CN101711253A - 用作大麻素受体配体的新化合物 - Google Patents

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CN101711253A CN200880016577A CN200880016577A CN101711253A CN 101711253 A CN101711253 A CN 101711253A CN 200880016577 A CN200880016577 A CN 200880016577A CN 200880016577 A CN200880016577 A CN 200880016577A CN 101711253 A CN101711253 A CN 101711253A
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Abstract

本申请涉及含有亚噻唑基的式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4如说明书中所定义。本申请还涉及包含所述化合物的组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗病症和疾病的方法。

Description

用作大麻素受体配体的新化合物
技术领域和发明背景
本发明涉及含有亚噻唑基的化合物，含有该化合物的组合物和使用该化合物和组合物治疗病症和疾病的方法。
(-)-Δ9-四氢大麻醇(Δ9-THC)，大麻的主要对精神起作用的成分，通过其与两种大麻素(CB)受体亚型，CB1和CB2的相互作用显示广泛的治疗作用。CB1受体在中枢神经系统中高度表达，但在心血管和肠胃系统的种类组织中的末梢较少程度表达。与之相反，CB2受体在多种淋巴器官和免疫系统细胞，包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、胰腺和肥大细胞中极其丰富地表达。
由Δ9-THC和其他非选择性CB激动剂引起的作用于精神的副作用由CB1受体传递，这些CB1受体传递的作用，例如精神愉快、镇静、低体温、全身僵硬症和焦虑，限制了非选择性CB激动剂的开发和临床应用。近来的研究显示CB2调节剂在疼痛和神经痛潜伏期模型中是止痛剂，不产生与CB1受体活化相关的不利副作用。因此，选择性地靶向CB2受体的化合物是开发新型止痛剂的有吸引力的途径。
疼痛是疾病的最常见症状和患者向医生诉说的最频繁的抱怨，疼痛一般以持续时间(急性或慢性)、强度(温和、中等和剧烈)和类型(感受伤害的或神经性的)分段。感受伤害的疼痛是最常见类型的疼痛，由在损伤位置的感受伤害器检测的组织损伤引起，在损伤后，该位置变为正在发生的疼痛和触痛的源。疼痛和触痛被认为是“急性”感受伤害的疼痛，该疼痛和触痛随着痊愈进程逐渐减小，并在完全痊愈时消失。急性感受伤害的疼痛的实例包括外科手术过程(手术后疼痛)和骨折。即使可能不存在永久的神经损伤，“慢性”感受伤害的疼痛由某些症状在疼痛持续超过6个月后引起。慢性感受伤害的疼痛的实例包括骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨骼症状(例如背疼)、癌症疼痛等。
神经性疼痛被研究疼痛的国际协会定义为“由神经系统中主要的损害或功能障碍引发或导致的疼痛”，神经性疼痛与感受伤害的刺激无关，虽然感受伤害的和神经性的疼痛大脑最终感知的神经脉冲的信息是相同的。术语神经性疼痛包含不同病源学的广泛疼痛症状，神经性的三种最常见诊断的疼痛类型是糖尿病患者神经病、癌症神经病和HIV疼痛。此外，神经性疼痛在患者中被诊断为各种其他症状，包括三叉神经痛、肝后神经痛、外伤神经痛、幻肢以及许多其他不清楚或未知来源的症状。
控制疼痛病因学的范围仍然是主要的公共健康问题，患者和医生正在寻求改善的策略以有效控制疼痛。目前没有有效地治疗所有类型的感受伤害的和神经性疼痛状态的可行治疗方法或药物，本发明化合物是新的CB2受体调节剂，可用于治疗疼痛，包括感受伤害的和神经性的疼痛。
CB2受体在免疫细胞表面的位置显示这些受体在免疫调节和炎症中的作用，近年的研究表明CB2受体配体具有免疫调节和消炎性质，因而，与CB2受体相互作用的化合物提供治疗免疫和炎性疾病的唯一的药物疗法。
发明概述
本申请的一个实施方案提供了式(I)化合物
Figure G2008800165774D00021
或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中
R1是烷基、链烯基、炔基、卤代烷基或选自下列的单环：苯基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环；其中每个单环独立地是未取代的或者被1、2、3、4或5个由T代表的取代基取代，其中每个T独立地选自烷基、链烯基、炔基、卤素、-CN、氧代基、-G1、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-SRa、-S(O)2Rd、-S(O)2N(Rb)(Rc)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Rb)(Rc)、-N(Rb)(Rc)、-N(Rb)C(O)Ra、-N(Rb)S(O)2Rd、-N(Rb)C(O)O(Ra)、-N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-NO2、-(CReRf)r-ORa、-(CReRf)r-OC(O)Ra、-(CReRf)r-OC(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-SRa、-(CReRf)r-S(O)2Rd、-(CReRf)r-S(O)2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-C(O)Ra、-(CReRf)r-C(O)ORa、-(CReRf)r-C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)Ra、-(CReRf)r-N(Rb)S(O)2Rd、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)O(Ra)、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-G1、-(CReRf)r-CN、卤代烷基、-O-(CReCRf)r-C(O)N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)r-C(S)N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)r-S(O)2N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)s-N(Rb)(Rc)、-O-(CReRf)s-N(Rb)C(O)Ra、-O-(CReRf)s-N(Rb)S(O)2Rd和-O-(CReCRf)r-CN；
两个相邻的取代基T与它们所连接的原子一起任选形成选自下列的单环：苯基、杂环和杂芳基，其中每个环任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基进一步取代：烷基、链烯基、炔基、卤素、-CN、氧代基、-G1、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-SRa、-S(O)2Rd、-S(O)2N(Rb)(Rc)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Rb)(Rc)、-N(Rb)(Rc)、-N(Rb)C(O)Ra、-N(Rb)S(O)2Rd、-N(Rb)C(O)O(Ra)、-N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-NO2、-(CReRf)r-ORa、-(CReRf)r-OC(O)Ra、-(CReRf)r-OC(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-SRa、-(CReRf)r-S(O)2Rd、-(CReRf)r-S(O)2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-C(O)Ra、-(CReRf)r-C(O)ORa、-(CReRf)r-C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)Ra、-(CReRf)r-N(Rb)S(O)2Rd、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)O(Ra)、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-G1、-(CReRf)r-CN和卤代烷基；
R2是烷基、链烯基、炔基、G2、-C(O)Ra、-S(O)2-Rd、-O(G1)、-O-(CReRf)r-G1、-(CReRf)s-O-G1、-(CReRf)s-O-(CReRf)r-G1、-(CReRf)r-C(O)-Ra、-(CReRf)r-SO2-Rd、-(CReRf)s-N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-G2、-(CReRf)r-G3、-(CReRf)s-N(Rb)SO2Rd、-(CReRf)s-N(Rb)CORa、-(CReRf)s-N(Rb)CON(Rb)(Rc)、-(CReRf)s-N(Rb)SO2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-SO2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-CN、卤代烷基或卤代烷氧基烷基；
R3和R4与它们所连接的原子一起形成5-8元单环杂环或螺杂环；其中所述单环杂环含有1个氧原子、0或1个氮原子以及0或1个另外的双键；所述单环杂环的两个非相邻原子可任选通过具有2-4个碳原子的亚烯基桥连接，或者任选通过具有1-4个碳原子的亚烷基桥连接，其中亚烯基或亚烷基桥的一个亚甲基可任选被O、S、S(O)、S(O)2、N(H)或N(烷基)替代；所述单环杂环或螺杂环可以是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：氧代基、烷基、卤素、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；
Ra、Rc和Rc1在每次出现时分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、G1或-(CReRf)r-G1；
Rb和Rb1在每次出现时分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基或卤代烷氧基烷基；
Rb1和Rc1与它们所连接的氮原子一起任选形成4-7元单环杂环；其中所述单环杂环含有0或1个另外的杂原子，0或1个双键，并且任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基和氧代基；
Rd在每次出现时独立地为烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、G1或-(CReRf)r-G1；
Re和Rf在每次出现时分别独立地为氢、烷基、卤素或卤代烷基；
r在每次出现时独立地为1、2、3、4、5或6；
s在每次出现时独立地为2、3、4、5或6；
G1在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环；
G2在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、环烷基或环烯基；
G3是含有1或2个氮原子和0或1个硫原子的单环杂环；
其中由G1、G2或G3代表的环分别独立地是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、卤素、＝N-CN、＝N-ORn、-CN、氧代基、-NO2、-ORm、-OC(O)Rm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)N(Rm)2、-N(Rm)2、-N(Rm)C(O)Rm、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)O(Rm)、-N(Rm)C(O)N(Rm)2、-(CReRf)r-NO2、-(CReRf)r-ORm、-(CReRf)r-OC(O)Rm、-(CReRf)r-OC(O)N(Rm)2、-(CReRf)r-SRm、-(CReRf)r-S(O)2Rn、-(CReRf)r-S(O)2N(Rm)2、-(CReRf)r-C(O)Rm、-(CReRf)r-C(O)ORm、-(CReRf)r-C(O)N(Rm)2、-(CReRf)r-N(Rm)2、-(CReRf)r-N(Rm)C(O)Rm、-(CReRf)r-N(Rm)S(O)2Rn、-(CReRf)r-N(Rm)C(O)O(Rm)、-(CReRf)r-N(Rm)C(O)N(Rm)2、-(CReRf)r-CN和卤代烷基；
Rm在每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基或卤代烷氧基烷基；当连接在同一氮原子上时，两个Rm任选形成4-7元单环杂环；其中所述单环杂环含有0或1个另外的杂原子，0或1个双键，并且任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基和氧代基；并且
Rn在每次出现时独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基或氰基烷基。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其含有与可药用的载体组合的治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐。
另一个实施方案涉及在需要治疗的哺乳动物中治疗疼痛(包括但不限于感受伤害疼痛和神经病性疼痛)的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐，其单独施用或者与一种或多种可药用载体联合施用。
另一个实施方案提供了在需要治疗的哺乳动物中治疗病症的方法，所述病症选自炎性病症、免疫病症、神经学病症、免疫系统癌症、呼吸道病症和心血管病症，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐，其单独施用或者与一种或多种可药用载体联合施用。
另一个实施方案提供了在需要治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐，其单独施用或者与一种或多种可药用载体联合施用。
此外，本发明提供了单独或者与一种或多种可药用载体组合的本发明化合物或其可药用盐在制备用于治疗上述病症的药物中的应用。
下面的段落中描述了本发明的这些和其他目的。这些目的不应当是认为缩小本发明的范围。
发明详述
本发明公开了式(I)化合物
Figure G2008800165774D00061
其中R1、R2、R3和R4如上面的发明概述以及下面的发明详述中所定义。还公开了包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物和组合物治疗病症的方法。
在不同的实施方案中，本发明提供了在任何取代基或本发明化合物或任何本文的结构式中出现超过一次的变量。在每次出现时的变量的定义独立于其在每次其他出现时的定义。此外，取代基的组合只有在该组合产生稳定化合物时是允许的，稳定的化合物是可以由反应混合物中分离的化合物。
a.定义
用于说明书和所附的权利要求书时，除非有相反的说明，否则术语具有所示的含义：
用于本文的术语“链烯基”是指含有2-10个碳原子和含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。术语“C2-C4链烯基”是指含有2-4个碳原子和含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。术语“C3-C7链烯基”是指含有3-7个碳原子和含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。链烯基的代表性实例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚烯基”表示由2-4个碳原子的直链或支链烃基衍生的二价基团，并且含有至少一个碳-碳双键。亚烯基的代表性实例包括，但不限于，-CH＝CH-和-CH2CH＝CH-。
用于本文的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接于母体分子部分的如本文定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
用于本文的术语“烷氧基烷基”是指通过本文定义的亚烷基连接于母体分子部分的本文定义的烷氧基。
用于本文的术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的直链或支链烃基。术语“低级烷基”或“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。术语“C1-C4烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链烃基。术语“C3-C7烷基”是指含有3-7个碳原子的直链或支链烃基。烷基的代表性实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
术语“亚烷基”是指由含有1-10个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
用于本文的术语“炔基”是指含有2-10个碳原子和含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。术语“C2-C4炔基”是指含有2-4个碳原子和含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。术语“C3-C7炔基”是指含有3-7个碳原子和含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。链烯基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
用于本文的术语“芳基”是指苯基或二环芳基。二环芳基是萘基或稠合于单环环烷基的苯基或稠合于单环环烯基的苯基。二环芳基的代表性实例包括，但不限于，二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。二环芳基通过包含在二环环系中任何的碳原子连接于母体分子部分。本发明的芳基可以是未取代的或取代的。
用于本文的术语“氰基烷基”是指通过本文定义的亚烷基连接于母体分子部分的CN基团。
用于本文的术语“环烷基”或“环烷烃”是指单环、二环或三环环环烷基。单环环烷基是含有3-8个碳原子，0个杂原子和0个双键的碳环环系。单环环系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。二环环系是稠合于单环环烷基环的单环环烷基或桥连单环环系，其中单环的两个非相邻碳原子通过含有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。二环环系的代表性实例包括但不限于二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷和二环[4.2.1]壬烷。三环环烷基的实例是与单环环烷基稠合的二环环烷基，或这样的二环环烷基，其中环系的两个非相邻碳原子通过该二环环烷基环的1-4个碳原子的亚烷基桥而连接。三环环系的代表性实例包括但不限于三环[3.3.1.03，7]壬烷(八氢-2，5-亚甲基并环戊二烯或去甲金刚烷)和三环[3.3.1.13，7]癸烷(金刚烷)。术语“C3-C6环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。C3-C6环烷基、单环、二环和三环环烷基可以是未取代的或取代的，并且通过包含在环系中任何可取代的原子连接于母体分子部分。
本文所用术语“环烷基烷基”是指通过如本文定义的亚烷基连接到母体分子部分的如本文定义的环烷基。
用于本文的术语“环烯基”或“环烯烃”是指单环或二环烃环系。单环环烯基含有4-、5-、6-、7-或8个碳原子和0个杂原子，4-元环系含有一个双键，5-或6-元环系含有1或2个双键，7-或8-元环系含有1、2或3个双键。单环环烯基的代表性实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。二环环烯基是稠合于单环环烷基的单环环烯基或稠合于单环环烯基的单环环烯基。单环或二环环烯基可以含有1或2个亚烷基桥，所述亚烷基桥分别由1、2或3个碳原子组成，分别连接环系的两个非相邻碳原子。二环环烯基的代表性实例包括但不限于4，5，6，7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1，6-二氢-并环戊二烯。单环或二环环烯基可通过环系中的任何可取代的原子连接于母体分子部分，并且可以是未取代或取代的。
本文所用术语“亚乙二氧基”是指-O(CH2)2O-基团，其中亚乙二氧基的氧原子通过苯基或萘基的2个相邻碳原子与苯基或萘基连接，形成6元环。
本文所用术语“卤代”或“卤素”是指Cl、Br、I或F。
用于本文的术语“卤代烷基”是指本文定义的烷基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文所用术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂环是包含至少一个独立选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6、7或8元环。3或4元环包含0或1个双键和1个选自O、N和S的杂原子。5元环包含0或1个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。6元环包含0、1或2个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。7或8元环包含0、1、2或3个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二硫杂环戊烷基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基稠合的单环杂环、或与单环环烷基稠合的单环杂环、或与单环环烯基稠合的单环杂环、或与单环杂环稠合的单环杂环，或者桥连单环杂环环系，其中环的两个非相邻原子通过含有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。双环杂环的代表性实例包括但不限于苯并吡喃基、苯并噻喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷和2，3-二氢-1H-吲哚基。三环杂环的实例是与苯基稠合的双环杂环、或与单环环烷基稠合的双环杂环、或与单环环烯基稠合的双环杂环、或与单环杂环稠合的双环杂环，或这样的双环杂环，其中该双环的两个非相邻原子通过含有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。三环杂环的代表性实例包括但不限于八氢-2，5-环氧并环戊二烯、六氢-2H-2，5-亚甲基环戊二烯并[b]呋喃、六氢-1H-1，4-亚甲基环戊二烯并[c]呋喃、氮杂金刚烷例如1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷和氧杂金刚烷例如2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷。单环、双环和三环杂环可通过包含在环系中的任何碳原子或任何氮原子连接于母体分子部分，并且可以是未取代或取代的。
用于本文的术语“卤代烷氧基”是指本文定义的烷氧基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素取代。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。
用于本文的术语“卤代烷氧基烷基”通过如亚烷基连接到母体分子部分的如本文定义的卤代烷氧基。
