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Verfahren zur Darstellung von Desoxymorphin C und Dihydrodesoxymorphin D.
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kanische Patentschrift Nr. 1980972. ) Die ohnehin schlecht zugänglichen Chloromorphide müssen vor der Hydrierung sorgfältig gereinigt werden (Journ. of the Amerie. Chern. Soe. 1. e. S. 3867 oben und S. 3869 Mitte). Daher wird der umständlichere Weg zur Gewinnung von Dihydrodesoxymorphin D aus Codein über das Dihydrodesoxycodein D als vorteilhafter angesehen. (Journ. of the Amerie. Chem.
Soc. 1. c. S. 3865 Mitte.)
Desoxymorphin C konnte bisher nur nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift Nr. 414598 auf einem umständlichen Wege aus Chlorodihydrocodid oder aus Chlorodihydromorphid gewonnen werden. (Journ. of the Amerie. Chem. Soc. 55 [1933] S. 2876.)
Es wurde nun gefunden, dass man dadurch leicht und mit guten Ausbeuten zu Desoxymorphin C und Dihydrodesoxymorphin D gelangen kann, wenn man auf Morphin bei Temperaturen von 50 bis 70 längere Zeit konzentrierte Salzsäure einwirken lässt, wobei zur Erhaltung der Konzentration Salzsäuregas eingeleitet wird und die entstehende, bisher unbekannte Dichlorverbindung des Morphins C17H19O2NCl2 nach dem Lösen in Alkalien in neutraler oder saurer Lösung katalytisch hydriert.
Wird die Hydrierung der Dichlorverbindung des Morphins unter Verwendung von unedlen Metallkatalysatoren oder in verdünnter Lösung unter Verwendung von Edelmetallkatalysatoren durchgeführt, so erhält man nur Dihydrodesoxymorphin D.
Nach den Angaben des Chemischen Zentralblattes 1933, II, S. 3285, Z. 12-7 von unten, entsteht aus Morphin und rauchender Salzsäure bei 1000 C ss-Chloromorphid, das bei der Hydrierung Dihydrodesoxymorphin D ergibt. Small, auf dessen Veröffentlichung sich die Angaben im Chemischen Zentralblatt beziehen, verweist auf die Arbeit von Ach und Steinbock (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 40 [1907] S. 4282), welche die Einwirkung bei 65 im geschlossenen Gefäss durchführen. Die verbrauchte Salzsäure wird demzufolge bei diesen Verfahren nicht ersetzt und ihre Konzentration vermindert sich ständig. Im Gegensatz dazu wird bei der Gewinnung der bisher unbekannten Dichlorverbindung des Morphins Salzsäure eingeleitet, damit die Konzentration erhalten bleibt.
Das Desoxymorphin C und das Dihydrodesoxymorphin D sollen als Arzneimittel verwendet werden.
Beispiel 1 : 1500 Teile Morphinhydroehlorid werden in 12000 Teilen konzentrierter Salzsäure gelöst und unter Rühren 80-100 Stunden in einem offenen Gefäss bei etwa 600 gehalten. Zur Ergänzung der verbrauchten Salzsäure wird ab und zu etwas Salzsäuregas eingeleitet. Nach dem Erkalten saugt man das in sehr guter Ausbeute entstandene Hydroehlorid der Diehlorverbindung des Morphins ab, wäscht es mit Salzsäure, dann mit Wasser und trocknet es. Die neue kristallisierte Dichlorverbindung, welche der Formel CHHjjONCL. HCl entspricht, ist schwer löslich in Wasser, Salzsäure, Alkohol,
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prozentigem Alkohol).
Die abgesaugte Mutterlauge kann zur Darstellung weiterer Mengen der neuen Verbindung verwendet werden, indem man darin Morphinhydrochlorid löst und das Verfahren wiederholt.
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200 Teile des Hydroehlorids der Dichlorverbindung des Morphins werden in einer Lösung von 110 Teilen Kaliumhydroxyd mit 400 Teilen Wasser bei Zimmertemperatur gelöst und mit Salzsäure neutralisiert. Die Lösung wird mit einem Palladiumkatalysator ebenfalls bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff so lange geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Dann werden der Katalysator und das auskristallisierte Desoxymorphin-C-hydrochlorid abgetrennt. Der Rückstand wird nunmehr mit Wasser ausgekocht und der Katalysator abfiltriert. Beim Erkalten kristallisiert das Desoxymorphin-C-hydrochlorid aus und wird durch Umkristallisieren aus Wasser gereinigt.
Aus der vom Katalysator und vom auskristallisierten Desoxymorphin-C-hydrochlorid abgetrennten Flüssigkeit gewinnt man durch Fällen mit Natriumcarbonat und Ausäthern das Dihydrodesoxymorphin D.
Zur weiteren Reinigung wird die rohe Base in das Hydrobromid übergeführt.
Beispiel 2 : 200 Teile des nach Beispiel 1 hergestellten Hydrochlorids der Dichlorverbindung des Morphins werden in einer Lösung von 110 Teilen Kaliumhydroxyd und 400 Teilen Wasser bei Zimmertemperatur gelöst und dann mit Salzsäure neutralisiert. Die neutrale oder schwach saure Lösung wird dann auf 3-4000 Teile verdünnt und mit einem Palladium-Bariumsulfat-Katalysator hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert. Die Basen werden mit Natrium- carbonat gefällt und in Äther aufgenommen. Aus dem Ätherrückstand erhält man Dihydrodesoxymorphin D in guter Ausbeute. Als Nebenprodukt entsteht eine kleine Menge Tetrahydrodesoxymorphin.
Beispiel 3 : 15 Teile des wie in Beispiel 1 gewonnenen Hydrochlorids der Dichlorverbindung des Morphins werden in einer Lösung von 10 Teilen Kaliumhydroxyd in 100 Teilen Wasser gelöst und bei Zimmertemperatur in Gegenwart eines Nickelkatalysators hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die alkalische Lösung mit Bicarbonat gefällt. Durch Ausäthern gewinnt man das Dihydrodesoxymorphin D.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von Desoxymorphin C und Dihydrodesoxymorphin D, dadurch gekennzeichnet, dass man auf Morphin bei Temperaturen von 50 bis 700 längere Zeit konzentrierte Salzsäure einwirken lässt, wobei zur Erhaltung der Konzentration Salzsäuregas eingeleitet wird, und die entstandene Dichlorverbindung nach Auflösen in Alkalien in konzentrierter, neutraler oder saurer Lösung unter Verwendung von Edelmetallen katalytisch hydriert.