimaligem Fraktionieren erhält man das N-Crotonyl-
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Neben den in den Beispielen 2,3, 5 und 6 beschriebenen Verbindungen zeigen folgende besonders wertvolle analeptische Eigenschaften : N-
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thylamid (Kp.0,1 124-126 ), N-Acetyl-α-äthyl amino-n-buttersäure-diallylamid (Kp.0,05 124 ), N- (3, 4-Dimethoxybenzoyl)-α-methylamino-n- buttersäurediäthylamid (Kp'0, 08 203-2050), N-
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(K.., 133 ), N-Propionyl-methylamino-essigsäuredimethyl- amid (Kp.0,45 172-174 ), N-Propionyl-äthylamino-essigsäuredimethylamid (K. , 151-153 ), N-Crotonyl-äthylamino-essigsäuredimethylamid (Kp.,, 185-186 ), N-Acetyl-α-methylamino-propionsäuredimethyl- amid (Kp.0,04 103-105 ).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von neuen acylierten aliphatischen Aminocarbonsäureamiden, dadurch gekennzeichnet, dass aliphatische NMonoalkyl-bzw. N-Monocycloalkylaminocarbonsäureamide, deren Amidgruppen zweifach substituiert sind, mit beliebigen Carbonsäuren, bzw. deren funktionellen Derivaten in üblicher Weise acyliert werden.