本文所用术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是5或6元环。5元环包含2个双键。5元环可包含一个选自O或S的杂原子；或者1、2、3或4个氮原子以及任选1个氧原子或硫原子。6元环含有3个双键以及1、2、3或4个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1，3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1，3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基包括与苯基稠合的单环杂芳基、或与单环环烷基稠合的单环杂芳基、或与单环环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基、或与单环杂环稠合的单环杂芳基。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6，7-二氢-1，3-苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环和双环杂芳基可以是取代或未取代的，并且可通过包含在环系中的任何碳原子或任何氮原子连接于母体分子部分。
本文所用术语“杂原子”是指氮、氧或硫原子。
本文所用术语“亚甲二氧基”是指-OCH2O-基团，其中亚甲二氧基的氧原子通过苯基或萘基的2个相邻碳原子与苯基或萘基连接，形成5元环。
本文所用术语“氧代基”是指＝O基团。
本文所用术语“螺杂环”是指5、6、7或8元单环杂环，所述杂环含有1个氧原子、0或1个氮原子和0或1个双键，其中相同碳原子上的两个取代基形成4、5或6元单环环烷基，其中环烷基任选被1、2、3、4或5个烷基取代。螺杂环的一个实例是5-氧杂螺[3.4]辛烷。
b.化合物
本发明化合物具有如上所述的式(I)。
在式(I)化合物中尤其有价值的变量基团如下。在与任何其他值、定义、权利要求或上文或下文定义的实施方案合适时，可使用该确切含义。
如上文关于式(I)化合物所述，R1是烷基、链烯基、炔基、卤代烷基或选自下列的单环：苯基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环，其中这些环中的每一个独立地是未取代的或者如发明概述中所述被取代。
在一些实施方案中，R1是烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。
在一些实施方案中，R1是选自下列的取代或未取代的单环：苯基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环。优选的化合物包括其中R1是未取代或取代的苯基的化合物。当苯基是取代的时，其优选被1、2或3个由T代表的取代基取代，更优选被2个取代基取代。
单环上由R1代表的任选取代基(T)的实例包括但不限于烷基、链烯基、炔基、卤素、-CN、氧代基、-G1、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-SRa、-S(O)2Rd、-S(O)2N(Rb)(Rc)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Rb)(Rc)、-N(Rb)(Rc)、-N(Rb)C(O)Ra、-N(Rb)S(O)2Rd、-N(Rb)C(O)O(Ra)、-N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-NO2、-(CReRf)r-ORa、-(CReRf)r-OC(O)Ra、-(CReRf)r-OC(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-SRa、-(CReRf)r-S(O)2Rd、-(CReRf)r-S(O)2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-C(O)Ra、-(CReRf)r-C(O)ORa、-(CReRf)r-C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)Ra、-(CReRf)r-N(Rb)S(O)2Rd、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)O(Ra)、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-G1、-(CReRf)r-CN、卤代烷基、-O-(CReCRf)r-C(O)N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)r-C(S)N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)r-S(O)2N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)s-N(Rb)(Rc)、-O-(CReRf)s-N(Rb)C(O)Ra、-O-(CReRf)s-N(Rb)S(O)2Rd和-O-(CReCRf)r-CN；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、r、s、Rb1、Rc1和G1如发明概述和本文中的实施方案中所述。一些实施方案包括这样的化合物，其中T是-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Rb)(Rc)、烷基、链烯基、炔基、卤素、-CN、-G1、-ORa、-N(Rb)(Rc)、-N(Rb)C(O)Ra、-N(Rb)S(O)2Rd、-N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、-O-(CReCRf)r-C(O)N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)r-C(S)N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)r-S(O)2N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)s-N(Rb)(Rc)、-O-(CReRf)s-N(Rb)C(O)Ra、-O-(CReRf)s-N(Rb)S(O)2Rd、-O-(CReCRf)r-CN或卤代烷基；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、r、s、Rb1和Rc1如发明概述和本文中的实施方案中所述。
在其他实施方案中，T是C1-4烷基、C2-C4链烯基、C2-4炔基、卤素、-CN、-ORa、-O-(CReCRf)r-C(O)N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)r-S(O)2N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)s-N(Rb)(Rc)、-O-(CReCRf)r-CN或C1-4卤代烷基；其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、r、s、Rb1和Rc1如发明概述和本文中的实施方案中所述。
在其他实施方案中，T是C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、-CN、-ORa、-O-(CH2)r-C(O)N(Rb1)(Rc1)、-O-(CH2)s-N(Rb)(Rc)、-O-(CH2)r-CN或C1-4卤代烷基；其中Ra、Rb、Rc、r、s、Rb1和Rc1如发明概述和本文中的实施方案中所述。
在其他实施方案中，T是-ORa；卤素、-CN或三氟甲基；其中Ra是甲基、乙基、异丙基、正丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或2-氟乙基。
在一些实施方案中，Ra和Rc分别独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、G1或-(CReRf)r-G1。在其他实施方案中，Ra和Rc分别独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、G1或-(CH2)r-G1。在其他实施方案中，Ra是甲基、乙基、异丙基、正丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或2-氟乙基。G1、Re、Rf和r如发明概述和本文中的实施方案中所述。
Rb具有在发明概述中一般描述的值。在一些实施方案中，Rb是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基或甲氧基乙基。在其他实施方案中，Rb是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或甲氧基乙基。
Rb1和Rc1具有在发明概述中一般描述的值。在一些实施方案中，Rb1是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基或甲氧基乙基；Rc1是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4卤代烷基；Rb1和Rc1与它们所连接的氮原子一起任选形成如发明概述中所述的4-7元单环杂环。在其他实施方案中，Rb1是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或甲氧基乙基；并且Rc1是氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
Rd具有在发明概述中一般描述的值。在一些实施方案中，Rd在每次出现时独立地为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、G1或-(CReRf)r-G1。Re和Rf分别独立地为氢或甲基。在其他实施方案中，Rd在每次出现时独立地为C1-C4烷基、G1或-(CReRf)r-G1。G1、r、Re和Rf如发明概述和本文中的实施方案中所述。
Re和Rf具有在发明概述中一般描述的值。在一些实施方案中，Re和Rf分别独立地为氢或甲基。
在一些实施方案中，r是1、2、3或4，且s是2、3或4。
R2具有在发明概述中一般描述的值。R2的实例包括但不限于烷基、链烯基、炔基、-(CReRf)s-O-G1、-(CReRf)s-O-(CReRf)r-G1、-(CReRf)r-C(O)-Ra、-(CReRf)r-SO2-Rd、-(CReRf)s-N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-G2、-(CReRf)r-G3、-(CReRf)s-N(Rb)SO2Rd、-(CReRf)s-N(Rb)CORa、-(CReRf)s-N(Rb)CON(Rb)(Rc)、-(CReRf)s-N(Rb)SO2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-SO2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-CN、卤代烷基和卤代烷氧基烷基；其中Re、Rf、G1、G2、G3、s、Ra、Rb、Rc、Rd和r如发明概述和本文中的实施方案中所述。特别是，R2的实例包括但不限于C3-C7烷基、C3-C7链烯基、C3-C7炔基、-(CReRf)s-O-G1、-(CReRf)s-O-(CReRf)r-G1、-(CReRf)r-C(O)-Ra、-(CReRf)s-N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-G2、-(CReRf)r-G3、-(CReRf)s-N(Rb)SO2Rd、-(CReRf)r-SO2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-CN和C3-C7卤代烷基。甚至更特别是，R2的实例包括但不限于C3-C7烷基、C3-C7链烯基、C3-C7炔基、-(CH2)s-O-G1、-(CH2)s-O-(CH2)r-G1、-(CH2)r-G2、-(CH2)r-G3、-(CH2)s-N(Rb)SO2Rd、-(CH2)r-SO2N(Rb)(Rc)、-(CH2)r-CN和C3-C7卤代烷基。在一些实施方案中，R2是正丁基、异丁基、正戊基、-(CH2)-G2，-(CH2)2-CN、-(CH2)3-CN或-(CH2)4-CN。在一些实施方案中，R2是C3-C7烷基或-(CH2)-G2。在其他实施方案中，R2是C3-C7烷基或-(CH2)-G2，其中G2是如发明概述中所述未取代或取代的环烷基(例如C3-C6环烷基)。在其他实施方案中，R2是-(CH2)-G2，其中G2是如发明概述中所述未取代或取代的芳基(例如苯基)。在其他实施方案中，R2是-(CReRf)r-CN，其中Re和Rf分别独立地为氢或甲基，并且r是2、3或4。
G1如发明概述中所述。在一些实施方案中，G1是杂芳基、杂环或环烷基，所述基团是未取代或取代的。在其他实施方案中，G1是单环杂芳基、单环杂环或单环环烷基(例如C3-C6环烷基)；每一所述基团是如发明概述和本文中的实施方案中所述任选取代的。
G2具有在发明概述中一般描述的值。在一些实施方案中，G2是任选取代的芳基(例如苯基)。在其他实施方案中，G2是单环杂芳基或单环环烷基(例如C3-C6环烷基)，每一所述基团是任选取代的。在其他实施方案中，G2是环丙基、环丁基或环戊基，每一所述基团独立地是未取代或取代的。
G1、G2和G3的任选取代基如发明概述中所述。实例包括但不限于烷基、链烯基、炔基、卤素、＝N-CN、＝N-ORn、-CN、氧代基、-NO2、-ORm、-OC(O)Rm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)N(Rm)2、-N(Rm)2、-N(Rm)C(O)Rm、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)O(Rm)、-N(Rm)C(O)N(Rm)2、卤代烷基和-(CReRf)r-O(卤代烷基)，其中Rm、Rn、Re、Rf和r如发明概述和本文中的实施方案中所述。在一些实施方案中，任选的取代基分别独立地选自C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、＝N-CN、＝N-ORn、-CN、氧代基、-NO2、-ORm、-OC(O)Rm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)N(Rm)2、-N(Rm)2、-N(Rm)C(O)Rm  、-N(Rm)S(O)2Rn  、-N(Rm)C(O)O(Rm)、-N(Rm)C(O)N(Rm)2和-(CReRf)r-O(卤代烷基)，其中Rm、Rn、Re、Rf和r如发明概述和本文中的实施方案中所述。在其他实施方案中，任选的取代基分别独立地选自C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、-CN、氧代基、-ORm、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)N(Rm)2、-N(Rm)2、-N(Rm)C(O)Rm、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)N(Rm)2和-(CReRf)r-O(卤代烷基)；其中Rm、Rn、Re、Rf和r如发明概述和本文中的实施方案中所述。
Rm和Rn具有在发明概述中一般描述的值。在一些实施方案中，Rm独立地为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、烷氧基烷基、C3-C6环烷基或卤代烷氧基烷基；当连接在同一氮原子上时，两个Rm任选形成4-7元单环杂环；其中所述单环杂环含有0或1个另外的杂原子，0或1个双键，并且任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基和氧代基。Rn在每次出现时独立地为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基或氰基烷基。
R3和R4具有在发明概述中一般描述的值。在一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的原子一起形成5-8元螺杂环、未取代或取代的如发明概述中所述。
在其他实施方案中，R3和R4、与它们所连接的原子一起形成5-8元单环杂环。
在其他实施方案中，所述单环杂环是5或6元杂环。在其他实施方案中，所述5或6元杂环含有1个氧原子、0个氮原子、0个另外的双键，没有亚烯基或亚烷基桥，并且是如发明概述中一般描述的未取代或取代的。
在其他实施方案中，所述单环杂环是6元杂环，所述6元杂环含有1个氧原子、0个氮原子、0个另外的双键，具有两个碳原子的亚烯基或亚烷基桥，并且是如发明概述中一般描述的未取代或取代的。
由R3、R4与它们所连接的碳原子形成的环上的任选取代基包括但不限于烷基(例如C1-C4烷基)、氧代基和羟基。
其中R3、R4与它们所连接的碳原子形成如前面段落中所述的环的式(I)化合物的实例包括式(II)和(III)化合物
其中
X1是CH2，X2是O，并且p是1或2；或
X1是CH2CH2，X2是O，并且p是1；或
X1是O，X2是CH2，并且p是2；
q是0、1、2、3或4；
Figure G2008800165774D00152
是单键或双键；并且
Rx是连接在环中任何可取代的碳上的任选取代基，并且选自氧代基、烷基(例如C1-C4烷基)、卤素、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；并且R1和R2具有在发明概述和上面的实施方案中一般描述的值。
应当理解，本发明包括与上述实施方案，包括详细的、更详细和优选的实施方案的组合的式(I)化合物。
因此，本发明的一个方面提供了式(I)、(II)或(III)化合物，其中R1是任选取代的苯基，其中取代基和R2具有在发明概述和上面的实施方案中一般描述的值。
例如，本发明提供了式(IV)或(V)化合物
Figure G2008800165774D00161
其中
X1是CH2，X2是O，并且p是1或2；或
X1是CH2CH2，X2是O，并且p是1；或
X1是O，X2是CH2，并且p是2；
q是0、1、2、3或4；
Figure G2008800165774D00162
是单键或双键；
Rx是连接在环中任何可取代的碳上的任选取代基，并且选自氧代基、烷基、卤素、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；
T1是C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、-CN、-ORa、-O-(CReCRf)r-C(O)N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)r-S(O)2N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)s-N(Rb)(Rc)、-O-(CReCRf)r-CN或C1-4卤代烷基；
T2是C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、-CN或C1-C4卤代烷基；
R2是C3-C7烷基、C3-C7链烯基、C3-C7炔基、-(CReRf)s-O-G1、-(CReRf)s-O-(CReRf)r-G1、-(CReRf)r-C(O)-Ra、-(CReRf)s-N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-G2、-(CReRf)r-G3、-(CReRf)s-N(Rb)SO2Rd、-(CReRf)r-SO2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-CN或C3-C7卤代烷基；
Ra和Rc分别独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、G1或-(CReRf)r-G1；
Rb是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基或甲氧基乙基；
Rb1是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基或甲氧基乙基；
Rc1是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4卤代烷基；
Rb1和Rc1与它们所连接的氮原子一起任选形成4-7元单环杂环；其中所述单环杂环含有0或1个另外的杂原子，0或1个双键，并且任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基和氧代基；
Rd在每次出现时独立地为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、G1或-(CReRf)r-G1；
Re和Rf分别独立地为氢或甲基；
G1是单环杂芳基、单环杂环或单环环烷基；
G2是单环杂芳基或单环环烷基；
G3是含有1或2个氮原子和0或1个硫原子的单环杂环；
其中由G1、G2或G3代表的环分别独立地是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C1-4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、＝N-CN、＝N-ORn、-CN、氧代基、-NO2、-ORm、-OC(O)Rm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)N(Rm)2、-N(Rm)2、-N(Rm)C(O)Rm、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)O(Rm)、-N(Rm)C(O)N(Rm)2和-(CReRf)r-O(卤代烷基)；
Rm在每次出现时独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、烷氧基烷基、C3-C6环烷基或卤代烷氧基烷基；当连接在同一氮原子上时，两个Rm任选形成4-7元单环杂环；其中所述单环杂环含有0或1个另外的杂原子，0或1个双键，并且任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基和氧代基；
Rn在每次出现时独立地为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基或氰基烷基；
r是1、2、3或4；并且
s是2、3或4。
其他化合物包括具有式(IV)或(V)的那些，其中
X1是CH2，X2是O，并且p是1或2；或
X1是CH2CH2，X2是O，并且p是1；或
X1是O，X2是CH2，并且p是2；
q是0、1、2、3或4；
Figure G2008800165774D00171
是单键或双键；
Rx是连接在环中任何可取代的碳上的任选取代基，并且选自氧代基、烷基、卤素、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；
T1是C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、-CN、-ORa、-O-(CH2)r-C(O)N(Rb1)(Rc1)、-O-(CH2)s-N(Rb)(Rc)、-O-(CH2)r-CN或C1-C4卤代烷基；
T2是C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、-CN或C1-C4卤代烷基；
R2是C3-C7烷基、C3-C7链烯基、C3-C7炔基、-(CH2)s-O-G1、-(CH2)s-O-(CH2)r-G1、-(CH2)r-G2、-(CH2)r-G3、-(CH2)s-N(Rb)SO2Rd、-(CH2)r-SO2N(Rb)(Rc)、-(CH2)r-CN或C3-C7卤代烷基；
Ra和Rc分别独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、G1或-(CH2)r-G1；
Rb是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或甲氧基乙基；
Rb1是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或甲氧基乙基；
Rc1是氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
Rd在每次出现时独立地为C1-C4烷基、G1或-(CReRf)r-G1；
Re和Rf分别独立地为氢或甲基；
