CN102574825A - 作为大麻素受体配体的噻唑类 - Google Patents
作为大麻素受体配体的噻唑类 Download PDFInfo
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Abstract
本文公开的是式(I)的大麻素受体配体
(I),其中L1、A1、R1g、z、R2、R3和R4如说明书中所定义。还提供了包含这种化合物的组合物和使用这种化合物和组合物来治疗症状和障碍的方法。
Description
本申请要求美国专利申请系列61/122,959(2008年12月16日申请)和美国专利申请系列61/224,202(2009年7月9日申请)的权益，将其结合到本文中作为参考。
技术领域和背景
本文公开了作为大麻素受体配体的化合物、包含这种化合物的组合物和使用这种化合物和组合物来治疗症状和障碍的方法。
(-)-Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)，是大麻的主要对神经起显著作用的组分，通过其与两种大麻素(CB)受体亚型CB1和CB2的相互作用，产生宽范围的效果。CB1受体在中枢神经系统中高度表达，在各种心血管和胃肠系统组织的外围的表达程度较小。相反，CB2受体在许多淋巴器官和免疫系统的细胞(包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、胰腺和柱状细胞)中最大量地表达。
由Δ9-THC及其它非选择性的CB激动剂所引起的影响精神的效果是由CB1受体介导的。这些CB1受体介导的效果，例如陶醉感、镇静作用、降低体温、僵直症和焦虑，已经限制了非选择性CB激动剂的发展和临床实用性。最近的研究已经表明，CB2调节剂在感受伤害的和神经性疼痛的预诊断模式中起到镇痛作用，不会导致与CB1受体活化相关的不良副作用。因此，选择性地靶向CB2受体的化合物是研制新镇痛药的诱人途径。
疼痛是患者向医生表露的最常见的病征和最频繁的疾病。疼痛通常由持续期间(急性相对于慢性)、强度(轻度、中度和严重)和类型(伤害性相对于神经性)来分段。感受伤害性疼痛是最众所周知的疼痛类型，并是由损伤位点处的损伤感受器所测定的组织损伤所引起。损伤之后，该位点变成进展性疼痛和触痛的源。这种疼痛和触痛被认为是“急性的”伤害性疼痛。当逐渐愈合时，这种疼痛和触痛逐渐减弱，并且当完全愈合时，这种疼痛和触痛消失。急性伤害性疼痛的例子包括手术过程(手术后疼痛)和骨折。即使可能没有永久性神经损伤，当疼痛超过六个月时，“慢性”伤害性疼痛由一些症状引起。慢性伤害性疼痛的例子包括骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨胳病症(例如背痛)、癌症疼痛，等等。
International Association for the Study of Pain将神经性疼痛定义为：“由神经系统的原发性损害或功能障碍所引发或所引起的疼痛”。神经性疼痛与伤害性刺激无关，不过，最终以疼痛形式由脑感觉出的神经冲动的通道在伤害性和神经性疼痛中是相同的。术语神经性疼痛包括大量不同病源学的疼痛综合症。神经性质的三种最通常确诊的疼痛类型是糖尿病性神经病变、癌症神经病和HIV疼痛。另外，在患有大量其它病症的患者中确诊有神经性疼痛，包括三叉神经痛，疱疹后神经痛，外伤性神经痛，肌纤维痛，幻肢，以及不确定的或未明原因的许多其它病症。
控制疼痛病源的范围还是主要公众健康问题，患者和临床医师都在寻求改进的策略，以便有效地控制疼痛。现行的疗法或药物都不能有效地治疗所有类型的伤害性和神经性疼痛状态。本文提供的化合物是新的CB2受体调节剂，其在治疗疼痛中具有实用性，包括伤害性和神经性疼痛。
CB2受体在免疫细胞表面上的位置说明了这些受体在免疫调节和炎症中的作用。最近的研究已经表明，CB2受体配体具有免疫调节和抗炎症的性能。因此，与CB2受体相互作用的化合物可以给免疫和炎症性病症的治疗提供独特的药物治疗。
概述
本文公开的是式(I)的化合物，
(I),
或可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
L1是O, S, S(O), S(O)2或N(Rbx)；其中Rbx是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基, -C(O)O(烷基)，单环环烷基, -(CR1cR1d)q3-(单环环烷基)或卤代烷氧基烷基；和
A1是-G1a-G1b,
-(CR1aR1b)q1-G1c, -G1e,
-(CR1aR1b)q1-A2, -N(Rb)C(O)Ra,
-N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc),
-N(Rb)(Rc)或-N=C(Rp)(Rq)；或
L1和A1一起是N=N(Rcx)；其中Rcx是烷基，卤代烷基, -(CR1aR1b)q3-A3,
G1d或-(CR1aR1b)q3-G1d；
Rp是氢，烷基，卤代烷基, -(CR1aR1b)q3-A3,
-C(O)ORd, -C(O)Rd, G1d或-(CR1aR1b)q3-G1d；
Rq是氢，烷基，卤代烷基, -N(Rb)(Rc),
-(CR1aR1b)q3-A3, G1d或-(CR1aR1b)q3-G1d；或
Rp和Rq与它们相连接的碳原子一起形成选自单环环烷基和单环杂环的5-、6-、7-或8-元环，任选被1、2、3、4或5个独立地选自氧代、烷基、卤代烷基和卤素的取代基取代；
A2是-C(O)Ra, -S(O)2Rd,
-C(O)N(Rb)(Rc), -C(S)N(Rb)(Rc),
-S(O)2N(Rb)(Rc), -C(=NORf)Ra,
-CN, -N(Rc)C(O)Ra, -N(Rc)C(O)ORd,
-N(Rc)S(O)2Rd, -N(Rc)C(O)N(Rb)(Rc),
-N(Rc)S(O)2N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rc),
-O-Rj或-O-C(O)(烷基)；
Ra和Rc在每次出现时各自独立地是氢，烷基，卤代烷基, -(CR1aR1b)q2-A3,
G1d或-(CR1aR1b)q2-G1d；
Rb在每次出现时独立地是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，单环环烷基, -(CR1cR1d)q2-(单环环烷基)或卤代烷氧基烷基；
Rd在每次出现时独立地是烷基，卤代烷基, -(CR1aR1b)q2-A3,
G1d或-(CR1aR1b)q2-G1d；
Rj是氢，卤代烷基, -(CR1aR1b)q2-A3,
G1d或-(CR1aR1b)q2-G1d；
A3是C(O)Rh, -S(O)2Re,
-C(O)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, -S(O)2N(Rh)2,
-C(=NORh)Rh, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe,
-N(Rh)S(O)2Re, -N(Rh)C(O)N(Rh)2,
-N(Rh)S(O)2N(Rh)2, -CN, -ORh或-N(Rh)2；
G1a、G1b和G1c在每次出现时各自独立地是环烷基，环烯基，杂环，芳基或杂芳基；
G1e是环烷基，杂环或杂芳基；
其中G1a代表的环任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，=N-CN,=N-ORf,
-CN, 氧代, -ORf, -OC(O)Rf,
-OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2,
-C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2,
-N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re,
-N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-ORf, -(CR1cR1d)q3-OC(O)Rf,
-(CR1cR1d)q3-OC(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-S(O)2Re,
-(CR1cR1d)q3-S(O)2N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-C(O)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(O)ORf,
-(CR1cR1d)q3-C(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)Rf,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)S(O)2Re,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)O(Re),
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)N(Rf)2和-(CR1cR1d)q3-CN；
其中G1b和G1c代表的环各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：G1d, -(CR1cR1d)q3-G1d，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，=N-CN,=N-ORf,
-CN, 氧代, -ORf, -OC(O)Rf,
-OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2,
-C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2,
-N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re,
-N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-ORf, -(CR1cR1d)q3-OC(O)Rf,
-(CR1cR1d)q3-OC(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-S(O)2Re,
-(CR1cR1d)q3-S(O)2N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-C(O)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(O)ORf,
-(CR1cR1d)q3-C(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)Rf,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)S(O)2Re,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)O(Re),
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)N(Rf)2和-(CR1cR1d)q3-CN；
其中G1e代表的环任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：-(CR1cR1d)q3-G1d，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，=N-CN,=N-ORf,
-CN, 氧代, -ORf, -OC(O)Rf,
-OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2,
-C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2,
-N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re,
-N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-ORf, -(CR1cR1d)q3-OC(O)Rf,
-(CR1cR1d)q3-OC(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-S(O)2Re,
-(CR1cR1d)q3-S(O)2N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-C(O)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(O)ORf,
-(CR1cR1d)q3-C(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)Rf,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)S(O)2Re,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)O(Re),
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)N(Rf)2和-(CR1cR1d)q3-CN；
G1d在每次出现时独立地是单环杂环，单环杂芳基，苯基，单环环烷基或单环环烯基；每个任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：-N(Rh)2,
-CN，氧代，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤素和羟基；
Re和Ri在每次出现时各自独立地是C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环环烷基或-(CR1cR1d)q3-(单环环烷基)；
Rf在每次出现时独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基, -(CR1cR1d)q3-ORg，单环环烷基或-(CR1cR1d)q3-(单环环烷基)；
Rg和Rh在每次出现时各自独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环环烷基或-(CR1cR1d)q3-(单环环烷基)；
其中Rbx、Rb、Re、Ri、Rf、Rg和Rh中的单环环烷基，作为取代基或取代基的一部分，在每次出现时独立地是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代的：C1-C4烷基，卤素，氧代，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基；
R2是C2-C10烷基，烯基，炔基，卤代烷基, -(CR2aR2b)q4-O-卤代烷基, -(CR2aR2b)q4-O-G2a,
-(CR2aR2b)q4-O-(CR2cR2d)q5-G2a,
-(CR2aR2b)q5-C(O)-Ra, -(CR2aR2b)q5-C(=N-ORe)Ra,
-(CR2aR2b)q5-SO2-Rd,
-(CR2aR2b)q5-G2b, -(CR2aR2b)q5-C(O)N(Rb)(Rc),
-(CR2aR2b)q4-OC(O)N(Rb)(Rc)或-(CR2aR2b)q5-CN；
G2a在每次出现时独立地是环烷基，环烯基，杂环，芳基或杂芳基；
G2b是环烷基，环烯基，噻吩-2-基或噻吩-3-基；
其中G2a和G2b代表的环各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：氧代，烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和卤代烷基；
R3和R4是相同或不同的，并且各自独立地是G3，氢，烷基，烯基，炔基, -NO2, -CN, 卤素, -ORh, -N(Rh)2,
-C(O)Rh, -C(O)O(Rh), 卤代烷基, -(CR3aR3b)q6-ORh,
-(CR3aR3b)q6-N(Rh)2,
-(CR3aR3b)q6-C(O)Rh, 或-(CR3aR3b)q6-C(O)O(Rh)；或
R3和R4与它们相连接的碳原子一起形成含有零个、一个或两个额外双键的4-、5-、6-或7-元单环，任选含有一或两个氮原子作为环原子；该单环的两个非相邻原子任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接，或任选通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，该单环是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：氧代，烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和卤代烷基；所述单环的相同碳原子上的两个取代基与它们相连接的碳原子一起任选形成3-、4-、5-或6-元单环环烷基环，其中该单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代；
G3是环烷基，环烯基，芳基，杂环，或杂芳基，每个独立地是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，卤素，C1-C4卤代烷基，=N-CN,=N-ORh,
-CN, 氧代, -ORh, -OC(O)Rh,
-OC(O)N(Rh)2, -S(O)2Ri, -S(O)2N(Rh)2,
-C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)N(Rh)2,
-N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Ri,
-N(Rh)C(O)O(Ri)和-N(Rh)C(O)N(Rh)2；
R1a、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a和R3b在每次出现时各自独立地是氢，卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R1b在每次出现时独立地是氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基, -ORh, -N(Rh)2,
-N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe或-N(Rh)S(O)2Re；
R1g在每次出现时各自独立地选自G1d，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，卤素，C1-C4卤代烷基, -CN, -ORf,
-OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re,
-S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf,
-C(O)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf,
-N(Rf)S(O)2Re, -N(Rf)C(O)O(Re),
-N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-ORf,
-(CR1cR1d)q3-OC(O)Rf, -(CR1cR1d)q3-OC(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-S(O)2Re,
-(CR1cR1d)q3-S(O)2N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-C(O)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(O)ORf,
-(CR1cR1d)q3-C(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)Rf,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)S(O)2Re,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)O(Re),
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)N(Rf)2和-(CR1cR1d)q3-CN；
q1和q2在每次出现时各自独立地是1、2、3或4；
q3在每次出现时独立地是1、2或3；
q4在每次出现时独立地是2、3、4或5；
q5和q6在每次出现时各自独立地是1、2、3、4、5或6；和
z是0、1、2、3或4；
条件是，当符合下列条件时
L1是N(Rbx)，其中Rbx是氢，烷基，或烷氧基烷基；和
R2是C2-C10烷基，烯基，炔基，卤代烷基, -(CR2aR2b)q5-C(O)-Ra，其中Ra是杂环, -(CR2aR2b)q5-C(O)N(Rb)(Rc)，其中Rb和Rc是氢或烷基, -(CR2aR2b)q5-CN或-(CR2aR2b)q5-G2b，其中G2b是环烷基；
则A1不是-(CR1aR1b)q1-OH或杂环；
进一步条件是，当符合下列条件时
L1是S(O)2；和
R2是C2-C10烷基，烯基，炔基，卤代烷基, -(CR2aR2b)q5-C(O)-Ra，其中Ra是单环杂环, -(CR2aR2b)q5-C(O)N(Rb)(Rc)，其中Rb和Rc是氢或烷基, -(CR2aR2b)q5-CN,
或-(CR2aR2b)q5-G2b，其中G2b是环烷基；
则A1不是杂环，N(H)2, N(H)(烷基)，或N(烷基)2。
本发明的另一个方面提供了式(III)的化合物
(III);
或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。在该式(III)中，R2v是卤素，烷基磺酸基，卤代烷基磺酸基或芳基磺酸基，其中芳基部分任选被1、2或3个烷基取代；
R1g在每次出现时各自独立地是G1d, C1-C4烷基, C2-C4烯基, C2-C4炔基, 卤素, C1-C4卤代烷基, -CN, -ORf,
-OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re,
-S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf,
-C(O)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf,
-N(Rf)S(O)2Re, -N(Rf)C(O)O(Re),
-N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-ORf,
-(CR1cR1d)q3-OC(O)Rf, -(CR1cR1d)q3-OC(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-S(O)2Re,
-(CR1cR1d)q3-S(O)2N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-C(O)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(O)ORf,
-(CR1cR1d)q3-C(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)Rf,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)S(O)2Re,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)O(Re),
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)N(Rf)2或-(CR1cR1d)q3-CN；
Re在每次出现时独立地是C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环环烷基，或-(CR1cR1d)q3-(单环环烷基)；
Rf在每次出现时独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基, -(CR1cR1d)q3-ORg，单环环烷基或-(CR1cR1d)q3-(单环环烷基)；
Rg在每次出现时独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环环烷基，或-(CR1cR1d)q3-(单环环烷基)；
R2是C2-C10烷基，烯基，炔基，卤代烷基, -(CR2aR2b)q4-O-Ra,
-(CR2aR2b)q4-O-G2a, -(CR2aR2b)q4-O-(CR2cR2d)q5-G2a,
-(CR2aR2b)q5-C(O)-Ra, -(CR2aR2b)q5-C(=N-ORe)Ra,
-(CR2aR2b)q5-SO2-Rd,
-(CR2aR2b)q5-G2a, -(CR2aR2b)q5-C(O)N(Rb)(Rc),
-(CR2aR2b)q4-OC(O)N(Rb)(Rc)或-(CR2aR2b)q5-CN；
G2a在每次出现时独立地是环烷基，环烯基，杂环，芳基，或杂芳基；其中G2a代表的每一个环任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：氧代，烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和卤代烷基；
Ra和Rc在每次出现时各自独立地是氢，烷基，卤代烷基, -(CR1aR1b)q2-ORh,
-(CR1aR1b)q2-N(Rh)2, G1d或-(CR1aR1b)q2-G1d；
Rb在每次出现时独立地是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，单环环烷基, -(CR1cR1d)q2-(单环环烷基)或卤代烷氧基烷基；
Rd在每次出现时独立地是烷基，卤代烷基, -(CR1aR1b)q2-ORh,
-(CR1aR1b)q2-N(Rh)2, G1d或-(CR1aR1b)q2-G1d；
G1d在每次出现时独立地是单环杂环，单环杂芳基，苯基，单环环烷基或单环环烯基；每个任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：-N(Rh)2,
-CN，氧代，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤素和羟基；
Rh在每次出现时独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环环烷基，或-(CR1cR1d)q3-(单环环烷基)；
其中Rb、Re、Rf、Rg和Rh的单环环烷基，作为取代基或取代基的一部分，在每次出现时独立地是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代的：C1-C4烷基，卤素，氧代，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基；
q2在每次出现时独立地是1、2、3或4；
R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c和R2d在每次出现时各自独立地是氢，卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
q3在每次出现时独立地是1、2或3；
q4在每次出现时独立地是2、3、4或5；
q5在每次出现时独立地是1、2、3、4、5或6；
z是0、1、2、3或4；
X1、X2、X3和X4中的一个是N，其它的是CH；
u是0、1、2或3；和
每个Rx是任何可取代的碳原子上的任选的取代基，并且独立地选自烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和卤代烷基。
优选，在本发明的一方面，式(III)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中R2v是卤素。
在又一个方面，R2v是三氟甲磺酸基或对甲苯磺酸基。进一步的，在另一个方面，R2是卤代烷基，C2-C10烷基或-(CR2aR2b)q5-G2a。在式(III)中，在一方面，X2是N；X1、X3和X4是CH。在另一个方面，X4是N；X1、X2和X3是CH。此外，在一个实施方案中，式(III)包括化合物，其中∶
X2是N；X1、X3和X4是CH；R2是卤代烷基，C2-C10烷基，或-(CR2aR2b)q5-G2a；R2v是卤素。
另一个方面涉及药物组合物，与一或多种可药用载体相组合，包含治疗有效量的一或多种本文描述的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。这种组合物可以按照本文描述的方法给予，典型地作为用于治疗或预防与大麻素(CB)受体亚型CB2相关的病症和障碍的治疗方案的一部分。更具体地说，该方法可有效用于治疗与疼痛相关的病症，例如但不局限于：慢性疼痛，神经性疼痛，伤害性疼痛，骨关节炎疼痛，炎症性疼痛，癌症疼痛，下背疼痛，手术之后疼痛和眼睛疼痛；炎症性病症，免疫病症，神经错乱，免疫系统的癌症，呼吸障碍，肥胖症，糖尿病，心血管病症或提供神经保护。
进一步的，本文提供了本化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗上述疾病或病症，本化合物可以单独使用或与一或多种可药用载体组合使用，具体地说，用于治疗疼痛，例如但不局限于：慢性疼痛，神经性疼痛，伤害性疼痛，骨关节炎疼痛，炎症性疼痛，癌症疼痛，下背疼痛，手术之后疼痛和眼睛疼痛，或其组合。
本文进一步描述了化合物、包含该化合物、其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐的组合物和通过给予该化合物或其组合物来治疗或预防病症和障碍的方法。
在下面段落中进一步描述这些及其它目标。不应该认为这些目标限制本发明的范围。
详细说明
式(I)的化合物
(I),
其中A1、L1、R1g、R2、R3、R4和z如上面概述中和下面公开的详细说明中所定义。进一步的，本发明还提供了式(III)的化合物
(III);
或还描述了其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。在该式(III)中，R2v、R1g、R2、Rx、X1、X2、X3、X4、u和z如上面概述中和下面公开的详细说明中所定义。还公开了包含这种化合物的组合物和使用这种化合物和组合物来治疗症状和障碍的方法。
在各种实施方案中，本文所描述的化合物可以含有在本文任何取代基中或在所描述化合物中或任何其它式中出现一次以上的变量。在每次出现时的变量的定义与其在其它出现时的定义无关。进一步的，变量的组合是容许的，只要这种组合形成稳定化合物即可。稳定的化合物是可以从反应混合物中分离的化合物。
a. 定义
在本说明书和附加权利要求中使用的下列术语具有指明的含义，除非明确说明与此相反∶
本文使用的术语“烯基”是指含有2至10个碳并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“C2-C4烯基”是指含有2-4个碳原子的烯基。烯基的非限制性例子包括丁-2,3-二烯基，乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚烯基”是指衍生自2至4个碳原子并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃的二价基团。亚烯基的代表性的例子包括但不局限于：-CH=CH-和-CH2CH=CH-。
本文使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的本文所定义的烷基。本文使用的术语“C1-C4烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的本文所定义的C1-C4烷基。烷氧基的代表性的例子包括但是不局限于：甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基。
本文使用的术语“烷氧基烷基”是指通过本文所定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文所定义的烷氧基。烷氧基烷基的非限制性例子包括但是不局限于：叔丁氧基甲基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文使用的术语“烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语“CX-Cy烷基”是指含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃。例如，“C2-C10烷基”是指含有2至10个碳原子的直链或支链饱和烃。例如，“C1-C4烷基”是指含有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃。烷基的例子包括但不局限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，3-甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基和正癸基。
术语“亚烷基”是指衍生自1至10个碳原子(例如1至4个碳原子)的直链或支链饱和烃链的二价基团。亚烷基的例子包括但不局限于：-CH2-, -CH2CH2-,
-CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文使用的术语“炔基”是指含有2至10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃。术语“C2-C4炔基”是指含有2至4个碳原子的炔基。炔基的代表性的例子包括但是不局限于：乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基和1-丁炔基。
本文使用的术语“芳基”是指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基，或与单环环烷基稠合的苯基，或与单环环烯基稠合的苯基。芳基的非限制性例子包括二氢茚基，茚基，萘基，二氢萘基和四氢萘基。芳基可以是未取代的或取代的，并且双环芳基通过双环系统内所含有的任何可取代的碳原子与母体分子部分相连接。
本文使用的术语“环烷基”或“环烷”是指单环、双环或三环环烷基。单环环烷基是含有三个至八个碳原子、零个杂原子和零个双键的碳环系统。单环系统的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。双环环烷基是与单环环烷基环稠合的单环环烷基。三环环烷基可以通过与单环环烷基稠合的双环环烷基来举例说明。单环或双环环烷基环可以含有一或两个亚烷基桥，每个包括一个、两个或三个碳原子，各自连接环系的两个非相邻碳原子。这种桥接的环烷基环系的非限制性例子包括：二环[3.1.1]庚烷，二环[2.2.1]庚烷，二环[2.2.2]辛烷，二环[3.2.2]壬烷，二环[3.3.1]壬烷，二环[4.2.1]壬烷，三环[3.3.1.03,7]壬烷(八氢-2,5-亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)或去甲金刚烷)和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。单环、双环和三环环烷基可以是未取代的或取代的，并且通过环系内所含有的任何可取代的原子与母体分子部分相连接。
本文使用的术语“环烯基”或“环烯”是指单环或二环烃环系。单环环烯基具有四、五、六、七或八个碳原子和零个杂原子。四元环系统具有一个双键，五或六元环系统具有一或两个双键，七或八元环系统具有一个、两个或三个双键。单环环烯基的代表性的例子包括但不局限于：环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基是与单环环烷基稠合的单环环烯基，或与单环环烯基稠合的单环环烯基。单环或双环环烯基环可以含有一或两个亚烷基桥，每个包括一个、两个或三个碳原子，各自连接环系的两个非相邻碳原子。双环环烯基的代表性的例子包括但不局限于：4,5,6,7-四氢-3aH-茚，八氢萘基和1,6-二氢-并环戊二烯。单环和双环环烯基可以通过环系内含有的任何可取代的原子与母体分子部分相连接，并且可以是未取代的或取代的。
本文使用的术语“卤素”或“卤代”是指Cl、Br、I或F。
本文使用的术语“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素取代。本文使用的术语“C1-C4卤代烷基”是指本文所定义的C1-C4烷基，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性的例子包括但不局限于：氯甲基，2-氟乙基，2,2,2-三氟乙基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，2-氯-3-氟戊基，三氟丁基(例如但不局限于：4,4,4-三氟丁基)和三氟丙基(例如但不局限于：3,3,3-三氟丙基)。
本文使用的术语“卤代烷氧基”是指本文所定义的烷氧基，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素取代。本文使用的术语“C1-C4卤代烷氧基”是指本文所定义的C1-C4烷氧基，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素取代。卤代烷氧基的非限制性例子包括：2-氟乙氧基，2,2,2-三氟乙氧基，三氟甲氧基和二氟甲氧基。
本文使用的术语“卤代烷氧基烷基”是指通过本文所定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文所定义的卤代烷氧基。
本文使用的术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂环是含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的三、四、五、六、七或八元环。三或四元环含有零个或一个双键，和一个选自O、N和S的杂原子。五员环含有零个或一个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。六元环含有零个、一或两个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。七和八元环含有零个、一个、两个或三个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的非限制性例子包括：氮杂环丁烷基(包括但不局限于：氮杂环丁烷-2-基)，氮杂环庚烷基，吖丙啶基，二氮杂环庚烷基，1,3-二烷基，1,3-二氧戊环基，1,3二硫杂环戊基，1,3二硫杂环己烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，异噻唑啉基，异噻唑烷基，异唑啉基(isoxazolinyl)，异
唑烷基，吗啉基，
二唑啉基，二唑烷基，
唑啉基，
唑烷基，氧杂环丁烷基(包括但不局限于：氧杂环丁烷-2-基)，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基(包括但不局限于：吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基)，四氢呋喃基(包括但不局限于：四氢呋喃-3-基)，四氢吡喃基，四氢噻吩基，噻二唑啉基，噻二唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫吗啉基，1,1-二氧代硫吗啉基(硫吗啉砜)，硫吡喃基和三噻烷基。二环杂环是与苯基稠合的单环杂环，或与单环环烷基稠合的单环杂环，或与单环环烯基稠合的单环杂环，或与单环杂环稠合的单环杂环。双环杂环的非限制性例子包括：苯并吡喃基，苯并硫吡喃基，2,3-二氢苯并呋喃基，2,3-二氢苯并噻吩基和2,3-二氢-1H-吲哚基。三环杂环可以通过下列来举例说明：与苯基稠合的双环杂环，或与单环环烷基稠合的双环杂环，或与单环环烯基稠合的双环杂环，或与单环杂环稠合的双环杂环。单环和双环杂环可以含有两个、三个或四个碳原子的一个亚烯基桥，或一或两个1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，或其组合，其中每个桥连接环系的两个非相邻原子。这种桥接杂环的非限制性例子包括：八氢-2,5-环氧并环戊二烯，氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)，六氢-2H-2,5-甲撑环戊二烯并[b]呋喃，六氢-1H-1,4-甲撑环戊二烯并[c]呋喃，氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)。单环、双环和三环杂环可以是未取代的或取代的，并且通过环内所含有的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子与母体分子部分相连接。杂环中的氮和硫杂原子可以任选被氧化，氮原子可以任选被季铵化。
本文使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是五或六元环。五员环含有两个双键。五元环可以含有一个选自O或S的杂原子；或一个、两个、三个或四个氮原子和任选一个氧或一个硫原子。六元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的代表性的例子包括但不局限于：呋喃基(包括但不局限于：呋喃-2-基)，咪唑基(包括但不局限于：1H-咪唑-1-基)，异
唑基，异噻唑基，二唑基，1,3-
唑基，吡啶基(例如吡啶-4-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基)，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，1,3-噻唑基，噻吩基(包括但不局限于：噻吩-2-基，噻吩-3-基)，三唑基和三嗪基。双环杂芳基包括：与苯基稠合的单环杂芳基，或与单环环烷基稠合的单环杂芳基，或与单环环烯基稠合的单环杂芳基，或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基，或与单环杂环稠合的单环杂芳基。双环杂芳基的非限制性例子包括：苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并
唑基，苯并咪唑基，苯并
二唑基，6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，吲唑基，吲哚基，异氮茚基，异喹啉基，萘啶基，吡啶并咪唑基，喹啉基，噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基，噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。单环和双环杂芳基可以是取代的或未取代的，并且通过环系内所含有的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子与母体分子部分连接。
本文使用的术语“杂原子”是指氮、氧或硫原子。
本文使用的术语“羟基”或“氢氧基”是指-OH基团。
本文使用的术语“氧代”是指=O基团。
b.