G1是单环杂芳基、单环杂环或C3-C6环烷基；
G2是单环杂芳基或C3-C6环烷基；
其中由G1、G2或G3代表的环分别独立地是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、-CN、氧代基、-ORm、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)N(Rm)2、-N(Rm)2、-N(Rm)C(O)Rm、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)N(Rm)2和-(CReRf)r-O(卤代烷基)；
Rm在每次出现时独立地为氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
Rn在每次出现时独立地为C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
r是1、2、3或4；并且
s是2、3或4。
其他化合物包括具有式(IV)或(V)的那些，其中
X1是CH2，X2是O，并且p是1或2；或
X1是CH2CH2，X2是O，并且p是1；或
X1是O，X2是CH2，并且p是2；
q是0、1、2、3或4；
Figure G2008800165774D00191
是单键或双键；
Rx选自氧代基、甲基和-OH；
T1是-ORa；
T2是卤素、-CN或三氟甲基；
R2是正丁基、异丁基、正戊基、-(CH2)-G2、-(CH2)2-CN、-(CH2)3-CN或-(CH2)4-CN；
Ra是甲基、乙基、异丙基、正丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或2-氟乙基；并且
G2是环丙基、环丁基或环戊基，每一所述基团是如一般描述以及如上面的实施方案中所述的任选取代的。
本发明化合物可作为其中存在不对称或手性中心的立体异构体存在。根据手性元素周围取代基的构型，这些立体异构体呈“R”或“S’型。用于本文的术语“R”和“S”构型定义于IUPAC 1974 Recommendationsfor Section E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30中。
本发明涉及各种立体异构体(包括对映体和非对映体)及其混合物。本发明化合物的单个立体异构体可由含有不对称或手性中心的商业可获得的原料合成制备或通过制备外消旋混合物，随后通过用本领域技术人员已知的拆分方法制备。这些拆分方法示例有：(1)将对映体混合物连接在手性辅助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得非对映体混合物，然后释放出旋光纯产物，或者(2)在手性色谱柱上直接分离对映体或非对映体。
在本发明化合物中可存在几何异构体。本发明包括由围绕碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基的取代基部署产生的各种几何异构体及其混合物。围绕碳-碳双键或碳-氮键的取代基命名为Z或E构型，围绕环烷基或杂环的取代基命名为顺式或反式构型。
在本发明中，应理解本文公开的化合物可存在互变现象。
因此，在说明书中画出的结构式仅能代表可能的互变或立体异构体形式的一种。应理解本发明包含任何互变或立体异构体形式和其混合物，而不仅限于在化合物命名或结构式图中采用的任何一种互变或立体异构体形式。
c.生物数据
体外方法--CB1和CB2放射配体结合试验：
本文描述的CB1和CB2放射配体结合试验用于确定本发明化合物相对于CB1受体与CB2结合的选择性。
生长稳定表达人CB2受体的HEK293细胞直到形成融合单层。简言之，收获细胞，在蛋白酶抑制剂存在下TE缓冲液(50mM Tris-HCl、1mM MgCl2和1mM EDTA)用多电子2×10秒脉冲均化，随后以45000×g离心20分钟。最后的膜小球在贮存缓冲液(50mM Tris-HCl、1mMMgCl2和1mM EDTA和10％蔗糖)中再均化，在-78℃冷冻直到使用。通过在含有在试验缓冲液(50mM Tris，25mM EDTA、5mM MgCl2和0.5mg/mL脂肪酸，无BSA，pH74)中的([3H]CP-55,940(120Ci/mmol，非选择性CB激动剂，商业上由Tocris获得)的深孔板的孔中加入膜制剂(对人CB2蛋白质浓度5μg/孔)引发饱和度结合反应。在30℃培养90分钟后，通过加入300μl/孔的冷试验缓冲液，停止结合反应，随后通过UniFilter-96GF/C过滤板(在1mg/mL BSA中预浸泡2小时)快速真空过滤。结合活性在使用Microscint-20的TopCount中计数，饱和实验用0.01-8nM的12个浓度的[3H]CP-55,940进行，竞争实验用0.5nM[3H]CP-55,940和5个浓度(1nM-10μM)的置换配体进行。加入10μM未标记的CP-55,940(Tocris，Ellisville，MO)用于评价非特异结合。
本申请的大部分化合物以小于约1,000nM，优选小于400nM，更优选小于200nM，最优选小于100nM的亲和力(Ki)与CB2受体结合。
由Peikin Elmer购买HEK293人CB1膜。通过在含有[3H]CP-55,940(120Ci/mmol，Peekin Elmer，Boston，MA)和使总体积达到250μL的足够体积的试验缓冲液(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl2和0.5mg/mL脂肪酸，无BSA，pH7.4)的孔(Scienceware 96-孔DeepWell板，VWR，West Chester，PA)中加入膜(8-12μg/孔)引发结合。培养(30℃，90分钟)后，通过加入300μL/孔冷试验缓冲液停止结合，通过UniFilter-96GF/C过滤板(Perkin Elmer，Boston，MA)(在0.3％PEI中预浸泡至少3小时)快速真空过滤(FilterMate Cell Harvester，Perkin Elmer，Boston，MA)，随后用冷试验缓冲液洗涤5次。结合活性在使用Micro-scint-20的TopCount(均来自Perkin Elmer，Boston，MA)中计数，竞争实验用1nM[3H]CP-55,940和5个浓度(1nM-10μM)的置换配体进行。加入10μM未标记的CP-55,940(Tocris，Ellisville，MO)用于评价非特异结合。测试用于CB1结合的本申请的大部分化合物以比对于CB2的Ki高10倍到1000倍的亲和力(Ki)结合CB1受体。这些结果表明，本申请的化合物优先结合CB2受体，从而是CB2受体的选择性配体。
ii)体内数据
动物
使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g体重，Charles RiverLabora-tories，Portage，MI)。动物处理和实验方案由在AbbottLaboratories的Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)核准。对所有外科方法，动物保持卤代烷麻醉(4-5％引起，1-3％保持)状态，在手术前和后，切口位置用10％聚维酮碘溶液消毒。
手术后疼痛的切口模型
手术后疼痛的皮肤切口模型用现有技术描述的方法(Brennan等，1996，Pain，64，493)产生，所有大鼠用鼻椎体输送的异氟烷麻醉，在消毒后进行右后爪切开，左后爪的足底面通过孔放置消毒塑料盖布中，切开1cm纵向口，透过后爪足底面的皮肤和筋膜，由脚后跟的最外缘0.5cm开始，向脚趾延伸，抬高足底肌肉，纵向切开肌肉起端，附着点保持完好，随后用双褥垫缝线(5-0尼龙)缝合。手术后，让动物恢复2小时，此时，如下所述评价触觉异常性疼痛。为评价抗疼痛效果，在皮肤切开后90分钟i.p.给药载体或试验化合物，在化合物给药30分钟后评价触觉异常性疼痛。
如Chaplan，S.R.，F.W.Bach，J.W.Pogrel，J.M.Chung和T.L.Yaksh，1994，Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw，J.Neurosci.Methods，53，55中所述，用von Frey细丝(Stoelting，WoodDale，IL)校准，测量触觉异常性疼痛。大鼠放置入在悬挂的金属比网状格栅顶部的倒转的单个塑料笼(20×12.5×20cm)中，使其适应试验场所20分钟。von Frey细丝由笼子的下方通过金属丝网状格栅的开口直接向切口1-3mm(直接邻近)区域垂直施用，随后保持在此位置约8秒，用足够的力导致细丝的轻微弯曲。明确的反应包括后爪由于刺激突然收回或在刺激消失后立即的畏缩行为。用现有(up-down)方法(Dixon，W.J.，1980，Efficient analysis of experimental obseivations，Ann.Rev.Pharmacol Toxicol.20，441)测定50％收回阈值。
在手术后疼痛的切口模型中，本申请的代表性化合物在爪回收反应时间方面相对于盐水赋形剂显示统计学上的明显改变，其效力低于约300μmol/kg，在更优选实施方案中，本申请的化合物在手术后疼痛的切口模型中显示低于约50μmol/kg的效力。
神经病性疼痛的脊髓神经结扎模型
脊髓神经结扎引起的神经病性疼痛模型(SNL模型)用最初由Kim和Chung(Kim，SH.和JM Chung，1992，An experimental model forperipheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in therat，Pain 50，355)描述的方法生产。大鼠的左侧L5和L6脊髓神经与相邻的椎骨柱分离，用5-0丝缝线在DRG远侧牢固结扎，注意避免损伤L4脊髓神经。虚假的大鼠进行相同的方法，但没有神经结扎。在评价触觉异常性疼痛前，所有动物允许恢复至少一周，不超过三周。
如Chaplan，S.R.，F.W.Bach，J.W.Pogrel，J.M.Chung和T.L.Yaksh，1994，Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw，J.Neurosci.Methods，53，55中所述，用von Frey细丝(Stoelting，WoodDale，IL)校准，测量触觉异常性疼痛。大鼠放置入在悬挂的金属丝网状格栅顶部的倒转的单个塑料笼(20×12.5×20cm)中，使其适应试验场所20分钟。von Frey细丝垂直施用于选择的后爪的足底表面，随后在此位置保持约8秒，用足够的力导致细丝的轻微弯曲。明确的反应包括后爪由于刺激突然收回或在刺激消失后立即的畏缩行为。用现有方法(Dixon，W.J.，1980，Efficient analysis of experimental obseivations，Ann.Rev.Pharmacol Toxicol.20，441)测定50％收回阈值。仅基线阈值得分小于4.25g的大鼠用于此研究，排除显示运动缺陷动物。还在若干对照组，包括未实验、虚假手术的和盐水输注的动物以及神经损伤大鼠的对侧爪中测定触觉异常性疼痛阈值。
辣椒碱诱导的继发机制过敏：
让大鼠熟悉实验房间1小时。将大鼠简单地束缚住，通过足底内注射将在10μL载体(10％乙醇和2-羟基丙基环糊精)中的10μg辣椒碱施用到右后爪中央内。在给予辣椒碱后180分钟，在远离注射部位的足跟测定继发机制痛觉过敏(Joshi等人，2006，Neuroscience 143，587-596)。在测试之间30分钟(给予辣椒碱之后150分钟)注射(i.p.)化合物。
如上所述测定触觉异常性疼痛。
在继发机制痛觉过敏的辣椒碱模型中，本申请的代表性化合物在爪回收反应时间方面相对于盐水赋形剂显示统计学上的明显改变，其效力低于约300μmol/kg。在更优选实施方案中，本申请的化合物在继发机制痛觉过敏的辣椒碱模型中显示低于约50μmol/kg的效力。
d.使用化合物的方法
本发明的一个实施方案涉及在需要治疗的哺乳动物(包括人)中治疗疼痛(例如神经病性疼痛和感受伤害疼痛)的方法。所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的任何本发明化合物或其可药用盐。在一些实施方案中，所述方法包括向哺乳动物联合给药治疗有效量的任何本发明化合物或其可药用盐与一种或多种非甾类抗炎药物(NSAID)。
本发明的另一个实施方案涉及在需要治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法。所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的任何本发明化合物或其可药用盐。
除了本文包含的数据以外，若干证明链证明支持CB2受体在痛觉丧失中发挥作用的结论。HU-308是第一高度选择CB2激动剂之一，确定在持久疼痛的大鼠福尔马林模型中引起防感受伤害响应(Hanus，L.等，Proc.Nat Acad.Sci，1999，96，14228-14233)。CB2-选择性大麻素配体AM-1241显示在急性热疼痛(Malan，T.P.等，Pain，2001，93，239-245；Ibrahim，M.M.等，Proc.Nat，Acad.Sci.，2005，102(8)，3093-3098)、持久疼痛(Hohmann，A.G.等，J.Pharmacol.Exp.Ther，2004，308，446-453)、炎性疼痛(Nackley，A.G.等，Neuroscience，2003，119，747-757；Quartilho，A.等，Anesthesiology，2003，99，955-60)和神经性疼痛(Ibrahim，M.M.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，2003，100，10529-10533)的动物模型中强有力的止痛功效。CB2-选择性部分激动剂GW405833，还称为L768242在神经性、切口和慢性和急性炎性疼痛的啮齿动物模型中是有效的(Valenzano，K.J.等，Neuropharmacology，2005，48，658-672和Clayton，N.，等，Pain，2002，96，253-260)。
CB2受体存在于与免疫功能相关的组织和细胞类型中，CB2受体mRNA由从B细胞、天然杀伤细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞和T细胞表达(Galiegue等，Eur.J.Biochem.，1995，232，54-61)。对CB2功能丧失的小鼠的研究显示CB2受体在调节免疫系统中的作用(Buckley，N.E等，Eur.J.Phaimacol.2000，396，141-149)。虽然在功能丧失和野生类型动物中免疫细胞发展和分化是类似的，但在CB2受体功能丧失小鼠中不存在Δ9-THC免疫抑制效果，提供在免疫调节中包含CB2受体的证据。同样，选择性CB2调节剂用于治疗自免疫疾病，包括，但不限于，多发硬化症、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、1型糖尿病、易激性肠综合征、牛皮癣、银屑病关节炎和肝炎，和免疫相关疾病，例如，但不限于，器官移植后的组织排异、谷蛋白敏感肠病(腹腔疾病)、哮喘、慢性呼吸窘迫疾病、肺气肿、支气管炎、急性呼吸窘迫综合症、过敏、过敏性鼻炎、皮炎和斯耶格伦综合症。
小神经胶质细胞被认为是中枢神经系统(CNS)的免疫细胞，在其中它们调节免疫响应的引发和进程。CB2受体在小神经胶质细胞中的表达取决于炎症状态，相对于静止或完全活化的小神经胶质细胞，在接触抗原的、增殖和迁移的小神经胶质细胞中发现较高含量的CB2(Carlisle，S.J.，等，Int.Immunopharmacol.，2002，2，69)。神经性炎症诱导小神经胶质细胞形态的许多改变，存在CB2受体和大麻素系统内的其他组分的增量调节。神经炎症出现在若干神经变性疾病中，观察到小神经胶质CB2受体的诱导(Carrier，E.J.，等Current Drug Taigets-CNS&Neuiological Disorders，2005，4，657-665)。因此，CB2配体可临床用于治疗神经炎症。
多发性硬化是CNS的免疫传递疾病，其中神经元传导神经脉冲的能力由于脱髓鞘和轴突伤害变弱，由慢性炎症的结果发生脱髓鞘，随后导致广泛的临床症状，其不可预先地波动，通常随年龄恶化，包括疼痛肌肉痉挛、颤动、共济失调、运动虚弱、括约肌功能障碍和说话困难(Pertwee，R.G.，Pharmacol Ther.2002，95，165-174)。在实验自免疫脑脊髓炎(EAE)过程中，CB2受体在活化小神经胶质细胞中增量调节(Maresz，K等，J.Neurochem.2005，95，437-445)。CB2受体活化预防炎性细胞，例如白细胞补充入CNS(Ni，X.等人，Multiple Sclerosis，2004，10，158-164)，在实验、渐进的脱髓鞘中起保护作用(Aievalo-Martin，A.；等人，J.Neurosci.，2003，23(7)，2511-2516)，它们是多发性硬化发展过程中的关健特征。因此，CB2受体调节剂提供脱髓鞘病理学的唯一治疗。
早老性痴呆是慢性神经变性疾病，被认为是老年痴呆的最常见形式，近年的研究显示在与早老性痴呆患者的大脑的小神经胶质细胞相关的神经炎斑中CB2受体表达增量调节(Benito，C.，等，J.Neurosci.，2003，23(35)，111.36-11141)。在体外试验中，用CB2受体激动剂JWH-133治疗取消β-淀粉样蛋白诱导的小神经胶质细胞活化和神经毒性，结果可用CB2拮抗剂SR144528阻断(Ramirez，B.G.等，J.Neurosci.，2005，25(8)，1904-1913)。CB2调节剂同时具有抗炎症和神经保护作用，因此临床用于治疗神经炎症和提供与早老性痴呆发展中相关的神经保护。
在人炎性肠疾病组织中观察到增加水平的上皮CB2受体表达(Wright，K.等，Gastroenterology，2005，129，437-453)。在大鼠中诱导了在内毒素炎症后重新确定正常输送的CB2受体的活化(Mathison，R.等，Br.J.Pharmacol.2004，142，1247-1254)。CB2受体在人结肠上皮细胞系中的活化抑制TNF-α诱导的白介素-8(IL-8)释放(Ihenetu，K.等，Eur.J.Pharmacol.2003，458，207-215)。由上皮细胞释放的化学因子，例如嗜中性化学引诱剂，IL-8在炎性肠病中增量调节(Warhurst，A.C.等，Gut，1998，42，208-213)。因此，给药CB2受体调节剂代表了治疗治疗炎症和肠胃道疾病，包括，但不限于，炎性肠病、易激性肠综合征、分泌性腹泻、溃疡性大肠炎、局限性回肠炎和胃食管逆流疾病(GERD)新方法。
肝纤维化作为慢性肝损伤响应发生，最终导致硬化，由于门静脉高血压、肝功能衰竭和肝细胞癌的严重并发症，它是主要的世界范围的健康问题(Lotersztajn，S.等，Annu.Rev.Pharmacol Toxicol.，2005，45，605-628)。虽然不能在正常人肝中检测到CB2受体，但CB2受体表达肝硬化患者的肝活组织检查样本，在培养的肝肌纤维原细胞中CB2受体的活化产生有效的抗纤维化作用(Julien，B.等，Gastroenterology，2005，128，742-755)。此外，相对于野生小鼠，慢性给药四氯化碳后，CB2功能丧失的小鼠发展提高的肝纤维化。给药CB2受体调节剂代表治疗肝纤维化的唯一方法。
咳嗽是许多炎性肺病，包括哮喘、慢性窘迫性肺病、病毒感染和肺纤维化的主要和持久症状(Patel，H.J.等，Brit.L.Pharmacol.，2003，140，261-268)。近年的研究提供在呼吸道中存在神经元CB2受体的证据，表明CB2受体活化在抑制咳嗽中的作用(Patel，H.J.等，Brit.J.Pharmacol.，2003，140，261-268和Yoshihara，S.等，Am.J.Respir.Crit.Caie Med.，2004，170，941-946)。外来和内生大麻素配体均经CB2受体抑制C-纤维活化，降低呼吸道组织中的神经性炎性反应(Yoshihara，S.等，J.Pharmacol.Sci.2005，98(1)，77-82；Yoshihara，S.等，Allergyand Immunology，2005，138，80-87)。因此，CB2选择性调节剂作为止咳药，用于治疗肺炎、慢性咳嗽和各种呼吸道炎性疾病，包括，但不限于，哮喘、慢性窘迫性肺病和肺纤维化。
对骨质量密度存在一个显著的遗传分布，CB2受体基因与人骨质疏松症相关(Karsak，M.等，Human Molecular Genetics，2005，14(22)，3389-3396)。破骨细胞和造骨细胞主要通过一个称为重建的过程来保持骨结构和功能，其包括骨的再吸收和合成(Boyle，W..J等，Nature，2003，423，337-342)。在破骨细胞和造骨细胞前体细胞中检测到CB2受体表达，在大鼠中给药CB2激动剂导致骨形成中的剂量依赖的增加(Grotenhermen，F.和Miiller-Vahl，K.，Expert Opin.Pharmaco-ther.，2003，4(12)，2367-2371)。大麻素反激动剂，包括CB2选择性反激动剂SR144528，已显示在绝经后骨质疏松症模型的小鼠中抑制破骨细胞活性，和逆转卵巢切除术引起的骨损失(Ralston，S.H.等，Nature Medicine，2005，11，774-779)。因此，CB2调节剂用于治疗和预防骨质疏松、骨关节炎和骨疾病。
动脉粥样硬化是慢性炎性疾病，是心脏病和休克的最主要原因，在人和小鼠动脉粥样硬化斑中检测到CB2受体，向阿朴脂蛋白E功能丧失小鼠给药低剂量THC减缓动脉粥样硬化损害的进程，该效果由CB2选择性拮抗剂SR144528抑制(Steffens，S.等，Nature，2005，434，782-786)。因此，具有CB2受体活性的化合物临床用于治疗动脉粥样硬化。
CB2受体在免疫系统的恶性细胞中表达，指明CB2受体诱导下垂症构成治疗免疫系统恶性肿瘤的新方法。选择性CB2受体激动剂诱导恶性神经胶质瘤(Sanchez，C.，等，Cancer Res.，2001，61，5784-5789)、皮肤癌(Casanova，M.L.等，J.Clin.Invest.2003，111，43-50)和淋巴瘤(McKallip，R.J.等，Blood，2002，15(2)，637-634)的衰退。因此，CB2调节剂可用作抗癌药物治疗免疫起源的肿瘤。
CB2受体的活化已被证实保护心脏防止缺血再灌注的有害影响(Lepicier，P.等，Brit，J.Pharm.2003，139，805-815；Bouchard，J-F.等，Life Sci.2003，72，1859-1870；Filippo，C.D等，J.Leukoc.Biol.2004，75，453-459)。因此，CB2调节剂用于治疗或预防心血管疾病和心肌梗塞的发展。
在本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可变化以得到针对特定患者、组合物和给药方式所需治疗响应有效的活性化合物的量。选择的剂量水平将取决于特定化合物的活性、给药途径、所治疗的症状的严重程度和所治疗患者的症状和先前的医疗史。然而，本领域技术人员知道以低于达到期望疗效所需的水平开始化合物的剂量并且逐渐提高剂量直至达到期望的疗效。
本发明化合物还可以作为药物组合物给药，所述药物组合物包含化合物和一种或多种可药用载体。短语本发明化合物的“治疗有效量”是指在以施用于任何医治治疗的合理效果风险比下治疗疾病的化合物的足够量。然而，应理解本发明化合物和组合物的总日用量将于临床医生在合理医治判断范围内决定。对任何特定患者具体的治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括所治疗的病症和病症严重程度；所使用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所采用的特定化合物的分泌速率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物联合或同时使用的药物等医学技术中已知的因素。本领域众所周知，以低于达到期望疗效所需的水平开始化合物的剂量并且逐渐提高剂量直至达到期望的疗效。
向人或其他动物给药的本发明化合物的总日剂量在约0.1mg/kg体重至约100mg/kg体重范围内。更优选的剂量可以在约0.3mg/kg体重至约30mg/kg体重范围内。如果需要，有效日剂量可分成多个剂量用于给药。因此，单剂量组合物可含有该数量或其构成日剂量的约数。
e.药物组合物
本发明还提供了药物组合物，其含有本发明化合物或其可药用盐或溶剂化物。药物组合物含有与一种或多种无毒可药用载体一起配制的本发明化合物。
本发明的另一个方面是药物组合物，其中包含单独或者与一种或多种非甾类抗炎药物(NSAID)组合的本发明化合物或其可药用盐与一种或多种可药用载体。
本发明的药物组合物可口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、局部(例如作为粉末、软膏或滴剂)、颊或作为口服或鼻内喷雾向人或其他哺乳动物给药。用于本文的术语“肠胃外”是指给药方式，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下和关节内注射和输注。
用于本文的术语“可药用载体”是指无毒惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、包胶囊材料或各种类型的配制辅料。可用作可药用的载体的材料的某些实例是，糖，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如，但不限于，玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如，但不限于，羧基甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；粉末黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如，但不限于，可可脂和栓剂蜡；油，例如，但不限于，花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如聚乙二醇；酯，例如，但不限于，乙基油酸酯和乙基乳酸酯；琼脂；缓冲剂，例如，但不限于，氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等张盐水；林格溶液；乙醇和磷酸缓冲液以及其他无毒相容的润滑剂，例如，但不限于，月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及根据配制者的判断，着色剂、释放剂、涂层剂、增甜、调味剂和加香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中，这是根据制剂人员的判断。
用于肠胃外注射的本发明的药物组合物含有可药用的无菌含水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液以及在使用前用于重新配制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(例如乙二醇、丙二酸、聚乙二醇等)、植物油(例如橄榄油)、注射用有机酯(例如乙基油酸酯)和其合适的混合物。合适的流动性可例如通过使用涂层材料，例如卵磷脂、在分散液情况下通过保持所需的粒度和通过使用表面活性剂保持。
这些组合物还可含有辅料，例如防腐剂、增湿剂、乳化剂和分散剂。预防微生物作用可通过包括各种抗菌和抗真菌药物，例如对羟基苯甲酸酯、氧代丁醇、苯酚山梨酸等确保。同样合适的是包括等张剂，例如糖、氯化钠等，可注射药物形式的延长吸收可通过包括延迟吸收的药物，例如单硬脂酸铝和明胶实现。
在某些情况下，为延长药物的效果，需要减缓药物由皮下或肌内注射中吸收，这可通过使用具有较差水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液实现。因而药物的吸收速率取决于其溶解的速率，进而取决于结晶尺寸和结晶形式。作为选择，肠胃外给药药物形式的延迟吸收通过在油赋形剂中溶解或悬浮药物实现。
注射储存形式通过在可降解聚合物，例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊基质制备，根据药物与聚合物的比率和所使用的具体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)，储存注射用配方还可通过在与身体组织相容的脂质体或微乳液中夹带药物制备。
注射用制剂可通过经细菌保留过滤器或以无菌固体组合物形式加入消毒剂消毒，消毒剂在使用前可溶解或分散在无菌水或其他无菌注射介质中。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在该固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性、可药用的载体或赋形剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或如下组分混合，a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解延迟剂，例如石蜡；f)吸收加速剂，例如季铵化合物；g)增湿剂，例如鲸蜡基醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可含有缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可在软和硬填充明胶胶囊中用作填料，使用载体，例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可用涂层和壳制备，例如肠衣涂层和其他药物配制技术中已知的涂层。它们可任选含有乳浊剂，还可以组合物，它们仅仅或优先在肠道的某些部分，任选以延迟方式释放活性成分。可使用的植入的组合物的实例包括聚合物和蜡。
如果需要，活性化合物还可以与一种或多种上述载体呈微胶囊化形式。
用于口服给药的液体剂型包括可药用的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有常用于现有技术的惰性稀释剂，例如水和其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、乙基碳酸酯、乙酸乙酯、苄醇、苄基苯甲酸酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽、花生、玉米、微生物、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和它们的混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还含有辅料，例如增湿剂、乳化和悬浮剂、增甜剂、矫味剂和香料剂。
除活性化合物外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂基醇、聚氟乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄氏胶和它们的混合物。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可通过将本发明化合物与合适的非刺激性载体或载体，例如可可脂、聚乙二醇或在室温下是固体但在体温下是液体，因而在直肠或阴道腔内熔融并释放活性化合物的的栓剂蜡混合制备。
本发明化合物还可以脂质体形式给药，如现有技术中已知，脂质体通常由磷脂或其他脂质物质得到，脂质体通过单或多薄层水合液体结晶形成，它们的含水介质中分散。可以使用使用能够形成脂质体的无毒、生理学可接受和可代谢的脂质。除本发明化合物外，脂质体形式的本发明组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是天然和合成的磷脂和磷脂酰基胆碱(卵磷脂)，单独或一起使用。
形成脂质体的方法是现有技术中已知的，参见例如Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33及以下。
用于本发明化合物局部给药用剂型包括粉剂、喷雾剂或软膏剂和吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与可药用的载体和任何需要的防腐剂、缓冲液或可能需要的推进剂混合。眼制剂、眼膏、分级和溶液也包括在本发明的范围内。
本发明化合物可以以衍生自无机或有机酸的其可药用盐的形式使用。术语“可药用盐”是指那些盐，所述盐在合理医学判断范围内，适用于接触人和低等动物的组织而没有异常毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理的效益/危险比率相称。
可药用盐为本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人详细描述了可药用盐(J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1 et seq)。所述盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应从而在原位单独制备。
代表性酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。而且，可将碱性含氮基团用试剂季铵化，所述试剂如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。从而得到可溶解或可分散在水或油中的产物。可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括此类无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及此类有机酸如乙酸、富马酸、草酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可通过将含羧酸部分与合适的碱(例如但不限于可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。可药用盐包括但不限于以碱金属或碱土金属为基础的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝的盐等，和非毒性季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
术语“可药用前药”或“前药”用于本文时，代表本发明化合物的那些前药，所述前药在合理医学判断的范围内，适用于接触人和低等动物的组织而没有异常毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理的效益/危险比率相称，并有效于其预期用途。
本发明包括通过合成方式形成的或者通过前药的生物转化形成的本发明化合物。
本发明化合物可作为非溶剂化以及溶剂化形式存在，包括水合形式，例如半水合物。通常，与可药用溶剂，例如水和乙醇的溶剂化形式对本发明的用途而言等同于非溶剂化形式。
f.一般合成
本发明包括通过合成方法或者通过代谢方法制备的本发明化合物。通过代谢方法制备本发明化合物包括在人体或动物体中发生的过程(体内)或者在体外发生的过程。
本发明化合物可以通过众所周知用于制备这类化合物的多种方法来制备。例如，其中除非另有说明否则基团R1、R2、R3和R4具有发明概述部分中所给出含义的本发明化合物可以如反应方案1-7中所示来合成。
在反应方案和实施例的描述中使用的缩写是：DMAP是指4-(二甲基氨基)吡啶，DMF是指N，N-二甲基甲酰胺，DMSO是指二甲亚砜，EDCI是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc是指乙酸乙酯，CHCl3是指氯仿，CH2Cl2是指二氯甲烷，CH3CN是指乙腈，HOBt是指1-羟基苯并三唑水合物；MeOH是指甲醇，THF是指四氢呋喃；BOC是指叔丁氧基羰基；并且DMSO是指二甲亚砜。
通式(I)化合物可以通过如反应方案1中所示的一般方法来制得。
反应方案1
Figure G2008800165774D00331
将式(1)噻唑化合物用式R2X101化合物处理，其中X101是良好离去基团，例如但不限于卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，所述反应是通过在约50℃至约150℃加热，并且任选在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧杂环己烷或四氢呋喃存在下来进行，获得了式(2)化合物。在一些情况下，存在碱例如叔胺(例如三乙胺)或无机碱例如碳酸钾或氢化钠可能是有利的。通过在溶剂例如但不限于四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷中，在碱例如但不限于三乙胺或4-二甲基氨基吡啶存在下用其中X102是氯或溴的式R1COX102酰卤处理，可以将式(2)化合物转化成通式(I)化合物。或者，可以将式(2)化合物与式R1COOH的羧酸，使用标准酰胺成键条件来偶联。
或者，通式(I)化合物还可以使用如反应方案2中所示的一般方法来制得。
反应方案2
Figure G2008800165774D00332
可以使用反应方案1中用于将(2)转化成(I)的反应条件，将式(1)噻唑化合物用式R1COOH的酸或式R1COX102的酰卤处理，获得式(3)化合物。使用反应方案1中用于将(1)转化成(2)的反应条件，通过用式R2X101化合物处理，可以将式(3)化合物转化成通式(I)化合物。
其中R3和R4形成单环的式(1)噻唑化合物可以如反应方案3所示制得。
反应方案3
Figure G2008800165774D00341
其中A是如通式(I)中所定义的单环的式(6)噻唑化合物可以这样制得：(a)将式(4)的适当酮用吡咯烷在环己烷中处理；和(b)将得自步骤(a)的式(5)烯胺用硫和氨腈在溶剂例如但不限于甲醇和乙醇中，于约0℃至约50℃处理。步骤(a)一般是在脱水剂例如硫酸镁或分子筛存在下，或者通过使用迪安斯榻克分水器，并且在催化量的对甲苯磺酸存在下，加热来进行。
将其中X3是Cl或Br的式(7)的适当卤代酮用硫脲处理，获得式(6)噻唑化合物。该反应一般是在碱例如但不限于三乙胺存在下，在溶剂例如但不限于乙醇中，于约25℃-约100℃温度下进行。
反应方案4
Figure G2008800165774D00342
其中J是亚烷基或取代的亚烷基的式(10)噻唑化合物可以使用如反应方案4所示的两步方法制备。其中P是氧保护基例如但不限于四氢吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或甲氧基甲基的式(8)噻唑化合物可以通过以下方法转化成式(9)化合物：(a)与过量(至少2当量)二异丙基氨基锂在溶剂例如四氢呋喃或乙醚中反应；和(b)将得自步骤(a)的中间体用式R101C(O)R102的适当醛或酮处理，其中R101和R102可以是相同或不同的，并且独立地为氢、烷基或卤代烷基，或者R101和R102可以形成任选取代的单环环烷基环。将(9)用酸例如但不限于盐酸，于约室温至约100℃温度下处理，除去氮和氧保护基，使得所形成的中间体环合，获得式(10)噻唑化合物。或者，可通过逐步反应将(9)转化成(10)，其中首先除去氧保护基，然后将氧活化成相应的卤化物或甲磺酸酯，之后环合。另一方法是使用本领域技术人员众所周知的Mitsunobu条件或二环己基碳二亚胺条件来进行环合。
反应方案5
式(13)的噻唑中间体可以使用如反应方案5所示的两步方法制备。可将其中P是烷基、苄基或烯丙基的式(11)噻唑化合物与过量(至少2当量)二异丙基氨基锂在溶剂例如四氢呋喃或乙醚中反应，然后与其中R101和R102如上所定义的式R101C(O)R102的适当醛或酮反应，生成式(12)中间体。用酸例如但不限于盐酸或三氟乙酸于室温将该中间体脱保护，获得式(13)的噻唑化合物。
其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成被氧代基取代并且可以含有一个或多个如式(I)中所述的另外取代基的四氢吡喃基环的式(2)中间体可以如反应方案6所示制得。
反应方案6
Figure G2008800165774D00352
可以将其中R103选自烷基、卤素、-OH、-O(烷基)或卤代烷基，并且t是1、2、3、4或5的式(14)的5-羟基-2H-吡喃-3(6H)-酮或其相应的盐例如钠盐用式(15)的硫脲在DMSO/盐酸存在下于约室温至约120℃温度下处理，获得式(16)化合物。该反应可以在溶剂例如但不限于二氧杂环己烷或四氢呋喃或其混合物中来进行。
(16)向(17)的转化可以使用如反应方案1中描述的反应条件来完成。
其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成四氢吡喃基环的通式(I)化合物可以使用如反应方案7中描述的一般方法来制得。
反应方案7
Figure G2008800165774D00361
可以将其中R103和t如反应方案6中所定义的式(17)化合物用四氯化钛和二烷基锌处理，获得式(18)化合物。该转化可以在溶剂例如二氯甲烷中于约℃至约50℃温度下进行。
将式(17)化合物用三乙基甲硅烷和三氟乙酸在约室温至约120℃温度下处理，获得式(19)化合物。
显然在实施例部分说明的合成方案和具体实施例是举例说明的，不用途限制发明范围，发明范围由附加的权利要求书定义。合成方法和具体实施例的所有替代、改性和等价物包括在权利要求的范围内。
对于每个单个步骤的最佳反应条件和反应时间可根据所采用的特定反应物和在所用的反应物中存在的取代基变化。除非另有说明，溶剂、温度和其他反应条件可容易地由本领域技术人员选择，具体方法在实施例部分提供。反应产物可以常规方法加工，例如由残余物脱除溶剂，根据本领域通常已知的方法进一步纯化，例如，但不限于，结晶、蒸馏、提取、研制和色谱法。除非另有说明，原料和试剂是商业获得的或可由本领域技术人员由商业获得的材料用化学文献中描述的方法制备。
常规实验，包括反应条件、试剂和合成途径的顺序的合适处理、会与反应条件不相容的任何化学官能团的保护和在方法的反应顺序中的合适点脱保护均包括在发明的范围内。合适的保护基团和使用合适的保护基团的保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员已知的，其实例可在T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups in ChemicalSynthesis(第3版)，John Wiley&Sons，NY(1999)中找到，其全文列为本文参考文献。本发明化合物的合成可通过由类似于上述所述的合成方案和具体实施例中描述的方法完成。
原料，如果不是商业获得的，可通过选自标准有机化学技术、类似于已知的、结构类似的化合物的合成方法或类似于上述反应方案或在合成实施例部分描述的方法的技术的方法制备。
在需要本发明化合物的旋光形式时，其可通过用旋光原料(例如通过合适反应步骤的不对称引入而制备的)进行本文描述的方法之一或用标准方法(例如色谱分离法、重结晶或酶拆分)通过拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物得到。
同样，当需要本发明化合物纯几何异构体时，其可通过用纯几何异构体作原料进行上述方法之一或用标准方法，例如色谱分离法通过拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物得到。
g.实施例
通过参考下列实施例将更好地理解本发明化合物和方法，所述实施例旨在作为举例说明，不限制本发明的范围。本申请的化合物是通过ACD/ChemSketch version 5.01(由Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，ON，Canada开发)命名的或者给出与ACD命名法一致的名称。
实施例1
N-[(2Z)-3-丁基-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)- 亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例1A
4-溴-2，2，5，5-四甲基二氢呋喃-3(2H)-酮
在室温向2，2，5，5-四甲基二氢呋喃-3(2H)-酮(Aldrich)(10.0g，0.07mol)在二氯甲烷(100mL)内的溶液中滴加溴(3.6mL，0.07mol)。将该反应混合物搅拌2小时，这时棕色反应混合物变成澄清溶液。通过以少量多次方式加入NaHCO3粉末来处理该反应混合物，过滤并浓缩，获得了本标题化合物，为粘稠油状物(14.1g，90％)。
实施例1B
4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2-胺
向实施例1A(10.0g，0.045mol)在乙醇(100mL)内的溶液中加入硫脲(3.8g，0.05mol)和三乙胺(6.3mL，0.045mol)。将该反应混合物回流过夜，冷却并减压浓缩。将残余物用水(25mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(SiO2，0-5％甲醇在二氯甲烷中的混合物)，获得了1.3g(15％)本标题化合物。MS(ESI+)m/z 199(M+H)+
实施例1C
3-丁基-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚胺
向实施例1B(1.0g，5mmol)中加入1-溴丁烷(Aldrich)(3.0g，22mmol)，并且在120℃加热过夜。将该反应混合物冷却，溶解在水(20mL)中，并且用乙酸乙酯洗涤(2×25mL)。将水层用NaHCO3碱化，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机萃取液合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得了0.51g(40％)本标题化合物，为浓油状物。MS(ESI+)m/z255(M+H)+。
实施例1D
5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯
将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(11.3g，60.56mmol)和SOCl2(9mL，123.7mmol)在甲苯(20mL)中轻微加热，期间发生了距离的气体释放。气体释放平息后，将该反应加热回流1.5小时，冷却并在室温搅拌过夜。将挥发物真空蒸发，并且将剩余材料用甲苯处理，并蒸发(2×)以除去过量SOCl2。所获得的白色固体不用进一步纯化直接用于下一步骤。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.92(s，3H)，6.95(d，1H)，7.53(dd，1H)，8.03(d，1H)。
实施例1E
N-[(2Z)-3-丁基-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)- 亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例1C(0.5g，2.0mmol)在四氢呋喃(20mL)内的溶液中加入三乙胺(0.5mL)、4-二甲基氨基吡啶(25.0mg)和实施例1D(0.45g，2.2mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释(20mL)，用1M NaHCO3(20mL)洗涤，并且分离各层。将水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用
Figure G2008800165774D00391
Intelliflash280TM(
Figure G2008800165774D00392
IT280TM)(SiO2，0-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物)通过柱色谱法纯化残余物，获得了86mg(10％)本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(t，J＝7.46Hz，3H)1.36-1.46(m，2H)1.48(s，6H)1.56(s，6H)1.73-1.86(m，2H)3.80(s，3H)4.04(t，J＝6.95Hz，2H)7.13(d，J＝8.82Hz，1H)7.48(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)7.73(d，J＝3.05Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 423(M+H)+；元素分析：C21H27ClN2O3S的计算值：C，59.63；H，6.43；N，6.62。实测值：C，59.77；H，6.44；N，6.67。
实施例2
5-氯-N-[(2Z)-3-(2，4-二氟苄基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并 [3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例2A
5-氯-2-甲氧基-N-(4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2-基) 苯甲酰胺