化合物
式(I)的化合物是如上面所描述的化合物。
在式(I)的化合物中，变量基团的具体意义如下。如果合适的话，对于上文或下文所定义的任何其它意义、定义、权利要求或实施方案，可以使用这种意义。
在某些实施方案中, -L1-A1官能团位于苯基环的邻位碳原子上。由此，一个实施方案涉及一组式(II)的化合物
(II)
其中A1、L1、R1g、R2、R3、R4和z如上面概述中和下面详述的实施方案和实施方案的组合中所限定。
R3和R4具有在概述中通常所描述的意义。
某些实施方案涉及一组式(I)或(II)的化合物，其中R3和R4各自独立地是G3，氢，烷基(例如，C1-C4烷基，例如但不局限于：甲基，乙基，异丙基，叔丁基)，烯基，炔基, -NO2, -CN，卤素, -ORh, -N(Rh)2,
-C(O)Rh, -C(O)O(Rh), 卤代烷基, -(CR3aR3b)q6-ORh,
-(CR3aR3b)q6-N(Rh)2,
-(CR3aR3b)q6-C(O)Rh或-(CR3aR3b)q6-C(O)O(Rh)。在其它实施方案中，R3和R4各自独立地是G3，氢，烷基(例如，C1-C4烷基，例如但不局限于：甲基，乙基，异丙基，叔丁基)，烯基，炔基，卤素，卤代烷基, -C(O)O(Rh)或-(CR3aR3b)q6-ORh。在其它实施方案中，R3和R4各自独立地是G3，氢或烷基(例如，C1-C4烷基，例如但不局限于：甲基，乙基，异丙基，叔丁基)。在这些实施方案中，G3、R3a、R3b、q6和Rh如概述和本文所述。R3a和R3b，例如，各自独立地是氢或C1-C4烷基(例如但不局限于：甲基)。q6，例如，是1或2。Rh，例如，是氢或C1-C4烷基(例如甲基)。在某些实施方案中，Rh是氢。在某些实施方案中，G3是单环环烷基(例如但不局限于：环丙基)，通常按照概述中所描述的方式任选被取代。在某些实施方案中，G3，例如，是1-甲基环丙基。式(I)和(II)的化合物的例子包括但不局限于：其中R3和R4相同或不同、并且各自独立地是氢或烷基(例如，C1-C4烷基，例如但不局限于：甲基，乙基，异丙基，叔丁基)的那些化合物。在某些实施方案中，R3是氢，R4是烷基(例如，C1-C4烷基，例如但不局限于：甲基，乙基，异丙基，叔丁基)。在某些实施方案中，R3是氢，R4是叔丁基。在某些实施方案中，R3和R4相同或不同，并且各自是C1-C4烷基(例如，甲基)。
某些实施方案涉及一组式(I)或(II)的化合物，其中R3和R4与它们相连接的碳原子一起形成含有零个、一个或两个额外双键(任选含有一或两个氮原子作为环原子)的4-、5-、6-或7-元单环；该单环的两个非相邻原子任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接，或任选通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，该单环是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：氧代，烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和卤代烷基；所述单环的相同碳原子上的两个取代基与它们相连接的碳原子一起任选形成3-、4-、5-或6-元单环环烷基环，其中该单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代。例如，R3和R4与它们相连接的碳原子一起形成含有两个额外双键和在环内含有一个氮原子的6-元单环；该单环是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：氧代，烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和卤代烷基。由此，一个实施方案涉及一组式(IA)的化合物
(IA)。
某些实施方案涉及一组式(IIA)的化合物
(IIA)。
在该组式(IA)或(IIA)化合物中，X1、X2、X3和X4中的一个是N，其它的是CH，u是0、1、2或3，每个Rx是任何可取代的碳原子上的任选的取代基，并且独立地选自烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和卤代烷基；R2、R1g、z和A1如概述和本文下面实施方案中所述。在式(IA)或(IIA)化合物的某些实施方案中，X2是N，X1、X3和X4是CH。在某些实施方案中，X4是N；X1、X2和X3是CH。
在式(I)、(IA)，(II)或(IIA)化合物的某些组中，A1是-G1a-G1b,
-(CR1aR1b)q1-G1c, -G1e,
-(CR1aR1b)q1-A2, -N(Rb)C(O)Ra,
-N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc),
-N(Rb)(Rc)或-N=C(Rp)(Rq)；其中A2、G1a、G1b、R1a、R1b、Ra、Rb、Rc、Rp、Rq、Rd、q1、G1c和G1e如概述和本文下面实施方案中所述。
某些实施方案涉及一组式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的化合物，其中A1是-G1a-G1b,
-(CR1aR1b)q1-G1c, -G1e, -(CR1aR1b)q1-A2,
-N(Rb)C(O)Ra或-N(Rb)(Rc)。在式(I)、(II)、(IA)和(IIA)化合物的某些实施方案中，A1是-G1e, -(CR1aR1b)q1-G1c,
-(CR1aR1b)q1-A2或-N(Rb)(Rc)。在式(I)、(II)、(IA)和(IIA)化合物的某些实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-G1c,
-(CR1aR1b)q1-A2或-N(Rb)(Rc)。在其它实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-G1c或-(CR1aR1b)q1-A2。在某些实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-A2或-N(Rb)(Rc)。G1a、G1b、R1a、R1b、A2、Ra、Rb、Rc、q1、G1c和G1e如概述和本文下面实施方案中所述。
某些实施方案涉及一组式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的化合物，其中A1是G1a-G1b；G1a和G1b如本文概述和实施方案中所述。例如，G1a是单环环烷基，G1b是单环杂环或单环杂芳基；或G1a是单环杂环或单环杂芳基，G1b是单环环烷基、单环杂环或单环杂芳基；G1a和G1b代表的每一个环独立地是未取代的或按照概述中通常所描述的方式被取代。
某些实施方案涉及一组式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的化合物，其中A1是-(CR1aR1b)q1-G1c；R1a、R1b、q1和G1c如本文概述和实施方案中所述。例如，R1a和R1b各自独立地是氢或C1-C4烷基，例如但不局限于：甲基。在某些实施方案中，R1a和R1b是氢。q1，例如，是1或2。G1c，例如，是芳基(例如苯基)，杂环(例如单环杂环，例如但不局限于：氮杂环丁烷基，吡咯烷基；哌啶基；四氢呋喃基；吗啉基；哌嗪基；氧杂环丁烷基)，或杂芳基(例如单环杂芳基，例如但不局限于：咪唑基，吡啶基，吡嗪基，
唑基，噻唑基，呋喃基)，每个独立地是未取代的，或按照概述和本文下面所描述的方式被取代。
在式(I)、(II)、(IA)化合物的某些实施方案中，A1是G1e，其中G1e如本文概述和实施方案中所公开。G1e的例子包括但不局限于：环烷基(例如单环环烷基，例如但不局限于：环丙基和环丁基)和杂环(例如单环杂环，例如但不局限于：氮杂环丁烷基，吡咯烷基)，每个按照概述和本文下面所述方式任选被取代。
G1e和G1c的任选的取代基的例子(如果存在的话)如概述所述，例如，包括但不局限于：烷基(例如C1-C4烷基，例如但不局限于：甲基)，卤素，氧代和卤代烷基。
某些实施方案涉及一组式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的化合物，其中A1是-(CR1aR1b)q1-A2；R1a、R1b、q1和A2如本文概述和实施方案中所述。A2，例如，是-C(O)N(Rb)(Rc),
-N(Rc)C(O)Ra, -O-Rj或-O-C(O)(烷基)。在某些实施方案中，A2是-O-Rj。Rb、Rc、Rj和Ra如概述和本文所公开。R1a、R1b、Rb和Rc各自独立地是，例如，氢或C1-C4烷基(例如甲基)。Ra，例如，是C1-C4烷基(例如甲基)。q1，例如，是1、2或3。Rj，例如，是氢或C1-C4卤代烷基。在某些实施方案中，Rj是氢。
某些实施方案涉及一组式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的化合物，其中A1是-N(Rb)C(O)Ra，Ra和Rb如概述和本文所述。例如，Rb是氢或C1-C4烷基(例如甲基)。Ra，例如，是G1d(例如任选取代的单环杂芳基，例如但不局限于：任选取代的吡啶基)。
某些实施方案涉及一组式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的化合物，其中A1是-N(Rb)(Rc)，Rb和Rc如概述和本文所述。例如，Rb和Rc各自独立地是氢或C1-C4烷基(例如异丙基，叔丁基)。在某些实施方案中，A1是-N(Rb)(Rc)，其中Rb是氢，Rc是C1-C4烷基(例如异丙基，叔丁基)。
L1具有概述中所列出的意义。例如，某些实施方案涉及一组式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的化合物，其中L1是O或N(Rbx)，Rbx如本文概述和实施方案中所定义。某些实施方案涉及其中L1是O的那些化合物。某些实施方案涉及其中L1是S的那些化合物。进一步实施方案涉及其中L1是N(Rbx)的那些化合物，Rbx如本文概述和实施方案中所定义。某些类别的式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的化合物是其中L1是N(Rbx)的那些化合物，其中Rbx是氢，烷基(例如甲基)或-C(O)O(烷基)。在某些实施方案中，L1是NH。
在某些实施方案中，L1和A1一起是N=N(Rcx)，其中Rcx如本文概述和实施方案中所列。例如，某些类别的化合物涉及其中L1和A1一起是N=N(Rcx)的那些化合物，Rcx是烷基(例如C1-C4烷基，例如但不局限于：叔丁基)。
R2具有在概述中通常所描述的意义。某些实施方案涉及一组式(I)、(IA)、(II)或(IIA)的化合物，其中R2是C2-C10烷基(例如C3-C4烷基，例如但不局限于：异丁基，正丁基，正丙基)，烯基(例如丁-2,3-二烯基)，炔基(例如丁-3-炔基)，卤代烷基(例如3,3,3-三氟丙基，4,4,4-三氟丁基), -(CR2aR2b)q4-O-卤代烷基，或-(CR2aR2b)q5-G2b。在某些实施方案中，R2是C2-C10烷基(例如但不局限于异丁基，正丁基，正丙基)，卤代烷基(例如3,3,3-三氟丙基，4,4,4-三氟丁基)，或-(CR2aR2b)q5-G2b。在某些实施方案中，R2是C2-C10烷基(例如但不局限于异丁基，正丁基，正丙基)或卤代烷基(例如3,3,3-三氟丙基，4,4,4-三氟丁基)。在其它实施方案中，R2是-(CR2aR2b)q5-G2b。在其它实施方案中，R2是C2-C10烷基(例如但不局限于异丁基，正丁基，正丙基)或-(CR2aR2b)q5-G2b。在所有这些实施方案中，R2a、R2b、q4、q5和G2b如概述和本文所述。例如，G2b是任选取代的单环，选自环烷基，环烯基，噻吩-2-基和噻吩-3-基。在某些实施方案中，G2b是任选取代的单环环烷基(例如但不局限于环丙基，环丁基，环戊基)。G2b的这些环中的每一个独立地是未取代的，或按照概述和本文中所描述的方式被取代。例如，每个可以是未取代的，或被1或2个选自下列的基团取代：烷基，例如但不局限于C1-C4(例如甲基)，卤素(例如F)，卤代烷基，氧代，羟基，烷氧基(包括但不限于OCH3)和卤代烷氧基。R2a和R2b，例如，各自独立地是氢或C1-C4烷基(例如甲基)。在某些实施方案中，R2a和R2b是氢。q4，例如，是2或3。q5，例如，是1、2或3。在某些实施方案中，如果R2是-(CR2aR2b)q5-G2b，则R2a和R2b是氢，q5是1。
R1g和z具有在概述中通常所描述的意义。在式(I)、(IA)、(II)或(IIA)化合物的某些实施方案中，R1g是C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，卤素，C1-C4卤代烷基, -CN，或-ORf，其中Rf如概述和本文中所公开。在某些实施方案中，R1g是卤素，C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)，或-CN。在某些实施方案中，z是0、1或2。在其它实施方案中，z是0或1。
可以理解，本发明包括式(I)、(II)、(IA)和(IIA)的化合物与上述实施方案的组合，包括具体、更具体和优选实施方案。
相应地，一个方面涉及一组式(I)或(II)的化合物，其中R3和R4各自独立地是G3，氢，烷基(例如，C1-C4烷基，例如但不局限于：甲基，乙基，异丙基，叔丁基)，烯基，炔基，卤素，卤代烷基, -C(O)ORh或-(CR3aR3b)q6-ORh，A1是-G1a-G1b,
-(CR1aR1b)q1-G1c, -G1e,
-(CR1aR1b)q1-A2, -N(Rb)C(O)Ra或-N(Rb)(Rc)。在某些实施方案中，A1是-G1e, -(CR1aR1b)q1-G1c,
-(CR1aR1b)q1-A2或-N(Rb)(Rc)。在某些实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-G1c,
-(CR1aR1b)q1-A2或-N(Rb)(Rc)。在其它实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-G1c或-(CR1aR1b)q1-A2。在某些实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-A2或-N(Rb)(Rc)。G3、G1a、G1b、G1e、G1c、R1a、R1b、R3a、R3b、Ra、Rb、Rc、q1、q6、A2和Rh通常如本文上面概述和实施方案中所述。
另一个方面涉及一组式(I)或(II)的化合物，其中R3和R4各自独立地是G3，氢，烷基(例如，C1-C4烷基，例如但不局限于：甲基，乙基，异丙基，叔丁基)，烯基，炔基，卤素，卤代烷基, -C(O)ORh或-(CR3aR3b)q6-ORh，A1是-G1a-G1b；其中G1a、G1b、R3a、R3b、G3、q6和Rh通常如本文上面概述和实施方案中所述。
又一个方面涉及一组式(I)或(II)的化合物，其中R3和R4各自独立地是G3，氢，烷基(例如，C1-C4烷基，例如但不局限于：甲基，乙基，异丙基，叔丁基)，烯基，炔基，卤素，卤代烷基, -C(O)ORh或-(CR3aR3b)q6-ORh，A1是-(CR1aR1b)q1-G1c，其中G3、R1a、R1b、G1c、R3a、R3b、q1、q6和Rh通常如本文上面概述和具体实施方案中所述。
进一步方面涉及一组式(I)或(II)的化合物，其中R3和R4各自独立地是G3，氢，烷基(例如，C1-C4烷基，例如但不局限于：甲基，乙基，异丙基，叔丁基)，烯基，炔基，卤素，卤代烷基, -C(O)ORh或-(CR3aR3b)q6-ORh，A1是G1e，其中G3、G1e、R3a、R3b、q6和Rh通常如本文上面概述和实施方案中所述。
又一个方面涉及一组式(I)或(II)的化合物，其中R3和R4各自独立地是G3，氢，烷基(例如，C1-C4烷基，例如但不局限于：甲基，乙基，异丙基，叔丁基)，烯基，炔基，卤素，卤代烷基, -C(O)ORh或-(CR3aR3b)q6-ORh，A1是-(CR1aR1b)q1-A2，其中G3、R1a、R1b、R3a、R3b、q1、q6、A2和Rh通常如本文上面概述和实施方案中所述。
另一个方面涉及一组式(I)或(II)的化合物，其中R3和R4各自独立地是G3，氢，烷基(例如，C1-C4烷基，例如但不局限于：甲基，乙基，异丙基，叔丁基)，烯基，炔基，卤素，卤代烷基, -C(O)ORh或-(CR3aR3b)q6-ORh，A1是-N(Rb)C(O)Ra；其中G3、R3a、R3b、Ra、Rb、q6和Rh通常如本文上面概述和实施方案中所述。
另一个方面涉及一组式(I)或(II)的化合物，其中R3和R4各自独立地是G3，氢，烷基(例如，C1-C4烷基，例如但不局限于：甲基，乙基，异丙基，叔丁基)，烯基，炔基，卤素，卤代烷基, -C(O)ORh或-(CR3aR3b)q6-ORh，A1是-N(Rb)(Rc)；其中G3、R3a、R3b、Rb、Rc、q6和Rh通常如本文上面概述和实施方案中所述。
在上面所描述的每组化合物中，具体实施方案包括但不限于下列那些：其中R3和R4相同或不同，并且各自独立地是氢，烷基(例如，C1-C4烷基，例如但不局限于：甲基，乙基，异丙基，叔丁基)，或G3，其中G3如本文上面概述和实施方案中所公开。在其它实施方案中，R3和R4相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如，C1-C4烷基，例如但不局限于：甲基，乙基，异丙基，叔丁基)。在另一个实施方案中，R3是氢，R4是烷基(例如，C1-C4烷基，例如但不局限于：甲基，乙基，异丙基，叔丁基)。在又一个实施方案中，R3是氢，R4是叔丁基。在进一步实施方案中，R3和R4相同或不同，各自是C1-C4烷基(例如甲基)。
进一步方面涉及一组式(I)或(II)的化合物，其中R3和R4与它们相连接的碳原子一起形成环，如本文上面概述和实施方案中所述，A1是-G1a-G1b,
-(CR1aR1b)q1-G1c, -G1e,
-(CR1aR1b)q1-A2, -N(Rb)C(O)Ra或-N(Rb)(Rc)。在某些实施方案中，A1是-G1e, -(CR1aR1b)q1-G1c,
-(CR1aR1b)q1-A2或-N(Rb)(Rc)。在某些实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-G1c,
-(CR1aR1b)q1-A2或-N(Rb)(Rc)。在其它实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-G1c或-(CR1aR1b)q1-A2。在某些实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-A2或-N(Rb)(Rc)。G1a、G1b、G1e、G1c、R1a、R1b、Ra、Rb、Rc、q1和A2通常如本文上面概述和实施方案中所述。
另一个方面涉及一组式(I)或(II)的化合物，其中R3和R4与它们相连接的碳原子一起形成环，如本文上面概述和实施方案中所述，A1是-G1a-G1b；其中G1a和G1b通常如本文上面概述和具体实施方案中所描述。
又一个方面涉及一组式(I)或(II)的化合物，其中R3和R4与它们相连接的碳原子一起形成环，如本文上面概述和实施方案中所述，A1是-(CR1aR1b)q1-G1c，其中R1a、R1b、q1和G1c通常如本文上面概述和具体实施方案中所述。
进一步方面涉及一组式(I)或(II)的化合物，其中R3和R4与它们相连接的碳原子一起形成环，如本文上面概述和实施方案中所述，A1是G1e，其中G1e通常如本文上面概述和具体实施方案中所述。
又一个方面涉及一组式(I)或(II)的化合物，其中R3和R4与它们相连接的碳原子一起形成环，如本文上面概述和实施方案中所述，A1是-(CR1aR1b)q1-A2，其中R1a、R1b、q1和A2通常如本文上面概述和具体实施方案中所述。
另一个方面涉及一组式(I)或(II)的化合物，其中R3和R4与它们相连接的碳原子一起形成环，如本文上面概述和实施方案中所述，A1是-N(Rb)C(O)Ra；其中Ra和Rb通常如本文上面概述和具体实施方案中所述。
另一个方面涉及一组式(I)或(II)的化合物，其中R3和R4与它们相连接的碳原子一起形成环，如本文上面概述和实施方案中所述，A1是-N(Rb)(Rc)；其中Rb和Rc通常如本文上面概述和具体实施方案中所述。
另一个方面涉及一组式(IA)或(IIA)的化合物，其中X1、X2、X3和X4中的一个是N，其它的是CH，A1是-G1a-G1b,
-(CR1aR1b)q1-G1c, -G1e,
-(CR1aR1b)q1-A2, -N(Rb)C(O)Ra或-N(Rb)(Rc)；Rx、u、z、G1a、G1b、G1c、G1e、R1a、R1b、Ra、Rb、Rc、q1和A2通常如本文上面概述和实施方案中所述。例如，u是0或1。在某些实施方案中，A1是-G1e, -(CR1aR1b)q1-G1c,
-(CR1aR1b)q1-A2或-N(Rb)(Rc)。在某些实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-G1c,
-(CR1aR1b)q1-A2或-N(Rb)(Rc)。在其它实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-G1c或-(CR1aR1b)q1-A2。在某些实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-A2或-N(Rb)(Rc)。在某些实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-G1c。在其它实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-A2。在某些实施方案中，A1是-N(Rb)(Rc)。G1e、G1c、R1a、R1b、R3a、R3b、Ra、Rb、Rc、q1、q6、A2和Rh通常如本文上面概述和实施方案中所述。
另一个方面涉及一组式(IA)或(IIA)的化合物，其中X2是N，X1、X3和X4是CH，A1是-G1a-G1b,
-(CR1aR1b)q1-G1c, -G1e,
-(CR1aR1b)q1-A2, -N(Rb)C(O)Ra或-N(Rb)(Rc)；Rx、u、z、G1a、G1b、G1c、G1e、R1a、R1b、Ra、Rb、Rc、q1和A2通常如本文上面概述和实施方案中所述。例如，u是0或1。在某些实施方案中，A1是-G1e, -(CR1aR1b)q1-G1c,
-(CR1aR1b)q1-A2或-N(Rb)(Rc)。在某些实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-G1c,
-(CR1aR1b)q1-A2或-N(Rb)(Rc)。在其它实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-G1c或-(CR1aR1b)q1-A2。在某些实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-A2或-N(Rb)(Rc)。在某些实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-G1c。在其它实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-A2。在某些实施方案中，A1是-N(Rb)(Rc)。G1e、G1c、R1a、R1b、R3a、R3b、Ra、Rb、Rc、q1、q6、A2和Rh通常如本文上面概述和实施方案中所述。
另一个方面涉及一组式(IA)或(IIA)的化合物，其中X4是N，X1、X2和X3是CH，A1是-G1a-G1b,
-(CR1aR1b)q1-G1c, -G1e,
-(CR1aR1b)q1-A2, -N(Rb)C(O)Ra或-N(Rb)(Rc)；Rx、u、z、G1a、G1b、G1c、G1e、R1a、R1b、Ra、Rb、Rc、q1和A2通常如本文上面概述和实施方案中所述。例如，u是0或1。在某些实施方案中，A1是-G1e, -(CR1aR1b)q1-G1c,
-(CR1aR1b)q1-A2或-N(Rb)(Rc)。在某些实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-G1c,
-(CR1aR1b)q1-A2或-N(Rb)(Rc)。在其它实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-G1c或-(CR1aR1b)q1-A2。在某些实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-A2或-N(Rb)(Rc)。在某些实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-G1c。在其它实施方案中，A1是-(CR1aR1b)q1-A2。在某些实施方案中，A1是-N(Rb)(Rc)。G1e、G1c、R1a、R1b、R3a、R3b、Ra、Rb、Rc、q1、q6、A2和Rh通常如本文上面概述和实施方案中所述。
在前段所述的每组式(I)、(IA)、(II)或(IIA)化合物中，L1、z、R1g和R2如本文概述和实施方案中所述。
由此，在本文上面所描述的每组式(I)、(II)、(IA)或(IIA)化合物的范围内，子组的例子包括但不局限于下列那些：其中R2是C2-C10烷基(例如C3-C4烷基，例如但不局限于：异丁基，正丁基，正丙基)，烯基(例如丁-2,3-二烯基)，炔基(例如丁-3-炔基)，卤代烷基(例如3,3,3-三氟丙基，4,4,4-三氟丁基), -(CR2aR2b)q4-O-卤代烷基，或-(CR2aR2b)q5-G2b，其中R2a、R2b、q4、q5和G2b如本文概述和实施方案中所述。
子组的其它例子包括但不局限于下列那些：其中R2是C2-C10烷基(例如C3-C4烷基，例如但不局限于：异丁基，正丁基，正丙基)，卤代烷基(例如3,3,3-三氟丙基，4,4,4-三氟丁基)，或-(CR2aR2b)q5-G2b，其中R2a、R2b、q5和G2b如本文概述和实施方案中所述。
子组的其它例子还包括但不局限于下列那些：其中R2是C2-C10烷基(例如C3-C4烷基，例如但不局限于：异丁基，正丁基，正丙基)或-(CR2aR2b)q5-G2b，其中R2a、R2b、q5和G2b如本文概述和实施方案中所述。