将实施例1B、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶和实施例1D如实施例1E中所述进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 367(M+H)+
实施例2B
5-氯-N-[(2Z)-3-(2，4-二氟苄基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例2A(0.3g，0.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(1∶4，10mL)内的溶液中加入叔丁醇钾(0.11g，1.0mmol)和1-(溴甲基)-2，4-二氟苯(Aldrich)(0.21g，1.0mmol)。将该反应在80℃搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(10mL)稀释。将该混合物用1M NaHCO3洗涤，并且将该水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用
Figure G2008800165774D00401
IT280TM(SiO2，0-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物)通过柱色谱法纯化残余物，获得了20mg(5％)本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.47(s，6H)1.52(s，6H)3.72(s，3H)5.35(s，2H)7.07(d，3H)7.32(d，1H)7.37(d，J＝2.71Hz，1H)7.40-7.50(m，J＝8.81Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 493(M+H)+。
实施例3
N-[(2Z)-1-丁基-4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2- 亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例3A
{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯
本标题化合物是由2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯(购自Aldrich)使用JP 06345736中描述的方法获得的。该粗产物不用纯化而用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 287(M+H)+
实施例3B
4-(2-羟基乙基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃向实施例3A的粗产物在四氢呋喃(100mL)内的冷溶液中加入硼氢化锂(100mL，2M在四氢呋喃中的溶液)。将该反应混合物回流过夜，用冰浴冷却，用水处理，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用IT280TM(SiO2，0-5％甲醇在二氯甲烷中的混合物)通过柱色谱法纯化残余物，获得了6.3g(26％)本标题化合物。MS(ESI+)m/z 245(M+H)+
实施例3C
4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯
象实施例3B(6.3g，27.4mmol)在二氯甲烷(100mL)内的溶液中加入商购获得的3，4-二氢-2H-吡喃(购自Aldrich)(21g，250mmol)和吡啶鎓-对甲苯磺酸(购自Aldrich)(3.5g，14.0mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用IT280TM(SiO2，0-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物)通过柱色谱法纯化残余物，获得了7.4g(82％)本标题化合物。MS(ESI+)m/z 329(M+H)+
实施例3D
5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙基]-1，3-噻唑-2- 基氨基甲酸叔丁酯
在-78℃向二异丙基胺(9.5mL，67.2mmol)在四氢呋喃(100ml)内的溶液中滴加丁基锂(42mL，1.6M在己烷中的溶液，67.2mmol)，并且搅拌30分钟。在-78℃立即通过插管将由此获得的二异丙基氨基锂溶液加到实施例3C(7.36g，22.4mmol)在四氢呋喃(100ml)内的溶液中，并且在相同温度下搅拌30分钟。然后缓慢地加入干燥丙酮(8.2ml，112mmol，Acros)，并且将该反应混合物从冷浴中取出，温热至室温，继续搅拌过夜。将该反应混合物用饱和氯化铵水溶液(100mL)处理，并且将水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用
Figure G2008800165774D00412
IT280TM(SiO2，0-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物)通过柱色谱法纯化残余物，获得了4.6g(53％)本标题化合物。MS(ESI+)m/z 387(M+H)+
实施例3E
4，4-二甲基-6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-胺
向实施例3D(4.6g，11mmol)在四氢呋喃内的溶液中加入浓HCl(6.9mL)。将该反应混合物回流过夜，然后冷却至室温。将该混合物用5N NaOH(17mL)碱化，并且用乙酸乙酯萃取(3×50mL).将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用
Figure G2008800165774D00413
IT280TM(SiO2，0-10％甲醇在二氯甲烷中的混合物)通过柱色谱法纯化残余物，获得了1.04g(51％)本标题化合物。MS(ESI+)m/z 185(M+H)+
实施例3F
5-氯-N-(4，4-二甲基-6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-基)-2-甲氧基 苯甲酰胺
将实施例3E、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶和实施例1D如实施例1E中所述进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 353(M+H)+
实施例3G
N-[(2Z)-1-丁基-4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2- 亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例3F、1-溴丁烷(购自Aldrich)和叔丁醇钾使用实施例2B中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(t，J＝7.46Hz，3H)1.28-1.38(m，2H)1.45(s，6H)1.63-1.78(m，2H)2.69(t，J＝5.42Hz，2H)3.79(s，3H)3.97(t，J＝5.42Hz，2H)4.07-4.17(m，2H)7.11(d，J＝8.81Hz，1H)7.46(dd，J＝8.81，2.71Hz，1H)7.69(d，J＝2.71Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 409(M+H)+；元素分析：C20H25ClN2O3S的计算值：C，58.74；H，6.16；N，6.85。实测值：C，58.53；H，6.30；N，6.83。
实施例4
5-氯-N-[(2Z)-1-(环丁基甲基)-4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并 [4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例3F、(溴甲基)环丁烷(购自Aldrich)和叔丁醇钾使用实施例2B中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.45(s，6H)1.75-1.92(m，4H)1.92-2.05(m，2H)2.68(t，J＝5.43Hz，2H)2.74-2.88(m，1H)3.79(s，3H)3.97(t，J＝5.26Hz，2H)4.20(d，J＝7.12Hz，2H)7.12(d，J＝8.82Hz，1H)7.46(dd，J＝8.99，2.88Hz，1H)7.68(d，J＝3.05Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 421(M+H)+；元素分析：C21H25ClN2O3S的计算值：C，59.92；H，5.99；N，6.65。实测值：C，59.68；H，6.06；N，6.56。
实施例5
N-[(2Z)-3-丁基-6，6-二甲基-4-氧代-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑 -2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例5A
6，6-二甲基-4-氧代-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁 酯
将2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯(购自Combi-Blocks)、二异丙基胺、丁基锂和干燥丙酮(购自Acros)如实施例3D中所述进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 285(M+H)+
实施例5B
2-氨基-6，6-二甲基呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-4(6H)-酮
在0℃向实施例5A(7.4g，26.0mmol)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中缓慢地加入三氟乙酸(20.0ml，260mmol)。将该反应混合物从冰浴中取出，让其达到室温并且搅拌3小时。将该反应混合物浓缩至干，用乙酸乙酯稀释(100mL)，用饱和碳酸氢钠溶液中和。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯(5×100mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得了4.8g(99％)产物，为白色固体。MS(ESI+)m/z 185(M+H)+。
实施例5C
5-氯-N-(6，6-二甲基-4-氧代-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2-基)-2-甲 氧基苯甲酰胺
将实施例5B、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶和实施例1D使用实施例1E中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 353(M+H)+。
实施例5D
N-[(2Z)-3-丁基-6，6-二甲基-4-氧代-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑 -2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例5C、1-溴丁烷(购自Aldrich)和叔丁醇钾使用实施例2B中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(t，J＝7.46Hz，3H)1.26-1.44(m，2H)1.71(s，6H)1.75-1.89(m，2H)3.82(s，3H)4.29(t，J＝7.12Hz，2H)7.17(d，J＝8.82Hz，1H)7.53(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)7.78(d，J＝3.05Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 409(M+H)+；元素分析：C19H21ClN2O4S的计算值：C，55.81；H，5.18；N，6.85。实测值：C，55.88；H，4.96；N，6.70。
实施例6
5-氯-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-6，6-二甲基-4-氧代-4，6-二氢呋喃并 [3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例5C、(溴甲基)环丁烷(购自Aldrich)和叔丁醇钾使用实施例2B中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.71(s，6H)1.78-1.91(m，4H)1.91-2.08(m，2H)2.80-3.03(m，1H)3.73-3.97(m，3H)4.35(s，2H)7.17(d，J＝9.16Hz，1H)7.53(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)7.75(d，J＝2.71Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 421(M+H)+；元素分析：C20H21ClN2O4S的计算值：C，57.07；H，5.03；N，6.66。实测值：C，57.07；H，4.82；N，6.55。
实施例7
N-[(2′Z)-3′-丁基-4′-氧代-4′H-螺[环丁烷-1，6′-呋喃并[3，4-d][1，3]噻 唑]-2′(3′H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例7A
4′-氧代-4′H-螺[环丁烷-1，6′-呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑]-2′-基氨基甲酸叔丁 酯
将2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯(购自Combi-Blocks)、二异丙基胺、丁基锂和环丁酮(购自Aldrich)使用实施例3D中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 297(M+H)+
实施例7B
2′-氨基-4′H-螺[环丁烷-1，6′-呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑]-4′-酮
将实施例7A和三氟乙酸使用实施例5B中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 197(M+H)+
实施例7C
5-氯-2-甲氧基-N-(4′-氧代-4′H-螺[环丁烷-1，6′-呋喃并[3，4-d][1，3]噻 唑]-2′-基)苯甲酰胺
将实施例7B、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶和实施例1D使用实施例1E中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 365(M+H)+。
实施例7D
N-[(2′Z)-3′-丁基-4′-氧代-4′H-螺[环丁烷-1，6′-呋喃并[3，4-d][1，3]噻 唑]-2′(3′H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例7C、1-溴丁烷(购自Aldrich)和叔丁醇钾使用实施例2B中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(t，J＝7.29Hz，3H)1.24-1.43(m，2H)1.73-1.86(m，2H)1.84-1.95(m，1H)1.96-2.11(m，1H)2.53-2.64(m，2H)2.67-2.82(m，2H)3.83(s，3H)4.30(t，J＝7.12Hz，2H)7.17(d，J＝9.15Hz，1H)7.54(dd，J＝8.81，2.71Hz，1H)7.81(d，J＝2.71Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 421(M+H)+；元素分析：C20H21ClN2O4S的计算值：C，57.07；H，5.03；N，6.66。实测值：C，57.06；H，4.59；N，6.47。
实施例8
N-[(2Z)-3-丁基-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-甲氧基苯甲酰胺
实施例8A
6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2-胺
向二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(购自JW-Pharmlab)(5.0g，50mmol)在环己烷(100mL)内的溶液中加入吡咯烷(4.3mL，52mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.05g)。将该反应混合物使用迪安斯榻克分水器回流3小时，冷却并浓缩。将残余物溶解在甲醇(80mL)中，然后加入硫(1.66g，52mmol)。在0℃向该混合物中加入氨腈(2.52g，52mmol)在甲醇(20mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜，过滤，浓缩并且使用
Figure G2008800165774D00451
IT280TM(SiO2，0-5％甲醇在二氯甲烷中的混合物)通过柱色谱法纯化，获得了0.4g(5％)本标题化合物。MS(ESI+)m/z 157(M+H)+。
实施例8B
5-氯-N-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2-基-2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例8A、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶和实施例1D使用实施例1E中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 325(M+H)+
实施例8C
N-[(2Z)-3-丁基-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例8B、1-溴丁烷(购自Aldrich)和叔丁醇钾使用实施例2B中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(t，J＝7.29Hz，3H)1.20-1.45(m，2H)1.56-1.83(m，2H)2.67(t，J＝5.26Hz，2H)3.79(s，3H)3.91(t，J＝5.42Hz，2H)3.97-4.12(m，2H)4.70(s，2H)7.12(d，J＝8.81Hz，1H)7.46(dd，J＝8.81，2.71Hz，1H)7.73(d，J＝2.71Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 380(M+H)+；元素分析：C18H21ClN2O3S的计算值：C，56.76；H，5.56；N，7.35。实测值：C，56.74；H，5.29；N，7.25。
实施例9
5-氯-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑 -2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例9A
3-(环丁基甲基)-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚胺
将实施例8A和(溴甲基)环丁烷(购自Aldrich)使用实施例1C中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 225(M+H)+
实施例9B
5-氯-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑 -2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例9A、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶和实施例1D使用实施例1E中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.75-1.88(m，4H)1.89-2.02(m，2H)2.67(t，J＝5.34Hz，2H)2.72-2.88(m，1H)3.80(s，3H)3.91(t，J＝5.34Hz，2H)4.12(d，J＝7.32Hz，2H)4.68(s，2H)7.12(d，J＝8.85Hz，1H)7.12(d，J＝8.85Hz，1H)7.46(dd，J＝8.85，2.75Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 393(M+H)+
实施例10
N-[(2Z)-3-丁基-7-氧代-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向5-氧代-5，6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸钠(Wenke等人.J.Org.Chem.2006，71，1725-1727)(1.36g，10.0mmol)和正丁基硫脲(Trans World)(1.32g，10.0mmol)在四氢呋喃(15mL)内的混合物中加入DMSO(2.1mL)和12N HCl(2.5mL)的混合物。将该反应混合物在40℃加热过夜并且冷却。将该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物真空干燥12小时，并且溶解在四氢呋喃(40mL)中。向该溶液中加入5-氯-2-甲氧基-苯甲酸(1.86g，10.0mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.91g，10.0mmol)、1-羟基苯并三唑(1.35g，10.0mmol)和三乙胺(3.5mL，3.5mmol)。将该混合物在80℃搅拌过夜，然后冷却至室温。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用1M NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物使用
Figure G2008800165774D00471
IT280TM(SiO2，0-75％乙酸乙酯在己烷中的混合物)通过快速色谱法纯化，获得了412mg本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.03(t，J＝7.46Hz，3H)1.38-1.52(m，2H)1.77-1.90(m，2H)3.93(s，3H)4.16(t，J＝7.46Hz，2H)4.32(s，2H)4.90(s，2H)6.94(d，J＝8.82Hz，1H)7.40(dd，J＝8.99，2.88Hz，1H)8.11(d，J＝2.71Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 395(M+H)+。
实施例11
N-[(2Z)-3-丁基-7，7-二甲基-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)- 亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
在-30℃向TiCl4(购自Aldrich)(0.62mL 1M在二氯甲烷中的溶液，0.62mmol)在二氯甲烷(4mL)内的溶液中滴加二甲基锌(Aldrich，0.31mL 2M在甲苯中的溶液，0.62mmol)，并且在同一温度下搅拌10分钟。然后将实施例10(82mg，0.21mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液滴加到该反应混合物中，并且让该反应缓慢地达到室温，继续搅拌过夜。然后将该反应混合物用5mL 2％NH4OH水溶液处理，经由硅藻土过滤，并且用乙酸乙酯洗涤(3×10mL)。向滤液中加入10mL饱和NaHCO3，并且分离各层。将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用