子组的其它例子还包括但不局限于下列那些：其中R2是C2-C10烷基(例如C3-C4烷基，例如但不局限于：异丁基，正丁基，正丙基)或卤代烷基(例如3,3,3-三氟丙基，4,4,4-三氟丁基)。
子组的进一步例子包括但不局限于下列那些：其中R2是-(CR2aR2b)q5-G2b，其中R2a、R2b、q5和G2b如本文概述和实施方案中所述。
子组的进一步例子还包括但不局限于下列那些：其中R2是-(CH2)-G2b，G2b通常如本文概述和实施方案中所述。
对于上面所描述的每个组和子组的化合物，G2b，例如，是选自下列的任选取代的单环：环烷基，环烯基，噻吩-2-基和噻吩-3-基。在某些实施方案中，G2b是任选取代的单环环烷基(例如但不局限于环丙基，环丁基)。G2b的这些示范性环中的每一个独立地是未取代的，或按照概述中所描述的方式被取代。例如，每个可以是未取代的，或被1或2个选自下列的基团取代：烷基，例如但不局限于C1-C4(例如甲基)，卤素(例如F)，卤代烷基，氧代，羟基，烷氧基(包括但不限于OCH3)和卤代烷氧基。R2a和R2b，例如，是氢或C1-C4烷基(例如甲基)。
在本文上面所描述的每个组和子组的化合物范围内，R1g和z具有通常在本文上面概述和实施方案中所描述的意义。在某些实施方案中，R1g是C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，卤素，C1-C4卤代烷基, -CN，或-ORf，其中Rf如概述中所公开，z是0、1或2。在某些实施方案中，R1g是卤素，C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)，或-CN，z是0或1。
在本文上面所描述的每个组和子组的式(I)、(II)、(IA)或(IIA)化合物的范围内，L1通常具有本文上面概述和实施方案中所描述的意义。在某些实施方案中，L1是N(Rbx)或O，其中Rbx如本文上面概述和实施方案中所述。在某些实施方案中，L1是O。在其它实施方案中，L1是N(Rbx)，其中Rbx如本文上面概述和实施方案中所述。
所涵盖的化合物包括但不局限于式(I)或(II)的那些化合物，其中
R3和R4相同或不同，并且各自独立地是G3，氢或烷基；L1是O；A1是-(CR1aR1b)q1-G1c或-(CR1aR1b)q1-A2；R2是卤代烷基，C2-C10烷基，或-(CR2aR2b)q5-G2b。
还包括但不局限于式(I)或(II)的化合物，其中R3和R4相同或不同，并且各自独立地是G3，氢或烷基；L1是O；A1是-N(Rb)(Rc)；R2是卤代烷基，C2-C10烷基，或-(CR2aR2b)q5-G2b。
其它示范性的式(I)或(II)的化合物包括但不局限于符合下列条件的那些，其中R3和R4相同或不同，并且各自独立地是G3，氢或烷基；L1是N(Rbx)，Rbx是氢或烷基；A1是N(Rb)C(O)Ra；R2是卤代烷基，C2-C10烷基，或-(CR2aR2b)q5-G2b。
示范性的式(IA)或(IIA)的化合物包括但不局限于符合下列条件的那些，其中L1是N(Rbx)；Rbx是氢或烷基；A1是N(Rb)C(O)Ra；R2是卤代烷基，C2-C10烷基，或-(CR2aR2b)q5-G2b。
其它示范性的式(IA)或(IIA)的化合物包括但不局限于符合下列条件的那些，其中L1是O；A1是-(CR1aR1b)q1-G1c或-(CR1aR1b)q1-A2；R2是卤代烷基，C2-C10烷基，或-(CR2aR2b)q5-G2b。
式(IA)或(IIA)化合物的进一步的例子包括但不局限于符合下列条件的那些，其中L1是O；A1是-N(Rb)(Rc)；R2是卤代烷基，C2-C10烷基，或-(CR2aR2b)q5-G2b。
对于上面两个段落所描述的每个式(IA)或(IIA)的化合物，一个子组包括符合下列条件的那些化合物，其中X1、X2、X3和X4中的一个是N，其它的是CH。其它的子组包括其中X2是N并且X1、X3和X4是CH的那些化合物。又一个子组包括其中X4是N并且X1、X2和X3是CH的那些化合物。
G3、R1a、R1b、q1、R2a、 R2b、q5、G2b、Rb、Rc、Rx、u、R1g、z和A2如本文上面概述和实施方案所定义。
示范性的化合物包括但不局限于：
5-溴-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯甲酰胺；
2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(2-呋喃基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1-羟基环丁基)甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-[(2S)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(环丙基氧基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氰基-2-(环丁基氧基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3,3,3-三氟丙基)-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氰基-2-(环丁基氧基)苯甲酰胺；
乙酸2-[2-({[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基｝羰基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙基酯；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(2-羟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-亚基]-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-亚基]-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(2Z)-3-丁基[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(环丙基甲基)-4,5-二甲基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-[2-(乙酰氨基)乙氧基]-N-[(2Z)-3-丁基[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-亚基]-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-[(2Z)-3-(4,4,4-三氟丁基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-亚基]-2-{[(2R)-2-羟基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-2-羟基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-丁-3-炔基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁-2,3-二烯基-5-叔丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(叔丁氨基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(2Z)-3-丁基-2-{[2-[(叔丁氨基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰基]亚氨基-5-异丙基-2,3-二氢-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯；
N-[(2Z)-1-丁基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2(1H)-亚基]-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-1-丁基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2(1H)-亚基]-2-{[(2S)-2-羟基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[2-(吡啶-3-基羰基)肼基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；和
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(2-异烟酰肼基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
本申请的化合物可以以立体异构体形态存在，在立体异构体中存在不对称或手性中心。根据手性碳原子周围取代基的构型，这些立体异构体是“R”或“S”构型。本文使用的术语“R”和“S”是下列所定义的构型：IUPAC 1974 Recommendations
for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45：13-30。
本申请包括各种立体异构体和其混合物，并且这些具体地包括在本申请范围内。立体异构体包括对映体和非对映体，和对映体或非对映体的混合物。单一立体异构体可以由含有非对称或手性中心的可商购的起始原料来合成制备，或通过制备外消旋混合物、而后拆分的方法来制备，这对于本领域普通技术人员来说是众所周知的。通过下列举例说明这些拆分方法：(1)使对映体的混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱将得到的非对映体混合物分离，并从助剂中释放光学纯的产物，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映体的混合物。
几何异构体可以存在于本化合物中。本发明涉及各种几何异构体和其混合物，其由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周围的取代基的配置所产生。碳-碳或碳-氮双键周围的取代基称为Z或E构型，环烷基或杂环周围的取代基称为顺式或反式构型。
本文公开的化合物可以显示出互变异构现象。
由此，本说明书中的化学式图可以只代表一种合适的互变异构或立体异构形式。因此，应该理解，本发明包括任何互变异构或立体异构形式和其混合物，并且不仅仅局限于在化合物的命名或化学式图中使用的任何一种互变异构或立体异构形式。
本发明的化合物可以以同位素示踪的或富集形式存在，其含有一个或多个下述的原子，这些原子的原子量或质量数不同于自然界中最大量存在的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限于：2H，3H，13C，14C，15N，18O，32P，35S，18F，36Cl和125I。含有这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明范围之内。
在另一个实施方案中，同位素标记的化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素标记的化合物可以利用本领域普通技术人员熟知的一般方法来制备。通过进行实施例和反应路线部分中公开的方法，通过用容易获得的同位素示踪的试剂替代非示踪的试剂，可以方便地制备这种同位素标记的化合物。在有些情况下，可以用同位素示踪的试剂处理化合物，以便使正常原子与它的同位素交换，例如，氢与氘的交换可以在含氘酸(例如D2SO4/D2O)的作用下进行交换。除了上述之外，相关的方法和中间体公开在例如下列中：Lizondo, J等人，Drugs Fut, 21(11), 1116(1996);
Brickner, S J等人，J Med Chem, 39(3), 673(1996);
Mallesham, B等人，Org Lett, 5(7), 963(2003); PCT公开WO1997010223,
WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754；美国专利US7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；和美国专利申请公开20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；和20090082471，本文结合该方法作为参考。
本发明的同位素标记的化合物可以在结合试验中用作测定CB2配体的效果的标准样品。含有同位素的化合物已经用于药物研究，通过评价非同位素示踪的母体化合物的作用机理和代谢途径，研究化合物的体内代谢结果(Blake等人J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391(1975))。在安全、有效的治疗药物设计方面，这种代谢研究是重要的，这是因为给予患者的体内活性化合物或因为母体化合物产生的代谢物被证明是毒性的或致癌的(Foster等人，Advances in Drug Research
Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato等人，J. Labelled Comp.
Radiopharmaceut., 36(10):927-932(1995); Kushner等人，Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88(1999)。
另外，含有非放射性同位素的药物，例如称为“重药物”的氘化药物，可以用于治疗与CB2活性相关的疾病和病症。存在于上面化合物中的同位素的量提高到它的天然丰度以上被称作富集。富集的量的例子包括从大约0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，16，21，25，29，33，37，42，46，50，54，58，63，67，71，75，79，84，88，92，96至大约100 mol%。已经用重同位素替代至多大约15%的正常原子，并且在哺乳动物中保持了几天至几周，包括啮齿类和狗类，同时观察到最小的副作用(Czajka D M and Finkel A
J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84：770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84：736; Czakja D M等人，Am. J. Physiol. 1961 201：357)。发现，在人体液中，用氘急性替代高达15%-23%，不会导致毒性(Blagojevic N等人in "Dosimetry &
Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and
Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134;
Diabetes Metab. 23：251(1997))。
用稳定同位素示踪的药物，可以改变药物的理化性质，例如pKa和脂质溶解度。如果同位素取代影响配体-受体相互作用涉及的区域，那么这些效果和改变可以影响药物分子的药效响应。尽管稳定同位素示踪的分子的一些物理性能不同于未示踪的分子的物理性能，但化学和生物学特性是相同的，一种不同是∶由于重同位素的质量增加，涉及重同位素和另一个原子的任何键比轻同位素和该原子之间的相同的键更强。相应地，在代谢或酶催转化的位点结合同位素可以使所述反应减缓，相对于非同位素化合物，潜在地可以改变药物动力学特性或效果。
c.
生物学数据
(i) 体外方法--CB2和CB1放射性配体结合试验∶
使用本文所描述的CB1和CB2放射性配体结合试验，以确定本申请的化合物相对于CB1受体与CB2结合的选择性。
将稳定地表达人CB2受体的HEK293细胞进行培养，直到形成茂密的单层细胞为止。简要地说，采集细胞，并在TE缓冲液(50 mM Tris-HCl、1 mM MgCl2和1 mM EDTA)中均化，在蛋白酶抑制剂的存在下，使用polytron进行2 X 10秒钟的破裂，而后在45,000Xg下离心20分钟。将最终的膜颗粒在储存缓冲液(50 mM Tris-HCl、1 mM MgCl2和1 mM EDTA和10%蔗糖)中再均化，并在-78℃冷冻，直到使用为止。通过将膜制剂(对于人CB2，5µg/孔的蛋白浓度)加入到含有[3H]CP
55,940(120 Ci/mmol，非选择性的CB激动剂，可从Tocris商购)(在试验缓冲液(50 mM Tris、2.5 mM EDTA、5 mM MgCl2和0.5 mg/ml不含脂肪酸的BSA，pH7.4)中)的深孔平皿的孔中来引发饱和结合反应。在30℃培养90分钟之后，通过加入300µL/孔的冷试验缓冲液来终止结合反应，而后通过UniFilter-96 GF/C滤板(预先浸泡在1 mg/ml BSA中2小时)快速真空过滤。使用Microscint-20，在TopCount中统计结合活性。用12个浓度的[3H]CP 55,940(在0.01至8 nM的范围)进行饱和实验。用0.5 nM[3H]CP
55,940和五个浓度(0.01 nM至10μM)的替换配体进行竞争实验。使用添加的10μM未示踪的CP 55,940(Tocris，Ellisville，MO)，评价非特异性的结合。
将稳定地表达大鼠CB2受体的HEK293细胞进行培养，直到形成茂密的单层细胞为止。简要地说，采集细胞，并在TE缓冲液(50 mM Tris-HCl、1 mM MgCl2和1 mM EDTA)中均化，在蛋白酶抑制剂的存在下，使用polytron进行2 X 10秒钟的破裂，而后在45,000Xg下离心20分钟。将最终的膜颗粒在储存缓冲液(50 mM Tris-HCl、1 mM MgCl2和1 mM EDTA和10%蔗糖)中再均化，并在-78℃冷冻，直到使用为止。通过将膜制剂(对于大鼠CB2，20µg/孔的蛋白浓度)加入到含有[3H]CP
55,940(120 Ci/mmol，非选择性的CB激动剂，可从Tocris商购)(在试验缓冲液(50 mM Tris、2.5 mM EDTA、5 mM MgCl2和0.5 mg/ml不含脂肪酸的BSA，pH7.4)中)的深孔平皿的孔中来引发饱和结合反应。在30℃培养45分钟之后，通过加入300µl/孔的冷试验缓冲液来终止结合反应，而后通过UniFilter-96 GF/C滤板(预先浸泡在1 mg/ml BSA中2小时)快速真空过滤。使用Microscint-20，在TopCount中统计结合活性。用12个浓度的[3H]CP 55,940(在0.01至8 nM的范围)进行饱和实验。用0.5 nM[3H]CP
55,940和五个浓度(选自0.01 nM至10μM的范围)的替换配体进行竞争实验。使用添加的10μM未示踪的CP 55,940(Tocris，Ellisville，MO)，评价非特异性的结合。
用上述试验检验的某些化合物具有小于大约1,000 nM的平衡解离常数(Ki)，例如，小于大约400 nM，或小于大约200 nM，或小于大约100 nM。
HEK293人CB1膜购买于Perkin Elmer。通过将膜(每孔8-12 μg)加入到含有[3H]CP
55,940(120 Ci/mmol，Perkin Elmer，Boston，MA)和足够体积的试验缓冲液(50 mM Tris、2.5 mM EDTA、5 mM MgCl2和0.5 mg/ml不含脂肪酸的BSA，pH7.4，以将总体积调到250μL)的孔(Scienceware 96孔DeepWell平皿，VWR，West Chester，PA)中来引发结合。培养之后(30℃，90分钟)，通过每个孔加入300μL冷试验缓冲液，并通过UniFilter-96 GF/C滤板(Perkin Elmer，Boston，MA)(预先浸泡在0.3% PEI中至少3小时)快速真空过滤(FilterMate细胞收集器，Perkin Elmer，Boston，MA)，而后用冷试验缓冲液洗涤五次来终止结合。在TopCount中使用Microscint-20(两者得自于Perkin Elmer，Boston，MA)统计结合活性。用1 nM[3H]CP
55,940和五个浓度(1 nM至10μM)的替换配体进行竞争实验。使用添加的10μM未示踪的CP 55,940(Tocris，Ellisville，MO)，评价非特异性的结合。与CB2相比，试验的化合物对CB1受体显示了大约10x-1000x较弱的结合亲合性。这些结果表明，本申请的化合物更优选与CB2受体结合，因此是CB2受体的选择性配体。
体外方法--CB2和CB1环化酶功能试验∶
按照供应商的方案，使用得自于DiscoveRx(Fremont，CA)的HitHunterTM
cAMP试验试剂盒，进行环化酶功能试验。简要地说，使用细胞离散缓冲液(Invitrogen，Carlsbad，CA)，将表达CB2或CB1受体(大鼠或人)的HEK细胞离散，将其分散，并以悬浮液形式放入96孔平皿中，每个孔10,000个细胞，而后进行试验。在固定浓度的毛喉素(对于大鼠CB2，18μM；对于大鼠CB1，37μM)的存在下，在补充有牛血清白蛋白(0.01%最后浓度)的Dulbescco's磷酸缓冲盐水(Invitrogen， Carlsbad， CA)中，将细胞悬浮液在37℃培养20分钟，伴随试验配体变化的浓度和/或10μM CP55,940作为阳性对照。通过加入溶解缓冲液来终止该反应，并按照生产商说明书的方法测定荧光。使用得自于Prism(GraphPad)的S形剂量反应曲线拟合法，计算EC50值。在所描述的环化酶试验中，相对于大鼠CB1受体，试验的化合物活化大鼠CB2更有效，为大约100倍至大约>10,000倍。
表1。
| 实施例 | 人CB2结合(Ki, nM) | 大鼠CB2结合(Ki, nM) | 大鼠CB2环化酶(EC50, nM) |
| 1 | 27 | 19 | 0.75 |
| 2 | 3.1 | 1.1 | 0.070 |
| 3 | 7.4 | 8.7 | 1.9 |
| 4 | 9.0 | 5.2 | 0.23 |
| 5 | 39 | 18 | 1.2 |
| 6 | 96 | 39 | |
| 7 | 32 | 12 | 1.3 |
| 8 | 5.0 | 2.4 | 0.058 |
| 9 | 9.2 | 7.7 | 0.97 |
| 10 | 296 | 243 | |
| 11 | 95 | 32 | 0.41 |
| 12 | 37 | 26 | 3.5 |
| 13 | 111 | 81 | |
| 14 | 44 | 13 | 0.36 |
| 15 | 9.9 | 1.1 | |
| 16 | 96 | 5.2 | |
| 17 | 53 | 1.1 | |
| 18 | 16 | 1.4 | 0.19 |
| 19 | 0.73 | 0.15 | 0.13 |
| 20 | 35 | 48 | |
| 21 | 5.4 | 9.3 | 0.58 |
| 22 | 62 | 73 | |
| 23 | 6.7 | 0.95 | |
| 24 | 30 | 35 | |
| 25 | 1.5 | 3.6 | 0.11 |
| 26 | 2.5 | 7.4 | |
| 27 | 8.4 | 10 | |
| 28 | 75 | 63 | |
| 29 | 2.0 | 2.5 | 1.4 |
| 30 | 15 | 0.75 | |
| 31 | 17 | 1.7 | |
| 32 | 0.82 | 1.2 | |
| 33 | 34 | 35 | |
| 34 | 129 | 48 | |
| 35 | 15 | 28 | |
| 36 | 1.4 | 2.1 | |
| 37 | 1.6 | 0.77 | |
| 38 | 1.1 | 2.3 |
ii) 体内数据 动物
使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠(体重250-300 g，Charles River Laboratories，Portage，MI)。在Abbott Laboratories的动物操作和实验方案是由公共动物管理和使用委员会(IACUC)批准的。对于所有的手术过程，使动物在异氟烷麻醉下维持(4-5%诱导，1-3%维持)，在手术之前和手术之后，使用10%聚乙烯吡酮碘溶液将切口位点消毒。
手术后疼痛的切口模型
手术后疼痛的皮肤切口模型可以使用Brennan等人(1996，Pain，64，493)所述方法来生成。通过鼻锥递送异氟烷使所有的大鼠麻醉。杀菌过程之后，进行右后爪的切口。通过无菌塑料布的孔穴安放左后爪的脚底面。通过皮肤和后爪脚底面的筋膜制作1-cm纵向切口，从脚跟的近边0.5 cm处起始，朝着脚趾的方向延伸，升高跖肌，纵向切割，保持肌肉源和插入点完整。然后用两个褥式缝线(5-0尼龙)将皮肤闭合。手术之后，使动物恢复2小时，此时，按照下述来评价触觉异常痛敏。为了评价抗伤害性效果，皮肤切口之后90分钟，i.p.给予动物赋形剂或试验化合物，给予化合物之后30分钟，评价触觉异常痛敏。
可以使用校正的von Frey长丝(Stoelting，Woodale，IL)测定触觉异常痛敏，如下所述：Chaplan, S.R., F.W. Bach,
J.M. Pogrel, J.M. Chung and T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of
tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods, 53,55。在悬吊的铁丝编织网上，可以把大鼠放入倒置的单独塑料笼(20 x 12.5 x 20 cm)中，并使其适应试验舱20分钟。通过铁丝网底部的开口，从笼的下面垂直地施加von Frey长丝，直接达到切口的1-3 mm内的区域(直接相邻)，而后用足够的力固定在该位置大约8秒钟，导致长丝轻微弯曲。阳性反应包括：后爪急剧地从刺激处退缩，或除去刺激之后立即畏缩的行为。可以使用上-下过程测定50%退缩阈值(Dixon, W.J., 1980,
Efficient analysis of experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.
20, 441)。
神经性疼痛的脊神经绑扎模型
Kim和Chung(Kim，S.H.和J.M. Chung，1992，Pain 50，355)最初所描述的脊神经绑扎诱导的神经性疼痛的模型(SNL模型)用于试验化合物。将大鼠靠近脊柱的的左侧L5和L6脊神经分离，并用5-0丝缝线紧密地连接于DRG的远端，注意避免损伤L4脊神经。Sham大鼠进行相同的过程，但不绑扎神经。使所有动物恢复至少一周和至多三周，而后评价触觉异常痛敏。
可以使用校正的von Frey长丝(Stoelting，Woodale，IL)测定触觉异常痛敏，如下所述：Chaplan, S.R., F.W. Bach,
J.M. Pogrel, J.M. Chung and T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of
tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods, 53, 55。在悬吊的铁丝编织网上，可以把大鼠放入倒置的单独塑料容器(20 x 12.5 x 20 cm)中，并使其适应试验舱20分钟。对所选择后爪的趾面垂直地施加von Frey长丝，而后用足够的力固定在该位置大约8秒钟，导致长丝轻微弯曲。阳性反应包括：后爪急剧地从刺激处退缩，或除去刺激之后立即畏缩的行为。可以使用上-下过程测定50%退缩阈值(Dixon, W.J., 1980,
Efficient analysis of experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.,
20, 441)。只有基线阈值评分小于4.25 g的大鼠用于该研究，并且排除显示出运动原缺陷的动物。在一些对照组中还评价触觉异常痛敏阈值，对照组包括首次用于实验的、假手术的和盐水灌注的动物，以及对侧爪的神经受到伤害的大鼠。在爪退缩等待时间方面，与盐水赋形剂对比，试验的化合物在小于大约300微摩尔/千克的水平显示了统计上显著的变化，例如，小于大约100微摩尔/千克。
辣椒碱诱导的继发性机械性超敏反应∶
使大鼠适应研究房间1小时。然后将它们略略束缚，通过趾内注射将10µg(在10µL赋形剂(10%乙醇和2-羟基丙基环糊精)中)辣椒碱给予到右后爪的中心中。在给予辣椒碱之后180分钟，在脚跟离开注射位点处，测定继发性的机械性痛觉过敏(Joshi等人2006, Neuroscience 143,
587-596)。在试验之前30分钟(给予辣椒碱后150分钟)，给予(i.p.或p.o.)化合物。
按照上面所描述的方法测定触觉异常痛敏。在爪退缩等待时间方面，与盐水赋形剂对比，试验的化合物在小于大约300微摩尔/千克的水平显示了统计上显著的变化，例如，小于大约100微摩尔/千克。
碘乙酸钠
-
诱导的膝关节骨关节炎疼痛模型
在大鼠中，在低浓度异氟烷麻醉(使用26G针头)下，通过将碘乙酸钠(3 mg，在0.05 mL无菌等渗盐水中)单一关节内(i.a.)注射到右膝关节空腔中来诱导单侧膝关节骨关节炎。基于由起始研究(其中在此剂量下观察最佳疼痛行为)得到的结果，选择碘乙酸钠的剂量(3 mg/i.a.注射)。在商购的握力测量系统(Columbus Instruments，Columbus，OH)中，通过记录施加于后肢应变计装置上的最大压力，进行后肢握力的疼痛行为评价。对于每个动物，将握力数据转变为最大后肢累积压力(CFmax)(克力)/kg体重。i.a.注射碘乙酸钠之后20天，测定试验化合物的镇痛效果。对于每个试验化合物，将赋形剂对照组定为0%，而年龄匹配的首次用于实验的组（naive group）定为100% (正常)。然后相比于首次用于实验的组，将每个剂量组的%效果表达为%回复常态。口服(p.o.)或腹膜内(i.p.)给予化合物。典型地在口服之后大约1小时和大约5小时之间的任何时候，进行试验化合物的镇痛效果的评价。典型地在i.p.给药之后大约0.5小时和大约2小时之间的任何时候，进行试验化合物的镇痛效果的评价。对于测定试验化合物的镇痛效果，优选时点的选择基于试验化合物在大鼠中的单独药物动力学特性。已知或预期提供更高试验化合物的血浆浓度的时点优选越过已知或期望提供较低浓度的那些时点。试验化合物的单一剂量之后或重复剂量之后(其中剂量频率是每天1至2次)，可以进行试验化合物的镇痛效果的评价。这种重复日剂量的持续期间可以持续一天以上的任何时间。重复日剂量的典型持续期间大约为5天至大约12天。
相对于盐水赋形剂，试验化合物在后肢握力强度方面显示了统计上显著的变化，在碘乙酸盐诱导的骨关节炎疼痛模型中，单一剂量之后，在小于大约300μmoles/kg水平，例如，在碘乙酸盐诱导的骨关节炎疼痛模型中，单一剂量之后，在小于大约50微摩尔/kg水平。相对于盐水赋形剂，试验化合物在后肢握力强度方面显示了统计上显著的变化，在碘乙酸盐诱导的骨关节炎疼痛模型中，重复日给药5至12天之后，在小于大约30μmoles/kg水平，例如，在碘乙酸盐诱导的骨关节炎疼痛模型中，重复日给药5至12天之后，在小于大约5微摩尔/kg水平。
神经性疼痛的慢性压缩损伤模型
在大鼠中，按照Bennett和Xie(Pain，1988，33:87)的方法，制得慢性压缩损伤诱导(CCI)的神经性疼痛的模型。杀菌和麻醉过程之后，在脊至骨盆之间制作1.5 cm切口，分离股二头肌和臀浅肌(右侧)。使右侧总（common）坐骨神经暴露/分离，并使用止血钳和镊子、用4根铬制肠线(5-0)宽松地绑扎，间距<1 mm。将伤口缝合(肌肉层用6.0吸收性缝线封闭，皮肤用创缘夹或组织胶封闭)。使动物在暖盘上恢复，当它们自己能够行走时，使它们返回到家笼(软床)中。在大鼠中，坐骨神经的宽松绑扎会在两周之内导致神经性疼痛的形成。在手术后两或三周的动物中，测试化合物。
在触觉刺激实验中，可以使用校正的von Frey长丝(Stoelting，Wood Dale，IL)测定触觉异常痛敏，如先前所述。在悬吊的铁丝编织网上，把大鼠放入倒置的单独塑料容器(20 x 12.5 x 20 cm)中，并使其适应试验舱20分钟。垂直于所选择后爪的趾面，提供不同弯曲力(首先从最低的起始，然后逐渐地增加)的von Frey长丝，然后用足够的力在该位置固定大约8秒，以便使长丝轻微弯曲。阳性反应包括：后爪急剧地从刺激处退缩，或除去刺激之后立即畏缩的行为。在神经性疼痛的CCI模型中，在爪退缩等待时间方面，与盐水赋形剂对比，试验的化合物在小于大约300微摩尔/千克的水平显示了统计上显著的变化，例如，小于大约100微摩尔/千克。
d.
化合物的使用方法
一个实施方案提供了在需要治疗的哺乳动物(包括人)中治疗疼痛(例如，炎症性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，伤害性疼痛，骨关节炎疼痛，发生于外科手术之后的疼痛，癌症疼痛，下背疼痛，眼睛疼痛)的方法。该方法包括：单独或与一或多种可药用载体组合给予该哺乳动物治疗有效量的一或多种本文所描述的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。该方法进一步包括给予单剂量的本发明的化合物。该方法还包括在几天、几周、几个月或更长期间内重复或长期给予本发明的化合物。在某些实施方案中，该方法包括：在与一或多种非甾族抗炎症药物(NSAIDs)或其它镇痛药(例如，醋氨酚，阿片样物质)或其组合的组合物中，给予哺乳动物治疗有效量的本文所描述的任何化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。
另一个实施方案提供了在需要这种治疗的哺乳动物中治疗病症的方法，该病症选自：炎症性病症，免疫病症，神经错乱，免疫系统的癌症，呼吸障碍和心血管病症。该方法包括：单独或与一或多种可药用载体组合给予该哺乳动物治疗有效量的一或多种本文所描述的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。
又一个实施方案涉及在需要这种治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法。这些方法包括：单独或与一或多种可药用载体组合给予该哺乳动物治疗有效量的一或多种本文所描述的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。
另一个实施方案提供了通过在几天、几周或几个月期间内重复或长期给药，提高本文所描述化合物的疗效或效能的方法。
除了本文包含的数据之外，若干系列的证据支持CB2受体在镇痛中起一定作用的推断。HU-308是一种第一高度选择性的CB2激动剂，可以确定其在持久性疼痛的大鼠福尔马林模型中引起抗伤害性疼痛响应(Hanus, L.,等人，Proc. Nat. Acad. Sci.,
1999, 96, 14228-14233)。在下列动物模型中，CB2-选择性大麻素配体AM-1241显现了稳定的镇痛效果：急性热疼痛(Malan, T. P.,等人，Pain, 2001, 93, 239-245;
Ibrahim, M. M.,等人，Proc. Nat. Acad. Sci., 2005, 102(8), 3093-3098)，持久性疼痛(Hohmann, A. G.,等人J. Pharmacol. Exp. Ther.,
2004, 308, 446-453)，炎症性疼痛(Nackley, A. G.,等人Neuroscience, 2003, 119, 747-757;
Quartilho, A.等人Anesthesiology, 2003, 99,
955-60)和神经性疼痛(Ibrahim, M. M.,等人Proc. Nat. Acad. Sci.,
2003, 100, 10529-10533)。在神经性、切口和慢性与急性炎症性疼痛的啮齿类模型中，CB2选择性部分激动剂GW405833(亦称L768242)是有效的(Valenzano, K. J.,等人Neuropharmacology, 2005,
48, 658-672 and Clayton, N.,等人Pain, 2002, 96, 253-260)。
对于CB2调节剂具有阿片样物质不足（sparing）效果存在潜能。已经证明了在吗啡和非选择性CB激动剂Δ9-THC的镇痛效果之间的协同作用(Cichewicz, D. L., Life
Sci. 2004, 74, 1317-1324)。因此，当与低剂量的吗啡或其它阿片样物质组合使用时，CB2配体具有加和或协同镇痛效果，提供了降低不利的阿片样物质状况的策略，例如耐受性、便秘和呼吸性忧郁症，同时不会损失镇痛效果。
CB2受体存在于与免疫功能相关的组织和细胞类型中，并且CB2受体mRNA是通过人B细胞、天然杀伤细胞、单核细胞、嗜中性白细胞和T细胞表达的(Galiegue等人Eur. J. Biochem., 1995,
232, 54-61)。对于CB2敲除小鼠的研究已经说明了CB2受体在调节免疫系统中的作用(Buckley, N. E.,等人Eur. J. Pharmacol。2000, 396, 141-149)。虽然在敲除和野生型动物中的免疫细胞形成和分化是类似的，但Δ9-THC的免疫抑制效果在CB2受体敲除的小鼠中不存在，提供了CB2受体涉及免疫调节的证据。因此，选择性的CB2调节剂可用于治疗自身免疫疾病，包括但不局限于：多发性硬化，类风湿性关节炎，系统狼疮，重症肌无力，I型糖尿病，过敏性肠综合症，牛皮癣，牛皮癣关节炎和肝炎；和免疫相关的病症，包括但不局限于：器官移植中的组织排斥，谷蛋白敏感性肠病(脂泻病)，哮喘，慢性阻塞性肺病，肺气肿，支气管炎，急性呼吸困难综合征，变态反应，变应性鼻炎，皮炎和Sjogren's综合症。
认为小神经胶质细胞是中枢神经系统(CNS)的免疫细胞，在中枢神经系统中，它们调节免疫反应的起始和进展。在小胶质细胞上的CB2受体表达取决于炎症状态，相对于休眠的或充分活化的小胶质细胞，在引发、增殖和迁移小胶质细胞中发现更高水平的CB2(Carlisle,
S. J.,等人Int. Immunopharmacol.,
2002, 2, 69)。在小胶质细胞形态中，神经炎症诱导许多变化，并且上调CB2受体及内源性大麻素系统的其它组分。神经炎症出现在一些神经变性疾病中，并且已经观察到小神经胶质CB2受体的诱导(Carrier, E. J.,等人Current Drug Targets-CNS
& Neurological Disorders, 2005, 4, 657-665)。由此，CB2配体可以临床上用于神经炎症的治疗。
多发性硬化是常见的免疫介导的CNS的疾病，在这种疾病中，神经元进行冲动的能力通过脱髓鞘和轴突损伤而受到削弱。脱髓鞘以慢性炎症的后果的形式出现，并且最终导致大量临床症状，这种临床症状不可预见地变动，并且一般随着年龄而恶化。这些包括疼痛性肌肉痉挛，震颤，运动失调，运动原衰弱，括约肌功能障碍和说话困难(Pertwee, R. G.,
Pharmacol. Ther. 2002, 95, 165-174)。在试验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)期间，在活化的小神经胶质细胞上，CB2受体向上调节(Maresz, K.,等人J. Neurochem. 2005, 95,
437-445)。CB2受体活化可以防止炎性细胞例如白细胞的补充到CNS中(Ni，X.,等人，Multiple Sclerosis，2004，10，158-164)，并且在试验性、进行性脱髓鞘中起到保护性作用(Arevalo-Martin，A.；等人，J. Neurosci., 2003，23(7)，2511-2516)，这在多发性硬化的发展过程中是关键特征。由此，CB2受体调节剂可以为脱髓鞘病变提供独特的治疗。
阿尔茨海默氏病是慢性神经变性病症，是老年痴呆的最普通型式。最近的研究已经显示，在阿尔茨海默氏病患者的脑部的神经炎斑块相关的小胶质细胞中，CB2受体表达上调(Benito, C.,等人J. Neurosci., 2003,
23(35), 11136-11141)。在体外，用CB2激动剂JWH-133进行治疗，可以消除β淀粉状蛋白诱导的小神经胶质的活化作用和神经毒性，这是可以通过CB2拮抗剂SR144528阻滞的效果(Ramirez, B. G.,等人J. Neurosci. 2005, 25(8),
1904-1913)。CB2调节剂可以具有抗炎症和神经保护作用，并由此在治疗神经炎症和在提供与阿尔茨海默氏病进展相关的神经保护方面具有临床实用性。
在人炎症性肠病组织中观察到上皮CB2受体表达的水平提高(Wright, K.,等人Gastroenterology, 2005,
129, 437-453)。在大鼠中引起内毒素炎症之后，CB2受体的活化作用重建正常胃肠运输(Mathison, R.,等人Br. J. Pharmacol. 2004,
142, 1247-1254)。在人结肠上皮细胞系列中，CB2受体活化作用抑制TNF-α-诱导的白细胞间介素-8(IL-8)释放(Ihenetu, K.等人Eur. J. Pharmacol。2003, 458, 207-215)。从上皮细胞释放的趋化因子，例如嗜中性白细胞趋化因子IL-8，在炎症性肠病中上调(Warhurst, A. C.,等人Gut, 1998, 42, 208-213)。由此，给予CB2受体调节剂可以代表治疗炎症和胃肠道的病症的新方法，包括但不局限于：炎症性肠病，过敏性肠综合症，分泌型腹泻，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病和胃食管反流病(GERD)。
肝脏纤维化以对慢性肝脏损伤的响应的形式出现，并最终导致肝硬化，其在世界范围内是主要的健康问题，这是由于门脉高压、肝功能衰竭和肝细胞癌的严重的伴随性并发症(Lotersztajn, S.,等人Annu. Rev. Pharmacol.