Figure G2008800165774D00481
IT280TM(SiO2，0-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物)通过柱色谱法纯化残余物，获得了52mg(60％)本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(t，J＝7.34Hz，3H)1.23(s，6H)1.25-1.41(m，2H)1.57-1.79(m，J＝7.34，7.34Hz，2H)3.60(s，2H)3.79(s，3H)3.93-4.07(m，2H)4.70(s，2H)7.11(d，J＝9.12Hz，1H)7.46(dd，J＝9.12，2.78Hz，1H)7.69(d，J＝2.78Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 409(M+H)+；元素分析：C20H25ClN2O3S的计算值：C，58.74；H，6.16；N，6.85。实测值：C，58.45；H，6.02；N，6.92。
实施例12
N-[(2Z)-3-丁基-3，4，7，8-四氢-2H-4，7-环氧环庚三烯并[d][1，3]噻唑-2-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例12A
7，8-二氢-4H-4，7-环氧环庚三烯并[d][1，3]噻唑-2-胺
在可密封的管中，向在环己烷(3mL)内的8-氧杂二环[3.2.1]辛-6-烯-2-酮(如Vogel等人.tetrahedron 1993，49(8)，1649-1664)(0.5g，4.0mmol)中加入吡咯烷(1.7mL，20.1mmol)，然后加入MgSO4(4.8g，40.3mmol)。将该管密封，将该混合物温热至100℃并且搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤并且将滤液减压浓缩。将残余物溶解在10mL甲醇中，加入硫(0.13g，4.0mmol)，并且将该混合物搅拌20分钟。然后加入氨腈(0.17g，4.0mmol)，并且将该混合物在室温搅拌48小时。将该反应混合物减压浓缩，并且通过快速柱色谱纯化(SiO2，50％己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了本标题化合物(90mg，0.5mmol，12％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.30(d，J＝16.3Hz，1H)3.21(ddd，J＝16.4，6.0，1.0Hz，1H)4.64-4.77(m，2H)5.12(dd，J＝5.9，1.9Hz，1H)5.25-5.29(m，J＝1.9，1.9Hz，1H)6.00(dd，J＝5.9，1.9Hz，1H)6.63(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 181(M+H)+。
实施例12B
3-丁基-3，4，7，8-四氢-2H-4，7-环氧环庚三烯并[d][1，3]噻唑-2-亚胺
向实施例12A的产物(90mg，0.5mmol)中加入1-溴丁烷(2mL)。将该混合物温热至85℃，并且搅拌16小时。这时观察到不溶材料，因此将1mL N，N-二甲基甲酰胺加到该反应混合物中，并且将该混合物在85℃再搅拌4小时。将该混合物冷却至室温，并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2，10％MeOH在乙酸乙酯中的混合物，然后9∶1∶0.1CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)，获得了本标题化合物与亚胺鎓离子的混合物，所述亚胺鎓离子是由于与N，N-二甲基甲酰胺反应而生成的。将该混合物不用分离直接使用。MS(DCI/NH3)m/z 237(M+H)+和m/z 292(亚胺鎓离子)。
实施例12C
N-[(2Z)-3-丁基-3，4，7，8-四氢-2H-4，7-环氧环庚三烯并[d][1，3]噻唑-2-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
经由插管向实施例12B的产物(40mg，～0.17mmol)在四氢呋喃(3ml)内的溶液中加入三乙胺(0.71μL，0.19mmol)，然后加入3mL四氢呋喃中的实施例1D。将该混合物温热至50℃，并且搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，用5mL饱和NaHCO3水溶液处理，用3×5mL乙酸乙酯处理，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该混合物通过快速柱色谱纯化(SiO2，30％己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了本标题化合物(14mg，0.035mmol，21％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02(t，J＝7.3Hz，3H)1.36-1.51(m，2H)1.70-1.89(m，2H)2.31(d，J＝16.7Hz，1H)3.19(dd，J＝16.5，6.5Hz，1H)3.90(s，3H)4.10-4.32(m，2H)5.21(dd，J＝6.1，1.8Hz，1H)5.38(s，1H)6.13(dd，J＝5.9，2.0Hz，1H)6.57(dd，J＝5.9，1.2Hz，1H)6.90(d，J＝8.7Hz，1H)7.33(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)8.02(d，J＝2.8Hz，1H)MS(DCI/NH3)m/z 405(M+H)+；元素分析：C20H21ClN2O3S的计算值：C，59.33；H，5.23；N，6.92；实测值：C，59.50；H，5.38；N，6.77。
实施例13
N-[(2Z)-3-丁基-3，4，5，6，7，8-六氢-2H-4，7-环氧环庚三烯并[d][1，3]噻唑-2- 亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例13A
5，6，7，8-四氢-4H-4，7-环氧环庚三烯并[d][1，3]噻唑-2-胺
向在环己烷(10mL)内的8-氧杂二环[3.2.1]辛-2-酮(如Vogel等人.tetrahedron 1993，49(8)，1649-1664中所述制备的)(1.1g，9.0mmol)中加入吡咯烷(0.78mL，9.4mmol)和p-TsOH·H2O(0.085g，0.45mmol)。将烧瓶装配上预先填充有环己烷的迪安斯榻克分水器。使用迪安斯榻克分水器将该混合物温热至回流，并且搅拌18小时。将该混合物浓缩并且再溶解在甲醇(15mL)中。加入硫(0.29g，9.0mmol)，并且将该混合物搅拌15分钟。然后加入氨腈(0.38g，9.0mmol)，并且将该混合物在室温搅拌72小时。将粗混合物减压浓缩，并且通过快速柱色谱纯化(SiO2，20％己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了本标题化合物(0.75g，4.1mmol，46％产率)。MS(DCI/NH3)m/z 183(M+H)+。
实施例13B
3-丁基-3，4，5，6，7，8-六氢-2H-4，7-环氧环庚三烯并[d][1，3]噻唑-2-亚胺
将实施例13A的产物(0.4g，2.2mmol)和1-溴丁烷(1.9mL，17.6mmol)的混合物温热至85℃，搅拌1小时，观察到固体块，再加入少量N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。将该混合物在85℃再搅拌18小时，通过快速柱色谱纯化(SiO2，10％甲醇在乙酸乙酯中的混合物，然后9∶1∶0.1CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)。获得了两个产物，本标题化合物和N，N-二甲基甲酰胺-衍生的亚胺鎓离子。通过用10mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并且用3×5mL乙酸乙酯萃取，来将亚胺鎓离子转化成本标题化合物。总共获得0.18g(0.76mmol，34％产率)本标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 239(M+H)+。
实施例13C
N-[(2Z)-3-丁基-3，4，5，6，7，8-六氢-2H-4，7-环氧环庚三烯并[d][1，3]噻唑-2- 亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例13B的产物(0.18g，0.76mmol)在四氢呋喃(5ml)内的溶液中加入三乙胺(0.32ml，2.3mmol)，然后加入N，N-二甲基吡啶-4-胺(9.2mg，0.076mmol)。经由插管向该混合物加入在3mL四氢呋喃中的实施例1D。将该混合物温热至50℃，并且搅拌4小时。将该混合物冷却至室温，用5mL饱和碳酸氢钠水溶液处理，用3×10mL乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该混合物通过快速柱色谱纯化(SiO2，30％己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了本标题化合物(0.16g，0.39mmol，52％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.01(t，J＝7.3Hz，3H)1.46(dd，J＝15.1，7.5Hz，2H)1.71-1.88(m，3H)2.03-2.13(m，1H)2.16-2.37(m，3H)3.17(dd，J＝15.9，4.8Hz，1H)3.88-3.92(m，3H)3.93-4.03(m，1H)4.24-4.37(m，1H)4.81-4.90(m，1H)5.05(d，J＝5.6Hz，1H)6.90(d，J＝8.7Hz，1H)7.33(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)8.03(d，J＝2.8Hz，1H)MS(DCI/NH3)m/z 407(M+H)+；元素分析：C20H23ClN2O3S的计算值：C，59.03；H，5.70；N，6.88；实测值：C，58.99；H，5.35；N，6.80。
实施例14
5-氯-N-[(2Z)-1-异丁基-4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3] 噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例3F(1.0g，2.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(1∶4，20mL)内的溶液中加入叔丁醇钾(0.35g，3.1mmol，Aldrich)、1-溴-2-甲基丙烷(0.43g，3.1mmol，Aldrich)和碘化四丁基铵(0.1g，0.3mmol，Aldrich)。在80℃搅拌16小时后，将该反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)处理。将水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，使用Intelliflash280TM(SiO2，0-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物)通过柱色谱法纯化残余物，获得了90mg(29％)本标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.81-0.88(m，3H)，0.91(s，3H)，1.46(s，6H)，2.29(t，1H)，2.67(t，J＝5.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.88-4.11(m，4H)，7.12(d，J＝9.1Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.67(d，J＝3.2Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 409(M+H)+；元素分析：C01H25ClN3O3S的计算值：C，58.74；H，60.16；N，6.85。实测值：C，58.80；H，5.97；N，6.88。
实施例15
N-[(2Z)-3-丁基-7-羟基-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例10(50mg，0.13mmol)在四氢呋喃(5mL)内的溶液中加入硼氢化钠(5.8mg，0.15mmol，Aldrich)。将该反应混合物在室温搅拌6小时，然后用饱和氯化铵水溶液处理。将水层用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用
Figure G2008800165774D00521
Intelliflash280TM(SiO2，0-5％甲醇在二氯甲烷中的混合物)通过柱色谱法纯化残余物，获得了20mg(40％)本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，1.24-1.45(m，2H)，1.59-1.77(m，2H)，3.72(dd，J＝11.7，4.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.84-3.93(m，1H)，3.99-4.10(m，J＝7.1Hz，2H)，4.56(d，J＝5.2Hz，1H)，4.58-4.84(m，2H)，5.70(d，J＝5.9Hz，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44-7.50(m，1H)，7.75(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 397(M+H)+。
实施例16
N-[(2Z)-3-丁基-7-羟基-7-甲基-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑 -2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
在-78℃向甲基锂(0.8mL，1.3mmol，1.6M在四氢呋喃中的溶液，Aldrich)在四氢呋喃(10mL)内的溶液中缓慢地加入实施例10(0.25g，0.63mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟，并且让其达到室温。将该反应混合物用水(10mL)处理，并且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并且减压浓缩。使用
Figure G2008800165774D00522
Intelliflash280TM(SiO2，0-5％甲醇在二氯甲烷中的混合物)通过柱色谱法纯化残余物，获得了92mg(35％)本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，1.24-1.37(m，2H)，1.39(s，3H)，1.56-1.76(m，2H)，3.64-3.70(m，J＝3.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.92-4.13(m，2H)，4.55-4.80(m，2H)，5.57(s，1H)，7.12(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.73(s，1H))；MS(ESI+)m/z 411(M+H)+。
实施例17
N-[(2Z)-3-丁基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺
实施例17A
3-丁基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]噻唑-2(3H)-亚胺
向二氢呋喃-3(2H)-酮(0.5g，6.0mmol，Small Molecules Inc.)在乙腈(10mL)内的溶液中加入分子筛(0.5g)和丁-1-胺(0.4g，5.5mmol，Aldrich)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后过滤。向该滤液中加入硫氰酸钾(0.7g，7.3mmol，Aldrich)。将温度调节至50℃，并且将该混合物搅拌直至固体溶解。然后将碘(2.8g，10.9mmol，EMDChemicals)加到该混合物中，并且在50℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却，浓缩并且溶解在EtOAc(15mL)中。将该溶液用焦亚硫酸氢钠20％(15mL)通过把各层混合30分钟来洗涤。将有机层用1N HCl(15mL)洗涤两次。将水层(焦亚硫酸氢盐和HCl)合并，并且通过加入NH4OH将pH调节至pH～9。将产物用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得了本标题化合物的粗产物(0.22g)。MS(ESI+)m/z 199(M+H)+。
实施例17B
N-[(2Z)-3-丁基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺
向实施例17A(220mg，0.56mmol)在四氢呋喃(10mL)内的溶液中加入5-氯-2-甲氧基苯甲酸(114mg，0.61mmol，Aldrich)、1-羟基苯并三唑(93mg，0.61mmol，Aldrich)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(117mg，0.61mmol)和三乙胺(0.23mL，1.7mmol，Aldrich)。将该反应混合物在80℃搅拌2小时，然后冷却，并用饱和NaHCO3(10mL)处理。将水层用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用
Figure G2008800165774D00541
Intelliflash280TM(SiO2，0-100％EtOAc在己烷中的溶液)通过柱色谱法纯化残余物，获得了60mg(30％)本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，1.33(t，2H)，1.74(t，2H)，3.80(s，3H)，4.10(t，J＝7.3Hz，2H)，4.87-5.08(m，J＝1.7Hz，4H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.75(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 367(M+H)+；元素分析：C17H19ClN2O3S的计算值：C，55.66；H，5.22；N，7.64。实测值：C，55.46；H，5.03；N，7.74。
实施例18
5-氯-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚 基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例18A
3-(环丁基甲基)-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]噻唑-2(3H)-亚胺
将商购获得的二氢呋喃-3(2H)-酮(Small Molecules Inc.)、三乙胺、环丁基甲胺盐酸盐(如WO 2005075464中所述由环丁烷甲腈制备的)、硫氰酸钾(Aldrich)和碘(EMD chemicals)使用实施例17A中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 211(M+H)+。
实施例18B
5-氯-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚 基]-2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例18A、5-氯-2-甲氧基-苯甲酸(Aldrich)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺使用实施例17B中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.59-1.93(m，4H)，1.90-2.11(m，2H)，2.73-2.89(m，1H)，3.81(s，3H)，4.16(d，J＝7.5Hz，2H)，4.88-5.05(m，4H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.73(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 379(M+H)+；元素分析：C18H19ClN2O3S的计算值：C，57.06；H，5.05；N，7.39。实测值：C，56.89；H，4.84；N，7.36。
实施例19
5-氯-N-[(2Z)-3-异丁基-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例19A
3-异丁基-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]噻唑-2(3H)-亚胺
将商购获得的2，2，5，5-四甲基二氢呋喃-3(2H)-酮(Aldrich)、2-甲基丙-1-胺(Aldrich)、硫氰酸钾(Aldrich)和碘(EMD chemicals)使用实施例17A中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 255(M+H)+。
实施例19B
5-氯-N-[(2Z)-3-异丁基-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑 -2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例19A、5-氯-2-甲氧基-苯甲酸(Aldrich)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺使用实施例17B中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(d，J＝6.8Hz，6H)，1.48(s，6H)，1.55(s，6H)，2.53-2.68(m，1H)，3.80(s，3H)，3.89(d，J＝7.5Hz，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.68(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 423(M+H)+；元素分析：C21H27ClN2O3S的计算值：C，59.63；H，6.43；N，6.62。实测值：C，59.69；H，6.46；N，6.59。
实施例20
5-氯-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3] 噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例20A
3-(环丁基甲基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]噻唑-2(3H)-亚胺
将商购获得的2，2，5，5-四甲基二氢呋喃-3(2H)-酮(Aldrich)、三乙胺、环丁基甲胺盐酸盐(如WO 2005075464中所述由环丁烷甲腈制备的)、硫氰酸钾(Aldrich)和碘(EMD chemicals)使用实施例17A中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 267(M+H)+。
实施例20B
5-氯-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3] 噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例20A，5-氯-2-甲氧基-苯甲酸(Aldrich)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺使用实施例17B中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.48(s，6H)，1.55(s，6H)，1.73-1.87(m，2H)，1.89-2.07(m，4H)，2.80-3.00(m，1H)，3.81(s，3H)，4.13(d，J＝7.1Hz，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40-7.55(m，1H)，7.70(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 435(M+H)+；元素分析：C22H27ClN2O3S的计算值：C，60.75；H，6.26；N，6.44。实测值：C，60.75；H，6.30；N，6.38。
实施例21
5-氯-N-[(2Z)-1-(环丁基甲基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑 -2-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例21A
(Z)-5-氯-N-(6，7-二氢-1H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2(4H)-亚基)-2-甲氧基苯甲 酰胺
向商购获得的6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-胺(1.73g，11.1mmol，JW-Pharmalab)在四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(5∶1，60mL)内的溶液中加入5-氯-2-甲氧基苯甲酸(2.27g，12.2mmol，Aldrich)、1-羟基苯并三唑(1.9g，12.2mmol，Aldrich)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.3g，12.2mmol，Aldrich)和三乙胺(4.6ml，33.2mmol)。在60℃搅拌16小时后，将该反应混合物冷却，用EtOAc(50mL)稀释，并且用NaHCO3(50mL)处理。将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取液用(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。使用
Figure G2008800165774D00571
Intelliflash280TM(SiO2，0-5％甲醇在二氯甲烷中的混合物)通过柱色谱法纯化残余物。MS(ESI+)m/z 325(M+H)+。
实施例21B
5-氯-N-[(2Z)-1-(环丁基甲基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑 -2-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例21A，(溴甲基)环丁烷(Aldrich)和叔丁醇钾使用实施例2B中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.76-1.91(m，4H)，1.91-2.09(m，2H)，2.68-2.78(m，2H)，2.77-2.89(m，J＝7.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.95(t，J＝5.4Hz，2H)，4.21(d，J＝7.5Hz，2H)，4.58(s，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.71(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 393(M+H)+；元素分析：C19H21ClN2O3S的计算值：C，58.08；H，5.39；N，7.13。实测值：C，58.32；H，5.19；N，7.01。
实施例22
N-[(2Z)-1-丁基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-5-氯-2- 甲氧基苯甲酰胺
将实施例21A、1-溴丁烷(Aldrich)和叔丁醇钾使用实施例2B中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(t，3H)，1.22-1.46(m，2H)，1.60-1.84(m，2H)，2.75(t，J＝5.6Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.96(t，J＝5.4Hz，2H)，4.12(t，2H)，4.59(s，2H)，7.12(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.73(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 381(M+H)+；元素分析：C18H21ClN2O3S的计算值：C，56.76；H，5.56；N，7.35。实测值：C，56.74；H，5.32；N，7.24。
实施例23
5-氯-N-[(2Z)-1-异丁基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚 基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例23A
1-异丁基-6，7-二氢-1H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2(4H)-亚胺
将商购获得的二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(Aldrich)、2-甲基丙-1-胺(Aldrich)、硫氰酸钾(Aldrich)和碘(EMD chemicals)使用实施例17A中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 213(M+H)+
实施例23B
5-氯-N-[(2Z)-1-异丁基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚 基]-2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例23A、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶和实施例1D使用实施例1E中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.7Hz，6H)，2.26(d，1H)，2.73(d，2H)，3.79(s，3H)，3.96(t，J＝5.9Hz，2H)，3.95(d，J＝6.7Hz，2H)，4.60(s，2H)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42-7.53(m，1H)，7.70(d，J＝3.2Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 381(M+H)+；元素分析：C18H21ClN2O3S的计算值：C，56.76；H，5.56；N，7.35。实测值：C，56.79；H，5.17；N，7.28。
实施例24
5-氯-N-[(2Z)-1-(3-氰基丙基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2- 亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例21A和4-溴丁烷腈(Aldrich)使用实施例2B中描述的方法进行处理(使用氢化钠替代叔丁醇钾)，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.99-2.19(m，2H)，2.61(t，J＝7.1Hz，2H)，2.76(t，J＝5.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.97(t，J＝5.4Hz，2H)，4.13-4.27(m，2H)，4.58(s，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.71(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 392(M+H)+；元素分析：C18H18N3O3S的计算值：C，55.17；H，4.63；N，10.72。实测值：C，54.83；H，4.58；N，10.60。
实施例25
N-[(2Z)-1-丁基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-5-氰基 -2-甲氧基苯甲酰胺
实施例25A
5-氰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将商购获得的3-溴-4-甲氧基苄腈(10g，47mmol，Aldrich)在MeOH(100mL)中用在二氯甲烷中的三乙胺(9.1g，12.5mL，90mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.0g)处理。将该混合物在100℃于CO气氛下在60psi加热4小时，过滤，并且浓缩。使用
Figure G2008800165774D00591
Intelliflash280TM(SiO2，0-50％EtOAc在己烷中的溶液)通过柱色谱法纯化残余物，获得了8.2g(93％)本标题化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 3.92(s，3H)3.98(s，3H)7.06(d，J＝8.54Hz，1H)7.76(dd，J＝8.54，2.14Hz，1H)8.10(d，J＝2.14Hz，1H)。
实施例25B
5-氰基-2-甲氧基苯甲酸
将实施例25A(6.1g，31.9mmol)和氢氧化锂一水合物(5.36g，128mmol)在四氢呋喃(100mL)和H2O(50mL)中的混合物在室温搅拌3小时。用3N HCl将反应pH调节至pH＝3，并且将该混合物用异丙醇/CH2Cl2(1∶3)萃取两次。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了5.6g(99％)本标题化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 4.15(s，3H)7.17(d，J＝8.85Hz，1H)7.86(dd，J＝8.85，2.44Hz，1H)8.47(d，J＝2.14Hz，1H)。
实施例25C
(Z)-5-氰基-N-(6，7-二氢-1H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2(4H)-亚基)-2-甲氧基苯 甲酰胺
将商购获得的6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-胺(Aldrich)、实施例25B、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺如实施例21A所述进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 316(M+H)+。
实施例25D
N-[(2Z)-1-丁基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-5-氰基 -2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例21A和1-溴丁烷(Aldrich)使用实施例2B中描述的方法进行处理(使用氢化钠替代叔丁醇钾)，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.83-1.05(m，J＝14.9Hz，3H)，1.20-1.52(m，2H)，1.63-1.92(m，2H)，2.65-2.85(m，2H)，3.89(s，3H)，3.97(t，J＝5.4Hz，2H)，4.06-4.28(m，2H)，4.59(s，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H))；MS(ESI+)m/z 372(M+H)+；元素分析：C19H21N3O3S的计算值：C，61.44；H，5.70；N，11.31。实测值：C，60.90；H，5.56；N，11.07。
实施例26
N-[(2Z)-1-丁基-6，7-二氢-5H-吡喃并[3，2-d][1，3]噻唑-2(1F)-亚基]-5-氯 -2-甲氧基苯甲酰胺
实施例26A
6，7-二氢-5H-吡喃并[3，2-d]噻唑-2-胺
将二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(0.5g，5.0mmol，Small Molecules Inc)、哌啶(0.5mL，5.0mmol，Aldrich)和对甲苯磺酸一水合物(10mg，0.05mmol)在环己烷(20mL)中的混合物使用迪安斯榻克分水器回流6小时。将该反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在甲醇(10mL)中。在0℃向上述溶液中加入硫(0.16g，5.0mmol)和氨腈(0.21g，5.0mmol)在甲醇(3mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌16小时，然后减压浓缩。使用Intelliflash280TM(SiO2，0-5％甲醇在二氯甲烷中的混合物)通过柱色谱法纯化残余物，获得了60mg含有两种区域异构体(6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d]噻唑-2-胺(实施例8A)和本标题化合物6，7-二氢-5H-吡喃并[3，2-d]噻唑-2-胺(3∶1))的产物。MS(ESI+)m/z 157(M+H)+。
实施例26B
5-氯-N-(6，7-二氢-5H-吡喃并[3，2-d]噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例26A(异构体混合物)(60mg，0.19mmol)在四氢呋喃(10mL)内的溶液中加入实施例1D(40mg，0.19mmol)、三乙胺(0.08mL，0.58mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1mg)。在60℃搅拌14小时后，将该反应混合物冷却，并且用饱和NaHCO3(10mL)处理。将水层用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用Intelliflash280TM(SiO2，0-50％EtOAc在己烷中的溶液)通过柱色谱法纯化残余物，获得了80mg产物，产物含有5-氯-N-(6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d]噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰和本标题化合物5-氯-N-(6，7-二氢-5H-吡喃并[3，2-d]噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(3∶1)。MS(APCI)m/z 325(M+H)+。
实施例26C
N-[(2Z)-1-丁基-6，7-二氢-5H-吡喃并[3，2-d][1，3]噻唑-2(1H)-亚基]-5-氯 -2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例26B的产物(混合物)在10mL N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃(1∶4)内的溶液中加入叔丁醇钾(21mg，0.18mmol)和1-溴丁烷(25mg，0.18mmol)。在80℃搅拌16小时后，将该反应混合物冷却至室温并且用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)处理。将水层用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩.通过柱色谱法纯化残余物使用Intelliflash280TM(SiO2，0-50％乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合物)，获得了3mg作为单一区域异构体的本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，1.28-1.42(m，2H)，1.73(t，2H)，2.06(t，2H)，2.67(t，J＝6.3Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.06-4.13(m，2H)，4.18-4.25(m，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.71(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 381(M+H)+。

Claims (28)

1.式(I)化合物
或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中
R1是烷基、链烯基、炔基、卤代烷基或选自下列的单环：苯基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环；其中每个单环独立地是未取代的或者被1、2、3、4或5个由T代表的取代基取代，其中每个T独立地选自烷基、链烯基、炔基、卤素、-CN、氧代基、-G1、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-SRa、-S(O)2Rd、-S(O)2N(Rb)(Rc)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Rb)(Rc)、-N(Rb)(Rc)、-N(Rb)C(O)Ra、-N(Rb)S(O)2Rd、-N(Rb)C(O)O(Ra)、-N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-NO2、-(CReRf)r-ORa、-(CReRf)r-OC(O)Ra、-(CReRf)r-OC(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-SRa、-(CReRf)r-S(O)2Rd、-(CReRf)r-S(O)2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-C(O)Ra、-(CReRf)r-C(O)ORa、-(CReRf)r-C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)Ra、-(CReRf)r-N(Rb)S(O)2Rd、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)O(Ra)、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-G1、-(CReRf)r-CN、卤代烷基、-O-(CReCRf)r-C(O)N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)r-C(S)N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)r-S(O)2N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)s-N(Rb)(Rc)、-O-(CReRf)s-N(Rb)C(O)Ra、-O-(CReRf)s-N(Rb)S(O)2Rd和-O-(CReCRf)r-CN；
两个相邻的取代基T与它们所连接的原子一起任选形成选自下列的单环：苯基、杂环和杂芳基，其中每个环任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基进一步取代：烷基、链烯基、炔基、卤素、-CN、氧代基、-G1、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-SRa、-S(O)2Rd、-S(O)2N(Rb)(Rc)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Rb)(Rc)、-N(Rb)(Rc)、-N(Rb)C(O)Ra、-N(Rb)S(O)2Rd、-N(Rb)C(O)O(Ra)、-N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-NO2、-(CReRf)r-ORa、-(CReRf)r-OC(O)Ra、-(CReRf)r-OC(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-SRa、-(CReRf)r-S(O)2Rd、-(CReRf)r-S(O)2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-C(O)Ra、-(CReRf)r-C(O)ORa、-(CReRf)r-C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)Ra、-(CReRf)r-N(Rb)S(O)2Rd、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)O(Ra)、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-G1、-(CReRf)r-CN和卤代烷基；
R2是烷基、链烯基、炔基、G2、-C(O)Ra、-S(O)2-Rd、-O(G1)、-O-(CReRf)r-G1、-(CReRf)s-O-G1、-(CReRf)s-O-(CReRf)r-G1、-(CReRf)r-C(O)-Ra、-(CReRf)r-SO2-Rd、-(CReRf)s-N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-G2、-(CReRf)r-G3、-(CReRf)s-N(Rb)SO2Rd、-(CReRf)s-N(Rb)CORa、-(CReRf)s-N(Rb)CON(Rb)(Rc)、-(CReRf)s-N(Rb)SO2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-SO2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-CN、卤代烷基或卤代烷氧基烷基；
R3和R4与它们所连接的原子一起形成5-8元单环杂环或螺杂环；其中所述单环杂环含有1个氧原子、0或1个氮原子以及0或1个另外的双键；所述单环杂环的两个非相邻原子可任选通过具有2-4个碳原子的亚烯基桥连接，或者任选通过具有1-4个碳原子的亚烷基桥连接，其中亚烯基或亚烷基桥的一个亚甲基可任选被O、S、S(O)、S(O)2、N(H)或N(烷基)替代；所述单环杂环或螺杂环可以是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：氧代基、烷基、卤素、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；
Ra、Rc和Rc1在每次出现时分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、G1或-(CReRf)r-G1；
Rb和Rb1在每次出现时分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基或卤代烷氧基烷基；
Rb1和Rc1与它们所连接的氮原子一起任选形成4-7元单环杂环；其中所述单环杂环含有0或1个另外的杂原子，0或1个双键，并且任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基和氧代基；