Toxicol., 2005, 45, 605-628)。虽然在正常人肝脏中不能检测出CB2受体，但CB2受体在肝硬化患者的肝脏活检标本中有表达。在培养的肝脏肌纤维母细胞中，CB2受体的活化作用可以产生有效的抗纤维发生效果(Julien, B.,等人Gastroenterology, 2005,
128, 742-755)。另外，长期给予四氯化碳之后，相对于野生型小鼠，CB2敲除小鼠的肝脏纤维化增加。给予CB2受体调节剂可以代表治疗肝脏纤维化的独特方法。
咳嗽是许多炎症性肺疾病的主要和持久性的症状，包括哮喘，慢性阻塞性肺病，病毒感染和肺纤维化(Patel, H. J.,等人Brit. J. Pharmacol., 2003,
140, 261-268)。最近的研究提供了证明在气道中存在神经元CB2受体的证据，并且证明了CB2受体活化在咳嗽抑制中的作用(Patel, H. J.,等人Brit. J. Pharmacol., 2003,
140, 261-268和Yoshihara, S.,等人Am. J. Respir. Crit. Care
Med., 2004, 170, 941-946)。外源性和内源性大麻素配体通过CB2受体来抑制C-纤维的活化，并且降低气道组织中的神经性炎症反应(Yoshihara, S.,等人J. Pharmacol. Sci. 2005,
98(1), 77-82; Yoshihara, S.,等人Allergy and Immunology, 2005, 138, 80-87)。由此，CB2-选择性调节剂可以具有作为镇咳药的实用性，用于治疗肺炎症、久咳和各种气道炎症性疾病，包括但不局限于：哮喘、慢性阻塞性肺病和肺纤维化。
对骨质密度有显著的遗传贡献，并且CB2受体基因与人骨质疏松症有关(Karsak, M.,等人Human Molecular Genetics,
2005, 14(22), 3389-3396)。破骨细胞和成骨细胞通过被称为重新塑造的过程(涉及骨的再吸收和合成)而对保持骨骼构造与功能负主要责任(Boyle, W. J.,等人Nature, 2003, 423,
337-342)。已经在破骨细胞和成骨细胞前体细胞上测定了CB2受体表达，并且在小鼠中给予CB2激动剂可以导致骨形成的剂量依赖性增加(Grotenhermen, F. and
Muller-Vahl, K., Expert Opin. Pharmacother., 2003, 4(12), 2367-2371)。已经表明，大麻素反向激动剂，包括CB2-选择性反向激动剂SR144528，可以在小鼠中抑制破骨细胞活性，并逆转卵巢切除术诱导的骨损失，其是绝经后骨质疏松症的模型(Ralston, S. H.,等人Nature Medicine, 2005, 11,
774-779)。由此，CB2调节剂可用于治疗和预防骨质疏松症、骨关节炎和骨病症。
动脉粥样硬化是慢性炎性疾病，并且是心脏病和中风的主要原因。已经在人和小鼠动脉粥样硬化斑块中检测到CB2受体。在载脂蛋白E敲除的小鼠中，给予低剂量的THC可以减缓动脉粥样硬化病变的进展，并且这些效果是通过CB2-选择性拮抗剂SR144528来抑制的(Steffens, S.,等人Nature, 2005, 434,
782-786)。由此，对CB2受体具有活性的化合物可以临床上用于治疗动脉粥样硬化。
CB2受体是在免疫系统的恶性细胞上表达的，并且诱导细胞程序死亡的靶向CB2受体可以构成治疗免疫系统的恶性肿瘤的新方法。选择性CB2激动剂诱导下列的退化：恶性神经胶质瘤(Sanchez, C.,等人Cancer Res., 2001, 61,
5784-5789)，皮肤癌(Casanova, M. L.,等人J. Clin. Invest., 2003,
111, 43-50)和淋巴瘤(McKallip, R. J.,等人Blood, 2002, 15(2),
637-634)。由此，CB2调节剂可以具有作为针对免疫源肿瘤的抗癌剂的实用性。
已经证明，CB2受体的活化可以保护心脏免于缺血和再灌注的有害影响(Lepicier, P.,等人Brit. J. Pharm. 2003, 139,
805-815; Bouchard, J.-F.,等人Life Sci. 2003, 72, 1859-1870; Filippo, C. D.,等人J. Leukoc. Biol. 2004, 75,
453-459)。由此，CB2调节剂具有治疗或预防心血管疾病和形成心肌梗塞的实用性。
在药物组合物中，活性组分的实际剂量水平可以变化，以便对具体患者、组合物和给药模式获得可有效实现目标治疗应答的活性组分的量。所选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、治疗的持续期间、所治疗病症的严重程度和所治疗患者的病症和先前的医疗史。然而，在本领域技术范围之内的是，化合物的剂量可以从低于实现目标治疗效果所需要的水平开始，并且逐渐增加剂量，直到实现预期效果为止。在某些医学病症的治疗过程中，可能需要重复或长期给予化合物，以便实现目标治疗响应。“重复或长期给予”是指每日(即，每天)给予化合物或在几天、几周、几个月或更长期间内周期性地(即，不是每天)给予化合物。尤其是，预料到慢性疼痛病症的治疗需要这种重复或长期给予本文所描述的化合物。当重复或长期给予时，该化合物可以变得更有效，这样就可以使重复或长期给予的治疗有效剂量能够比单一给予的治疗有效剂量更低。
化合物还可以以药物组合物形式给予，该药物组合物包含感兴趣的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，与一或多种可药用载体组合。短语化合物的“治疗有效量”是指：在可应用于任何医疗的合理益处/危险比例条件下，治疗病症的化合物的足够数量。然而应该理解，在可靠的医学判断范围内，化合物和组合物的总的日用量取决于主治医师。对于任何具体患者的特定治疗有效剂量水平取决于各种因素，包括：所治疗的障碍和障碍的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、通常健康情况、性别和饮食；所使用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄速度；治疗持续时间；与所使用的具体化合物组合或同时使用的药物；和医学领域众所周知的类似因素。例如，在本领域技术范围之内的是，化合物的剂量可以从低于实现目标治疗效果所需要的水平开始，并且逐渐增加剂量，直到实现预期效果为止。
可以单独给予化合物，或与一或多种本文所描述的其它化合物组合给予，或与一或多种额外的药剂组合给予(即共同给予)。例如，一或多种化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，可以与一或多种镇痛药(例如醋氨酚，阿片样物质，例如吗啡)组合给予，或与一或多种非甾族抗炎症药物(NSAIDs)组合给予，或与其组合物组合给予。NSAIDs的非限制性例子包括但不限于：阿司匹林，双氯芬酸，diflusinal，依托度酸，芬布芬，非诺洛芬，氟苯柳，氟比洛芬，布洛芬，消炎痛，酮洛芬，酮咯酸，甲氯灭酸，甲芬那酸，美洛昔康，萘丁美酮，萘普生，尼美舒利，硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)，奥沙拉秦，奥沙普秦，苯丁唑酮，吡罗昔康，柳氮磺吡啶，舒林酸，甲苯酰吡酸和佐美酸。在某些实施方案中，非甾族抗炎症药物(NSAID)是布洛芬。组合治疗包括：给予包含一或多种化合物和一或多种额外药剂的单一药物剂量的制剂，以及以自身拥有的独立药物剂量制剂形式，给予化合物和每个额外药剂。例如，一或多种本文所描述的化合物和一或多种额外药剂，可以以含有固定比率的每个活性组分的单一口服剂量组合物形式一起给予患者，例如片剂或胶囊剂；或可以以分开的口服剂量制剂给予每个药剂。
在使用分开剂量制剂的情况下，可以在基本上相同的时间(例如，同时)或在分开的交错的时间(例如，顺序)给予化合物和一或多种额外药剂。
给予人或其它动物的化合物的总的日剂量可以在大约0.01 mg/kg体重至大约100 mg/kg体重的范围，例如，在大约0.03 mg/kg体重至大约30 mg/kg体重范围内。如果需要的话，为了给药起见，可以将有效日剂量分成多重剂量。因此，单剂量组合物可以含有组成日剂量的这种数量或其约数量。当然，有效日剂量可以随治疗的持续期间而变化。
e. 药物组合物
本文进一步提供了药物组合物，其包含与一或多种可药用载体一起配制的本文所描述的一或多种化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。
另一个方面提供了药物组合物，其包含一或多种本文所描述的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐和一或多种可药用载体，可以单独或与一或多种镇痛药(例如醋氨酚)组合，或与一或多种非甾族抗炎症药物(NSAIDs)组合，或与其组合物组合，与一或多种可药用载体一起配制。
该药物组合物可以给予人及其它哺乳动物，采用下列形式：口服，直肠给予，胃肠外给予，脑池内给予，阴道内给予，腹膜内给予，局部给予(粉剂、软膏剂或滴剂)，经颊给予或口腔或鼻喷入给予。本文使用的术语“胃肠外”是指给药模式，其包括静脉内给药、肌注给药、腹腔内给药、胸骨内给药、皮下给药、关节内注射和输液。
本文使用的术语“可药用载体”是指无毒的惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、密封物质或任何类型的制剂助剂。可以充当可药用载体的物质的一些实例是糖，例如但不局限于乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不局限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物，例如但不局限于羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末黄芪胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如但不局限于可可脂和栓剂石蜡；油，例如但不局限于花生油，棉子油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类；例如丙二醇；酯，例如但不局限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不局限于氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒的相容的润滑剂，例如但不局限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及根据配方设计师的判断，着色剂、防粘剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
用于肠胃外注射的药物组合物包括可药用无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，以及刚好在使用之前能够重组为无菌的注射溶液或分散体的无菌粉剂。合适的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括：水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇，等等)，植物油(例如橄榄油)，注射有机酯(例如油酸乙酯)和其合适混合物。例如，通过利用包衣料例如卵磷脂，在分散体的况下通过保持所需粒径和通过利用表面活性剂，可以保持合适流动性。
这些组合物也可以包含佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗菌和抗真菌药，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、酚山梨酸等等，可以确保防止微生物的作用。还合乎需要的是，包含等渗试剂，例如糖、氯化钠等等。通过包含延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以引起注射药物形式的延长吸收。
在某些情况下，为了延长药物效果，使皮下或肌肉注射的药物减缓吸收是合乎需要的。这种效果可以通过利用具有差的水溶解性的晶体或非晶形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于它的溶解速度，溶解速度又取决于晶体大小和结晶形式。或者，胃肠外所给予药物形式的延迟吸收是通过将药物溶解或悬浮在油赋形剂中实现的。
注射长效形式是如下制备的：在可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊密封的基质形式。根据药物与聚合物的比例和所使用具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速度。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可以通过将药物包埋在脂质体或微乳状液（其与身体组织相容）中来制备长效注射制剂。
可以用下列方式将注射制剂消毒：例如，通过留住细菌的过滤器进行过滤，或在无菌固体组合物形式中引入杀菌剂，其可以很快溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介质中，而后使用。
口服固体剂型可以包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性可药用赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸氢钙)和/或下列混合：a)填料或膨胀剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如，羧甲纤维素，海藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂，例如丙三醇；d)崩解剂，例如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，例如石蜡烃；f)吸收促进剂，例如季胺化合物； g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和 i)润滑剂，例如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
在软和硬的明胶胶囊(使用载体，例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等等)中，还可以使用相似类型的固体组合物作为填料。
可以用包衣和壳(例如肠溶衣及药物配制领域熟知的其它包衣)来制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可以任选包含遮光剂，并且还可以是组合物，这样它们就仅仅或优先在肠道的某一部分，任选以延迟方式，释放活性组分。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡。
活性化合物还可以是微囊密封形式，如果合适的话，用一或多种上述载体。
口服液体剂型包括可药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(尤其是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)，丙三醇，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和其混合物。
除惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含佐剂，例如湿润剂，乳化和悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。
除了活性化合物之外，混悬剂还可以包含悬浮剂，例如乙氧基化的异十八烷醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂和黄芪胶和其混合物。
对于直肠或阴道给予的组合物，优选栓剂，其可以如下制备：将本发明的化合物与合适的无刺激性载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂石蜡（其在室温下是固体，但在体温下是液体，并因此在直肠或阴道腔中融化，释放活性化合物）混合。
本发明的化合物还可以以脂质体形式给予。正如本领域已知的那样，脂质体通常衍生自磷脂或其它脂质物质。脂质体是由分散在水介质中的单或多层水合的液晶形成的。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理学容许的和可代谢的脂质。以脂质体形式的本组合物，除了本发明的化合物之外，还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等等。优选的脂质是单独或一起使用的天然和合成磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法在本领域是已知的。参见例如，Prescott, Ed., Methods in Cell
Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y.(l976), p. 33 et seq。
用于局部给予的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下，可以将活性化合物与可药用载体和可能需要的任何必要的防腐剂、缓冲液或发射剂混合。眼用制剂、眼膏、粉剂和液剂也意在包括在本发明范围之内。
可以使用本发明化合物的衍生自无机或有机酸的可药用盐形式。短语“可药用盐”是指在可靠的医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触的那些盐，没有过分的毒性、发炎、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称。
可药用盐在本领域是众所周知的。例如，S. M. Berge等人在(J. Pharmaceutical Sciences，1977，66∶1 et seq)中详细地描述了可药用盐。盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过游离碱官能团与合适有机酸的反应来单独制备。代表性的酸加成盐包括但不局限于：乙酸盐，己二酸盐，海藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐(isothionate)，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，磷酸盐，谷氨酸盐，碳酸氢盐，对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，可以用试剂例如低级卤化烃(例如但不局限于：甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯、硫酸二丁基酯和硫酸二戊基酯)、长链卤化物(例如但不局限于：癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基的氯、溴和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴等等)将含有氮的碱性基团季铵化。由此获得水或油溶性的或可分散的产物。可以用于形成可药用酸加成盐的酸的例子包括：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等等，有机酸，例如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，通过包含羧酸的部分与合适碱(例如但不局限于可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)进行反应，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应。可药用盐包括但不局限于：基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如但不局限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐，等等，和非毒性的季氨和胺阳离子，包括铵，四甲铵，四乙铵，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，二乙胺，乙胺，等等。可用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪，等等。
化合物可以以未溶剂化的以及溶剂化的形式存在，包括水合形式，例如半水合物。通常，对于本发明的目的，与可药用溶剂(例如水和乙醇，还有其它的)的溶剂化形式相当于未溶剂化形式。
f.
一般合成法
当通过合成方法或通过代谢过程制备时，本文描述的化合物包括在本申请范围内。通过代谢过程进行化合物的制备包括存在于人或动物体中的那些(体内)方法或发生在体外的方法。
化合物可以通过制备这类化合物的各种众所周知的方法来制备。例如，本文描述的化合物，其中基团A1、L1、R2、R3、R4、R1g和z具有概述部分所列出的含义，除非另有说明，可以按照反应路线1-6所示来合成。
用于下述反应路线和实施例的说明中的缩写是∶DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，DMSO表示二甲亚砜，EtOAc表示乙酸乙酯，EtOH表示乙醇，Et3N表示三乙胺，KOt-Bu表示叔丁醇钾，MeOH表示甲醇，THF表示四氢呋喃。
反应路线1
如反应路线1所示，在本领域技术人员已知的偶合条件下，包含氨基的式(1)的化合物，当用式(2)的化合物处理时，其中X是氯或-OH，提供式(3)的化合物。式(2)化合物(其中X是氯)和式(1)化合物的反应的典型条件包括但不局限于：在溶剂中，例如但不局限于氯仿、二氯甲烷、THF或其混合物，在碱的存在下，例如但不局限于二异丙基乙胺，在大约0℃至大约30℃的温度范围内，搅拌化合物的大约等摩尔量的混合物，反应大约8-24小时。式(2)的化合物(其中X是-OH)和式(1)的化合物的酸偶合条件包括：在溶剂中，例如但不局限于THF、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、氯仿或其混合物，用偶合试剂，任选与偶合助剂一起，在存在或不存在碱的条件下，将化合物的大约等摩尔混合物进行搅拌。典型的反应可以在大约0℃至大约65℃的温度范围内进行，或可以在微波反应器中进行，以便促进偶合。偶合试剂的例子包括但不局限于：二(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)，1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)，聚合物承载的1,3-二环己基碳二亚胺(PS-DCC)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和1-丙基膦酸环酐。偶合助剂的非限制性例子包括1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)。合适的碱的例子包括但不局限于：N-甲基吗啉和二异丙基乙胺。
反应路线2
如反应路线2所示，式(3)的化合物可转变为通式(I)的化合物。典型的条件包括但不局限于：在DMF中，在大约0℃至大约室温的温度范围，用氢化钠处理式(3)的化合物，而后加入试剂，例如R2-Y，其中Y是氯、溴、碘、甲磺酸基或三氟甲磺酸基。或者，在THF和DMF的混合物中，(3)与其它碱(例如氢氧化钾或叔丁醇钾)进行反应，而后用R2-Y处理，也可以提供通式(I)的化合物。使用相转移条件，例如，在甲苯中，在碱(例如碳酸钾)和相转移试剂(例如但不局限于：碘化四丁铵，四丁基硫酸氢铵，碘化四乙铵等等)的存在下，化合物(3)与式R2-Y的化合物一起回流，化合物(3)也可以转变为通式(I)的化合物。
反应路线3
或者，按照反应路线3所列出的方法，也可以制备通式(I)的化合物。式(1)的化合物，当在DMF中、在大约0℃用氢化钠处理时，而后加入试剂例如R2-Y，其中Y是氯、溴、碘、甲苯磺酸基、甲磺酸基或三氟甲磺酸基，提供式(4)的化合物。或者，可以单纯地加热式(1)的化合物与式R2-Y的化合物，或在极小数量的溶剂的存在下进行加热，以便促进混合，得到式(4)的化合物。式(4)的化合物可以分离为盐或游离碱。在反应路线1列出的偶合条件下，用式(2)的化合物处理式(4)的化合物，其中X是氯或-OH，产生式(I)的化合物。
反应路线4
可以按照反应路线4列出的顺序来制备式(4)的化合物。在大约室温下，在溶剂中，例如但不局限于乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或其混合物，在脱水剂的存在下，例如但不局限于4Å分子筛，羰基化合物(5)可以与氨基化合物(6)反应大约1-24小时，而后加入硫氰酸钾和碘，同时在大约50℃加热大约4-24小时，提供化合物(4)。
反应路线5
可以按照反应路线1-4举例说明的方法制备式(7)的化合物。在溶剂中，例如但不局限于四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，通过式(7)化合物与式HL1-A10的合适醇或胺(其中L1是O、N(H)或N(烷基))和碱(例如但不局限于：叔丁醇钠、叔丁醇钾或氢化钠)的反应，式(8)的化合物可以由式(7)的化合物制备；其中A10是A1或A1的衍生物，其包含合适保护基，保护基与A1中所存在的官能团连接。对于包含保护基的基团A10，这种基团可以使用本领域技术人员众所周知的的化学技术除去；其例子可以在下列中得到：T. Greene and P. Wuts,
Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.), John Wiley &
Sons, NY(1999)。除去任何保护基之后，可以使用本领域技术人员众所周知的标准化学技术，例如烷基化，酰化，还原胺化，磺酰化，氧化，还原等等，将分子进一步转化为本发明的化合物。
反应路线6
。
式(13)的化合物，其中A10如以上所定义，可以按照反应路线6列出的顺序制备。在本领域技术人员已知的偶合条件下，式(9)的化合物，其中X是氯或-OH，可以用硫氰酸钾处理，提供式(10)的化合物。式(10)的化合物，其中Y是Cl、Br或I，可以用式(11)的化合物(例如，在本领域技术人员已知的条件下，通过商购的杂芳基胺的烷基化或还原胺化来制备)处理，提供式(12)的化合物。使用反应路线5所述的反应条件，可以由式(12)的化合物制备式(13)的化合物。
某些式(1)的化合物得自于商业渠道，或可以按照下面参考文献中描述的方法来制备∶Phosphorus, Sulfur and Silicon and
the Related Elements, 181(7), 1665-1673(2006); Revista de Chimie, 56(6),
659-662(2005); Actes du Colloque Franco-Roumain de Chimie Appliquee, 3rd,
Bacau, Romania, Sept. 22-26, 117-120(2004); Revista de Chimie, 55(11),
889-893(2004); Ger. Offen. 3533331; Monatshefte Fuer Chemie, 119(3),
333-9(1988); Heterocycles, 26(3), 689-97(1987)。
应该理解，合成反应路线和在实施例部分中举例说明的具体实施例是说明性的，不应该将其视为限制本发明的范围，本发明的范围由附加权利要求来定义。合成方法和具体实施例的所有备选方案、变体和等效内容包括在权利要求范围内。
可以根据具体使用的反应物和存在于所使用反应物中的取代基，改变每个单独步骤的最佳反应条件和反应时间。除非另作说明，否则，本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度及其它反应条件。具体方法提供于实施例部分中。可以用常规方式将反应后处理，例如，从残余物中除去溶剂，并按照本领域通常已知的方法进一步纯化，例如但不局限于：结晶，蒸馏，提取，研磨和色谱。除非另外描述，否则，起始原料和试剂可以商购，或可以使用化学文献所描述的方法，本领域技术人员由可商购原料来制备。
常规实验，包括合成路线的反应条件、试剂和顺序的合适控制、可能不适合反应条件的任何化学官能团的保护和在该方法的反应顺序中的合适点进行脱保护，包括在本发明范围内。合适的保护基与使用这种合适保护基将不同取代基保护或去保护的方法为本领域技术人员所熟知；其例子可以在下列中得到：T. Greene and P. Wuts,
Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.), John Wiley &
Sons, NY(1999)，本文结合其所有内容作为参考。本发明化合物的合成可以利用与上文所描述的合成反应路线和具体实施例中所描述的那些方法相似的方法来完成。
起始原料，如果不可商购，可以利用选自标准有机化学技术、与合成已知的、结构上类似的化合物的方法相似的技术或与上述反应路线或合成实施例部分中所描述方法相似的技术来制备。
当需要本发明化合物的旋光活性形式时，可以如下获得：进行一种本文所描述的方法，使用旋光活性起始原料(例如，通过合适反应步骤的不对称诱导来制备)，或使用标准方法(例如色谱分离，重结晶或酶催拆分)进行化合物或中间体的立体异构体的混合物的拆分。
类似地，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，可以如下获得：进行一种上述方法，使用纯几何异构体作为起始原料，或使用标准方法(例如色谱分离)进行化合物或中间体的几何异构体的混合物的拆分。
g. 实施例
实施例
1
5-
溴
-N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-{[(2S)-1-
甲基吡咯烷
-2-
基
]
甲氧基
}
苯甲酰胺
实施例
1A
5-
叔丁基
-3-
异丁基噻唑
-2(3H)-
亚胺
将3,3-二甲基丁醛(14.5 mL，115 mmol)，2-甲基丙-1-胺(10.5 mL，105 mmol)和10 g的4 Å分子筛(8-12目珠粒)在乙腈(100 mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将该物质用乙腈(另外的50 mL)滤过硅藻土，然后向滤液中加入硫氰酸钾(13.5 g，139 mmol)，将混合物加热至50℃。加入碘(53.1 g，209 mmol)，将混合物在50℃下搅拌16小时。冷却混合物至室温，然后与偏亚硫酸氢钠(200 mL20%水溶液)搅拌1小时，期间各层分离。用EtOAc(3 x 15 mL)提取水层。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗品用柱色谱纯化(SiO2，10%MeOH/CH2Cl2，然后9:1:0.1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)，得到标题化合物(21.5 g，101 mmol，产率97%)。MS(DCI/NH3)m/z
213(M+H)+。
实施例
1B
5-
溴
-2-
氟苯甲酰氯
将5-溴-2-氟苯甲酸(1.1 g，5.2 mmol)在SOCl2(11.8 g，99 mmol)中的混合物加热至90℃，搅拌2小时。将混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物用甲苯(5 mL)稀释，并减压浓缩。将其用甲苯稀释和浓缩另外再重复两次以除去过量的SOCl2。粗品酰氯不用纯化或表征就可继续使用。
实施例
1C
5-
溴
-N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-(2-
甲基丙基
)-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-
氟苯甲酰胺
向实施例1A的产物(1.5 g，4.9 mmol)的THF(30 mL)溶液中加入三乙胺(2.1 mL，14.8 mmol)，而后加入实施例1B的产物(～5.19 mmol)。将混合物加热至50℃，并搅拌16小时。将混合物冷却至室温，然后用饱和NH4Cl水溶液(10 mL)淬灭， 和用EtOAc(10 mL)稀释。分离各层，用EtOAc(3 x 5mL)提取水层。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗品用柱色谱纯化(SiO2，60%在EtOAc中的己烷)，得到标题化合物(1.8 g，4.4 mmol，产率90%)。MS(DCI/NH3)m/z
413, 415(M+H)+。
实施例
1D
5-
溴
-N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-{[(2S)-1-
甲基吡咯烷
-2-
基
]
甲氧基
}
苯甲酰胺
在室温下向(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.46 mL，3.9 mmol)的THF(10 mL)溶液中加入KOt-Bu(5.8 mL，5.8 mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后将在10 mL THF中的实施例1C(0.80 g，1.9 mmol)的产物通过小管加入。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(10 mL)淬灭，和用EtOAc(10 mL)稀释。分离各层，用EtOAc(3 x 10mL)提取水层。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗品通过柱色谱纯化(SiO2，50%己烷/ EtOAc，然后100% EtOAc，然后9:1:0.1 EtOAc:CH3OH:Et3N)，得到标题化合物(0.75 g，1.5 mmol，产率78%)。MS(DCI/NH3)m/z
508, 510(M+H)+。
实施例
1E
(S,Z)-5-
溴
-N-(5-
叔丁基
-3-
异丁基噻唑
-2(3H)-
亚基
)-2-((1-
甲基吡咯烷
-2-
基
)
甲氧基
)
苯甲酰胺对甲苯磺酸
向实施例1D的产物(0.40 g，0.79 mmol)的3 mL EtOAc溶液中逐滴加入在1 mL EtOAc中的对甲苯磺酸单水合物(0.15 g，0.79 mmol)。没有沉淀形成，因此将物质减压浓缩，得到标题化合物(0.39 g，0.57 mmol，产率72%)。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ ppm 0.98(dd, J=6.5,
2.6 Hz, 6 H), 1.40(s, 9 H), 2.06-2.20(m, 3 H), 2.26-2.41(m, 1 H), 2.36(s, 3 H),
3.05(s, 3 H), 3.24-3.35(m, 2 H), 3.76-3.90(m, 2 H), 4.04-4.23(m, 2 H),
4.33-4.47(m, 2 H), 7.14(d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.20-7.25(m, 3 H), 7.61(dd, J=8.7,
2.4 Hz, 1 H), 7.70(d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.16(d, J=2.4 Hz, 1 H); MS(DCI/NH3)m/z
508, 510(M+H)+. 分析：C24H34BrN3O2S·C7H8O3的计算值：C, 54.70; H, 6.22; N, 6.17；实测值∶C, 54.86; H, 6.46; N, 6.16。
实施例
2
2-(2-
氨基
-2-
氧代乙氧基
)-N-[(2Z)-3-
丁基
-5-
叔丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-5-
氯苯甲酰胺
实施例
2A
5-叔丁基噻唑-2-胺
向配备有迪安-斯达克榻分水器的烧瓶中加入3,3-二甲基丁醛(Aldrich，5.0 g，50 mmol)，吡咯烷(Aldrich，4.4 mL，52 mmol)和在环己烷(70 mL)中的对甲苯磺酸一水合物(10 mg)。将混合物加热至回流，保持3小时，除去水，并将有机相减压浓缩。将残余物溶解在甲醇(20 mL)中并冷却至0℃。加入硫(Aldrich，1.6 g，50 mmol)和在甲醇(5 mL)中的氰酰胺(Aldrich，2.1 g，50 mmol)溶液。将反应混合物升温至室温，搅拌12小时，然后减压浓缩。将残余物用柱色谱(SiO2，2%在CH2Cl2中的甲醇)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
157(M+H)+。
实施例2B
5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯
将5-氯-2-甲氧基苯酸(0.94 g，5.0 mmol)和SOCl2(10 mL)的混合物加热至回流，并搅拌2小时。将混合物冷却至室温，减压浓缩，并用10 mL甲苯稀释。将物质再次减压浓缩，并再次用10 mL甲苯稀释。再次重复浓缩和稀释， 粗品可不用进一步纯化或表征而继续使用。
实施例
2C
N-(5-
叔丁基噻唑
-2-
基
)-5-
氯
-2-
甲氧基苯甲酰胺
向实施例2A(0.94 g，6.0 mmol)的四氢呋喃(40 mL)溶液中加入实施例2B(1.23 g，6.0 mmol)，三乙胺(2.4 mL，18 mmol)，和4-二甲基氨基吡啶(7.5 mg，0.06 mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌14小时，然后冷却至室温，用NaHCO3饱和水溶液(20 mL)稀释并用乙酸乙酯(3 X 30 mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物用柱色谱使用Analogix®Intelliflash280 TM(SiO2，0-100%在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z
325(M+H)+。
实施例
2D
N-[(2Z)-3-
丁基
-5-
叔丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-5-
氯
-2-
甲氧基苯甲酰胺
将实施例2C(650 mg，2 mmol)，1-碘丁烷(920 mg，5 mmol)，碳酸钾(653 mg，4 mmol)，碘化四丁铵(20 mg，0.05 mmol)，四丁基硫酸氢铵(20 mg，0.06 mmol)和碘化四乙铵(20 mg，0.07 mmol)在无水甲苯(60 mL)中的混合物回流15小时。然后将混合物用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物用硅胶色谱分离(EtOAc-己烷1:1)，得到650 mg标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z
381(M+H)+。
实施例
2E
∶
N-[(2Z)-3-
丁基
-5-
叔丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-5-
氯
-2-
甲氧基苯硫代酰胺
(carbothioamide)
向实施例2D(1.4 g，3.7 mmol)的甲苯(50 mL)溶液中加入Lawesson' s试剂(1.6 g，4 mmol ，将混合物在80℃下回流30分钟。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释，用10%NaHCO3溶液洗涤，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(2:1己烷-EtOAc)纯化，提供标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z
397(M + H)+。
实施例
2F
∶
N-[(2Z)-3-
丁基
-5-
叔丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-5-
氯
-2-
羟基苯硫代酰胺
在0℃，向实施例2E(212 mg，0.534 mmol)的CH2Cl2(20
mL)溶液中加入1M BBr3/CH2Cl2(1.6
mL，1.6 mmol)，并将该反应升温至室温，保持3小时。加入饱和碳酸氢钠，分离有机层，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，提供标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z
383(M+H)+。
实施例
2G
2-(2-{[(2Z)-3-
丁基
-5-
叔丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]
硫代氨甲酰基
}-4-
氯苯氧基
)
乙酰胺
将实施例2F 的产物(202 mg，0.53 mmol)和碳酸钾(148 mg，1.1 mmol)溶解在DMF(10 mL)中，将得到的混合物用2-溴乙酰胺(74 mg，1 mmol)在50℃下处理72小时。然后将混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(己烷-EtOAc 1:2)，得到60 mg标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z
440(M+H)+。
实施例
2H
2-(2-
氨基
-2-
氧代乙氧基
)-N-[(2Z)-3-
丁基
-5-
叔丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-5-
氯苯甲酰胺
将实施例2G的产物(55 mg，0.12 mmol)溶解在二
烷(30 mL)中，并将溶液用醋酸汞(40 mg，0.126 mmol)处理和加热回流48小时。然后将混合物减压浓缩，将残余物通过硅胶色谱(己烷-EtOAc 1:1)纯化，得到38 mg标题化合物。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.93(t, J=7.3
Hz, 3 H), 1.20-1.41(m, 11 H), 1.68-1.84(m, 2 H), 4.13-4.21(m, 2 H), 4.57(s, 2
H), 7.20(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.40(s, 1 H), 7.50(dd, J=8.8, 3.1 Hz,
1 H), 7.60(s, 1 H), 7.92(d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.20(s, 1 H);
MS(DCI/NH3)m/z 424(M+H)+。
实施例
3
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-(2-
呋喃基甲氧基
)-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
实施例3A
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-(2-
甲基丙基
)-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-
氟
-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
向实施例1A(1.6 g，7.5 mmol)的15 mL四氢呋喃溶液中加入2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(1.8 g，7.5 mmol)，而后加入三乙胺(3.2 mL，22.6 mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应用乙酸乙酯(50 mL)稀释，用水(二次)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和减压浓缩。使用梯度为0%至30%在己烷中的乙酸乙酯600 mL，将残余物在硅胶上色谱分离，得到标题化合物。(1.7 g, 4.2 mmol, 56%
yield)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 0.99(d, J=6.4 Hz, 6
H), 1.37(s, 9 H), 2.24-2.38(m, 1 H), 4.02(d, J=7.5 Hz, 2 H), 6.65(s, 1 H),
7.18-7.25(m, 1 H), 7.61-7.69(m, 1 H), 8.47(dd, J=7.0, 2.5 Hz, 1 H)。MS(DCI/NH3)m/z
403.2(M+H)+。
实施例
3B
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-(2-
呋喃基甲氧基
)-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
向呋喃-2-基甲醇(0.7 g，0.7 mmol)的四氢呋喃溶液中加入叔丁醇钾(0.7 ml，1M在THF中)，并搅拌5分钟。加入实施例3A(0.13 g，0.31 mmol)并将反应在环境温度下搅拌1.5小时。加入饱和NH4Cl(0.5 ml)，将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(二次)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。使用经过600 mL梯度为0%至30%在己烷中的乙酸乙酯，然后等梯度300 mL，将残余物在硅胶上色谱分离，得到标题化合物。(0.12 g, 0.25 mmol, 80% 产率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 0.95(d, J=6.8 Hz, 6
H), 1.35(s, 9 H), 2.13 – 2.40(m, 1 H), 3.95(d, J=7.5 Hz, 2 H), 5.21(s, 2 H), 6.34(dd, J=3.2, 1.9
Hz, 1 H), 6.41 – 6.45(m, 1 H), 6.60(s, 1 H), 7.14(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.40(dd, J=1.7, 0.7
Hz, 1 H), 7.53 – 7.62(m, 1 H), 8.29(d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS(DCI/NH3)m/z 481.2(M+H)+。分析：C24H27F3N2O3S的计算值：C, 59.99; H, 5.66; N, 5.83；实测值∶C, 60.04; H, 5.77; N, 5.81。
实施例
4
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-5-
氯
-2-(
氧杂环丁烷
-2-
基甲氧基
)
苯甲酰胺
实施例
4A
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-(2-
甲基丙基
)-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-5-
氯
-2-
氟苯甲酰胺
按照实施例3A中描述的方法，用5-氯-2-氟苯甲酰基氯替换2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯，制备标题化合物。(1.7 g, 4.6 mmol, 65%产率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 0.98(d, J=6.74 Hz, 6
H), 1.36(s, 9 H), 2.19 – 2.39(m, 1 H), 4.01(d, J=7.14 Hz, 2 H), 6.63(s, 1 H), 7.05(dd, J=10.31,
8.72 Hz, 1 H), 7.35(ddd, J=8.73, 3.97, 2.78 Hz, 1 H), 8.10(dd, J=6.74, 2.78 Hz,
1 H)。MS(DCI/NH3)m/z
369.2(M+H)+。
实施例
4B
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-5-
氯
-2-(
氧杂环丁烷
-2-
基甲氧基
)
苯甲酰胺
向氧杂环丁烷-2-基甲醇(66 mg，0.7 mmol)的0.5 mL四氢呋喃溶液中加入叔丁醇钾(0.7 ml，1M在THF中)，并在环境温度下搅拌5分钟。加入实施例4A(125 mg，0.34 mmol)，并将混合物搅拌1.5小时。加入饱和NH4Cl(0.5 ml)，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水(二次)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。使用超过600 mL梯度为0%至50%在己烷中的乙酸乙酯，然后等梯度300 mL，将残余物在硅胶上色谱分离，得到标题化合物。(130 mg, 0.30 mmol, 产率88%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 0.97(d, J=6.7 Hz, 6
H), 1.35(s, 9 H), 2.20 – 2.34(m, 1 H), 2.68 – 2.84(m, 2 H), 3.98(m, 2 H), 4.23(m, 2 H), 4.64(t, J=7.7 Hz, 2 H),
5.12(m, 1 H), 6.59(s, 1 H), 7.01(d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.29(dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1
H), 7.90(d, J=2.8 Hz, 1 H)。MS(DCI/NH3)m/z 437.2(M+H)+。分析：C22H29ClN2O3S的计算值：C, 60.47; H, 6.69; N, 6.41；实测值∶ C, 60.61; H, 6.92; N,
6.32。
实施例
5
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-{[(2S)-1-
甲基吡咯烷
-2-
基
]
甲氧基
}-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
按照实施例3B中描述的方法，用(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇替换呋喃-2-基甲醇，制备标题化合物。(120 mg，0.24 mmol，产率78%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 0.97(d, J=6.7 Hz, 6
H), 1.36(s, 9 H), 1.65-1.80(m, 3 H), 1.98-2.13(m, 1 H), 2.22-2.36(m, 2 H),
2.47(s, 3 H), 2.74-2.85(m, 1 H), 3.01-3.12(m, 1 H), 3.89-4.00(m, 3 H), 4.14(dd,
J=9.1, 5.6 Hz, 1 H), 6.59(s, 1 H), 7.02(d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.58(ddd, J=8.7,
2.4, 0.8 Hz, 1 H), 8.19(d, J=2.0 Hz, 1 H)。MS(DCI/NH3)m/z 498.3(M+H)+。分析：C25H34F3N3O2S的计算值：C, 60.34; H, 6.89; N, 8.44；实测值∶C, 60.36; H, 6.93; N, 8.21。
实施例
6
∶
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-[2-(1H-
咪唑
-1-
基
)
乙氧基
]-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
按照实施例3B中描述的方法，用2-(1H-咪唑-1-基)乙醇替换呋喃-2-基甲醇，制备标题化合物。(120 mg，0.24 mmol，产率78%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 0.98(d, J=6.7 Hz, 6
H)1.38(s, 9 H)2.22-2.36(m, 1 H)3.98(d, J=7.5 Hz, 2 H)4.29-4.35(m, 2
H)4.39-4.45(m, 2 H)6.63(s, 1 H)6.88(d, J=8.3 Hz, 1 H)6.99(s, 1 H)7.24(s, 1
H)7.58(dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H)7.67(s, 1 H)8.29(d, J=2.4 Hz, 1 H).MS(DCI/NH3)m/z
495.2(M+H)+。分析：C24H29F3N4O2S的计算值：C, 58.28; H, 5.91; N,
11.33；实测值∶C, 58.39; H, 5.97; N,
10.98。
实施例
7
∶
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-(2-
吡咯烷
-1-
基乙氧基
)-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
按照实施例3B中描述的方法，用2-(吡咯烷-1-基)乙醇替换呋喃-2-基甲醇，制备标题化合物。(120 mg，0.24 mmol，产率65%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 0.97(d, J=6.8 Hz, 6
H)1.36(s, 9 H)1.70-1.90(m, 4 H)2.17-2.44(m, 1 H)2.58-2.82(m, 4 H)2.95-3.14(m, 2
H)3.97(d, J=7.1 Hz, 2 H)4.29(t, J=6.4 Hz, 2 H)6.60(s, 1 H)7.05(d, J=8.5 Hz, 1
H)7.59(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H)8.23(d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS(DCI/NH3)m/z
498.2(M+H)+。分析：C25H34F3N3O2S·0.7 H2O的计算值：C, 58.94; H, 6.99; N, 8.25；实测值∶C, 58.95; H, 6.64; N, 8.00。
实施例
8
∶
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-(
四氢呋喃
-3-
基甲氧基
)-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
按照实施例3B中描述的方法，用(四氢呋喃-3-基)甲醇替换呋喃-2-基甲醇，制备标题化合物。(120 mg，0.25 mmol，产率80%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 0.97(d, J=6.8 Hz, 6
H)1.36(s, 9 H)1.70-1.87(m, 1 H)2.01-2.18(m, 1 H)2.20-2.38(m, 1 H)2.73-2.96(m, 1
H)3.68-3.82(m, 2 H)3.83-3.93(m, 2 H)3.97(d, J=7.5 Hz, 2 H)4.00-4.12(m, 2
H)6.60(s, 1 H)7.01(d, J=8.5 Hz, 1 H)7.54-7.64(m, 1 H)8.21(d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS(DCI/NH3)m/z
485.2(M+H)+。分析：C24H31F3N2O3S的计算值：C, 59.49; H, 6.45; N, 5.78；实测值∶C, 59.60; H, 6.59; N, 5.57。
实施例
9
∶
N-[(2Z)-3-
丁基
-5-
叔丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-{[(2S)-1-
甲基吡咯烷
-2-
基
]
甲氧基
}-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
实施例
9A
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-
氟
-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
将5-叔丁基噻唑-2-胺(1.93 g，12.3 mmol)和三乙胺(3.44 ml，2.46 mmol)在二氯甲烷(50 ml)中的混合物用2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(Alfa,1.87 ml,12.3 mmol)处理，并在室温下搅拌6小时。将反应混合物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将残余物使用Analogix ® Intelliflash280TM(SiO2，0-50%在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3 g，产率71%)。MS(DCI/NH3)m/z
347(M+H)+。
实施例
9B
N-[(2Z)-3-
丁基
-5-
叔丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-
氟
-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
将实施例9A(380 mg，1 mmol)，4-溴丁烷(226 mg，1.6 mmol)，碳酸钾(303 mg，2.0 mmol)，碘化四丁铵(15 mg，0.04 mmol)，硫酸氢四丁铵盐(15 mg，0.04 mmol)和碘化四乙铵(15 mg，0.06 mmol)在无水甲苯(50 ml)中的混合物回流15小时。然后将混合物冷却至室温，用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物使用Analogix® Intelliflash280TM(SiO2，0-60%在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(200 mg，产率50%)。
实施例
9C
N-[(2Z)-3-
丁基
-5-
叔丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-{[(2S)-1-
甲基吡咯烷
-2-
基
]
甲氧基
}-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
将(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(109 mg，0.94 mmol)的THF(5 ml)溶液用1 M叔丁醇钾(0.95 ml，0.944 mmol)溶液处理，并搅拌15分钟。向反应混合物中加入实施例9B(190 mg，0.47 mmol)的溶液，搅拌6小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，真空浓缩，在EtOAc和盐水之间分配，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。将残余物使用Analogix ® Intelliflash280TM(SiO2，0-15%在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到标题化合物(175 mg，产率75%)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 0.91(t, J=7.3
Hz, 3 H), 1.17-1.42(m, 11 H), 1.49-1.83(m, 5 H), 1.82-2.03(m, 1 H), 2.17(q, J=8.7
Hz, 1 H), 2.32(s, 3 H), 2.54-2.67(m, 1 H), 2.83-3.01(m, 1 H), 3.92-4.10(m, 2
H), 4.14(t, J=7.3 Hz, 2 H), 7.28(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.32(s, 1 H),
7.72(dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.95(d, J=2.0 Hz, 1 H)。MS(DCI/NH3)m/z
498(M+H)+。分析：C25H34F3N3O2S的计算值：C, 60.34; H, 6.99; N, 8.44；实测值∶C, 60.27; H, 7.09; N, 8.40。
实施例
10
∶
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-{[(2S)-1-
甲基吡咯烷
-2-
基
]
甲氧基
}
苯甲酰胺
将实施例1D(0.36 g，0.71 mmol)的产品在乙酸乙酯(10 ml)中的溶液脱气三次，每次用N2反吹。加入Pd / C(0.015 g，0.14 mmol)，将混合物在N2反吹下再脱气，然后使混合物置于氢气氛围下（气球）。将混合物在环境温度下搅拌70小时，然后脱气三次，每次用N2反吹。将物质通过硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩。将粗品通过HPLC纯化(HPLC在Hitachi7000系列HPLC系统上，碱性条件(10→90%梯度在缓冲液(0.1 M NH4HCO3水溶液，用NH4OH调节至pH值10)中的CH3CN，进行15分钟)，在Waters Xterra RP18，5 m，250 X 4.6 mm柱(1 ml /分钟)上进行)得到标题化合物(0.23 g，0.54 mmol，产率76%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 0.95(d, J=6.8
Hz, 6 H), 1.35(s, 9 H), 1.63-1.84(m, 3 H), 2.01-2.08(m, 1 H), 2.22-2.35(m, 2
H), 2.46(s, 3 H), 2.69-2.82(m, 1 H), 2.99-3.15(m, 1 H), 3.07(none, 1 H),
3.88-3.94(m, 1 H), 3.96(d, J=7.5 Hz, 2 H), 6.56(s, 1 H), 6.93-7.00(m, 2
H), 7.30-7.39(m, 1 H), 7.87(dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H); MS(DCI/NH3)m/z
430(M+H)+。分析：C24H35N3O2S的计算值： C, 67.10; H,
8.21; N, 9.78; 实测值∶ C, 66.86; H, 8.10; N, 9.82。
实施例
11
∶
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-[(1-
羟基环丁基
)
甲基
]-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-{[(2S)-1-
甲基吡咯烷
-2-
基
]
甲氧基
}-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
实施例
11A
1-((5-
叔丁基
-2-
亚胺基噻唑
-3(2H)-
基
)
甲基
)
环丁醇
1-(氨甲基)环丁醇(如WO 2006 / 100208 所述由环丁酮制备)(7.2 g，71 mmol)，3,3-二甲基丁醛(9.8 ml，78 mmol)，4Å分子筛(10 g，8-12目小球)，硫氰酸钾(9.2 g，95 mmol)和碘(18 g，71 mmol)在乙腈(100 ml)中的混合物如实施例1A所述处理，提供标题化合物(5.5 g，23 mmol，产率32%)。MS(DCI/NH3)m/z
241(M+H)+。
实施例
11B
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-[(1-
羟基环丁基
)
甲基
]-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-
氟
-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
向实施例11A的产品(0.56 g，2.3 mmol)的THF(10 ml)溶液中加入三乙胺(0.98 ml，7.0 mmol)，而后加入2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.35 ml，2.3 mmol)。将此混合物加热至50℃，并搅拌2小时，然后在环境温度下搅拌14小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(10 ml)淬灭，和用EtOAc(10 ml)稀释。分离各层，将水层用EtOAc提取(3 X5 mL)。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗品用柱色谱(SiO2，60%在EtOAc中的己烷)纯化，得到标题化合物(0.46 g，1.1 mmol，产率46%)。MS(DCI/NH3)m/z
431(M+H)+。
实施例
11C
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-[(1-
羟基环丁基
)
甲基
]-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-{[(2S)-1-
甲基吡咯烷
-2-
基
]
甲氧基
}-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