Rd在每次出现时独立地为烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、G1或-(CReRf)r-G1；
Re和Rf在每次出现时分别独立地为氢、烷基、卤素或卤代烷基；
r在每次出现时独立地为1、2、3、4、5或6；
s在每次出现时独立地为2、3、4、5或6；
G1在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环；
G2在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、环烷基或环烯基；
G3是含有1或2个氮原子和0或1个硫原子的单环杂环；
其中由G1、G2或G3代表的环分别独立地是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、卤素、＝N-CN、＝N-ORn、-CN、氧代基、-NO2、-ORm、-OC(O)Rm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)N(Rm)2、-N(Rm)2、-N(Rm)C(O)Rm、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)O(Rm)、-N(Rm)C(O)N(Rm)2、-(CReRf)r-NO2、-(CReRf)r-ORm、-(CReRf)r-OC(O)Rm、-(CReRf)r-OC(O)N(Rm)2、-(CReRf)r-SRm、-(CReRf)r-S(O)2Rn、-(CReRf)r-S(O)2N(Rm)2、-(CReRf)r-C(O)Rm、-(CReRf)r-C(O)ORm、-(CReRf)r-C(O)N(Rm)2、-(CReRf)r-N(Rm)2、-(CReRf)r-N(Rm)C(O)Rm、-(CReRf)r-N(Rm)S(O)2Rn、-(CReRf)r-N(Rm)C(O)O(Rm)、-(CReRf)r-N(Rm)C(O)N(Rm)2、-(CReRf)r-CN和卤代烷基；
Rm在每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基或卤代烷氧基烷基；当连接在同一氮原子上时，两个Rm任选形成4-7元单环杂环；其中所述单环杂环含有0或1个另外的杂原子，0或1个双键，并且任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基和氧代基；并且
Rn在每次出现时独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基或氰基烷基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是苯基，其中所述苯基独立地是未取代的或者被1、2、3、4或5个由T代表的取代基取代的，其中每个T独立地选自烷基、链烯基、炔基、卤素、-CN、氧代基、-G1、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-SRa、-S(O)2Rd、-S(O)2N(Rb)(Rc)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Rb)(Rc)、-N(Rb)(Rc)、-N(Rb)C(O)Ra、-N(Rb)S(O)2Rd、-N(Rb)C(O)O(Ra)、-N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-NO2、-(CReRf)r-ORa、-(CReRf)r-OC(O)Ra、-(CReRf)r-OC(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-SRa、-(CReRf)r-S(O)2Rd、-(CReRf)r-S(O)2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-C(O)Ra、-(CReRf)r-C(O)ORa、-(CReRf)r-C(O)N(Rb(Rc)、-(CReRf)r-N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)Ra、-(CReRf)r-N(Rb)S(O)2Rd、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)O(Ra)、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-G1、-(CReRf)r-CN、卤代烷基、-O-(CReCRf)r-C(O)N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)r-C(S)N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)r-S(O)2N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)s-N(Rb)(Rc)、-O-(CReRf)s-N(Rb)C(O)Ra、-O-(CReRf)s-N(Rb)S(O)2Rd和-O-(CReCRf)r-CN。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R3和R4与它们所连接的原子一起形成5元单环杂环。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中所述5元单环杂环含有1个氧原子、0个氮原子、0个另外的双键，没有亚烯基或亚烷基桥，并且是未取代的或者被1、2、3或4个C1-C4烷基取代。
5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中
R2是C3-C7烷基或-(CH2)-G2；并且
G2是C3-C6环烷基。
6.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中R2是-(CH2)-G2，并且G2是芳基。
7.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中所述5元单环杂环含有1个氧原子、0个氮原子、0个另外的双键，没有亚烯基或亚烷基桥，并且被1个氧代基以及0、1或2个C1-C4烷基取代。
8.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中R2是C3-C7烷基。
9.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中R2是-(CH2)-G2，并且G2是C3-C6环烷基。
10.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中R3和R4与它们所连接的原子一起形成螺杂环。
11.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R3和R4与它们所连接的原子一起形成6元单环杂环。
12.权利要求11的化合物或其可药用盐，其中所述6元单环杂环含有1个氧原子、0个氮原子、0个另外的双键，没有亚烯基或亚烷基桥，并且是未取代或取代的或者被1、2、3或4个独立地选自烷基和-OH的取代基取代。
13.权利要求12的化合物或其可药用盐，其中
R2是C3-C7烷基或-(CH2)-G2；并且
G2是C3-C6环烷基。
14.权利要求12的化合物或其可药用盐，其中
R2是-(CReRf)r-CN；
Re和Rf分别独立地为氢或甲基；并且
r是2、3或4。
15.权利要求11的化合物或其可药用盐，其中所述6元单环杂环含有1个氧原子、0个氮原子、0个另外的双键，没有亚烯基或亚烷基桥，并且被一个氧代基取代。
16.权利要求15的化合物或其可药用盐，其中
R2是C3-C7烷基或-(CH2)-G2；并且
G2是C3-C6环烷基。
17.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R3和R4与它们所连接的原子一起形成6元单环杂环，其中所述单环杂环的两个非相邻原子通过具有2个碳原子的亚烯基桥连接，或者通过具有2个碳原子的亚烷基桥连接。
18.权利要求17的化合物或其可药用盐，其中
R2是C3-C7烷基或-(CH2)-G2；并且
G2是C3-C6环烷基。
19.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：
N-[(2Z)-3-丁基-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，
5-氯-N-[(2Z)-3-(2，4-二氟苄基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺，
N-[(2Z)-1-丁基-4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，
5-氯-N-[(2Z)-1-(环丁基甲基)-4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺，
N-[(2Z)-3-丁基-6，6-二甲基-4-氧代-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，
5-氯-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-6，6-二甲基-4-氧代-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺，
N-[(2′Z)-3′-丁基-4′-氧代-4′H-螺[环丁烷-1，6′-呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑]-2′(3′H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，
N-[(2Z)-3-丁基-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，
5-氯-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺，
N-[(2Z)-3-丁基-7-氧代-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，
N-[(2Z)-3-丁基-7，7-二甲基-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，
N-[(2Z)-3-丁基-3，4，7，8-四氢-2H-4，7-环氧环庚三烯并[d][1，3]噻唑-2-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，
N-[(2Z)-3-丁基-3，4，5，6，7，8-六氢-2H-4，7-环氧环庚三烯并[d][1，3]噻唑-2-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，
5-氯-N-[(2Z)-1-异丁基-4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺，
N-[(2Z)-3-丁基-7-羟基-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，
N-[(2Z)-3-丁基-7-羟基-7-甲基-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，
N-[(2Z)-3-丁基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，
5-氯-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺，
5-氯-N-[(2Z)-3-异丁基-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺，
5-氯-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺，
5-氯-N-[(2Z)-1-(环丁基甲基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺，
N-[(2Z)-1-丁基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，
5-氯-N-[(2Z)-1-异丁基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺，
5-氯-N-[(2Z)-1-(3-氰基丙基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺，
N-[(2Z)-1-丁基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺，和
N-[(2Z)-1-丁基-6，7-二氢-5H-吡喃并[3，2-d][1，3]噻唑-2(1H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺。
20.具有式(II)或式(III)的权利要求2的化合物或其可药用盐
Figure F2008800165774C00071
其中
X1是CH2，X2是O，并且p是1或2；或
X1是CH2CH2，X2是O，并且p是1；或
X1是O，X2是CH2，并且p是2；
q是0、1、2、3或4；
Figure F2008800165774C00072
是单键或双键；并且
Rx是选自氧代基、烷基、卤素、-OH、-O(烷基)和卤代烷基的任选取代基。
21.具有式(II)或式(III)的权利要求20的化合物或其可药用盐，其中
R1是苯基，所述苯基被1、2、3、4或5个由T代表的取代基取代，其中每个T独立地选自-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Rb)(Rc)、烷基、链烯基、炔基、卤素、-CN、-G1、-ORa、-N(Rb)(Rc)、-N(Rb)C(O)Ra、-N(Rb)S(O)2Rd、-N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、-O-(CReCRf)r-C(O)N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)r-C(S)N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)r-S(O)2N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)s-N(Rb)(Rc)、-O-(CReRf)s-N(Rb)C(O)Ra、-O-(CReRf)s-N(Rb)S(O)2Rd、-O-(CReCRf)r-CN、and卤代烷基；
R2是烷基、链烯基、炔基、-(CReRf)s-O-G1、-(CReRf)s-O-(CReRf)r-G1、-(CReRf)r-C(O)-Ra、-(CReRf)r-SO2-Rd、-(CReRf)s-N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-G2、-(CReRf)r-G3、-(CReRf)s-N(Rb)SO2Rd、-(CReRf)s-N(Rb)CORa、-(CReRf)s-N(Rb)CON(Rb)(Rc)、-(CReRf)s-N(Rb)SO2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-SO2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-CN、卤代烷基或卤代烷氧基烷基；
G1是杂芳基、杂环或环烷基；
其中由G1、G2或G3代表的环分别独立地是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、卤素、＝N-CN、＝N-ORn、-CN、氧代基、-NO2、-ORm、-OC(O)Rm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)N(Rm)2、-N(Rm)2、-N(Rm)C(O)Rm、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)O(Rm)、-N(Rm)C(O)N(Rm)2、卤代烷基和-(CReRf)r-O(卤代烷基)；
r是1、2、3或4；并且
s是2、3或4。
22.具有式(IV)或式(V)的权利要求1的化合物或其可药用盐
Figure F2008800165774C00081
其中
X1是CH2，X2是O，并且p是1或2；或
X1是CH2CH2，X2是O，并且p是1；或
X1是O，X2是CH2，并且p是2；
q是0、1、2、3或4；
Figure F2008800165774C00082
是单键或双键；
Rx是选自氧代基、烷基、卤素、-OH、-O(烷基)和卤代烷基的任选取代基；
T1是C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、-CN、-ORa、-O-(CReCRf)r-C(O)N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)r-S(O)2N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)s-N(Rb)(Rc)、-O-(CReCRf)r-CN或C1-C4卤代烷基；
T2是C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、-CN或C1-C4卤代烷基；
R2是C3-C7烷基、C3-C7链烯基、C3-C7炔基、-(CReRf)s-O-G1、-(CReRf)s-O-(CReRf)r-G1、-(CReRf)r-C(O)-Ra、-(CReRf)s-N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-G2、-(CReRf)r-G3、-(CReRf)s-N(Rb)SO2Rd、-(CReRf)r-SO2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-CN或C3-C7卤代烷基；
Ra和Rc分别独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、G1或-(CReRf)r-G1；
Rb是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基或甲氧基乙基；
Rb1是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基或甲氧基乙基；
Rc1是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4卤代烷基；
Rb1和Rc1与它们所连接的氮原子一起任选形成4-7元单环杂环；其中所述单环杂环含有0或1个另外的杂原子，0或1个双键，并且任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基和氧代基；
Rd在每次出现时独立地为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、G1或-(CReRf)r-G1；
Re和Rf分别独立地为氢或甲基.
G1是单环杂芳基、单环杂环或单环环烷基；
G2是单环杂芳基或单环环烷基；
G3如权利要求1中所定义；
其中由G1、G2或G3代表的环分别独立地是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、＝N-CN、＝N-ORn、-CN、氧代基、-NO2、-ORm、-OC(O)Rm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)N(Rm)2、-N(Rm)2、-N(Rm)C(O)Rm、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)O(Rm)、-N(Rm)C(O)N(Rm)2和-(CReRf)rO(卤代烷基)；
Rm在每次出现时独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、烷氧基烷基、C3-C6环烷基或卤代烷氧基烷基；当连接在同一氮原子上时，两个Rm任选形成4-7元单环杂环；其中所述单环杂环含有0或1个另外的杂原子，0或1个双键，并且任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基和氧代基；
Rn在每次出现时独立地为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基或氰基烷基；
r是1、2、3或4；并且
s是2、3或4。
23.具有式(IV)或式(V)的权利要求22的化合物或其可药用盐，其中T1是C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、-CN、-ORa、-O-(CH2)r-C(O)N(Rb1)(Rc1)、-O-(CH2)s-N(Rb)(Rc)、-O-(CH2)r-CN或C1-C4卤代烷基；
R2是C3-C7烷基、C3-C7链烯基、C3-C7炔基、-(CH2)s-O-G1、-(CH2)s-O-(CH2)r-G1、-(CH2)r-G2、-(CH2)r-G3、-(CH2)s-N(Rb)SO2Rd、-(CH2)r-SO2N(Rb)(Rc)、-(CH2)r-CN或C3-C7卤代烷基；
Ra和Rc分别独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、G1或-(CH2)r-G1；
Rb是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或甲氧基乙基；
Rb1是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或甲氧基乙基；
Rc1是氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
Rd在每次出现时独立地为C1-C4烷基、G1或-(CReRf)r-G1；
G1是单环杂芳基、单环杂环或C3-C6环烷基；
G2是单环杂芳基或C3-C6环烷基；
其中由G1、G2或G3代表的环分别独立地是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、-CN、氧代基、-ORm、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)N(Rm)2、-N(Rm)2、-N(Rm)C(O)Rm、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)N(Rm)2和-(CReRf)r-O(卤代烷基)；
Rm在每次出现时独立地为氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；和
Rn在每次出现时独立地为C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
24.具有式(IV)或式(V)的权利要求22的化合物或其可药用盐，其中
Rx是选自氧代基、甲基和-OH；
T1是-ORa；
T2是卤素、-CN或三氟甲基；
R2是正丁基、异丁基、正戊基、-(CH2)-G2、-(CH2)2-CN、-(CH2)3-CN或-(CH2)4-CN；
Ra是甲基、乙基、异丙基、正丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或2-氟乙基；并且
G2是环丙基、环丁基或环戊基。
25.药物组合物，其中所述组合物含有与可药用的载体组合的治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐。
26.在需要治疗的哺乳动物中治疗神经病性疼痛、伤害感觉疼痛或炎性疼痛的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐。
27.在需要治疗的哺乳动物中治疗选自炎性病症、免疫病症、神经学病症、免疫系统癌症、呼吸道病症和心血管病症的病症的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐。
28.在需要治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐。
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