在环境温度下向(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.14 ml，1.2 mmol)的THF(5 ml)溶液中加入1.0 M KOt-Bu / THF(1.8 ml，1.8 mmol)。将混合物在环境温度下搅拌20分钟，然后通过套管加入在5 ml THF中的实施例11B的产品(0.26 g，0.60 mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(5 ml)淬灭，和用EtOAc(5 ml)稀释。分离各层，将水层用EtOAc提取(3 X5 mL)。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗品通过柱色谱(SiO2，50%己烷/ EtOAc，然后100% EtOAc，然后9:1:0.1 EtOAc / MeOH / Et3N)纯化，得到标题化合物，其通过在EtOAc和己烷(～1:1)中静置结晶(0.25 g，0.48 mmol，产率76%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 1.37(s, 9 H),
1.50-1.65(m, 2 H), 1.64-1.88(m, 4 H), 1.99-2.16(m, 4 H), 2.21-2.35(m, 1 H),
2.45(s, 3 H), 2.77-2.88(m, 1 H), 3.02-3.14(m, 1 H), 3.97(dd, J=9.3, 6.5
Hz, 1 H), 4.10-4.19(m, 1 H), 4.35(s, 2 H), 5.72(s, 1 H), 6.72(s, 1 H), 7.02(d, J=8.7
Hz, 1 H), 7.58(dd, J=9.1, 2.4 Hz, 1 H), 8.07(d, J=2.0 Hz, 1 H);
MS(DCI/NH3)m/z 526(M+H)+。分析：C26H34F3N3O3S的计算值： C, 59.41; H, 6.52; N,
7.99; 实测值∶ C, 59.42; H, 6.52; N,
7.85。
实施例
12
∶
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-{[(2S)-1-
甲基氮杂环丁烷
-2-
基
]
甲氧基
}-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
实施例
12A
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-(2-
甲基丙基
)-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-
氟
-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
向实施例1A的产品(2.1 g，6.8 mmol)的THF(30 ml)溶液中加入三乙胺(2.85 ml，20.5 mmol)，而后加入2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(1.1 ml，7.2 mmol)。将混合物加热至50℃，搅拌16小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(5 ml)淬灭，和用EtOAc(5 ml)稀释。分离各层，将水层用EtOAc提取(3 X5 mL)。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗品用柱色谱(SiO2，60%在EtOAc中的己烷)纯化，得到标题化合物(2.4 g，6.0 mmol，产率87%)。MS(DCI/NH3)m/z
403(M+H)+。
实施例
12B
(2S)-2-{[2-{[(2Z)-5-
叔丁基
-3-(2-
甲基丙基
)-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]
氨基甲酰基
}-4-(
三氟甲基
)
苯氧基
]
甲基
}
氮杂环丁烷
-1-
甲酸叔丁基酯
在环境温度下向(S)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(得自于Ace Synthesis，0.55 g，2.9 mmol)的THF(10 ml)溶液中加入KOt-Bu(0.66 g，5.9 mmol)。将混合物在环境温度下搅拌20分钟，然后加入实施例12A的产物(0.79 g，2.0 mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(5 ml)淬灭，和用EtOAc(10 ml)稀释。分离各层，将水层用EtOAc提取(3 X5 mL)。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，和通过柱色谱(SiO2，50%己烷/ EtOAc)纯化，提供还不纯的标题化合物(1.4 g)，其不用进一步纯化可继续反应。MS(DCI/NH3)m/z
570(M+H)+。
实施例
12C
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-{[(2S)-1-
甲基氮杂环丁烷
-2-
基
]
甲氧基
}-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
将实施例12B的产物(0.45 g，0.79 mmol)在甲醛(2 ml，72.6 mmol)和甲酸(4 ml，104 mmol)中的溶液加热至100℃，搅拌2小时，然后冷却至环境温度，并减压浓缩。将混合物通过柱色谱(SiO2，100% CH2Cl2至9:1:0.1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)纯化。将游离胺溶于EtOAc(1 mL)中，并加入在EtOAc(1 mL)中的对甲苯磺酸-H2O(1 eq)。通过过滤分离出标题化合物对甲苯磺酸盐(0.25 g，0.38 mmol，产率48%)。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ ppm 0.98(dd, J=6.6,
2.2 Hz, 6 H), 1.39(s, 9 H), 2.27-2.34(m, 1 H), 2.36(s, 3 H), 2.55-2.76(m, 2 H),
3.06(s, 3 H), 3.98-4.18(m, 3 H), 4.26-4.37(m, 1 H), 4.50(d, J=3.4 Hz, 2
H), 4.73-4.80(m, 1 H), 7.19-7.26(m, 3 H), 7.34(d, J=8.8 Hz, 1 H),
7.67-7.73(m, 2 H), 7.79(dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 8.39(d, J=2.0
Hz, 1 H); MS(DCI/NH3)m/z 484(M+H)+。分析：C24H32F3N3O2S·C7H8O3S·0.2H2O的计算值： C, 56.47; H, 6.18;
N, 6.37; 实测值∶C, 56.19; H, 6.28; N, 6.38。
实施例
13
∶
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-{[(3S)-1-
甲基吡咯烷
-3-
基
]
氧基
}-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
在环境温度下向(S)-1-甲基-3-吡咯烷醇(0.15 ml，1.491 mmol)的THF(10 ml)溶液中加入KOt-Bu(0.25 g，2.2 mmol)。将混合物在环境温度下搅拌20分钟，然后加入实施例12A的产物(0.3 g，0.75 mmol)。将混合物在环境温度下搅拌16小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(5 ml)淬灭，和用EtOAc(10ml)稀释。分离各层，将水层用EtOAc提取(3 X5 mL)。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，和通过柱色谱(SiO2，50%己烷/ EtOAc)纯化，提供标题化合物(0.24 g，0.50 mmol，产率67%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 0.97(d, J=6.3
Hz, 6 H), 1.36(s, 9 H), 2.00-2.13(m, 1 H), 2.24-2.42(m, 2 H), 2.38(s, 3 H),
2.54-2.66(m, 1 H), 2.70(t, J=8.1 Hz, 1 H), 2.78(dd, J=10.3, 4.0
Hz, 1 H), 3.04(dd, J=10.3, 5.9 Hz, 1 H), 3.98(d, J=7.1 Hz, 2 H),
4.88-5.00(m, 1 H), 6.60(s, 1 H), 6.91(d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.57(dd, J=8.7,
2.4 Hz, 1 H), 8.23(d, J=2.4 Hz, 1 H); MS(DCI/NH3)m/z
484(M+H)+。分析：C24H32F3N3O2S的计算值： C, 59.61; H, 6.67;
N, 8.69; 实测值∶ C, 59.23; H, 6.72; N,
8.59。
实施例
14
∶
2-[(2S)-
氮杂环丁烷
-2-
基甲氧基
]-N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
向实施例12B的产物(0.33 g，0.58 mmol)的CH2Cl2(4
ml)溶液中加入三氟乙酸(2 ml，26 mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2小时，然后减压浓缩，和通过柱色谱(SiO2，100% CH2Cl2至9:1:0.1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)纯化。将物质溶于己烷/EtOAc(1 mL /2 mL)中，并加入在1 mL EtOAc 中的1当量的对甲苯磺酸一水合物。立刻沉淀出固体，通过过滤分离出标题化合物的对甲苯磺酸盐(0.13 g，0.20 mmol，产率35%)。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ ppm 0.99(dd, J=6.8,
2.4 Hz, 6 H), 1.39(s, 9 H), 2.24-2.34(m, 1 H), 2.36(s, 3 H), 2.58-2.80(m, 2 H),
4.04-4.20(m, 4 H), 4.35-4.42(m, 1 H), 4.49-4.56(m, 1 H), 4.86-4.95(m, 1 H),
7.18-7.25(m, 3 H), 7.34(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68-7.71(m, 2 H), 7.79(dd, J=8.6,
1.9 Hz, 1 H), 8.38(d, J=2.4 Hz, 1 H); MS(DCI/NH3)m/z
470(M+H)+。分析：C23H30F3N3O2S·1.5 C7H8O3S·1.2H2O的计算值：C, 53.69; H, 5.97; N,
5.61; 实测值∶ 53.38; H, 6.13; N, 5.91。
实施例
15
∶
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-5-
氯
-2-(
环丙基氧基
)
苯甲酰胺
实施例
15A
5-
氯
-2-
环丙氧基苯甲酸
5-氯-2-环丙氧基苯甲酸甲酯是由甲基-5-氯代水杨酸酯获得的，如Maligres，P..E.等人所述(J. org. chem.，2002，67，1093-1101)。将甲基酯在EtOH中用40% KOH水溶液水解。
实施例
15B
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-5-
氯
-2-(
环丙基氧基
)
苯甲酰胺
向实施例15A(0.65 g，3.1 mmol)的二氯甲烷(1 ml)溶液中加入草酰氯(4.6 ml，2M，在二氯甲烷中)，而后加入20 µL的二甲基甲酰胺。在环境温度下将混合物搅拌1小时。减压除去溶剂，将残余物用甲苯处理，并蒸发两次。将残余物(0.7 g，3.1 mmol)溶于THF(5 ml)，加入实施例1A(0.65 g，3.1 mmol)，而后加入三乙胺(1.3 ml，9.2 mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时，加入100 ml的乙酸乙酯，将有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压除去溶剂。使用经过500 mL梯度为己烷至50%在己烷中的乙酸乙酯，然后等梯度300 mL，将残余物色谱分离，得到标题化合物。(0.89g，2.2 mmol，产率71%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 0.75-0.82(m, 2 H),
0.82-0.91(m, 2 H), 0.97(d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.34(s, 9 H), 2.19-2.39(m, 1 H),
3.71-3.84(m, 1 H), 3.97(d, J=7.46 Hz, 2 H), 6.58(s, 1 H), 7.27-7.39(m, 2 H),
7.90-7.97(m, 1 H)。MS(DCI/NH3)m/z 407.1(M+H)+。
实施例
16
∶
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-5-
氰基
-2-(
环丁基氧基
)
苯甲酰胺
实施例
16A
3-
溴
-4-
环丁氧基苄腈
在5 ml二甲基甲酰胺中将溴代环丁烷(2.7 g，20.2 mmol)，3-溴-4-羟基苄腈(2.0 g，10.1 mmol)，和K2CO3(2.8
g，20.2 mmol)混合，并在60℃下反应72小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压除去溶剂。使用经过500 mL的梯度为己烷至30%在己烷中的乙酸乙酯，将残余物色谱(SiO2)分离，得到标题化合物。(2.2 g，8.7 mmol，产率86%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 1.69-1.82(m, 1 H),
1.87-2.00(m, 1 H), 2.21-2.35(m, 2 H), 2.45-2.57(m, 2 H), 4.69-4.79(m, 1 H),
6.76(d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.53(dd, J=8.48, 2.03 Hz, 1 H), 7.82(d, J=2.03 Hz, 1
H)。MS(DCI/NH3)m/z
251.9(M+H)+。
实施例
16B
5-
氰基
-2-
环丁氧基苯甲酸甲基酯
将[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.178 g，0.218 mmol)加入到在MeOH(20 ml)中的实施例16A(2.2 g，8.73 mmol)中，而后加入三乙胺(2.4 ml，17.45 mmol)。将混合物用一氧化碳加压(60 psi)，和在100℃下搅拌3小时。过滤混合物，减压除去溶剂。将残余物溶于己烷∶乙酸乙酯(1:1)，并通过硅胶堵塞过滤。减压除去溶剂，得到标题化合物。(1.7g，7.4 mmol，产率84%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 1.67-1.82(m, 1 H),
1.86-1.99(m, 1 H), 2.20-2.34(m, 2 H), 2.45-2.56(m, 2 H), 3.91(s, 3 H),
4.71-4.81(m, 1 H), 6.85(d, J=8.73 Hz, 1 H), 7.68(dd, J=8.72, 2.38 Hz, 1 H),
8.09(d, J=2.38 Hz, 1 H). MS(DCI/NH3)m/z 232.0(M+H)+。
实施例
16C
5-
氰基
-2-
环丁氧基苯甲酸
将实施例16B(0.45 g，1.2 mmol)溶于6 mL EtOH中，加入3 ml的2N LiOH，将混合物在环境温度下搅拌6小时。将混合物用5ml的2N HCl稀释，加入乙酸乙酯，将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并减压除去溶剂。(0.3 g，1.4 mmol，产率71%).1H NMR(300
MHz, CDCl3)δ ppm 1.77-1.90(m, 1 H), 1.96-2.09(m, 1 H), 2.27-2.41(m, 2 H),
2.55-2.66(m, 2 H), 4.94(m, 1 H), 6.97(d, J=8.73 Hz, 1 H), 7.79(dd, J=8.73, 2.38
Hz, 1 H), 8.47(d, J=1.98 Hz, 1 H)。MS(DCI/NH3)m/z 218.0(M+H)+。
实施例
16D
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-5-
氰基
-2-(
环丁基氧基
)
苯甲酰胺
将草酰氯(1.7 ml，2M在二氯甲烷中)加入实施例16C(0.25 g，1.2 mmol)在2 ml二氯甲烷中的溶液中，而后添加10 µL 二甲基甲酰胺。将混合物在环境温度下搅拌1小时。减压除去溶剂，将残余物用甲苯处理，并蒸发两次。将残余物(0.27 g，1.1 mmol)溶于2 mlTHF，加入实施例1A(0.24g，1.1 mmol)，而后加入三乙胺(0.5 ml，3.4 mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压除去溶剂。使用经过600 mL的梯度为己烷至50%在己烷中的乙酸乙酯，将残余物色谱(SiO2)分离，得到标题化合物。(0.29 g，0.71 mmol，产率72%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 0.98(d, J=6.74 Hz, 6
H), 1.36(s, 9 H), 1.63-1.76(m, 1 H), 1.81-1.94(m, 1 H), 2.23-2.38(m, 3 H),
2.43-2.55(m, 2 H), 3.99(d, J=7.54 Hz, 2 H), 4.71-4.82(m, 1 H), 6.62(s, 1 H),
6.83(d, J=8.72 Hz, 1 H), 7.60(dd, J=8.53, 2.18 Hz, 1 H), 8.26(d, J=2.38 Hz, 1
H)。MS(DCI/NH3)m/z
412.2(M+H)+。分析：C23H29N3O2S的计算值：C, 67.12; H, 7.10; N,
10.21；实测值∶ C, 66.95; H, 7.42; N,
10.10。
实施例
17
∶
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-(3,3,3-
三氟丙基
)-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-5-
氰基
-2-(
环丁基氧基
)
苯甲酰胺
实施例
17A
5-
叔丁基
-3-(3,3,3-
三氟丙基
)
噻唑
-2(3H)-
亚胺
在环境温度下，将3,3-二甲基丁醛(0.64 g，6.0 mmol)，3,3,3-三氟丙-1-胺盐酸盐(Oakwood)(0.9 g，6.0 mmol)，2 g的4Å (8-12目小球)分子筛，和三乙胺(0.84 ml，6.0 mmol)在9 ml的干燥乙腈中的混合物搅拌20小时。通过硅藻土过滤混合物，用8 mL的乙腈洗涤。加入硫氰酸钾(0.78 g，8.0 mmol)，并将混合物加热至50℃。加入碘(1.5 g，6.0 mmol)，将反应在50℃下搅拌6小时。向混合物中加入10 mL的20% Na2S2O5，持续搅拌30分钟。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并减压除去溶剂。得到的固体不用进一步纯化就可以使用。1H NMR(500 MHz,
ACETONITRILE-D3)δ ppm 1.30(s, 9 H), 2.72-2.84(m, 2 H), 4.28(t, J=6.87 Hz, 2 H), 6.92(s, 1
H)。MS(DCI/NH3)m/z
253.0(M+H)+。
实施例
17B
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-(3,3,3-
三氟丙基
)-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-5-
氰基
-2-(
环丁基氧基
)
苯甲酰胺
将草酰氯(1.7 ml，2M在二氯甲烷中)加入到溶于2 ml二氯甲烷的实施例16C(0.25 g，1.2 mmol)中，而后加入10 µL的二甲基甲酰胺。将混合物在环境温度下搅拌1小时。减压除去溶剂，将残余物用甲苯处理，并蒸发两次。将残余物(0.27 g，1.1 mmol)溶于2 mlTHF，加入实施例17A(0.29g，1.1 mmol)，而后加入三乙胺(0.5 ml，3.4 mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压除去溶剂。使用经过500 mL梯度为己烷至40%在己烷中的乙酸乙酯，然后等梯度600 mL，将残余物色谱（SiO2）分离，得到标题化合物。(0.22 g，0.49 mmol，产率43%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 1.35(s, 9 H),
2.70-2.89(m, 2 H), 3.90(s, 3 H), 4.36(t, J=6.94 Hz, 2 H), 6.62(s, 1 H), 6.92(d,
J=8.73 Hz, 1 H), 7.35(dd, J=8.72, 2.78 Hz, 1 H), 7.98(d, J=2.78 Hz, 1 H)。MS(DCI/NH3)m/z
421.1(M+H)+。分析：C22H24F3N3O2S·0.6 H2O的计算值：C, 57.19; H, 5.49; N, 9.09；实测值∶ C, 57.19; H, 5.34; N,
9.01。
实施例
18
∶
乙酸
2-[2-({[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]
氨基｝羰基
)-4-(
三氟甲基
)
苯氧基
]
乙酯
将叔丁醇钾(1.2 ml，1M在THF中)加入到溶于1.2 mL THF中的醋酸2-羟乙酯(0.23 g，1.3 mmol)中，将混合物在环境温度下搅拌5分钟。加入实施例3A(0.25 g，0.6 mmol)并将混合物在环境温度下搅拌3小时。加入EtOAc(50 mL)，而后加入2 mL 饱和NH4Cl，将混合物用水稀释，转入分液漏斗，并将各相分离。将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压除去溶剂。使用经过750 mL梯度为己烷至60%在己烷中的EtOAc，然后等梯度300 mL，将残余物色谱（SiO2）分离，得到标题化合物。(0.07g，0.14 mmol，产率23%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 0.98(d, J=6.44 Hz, 6
H), 1.36(s, 9 H), 2.07(s, 3 H), 2.22-2.36(m, 1 H), 3.98(d, J=7.12 Hz, 2 H),
4.32-4.37(m, 2 H), 4.44-4.49(m, 2 H), 6.61(s, 1 H), 7.07(d, J=8.48 Hz, 1 H),
7.58-7.63(m, 1 H), 8.27(d, J=2.37 Hz, 1 H)。MS(DCI/NH3)m/z 487.2(M+H)+。分析：C23H29F3N2O4S的计算值：C, 56.78; H, 6.01; N, 5.76；实测值∶C, 56.85; H, 6.07; N, 5.66。
实施例
19
∶
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
异丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-(2-
羟乙氧基
)-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
标题化合物是以副产物从实施例18中分离出来的。(0.03 g，0.05 mmol，产率8%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 0.98(d, J=6.78 Hz, 6
H)1.36(s, 9 H)2.21-2.35(m, 1 H)3.91(s, 2 H)4.01(d, J=7.46 Hz, 2 H)4.32-4.36(m,
2 H)5.26(s, 1 H)6.63(s, 1 H)7.11(d, J=8.48 Hz, 1 H)7.63(dd, J=8.82, 2.03 Hz, 1
H)8.31(d, J=2.37 Hz, 1 H)。MS(DCI/NH3)m/z 445.2(M+H)+。
实施例
20
N-[(2Z)-3-
丁基
[1,3]
噻唑并
[4,5-c]
吡啶
-2(3H)-
亚基
]-2-(3-
羟基
-3-
甲基丁氧基
)-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
实施例
20A
2-
氟
-N-(
噻唑并
[4,5-c]
吡啶
-2-
基
)-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
将噻唑并[4,5-c]吡啶-2-胺(Milestone Pharm Tech USA
Inc)(1.35 g，8.93 mmol)，2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(2.23 g，10.72 mmol)和三乙胺(2.71 g，26.8 mmol)在THF(30 mL)中的混合物用1-丙烷膦酸环酸酐(50%在乙酸乙酯中)(6.82 g，10.72 mmol)逐滴处理。将混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3洗涤 。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。将残余物用Et2O和己烷研磨，得到标题化合物(2.2 g，72%)的褐色固体。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.66(t, J=9.46
Hz, 1 H)8.07(m, 1 H)8.12(d, J=4.88 Hz, 1 H)8.26(dd, J=6.10, 2.14
Hz, 1 H)8.44(d, J=5.49 Hz, 1 H)9.07(s, 1 H); MS(DCI/NH3)m/z
342(M+1)+。
实施例
20B
N-[(2Z)-3-
丁基
[1,3]
噻唑并
[4,5-c]
吡啶
-2(3H)-
亚基
]-2-
氟
-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
将实施例20A的产物(240 mg，0.70 mmol)，碳酸钾(195 mg，1.41 mmol)，硫酸氢四丁铵盐(7.2 mg，0.02 mmol)，碘化四丁铵(7.8 mg，0.02 mmol)，碘化四乙铵(5.4 mg，0.02 mmol)和1-碘丁烷(241 μl，2.11 mmol)在甲苯(30 mL)中的混合物回流12小时。将反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。将残余物使用Analogix®
Intelliflash280TM(SiO2，0-50%在己烷中的乙酸乙酯)通过柱色谱纯化，得到标题化合物(89 mg，产率32%)。MS(ESI+)m/z 398(M+H)+。
实施例
20C
N-[(2Z)-3-
丁基
[1,3]
噻唑并
[4,5-c]
吡啶
-2(3H)-
亚基
]-2-(3-
羟基
-3-
甲基丁氧基
)-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
将3-甲基丁烷-1,3-二醇(42 mg，0.4 mmol)在THF(1 mL)中在室温下用NaH(60%)(16 mg，0.4 mmol)处理20分钟。将上述混合物冷却至0-5 ℃，向其中加入在THF(1 mL)中的实施例20B的产物(80 mg，0.2 mmol)。20分钟之后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20 mL)淬灭，用乙酸乙酯(2 X 30 mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物使用Analogix®
Intelliflash280TM(SiO2，0-100%在己烷中的乙酸乙酯)通过柱色谱纯化，得到87 mg(90%)的标题化合物。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 1.04(t, J=7.32
Hz, 3 H)1.36(s, 6 H)1.47-1.55(m, 2 H)1.88-1.96(m, 2 H)2.13(t, J=5.80 Hz,
2 H)4.35(t, J=5.80 Hz, 2 H)4.54(t, J=7.63 Hz, 2 H)5.12(brs, 1
H)7.11(d, J=8.54 Hz, 1 H)7.61(d, J=5.19 Hz, 1 H)7.74(dd, J=8.54,
2.14 Hz, 1 H)8.49(d, J=5.19 Hz, 1 H)8.68(s, 1 H)8.72(s, 1 H); MS(ESI+)m/z
482(M+H)+。
实施例
21
∶
N-[(2Z)-3-
丁基
[1,3]
噻唑并
[4,5-c]
吡啶
-2(3H)-
亚基
]-2-(2-
羟基
-2-
甲基丙氧基
)-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
实施例
21A
2-
甲基丙烷
-1,2-
二醇
向LiAlH4(95%)(2.03
g，50.8 mmol)在THF(50 mL)中的悬浮液中逐滴加入在THF(10 mL)中的2-羟基-2-甲基丙酸甲基酯(3 g，25.4 mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时，小心地用水(2.5 mL)、然后用15% NaOH(2.5 mL)和继之以水(7.5 mL)猝灭。将沉淀通过硅藻土过滤，和用THF(20 mL)洗涤。将滤液用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物使用Analogix®
Intelliflash280TM (SiO2，0-100%在己烷中的乙酸乙酯)通过柱色谱纯化，得到1.56g(68%)的标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.03(s, 6 H)3.13(d, J=5.83
Hz, 2 H)4.05(s, 1 H)4.45(t, J=5.83 Hz, 1 H)。
实施例
21B
N-[(2Z)-3-
丁基
[1,3]
噻唑并
[4,5-c]
吡啶
-2(3H)-
亚基
]-2-(2-
羟基
-2-
甲基丙氧基
)-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
在室温下，将在THF(2 mL)中的实施例21A的产物(91mg，1.01 mmol)用NaH(60%)(40.3 mg，1.01 mmol)处理20分钟。向上述混合物中加入在THF(2 mL)中的实施例 20B 的产物(200 mg，0.5 mmol)。4小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20 mL)淬灭，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物使用Analogix ® Intelliflash280TM(SiO2，0-100%在己烷中的乙酸乙酯)通过柱色谱纯化，得到82.4 mg(35%)的标题化合物。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 1.04(t, J=7.63
Hz, 3 H)1.38(s, 6 H)1.48-1.55(m, 2 H)1.89-1.97(m, 2 H)4.03(s, 2 H)4.54(t, J=7.32
Hz, 2 H)4.62(brs, 1 H)7.08(d, J=8.85 Hz, 1 H)7.66(d, J=4.58 Hz, 1
H)7.70(dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H)8.51(d, J=5.19 Hz, 1 H)8.51(s, 1
H)8.74(s, 1 H); MS(ESI+)m/z 468(M+H)+。
实施例
22
∶
2-[(
叔丁基氨基
)
氧基
]-N-[(2Z)-3-
丁基
[1,3]
噻唑并
[4,5-c]
吡啶
-2(3H)-
亚基
]-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
使用如实施例21B所述的方法制备标题化合物，用N-叔丁基羟胺替换实施例21A。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 1.04(t, J=7.32
Hz, 3 H)1.24(s, 6 H)1.48-1.55(m, 2 H)1.88-1.96(m, 2 H)4.53(t, J=7.63 Hz,
2 H)5.76(brs, 1 H)7.63-7.65(m, 1 H)7.66(s, 1 H)7.86(d, J=8.85 Hz, 1
H)8.49(d, J=3.05 Hz, 1 H)8.50(d, J=5.19 Hz, 1 H)8.71(s, 1 H);
MS(DCI/NH3)m/z 467(M+H)+。
实施例
23
∶
2-[(
叔丁基氨基
)
氧基
]-N-[(2Z)-3-
丁基
-5-
叔丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
将可商购的在二乙醚中的N-(叔丁基)羟胺乙酸盐用饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到白色固体N-(叔丁基)羟胺。将N-(叔丁基)羟胺(300 mg，2 mmol)的THF(8 mL)溶液用1 M叔丁醇钾溶液(1.5 mL，1.5 mmol)处理，搅拌15分钟。将实施例9B(400 mg，1 mmol)加入到反应混合物中，在40℃搅拌18小时。将反应混合物用水淬灭，真空浓缩，溶于EtOAc，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。将残余物使用Analogix®
Intelliflash280TM(SiO2，0-100%在己烷中的EtOAc)纯化，得到标题化合物(250 mg，产率54%)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.91(t, J=7.3
Hz, 3 H), 1.04-1.19(m, 9 H), 1.21-1.42(m, 11 H), 1.65-1.88(m, 2 H), 4.17(t, J=7.3
Hz, 2 H), 7.30(d, J=15.9 Hz, 2 H), 7.63-7.85(m, 2 H), 8.05(d, J=2.4
Hz, 1 H)。MS(DCI/NH3)m/z
472(M+H)+。分析：C23H32F3N3O2S的计算值：C, 58.58; H, 6.84; N, 8.91；实测值∶C, 58.68; H, 6.96; N, 8.77。
实施例
24
N-[(2Z)-3-(
环丙基甲基
)-4,5-
二甲基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-{[(2S)-1-
甲基吡咯烷
-2-
基
]
甲氧基
}-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
实施例
24A
(S)-2-((1-
甲基吡咯烷
-2-
基
)
甲氧基
)-5-(
三氟甲基
)
苄腈
向2-氟-5-(三氟甲基)苄腈(8.0 g，42.3 mmol，Aldrich)的四氢呋喃(50 mL)溶液中加入氢化钠(1.9 g，46.5 mmol)和(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(5.5 mL，46.5 mmol，Aldrich)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3(30 mL)淬灭。将水层用乙酸乙酯(3x 30 mL)提取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩，得到12.0 g(100%)的标题化合物。LCMS(APCI+)m/z
285(M+H)+。
实施例
24B
(S)-2-((1-
甲基吡咯烷
-2-
基
)
甲氧基
)-5-(
三氟甲基
)
苯甲酸
向实施例24A(12.0 g，42 mmol)的乙醇(50 mL)溶液中加入15 mL水，然后加热至40℃。然后将50%氢氧化钠(7.8 mL，148 mmol)加入到上述反应混合物中，继之以50%过氧化氢(7.3 mL，127 mmol)，其以4部分加入，每个部分间隔一个小时。将反应混合物在40℃再加热4小时。通过LC /MS监测反应。在几乎所有的腈被变为酰胺后，加入氢氧化钠(6.7 mL，127 mmol)，继之以10 mL的水。在80℃下搅拌12小时后，将反应混合物减压浓缩，除去乙醇，并用100 mL水稀释。将得到的溶液用二乙醚洗涤(2 X 25 mL)。将水溶液用6N HCl中和至pH值7，并减压浓缩至干燥。将残余物悬浮在二氯甲烷(100 mL)中，将溶液加热至60℃，过滤；将此处理重复3次。减压浓缩合并的滤液，并与甲苯共沸，得到10.2 g(80%)标题化合物。MS(ESI+)m/z
304(M+H)+。
实施例
24C
N-[(2Z)-3-(
环丙基甲基
)-4,5-
二甲基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-{[(2S)-1-
甲基吡咯烷
-2-
基
]
甲氧基
}-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
将4,5-二甲基噻唑-2-胺(0.30 g，2.3 mmol，Aldrich)和(溴甲基)环丙烷(0.63 g，4.7 mmol，Aldrich)的混合物在85℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用醚研磨，获得粗品中间体(环丙基甲基)-4,5-二甲基噻唑-2(3H)-亚胺的氢溴酸盐。向上述中间体的四氢呋喃(10 mL)溶液中加入实施例24B(0.71，2.3 mmol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺（carbodimide）盐酸盐(0.54，2.8 mmol，Aldrich)，1-羟基苯并三唑(0.43 g，2.8 mmol，Aldrich)和三乙胺(1.0 mL，7.0 mmol， Aldrich)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时，冷却，然后用饱和NaHCO3(10 mL)淬灭。将水层用乙酸乙酯(3x 20 mL)提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，和减压浓缩。将残余物使用Analogix®
Intelliflash280TM(SiO2，5-100%在己烷中的三乙胺/ MeOH / EtOAc(0.1 / 1 / 10))通过柱色谱纯化，得到160 mg 标题化合物。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.32-0.69(m, 4 H),
1.14-1.40(m, 1 H), 1.48-1.75(m, 3 H), 1.78-2.00(m, 1 H), 2.07-2.22(m, 1 H),
2.23(s, 3 H), 2.29(s, 3 H), 2.32(s, 3 H), 2.53-2.64(m, 1 H), 2.86-2.97(m, 1 H),
3.92-4.07(m, 2 H), 4.11(d, J=7.1 Hz, 2 H), 7.28(d, J=8.7 Hz, 1
H), 7.72(dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.92(d, J=2.4 Hz, 1 H); MS(ESI+)m/z
468(M+H)+。
实施例
25
2-[2-(
乙酰氨基
)
乙氧基
]-N-[(2Z)-3-
丁基
[1,3]
噻唑并
[4,5-c]
吡啶
-2(3H)-
亚基
]-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
使用如实施例21B所述的方法制备标题化合物，用N-(2-羟乙基)乙酰胺替换实施例21A。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 1.05(t, J=7.48
Hz, 3 H)1.49-1.58(m, 2 H)1.87-2.02(m, 2 H)2.15(s, 3 H)3.75(q, J=4.98 Hz,
2 H)4.28(t, J=5.03 Hz, 2 H)4.47-4.74(m, 2 H)7.13(d, J=8.54 Hz, 1 H)7.73(dd,
J=8.85, 2.44 Hz, 2 H)7.95(s, 1 H)8.54(d, J=2.44 Hz, 2 H)8.78(s, 1
H); MS(DCI/NH3)m/z 481(M+H)+。
实施例
26
N-[(2Z)-3-(
环丁基甲基
)[1,3]
噻唑并
[4,5-c]
吡啶
-2(3H)-
亚基
]-2-(2-
羟基
-2-
甲基丙氧基
)-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
实施例
26A
(Z)-N-(3-(
环丁基甲基
)
噻唑并
[4,5-c]
吡啶
-2(3H)-
亚基
)-2-
氟
-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
如实施例20B所述制备标题化合物，用(溴甲基)环丁烷替换1-碘丁烷。MS(DCI/NH3)m/z
410(M+H)+。
实施例
26B
N-[(2Z)-3-(
环丁基甲基
)[1,3]
噻唑并
[4,5-c]
吡啶
-2(3H)-
亚基
]-2-(2-
羟基
-2-
甲基丙氧基
)-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
如实施例21B所述制备标题化合物，用实施例26A替换实施例20B。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 1.38(s, 6
H)1.95-2.04(m, 4 H)2.09-2.19(m, 2 H)2.93-3.06(m, 1 H)4.04(s, 2 H)4.61(d, J=7.32
Hz, 2 H)7.08(d, J=8.54 Hz, 1 H)7.67-7.74(m, 2 H)8.51(d, 1 H)8.55(d, J=2.14
Hz, 1 H)8.74(s, 1 H); MS(ESI)m/z 480(M+H)+。
实施例
27
2-(2-
羟基
-2-
甲基丙氧基
)-N-[(2Z)-3-(4,4,4-
三氟丁基
)[1,3]
噻唑并
[4,5-c]
吡啶
-2(3H)-
亚基
]-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
实施例
27A
(Z)-2-
氟
-N-(3-(4,4,4-
三氟丁基
)
噻唑并
[4,5-c]
吡啶
-2(3H)-
亚基
)-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
如实施例20B所述制备标题化合物，用4-溴-1,1,1-三氟丁烷替换1-碘丁烷。MS(DCI/NH3)m/z
452(M+H)+。
实施例
27B
2-(2-
羟基
-2-
甲基丙氧基
)-N-[(2Z)-3-(4,4,4-
三氟丁基
)[1,3]
噻唑并
[4,5-c]
吡啶
-2(3H)-
亚基
]-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
如实施例21B所述制备标题化合物，用实施例27A替换实施例20B。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 1.38(s, 6
H)2.18-2.27(m, 2 H)2.32(dd, J=10.07, 7.93 Hz, 2 H)4.03(s, 2 H)4.48(t, 1
H)4.62(t, J=7.32 Hz, 2 H)7.08(d, J=8.85 Hz, 1 H)7.63-7.77(m, 2
H)8.46(d, J=1.83 Hz, 1 H)8.55(d, J=4.88 Hz, 1 H)8.73(s, 1
H); MS(ESI)m/z 522(M+H)+。
实施例
28
N-[(2Z)-3-
丁基
[1,3]
噻唑并
[4,5-c]
吡啶
-2(3H)-
亚基
]-2-{[(2R)-2-
羟基丙基
]
氧基
}-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
如实施例20C所述制备标题化合物，用(R)-丙烷-1,2-二醇替换3-甲基丁烷-1,3-二醇。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 1.31(d, J=6.41
Hz, 3 H)1.44-1.59(m, 3 H)1.86-2.01(m, 2 H)3.89(t, J=8.70 Hz, 1 H)4.26-4.40(m,
2 H)4.54-4.63(m, 4 H)7.13(d, J=8.54 Hz, 1 H)7.70-7.82(m, 1 H)7.99(s, 1
H)8.55(s, 2 H)8.99(s, 1 H); MS(DCI/NH3)m/z 454(M+H)+。
实施例
29
N-[(2Z)-3-
丁基
[1,3]
噻唑并
[4,5-c]
吡啶
-2(3H)-
亚基
]-2-{[(2S)-2-
羟基丙基
]
氧基
}-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
在室温下、将在THF(1 mL)中的(S)-丙烷-1,2-二醇(52 mg，0.68 mmol)用NaH(60%分散体；27 mg，0.68 mmol)处理20分钟。将混合物冷却至0℃，加入实施例20B(90 mg，0.23 mmol)的THF(1 mL)溶液。使混合物升温至室温，并搅拌4小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(20 mL)稀释，用乙酸乙酯(2 X 30 mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物使用Analogix®
Intelliflash280TM (SiO2，0-100%在己烷中的乙酸乙酯)通过柱色谱纯化，得到19 mg(19%)的标题化合物。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 1.04(t, J=7.48
Hz, 3 H)1.28(d, J=6.41 Hz, 3 H)1.47-1.59(m, 2 H)1.88-1.98(m, 2 H)3.87(t,
J=8.85 Hz, 1 H)4.21-4.31(m, 1 H)4.35(dd, J=9.15, 2.75 Hz, 1
H)4.51-4.59(m, 2 H)7.12(d, J=8.85 Hz, 1 H)7.72(dd, J=8.54, 2.14
Hz, 2 H)8.51(d, J=1.83 Hz, 2 H)8.75(s, 1 H); MS(DCI/NH3)m/z
454(M+H)+。
实施例
30
2-[(
叔丁基氨基
)
氧基
]-N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
丁
-3-
炔基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
实施例
30A
N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
丁
-3-
炔基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-
氟
-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
将3-(丁-3-炔基)-5-叔丁基噻唑-2(3H)-亚胺对甲苯磺酸盐(如US20080242654所述制备)(2.6 g，6.83 mmol)和2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(1.55 g，6.83 mmol)在无水CH2Cl2(30
mL)中的混合物在0℃下用三乙胺(1.91 mL，1.38 mmol)逐滴处理。使混合物升温至室温，并搅拌14小时。然后将混合物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化和用己烷-EtOAc(2:1)洗脱，得到2.5 g标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z
399(M+H)+。
实施例
30B
2-[(
叔丁基氨基
)
氧基
]-N-[(2Z)-5-
叔丁基
-3-
丁
-3-
炔基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
向实施例30A的产物(200 mg，0.5 mmol)和N-叔丁基羟胺(45 mg，0.5 mmol)在THF(20 mL)中的混合物中加入1N叔丁醇钾的THF(0.5 mL，0.5 mmol)溶液，并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸以调节酸度至pH5，并将混合物减压浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液处理，并用乙酸乙酯提取。将乙酸盐提取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化和用己烷-Et2O(17:3)洗脱，得到140 mg标题化合物。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.12(s, 9 H), 1.32(s,
9 H), 2.66-2.79(m, 2 H), 2.90(t, J=2.5 Hz, 1 H), 4.30(t, J=7.1
Hz, 2 H), 7.31(d, J=24.1 Hz, 2 H), 7.64-7.82(m, 2 H), 8.00(d, J=2.4
Hz, 1 H); MS(DCI/NH3)m/z 468(M+H)+。分析：C23H28F3N3O2S的计算值：C, 59.08 H, 6.04 N, 8.99；实测值∶C, 59.09 H, 6.04 N, 8.85。
实施例
31
N-[(2Z)-3-
丁
-2,3-
二烯基
-5-
叔丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-[(
叔丁基氨基
)
氧基
]-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
标题化合物是以实施例30B的反应副产物获得的。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.12(s, 9 H),
1.29-1.35(m, 9 H), 4.75-4.85(m, 2 H), 4.87-4.96(m, 2 H), 5.51(t, J=6.6
Hz, 1 H), 7.25-7.32(m, 2 H), 7.66-7.83(m, 2 H), 8.06(d, J=2.0 Hz, 1
H); MS(DCI/NH3)m/z 468(M+H)+。
实施例
32
N-[(2Z)-3-
丁基
-5-
叔丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-(2-
羟基
-2-
甲基丙氧基
)-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
如实施例21B所述制备标题化合物，用实施例9B替换实施例20B。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 0.99(t, J=7.32
Hz, 3 H)1.34(s, 6 H)1.35(s, 9 H)1.36-1.46(m, 2 H)1.74-1.88(m, 2 H)4.03(s, 2
H)4.19(t, J=7.17 Hz, 2 H)6.65(s, 1 H)7.04(d, J=8.54 Hz, 1
H)7.61(d, J=7.93 Hz, 1 H)8.32(s, 1 H); MS(ESI)m/z 473(M+H)+。
实施例
33
N-[(2Z)-3-
丁基
[1,3]
噻唑并
[4,5-
℃
]
吡啶
-2(3H)-
亚基
]-2-{[(2S)-1-
甲基吡咯烷
-2-
基
]
甲氧基
}-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
如实施例21B所述制备标题化合物，用(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇替换实施例21A。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 1.03(t, J=7.32
Hz, 3 H)1.44-1.57(m, 2 H)1.79(d, J=6.10 Hz, 2 H)1.88-1.94(m, 3
H)2.05-2.21(m, 1 H)2.30-2.40(m, 1 H)2.55(s, 3 H)2.77-2.98(m, 1 H)3.14(s, 1
H)4.04(dd, J=8.54, 5.80 Hz, 1 H)4.18(s, 1 H)4.43-4.63(m, 2 H)7.08(d, J=8.85
Hz, 1 H)7.58-7.76(m, 2 H)8.41(d, J=2.14 Hz, 1 H)8.50(d, J=5.19
Hz, 1 H)8.71(s, 1 H); MS(DCI/NH3)m/z 493(M+H)+。
实施例
34
(2Z)-3-
丁基
-2-{[2-[(
叔丁基氨基
)
氧基
]-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰基
]
亚氨基
}-5-
异丙基
-2,3-
二氢
-1,3-
噻唑
-4-
甲酸甲酯
实施例
34A
5-
异丙基
-2-{[2-
氟
-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰基
]
氨基
}-1,3-
噻唑
-4-
甲酸甲酯
将可商购的2-氨基-5-异丙基噻唑-4-甲酸甲酯(1 g，4.99 mmol)和2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(1.31 g，5 mmol)在无水CH2Cl2(25
mL)中的混合物在0℃下用三乙胺(0.84 mL，6 mmol)逐滴处理。使混合物升温至室温，并搅拌14小时。然后将混合物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化和用己烷-EtOAc(1:1)洗脱，得到1.8 g标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z
391(M+H)+。
实施例
34B
(2Z)-3-
丁基
-2-{[2-
氟
-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰基
]
亚氨基
}-5-
异丙基
-2,3-
二氢
-1,3-
噻唑
-4-
甲酸甲酯
将实施例34A(1.59 g，4.07 mmol)，碳酸钾(1.26 g，8.15 mmol)，1-碘丁烷(2.25 g，12.22 mmol)，碘化四丁铵(15 mg，0.04 mmol)，硫酸氢四丁铵盐(15 mg，0.04 mmol)和碘化四乙铵(15 mg，0.05 mmol)在甲苯(40 mL)和二
烷(10 mL)中的混合物在回流下加热16小时。冷却至室温后，将混合物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化和用己烷-EtOAc(2:1)洗脱，得到1.3 g标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z
447(M+H)+。
实施例
34C
(2Z)-3-
丁基
-2-{[2-[(
叔丁基氨基
)
氧基
]-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰基
]
亚氨基
}-5-
异丙基
-2,3-
二氢
-1,3-
噻唑
-4-
甲酸甲酯
向实施例34B(290 mg，0.65 mmol)和N-叔丁基羟胺(87 mg，0.97 mmol)在THF(15 mL)中的混合物加入1N叔丁醇钾的THF溶液(0.8 mL，0.8 mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸以调节酸度至pH 5，然后将混合物减压浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液处理，并用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯提取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化和用己烷-Et2O(2:1)洗脱，得到35 mg标题化合物。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.91(t, J=7.3
Hz, 3 H), 1.13(s, 9 H), 1.21-1.37(m, 8 H), 1.67-1.79(m, 2 H), 3.60-3.71(m, 1
H), 3.90-3.95(m, 3 H), 4.34-4.45(m, 2 H), 7.32(s, 1 H), 7.70-7.85(m, 2 H),
8.18(d, J=2.0 Hz, 1 H); MS(DCI/NH3)m/z 516(M+H)+。分析：C24H32F3N3O4S的计算值：C, 55.91 H, 6.26 N, 8.15；实测值∶ C, 56.16 H, 6.29 N, 7.96。
实施例
35
N-[(2Z)-1-
丁基
[1,3]
噻唑并
[5,4-b]
吡啶
-2(1H)-
亚基
]-2-(2-
羟基
-2-
甲基丙氧基
)-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
实施例
35A
2-
氟
-N-(
噻唑并
[5,4-b]
吡啶
-2-
基
)-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
如实施例20A所述制备标题化合物，用噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺替换噻唑并[4,5-c]吡啶-2-胺。MS(DCI/NH3)m/z
342(M+H)+。
实施例
35B
(Z)-N-(1-
丁基噻唑并
[5,4-b]
吡啶
-2(1H)-
亚基
)-2-
氟
-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
如实施例20B所述制备标题化合物，用实施例35A替换实施例20A。MS(DCI/NH3)m/z
398(M+H)+。
实施例
35C
N-[(2Z)-1-
丁基
[1,3]
噻唑并
[5,4-b]
吡啶
-2(1H)-
亚基
]-2-(2-
羟基
-2-
甲基丙氧基
)-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
如实施例21B所述制备标题化合物，用实施例35B替换实施例20B。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.94(t, J=7.32
Hz, 3 H)1.25(s, 6 H)1.34-1.46(m, 2 H)1.72-1.85(m, 2 H)3.91(s, 2 H)4.49(t, J=7.32
Hz, 2 H)4.66(s, 1 H)7.35(d, J=8.85 Hz, 1 H)7.59(dd, J=8.24, 4.88
Hz, 1 H)7.84(dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H)8.12-8.21(m, 1 H)8.29(d, J=2.44
Hz, 1 H)8.47-8.55(m, 1 H); MS(DCI/NH3)m/z 468(M+H)+。
实施例
36
N-[(2Z)-1-
丁基
[1,3]
噻唑并
[5,4-b]
吡啶
-2(1H)-
亚基
]-2-{[(2S)-2-
羟基丙基
]
氧基
}-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
如实施例20C所述制备标题化合物，用(S)-丙烷-1,2-二醇替换3-甲基丁烷-1,3-二醇和用实施例35B替换实施例20B。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 1.03(t, J=7.48
Hz, 3 H)1.28(d, J=6.41 Hz, 3 H)1.42-1.53(m, 2 H)1.78-1.96(m, 2 H)3.87(t,
J=9.00 Hz, 1 H)4.22-4.32(m, 1 H)4.35(dd, J=9.15, 2.75 Hz, 1
H)4.41-4.52(m, 2 H)4.85(s, 1 H)7.11(d, J=8.54 Hz, 1 H)7.39(dd, J=8.24,
4.88 Hz, 1 H)7.55-7.64(m, 1 H)7.70(dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H)8.41-8.63(m,
2 H); MS(DCI/NH3)m/z 454(M+H)+。
实施例
37
N-[(2Z)-3-
丁基
-5-
叔丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-[2-(
吡啶
-3-
基羰基
)
肼基
]-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
向20-mL管瓶中加入实施例9B(241 mg，0.600 mmol)，固体碳酸钾(Aldrich，166 mg，1.20 mmol)，和吡啶(6 mL)。加入固体烟酰肼（nicotinohydrazide）(Aldrich，165 mg，1.20 mmol)，并将得到的浆液在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，加入水(10 mL)，并将混合物用二氯甲烷(3 X 10 mL)提取。将合并的有机提取物用硫酸钠干燥，过滤，和用旋转蒸发器浓缩，得到棕色油。快速色谱(硅胶，10-25%在己烷中的乙酸乙酯)，得到93.0 mg(30%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d 6)δ 0.90(t, J=7.3 Hz, 3H),
1.29-1.37(m, 2H), 1.34(s, 9H), 1.74-1.84(m, 2H), 4.23(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.13(d,
J=8.7 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.65(dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.85(d, J=6.0 Hz, 2H),
8.53(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.80(d, J=6.0 Hz, 2H), 10.7(s, 1H), 11.1(s, 1H)。MS(ESI+)m/z 520(M+H)+。
实施例
38
N-[(2Z)-3-
丁基
-5-
叔丁基
-1,3-
噻唑
-2(3H)-
亚基
]-2-(2-
异烟酰肼基
)-5-(
三氟甲基
)
苯甲酰胺
如实施例37所述制备标题化合物，用异烟酰肼（isonicotinodrazide）替换烟酰肼。1H NMR(DMSO-d6) δ 0.90(t, J=7.3 Hz, 3H),
1.26-1.39(m, 2H), 1.34(s, 9H), 1.74-1.84(m, 2H), 4.23(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.13(d,
J=8.7 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.65(dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.85(d, J=6.0 Hz, 2H),
8.53(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.80(d, J=6.0 Hz, 2H), 10.67(s, 1H), 11.09(s, 1H);
MS(ESI+)m/z 520(M+H)+。分析：C25H26F3N5O2S计算值：C, 58.02; H, 5.06; N,
13.53；实测值∶ C, 57.79; H, 5.43; N,
13.48。
应当理解上述的详细说明和附有的实施例仅仅是说明性的，且不被认为是对本发明的范围的限制，本发明的范围仅通过附加的权利要求书和它们的同等物加以限定。对所公开的实施方案的各种变化和改进将对本领域技术人员是显而易见的。这种变化和改进，包括但不限于那些与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或本发明的使用方法有关的变化和改进，可在不背离本发明的精神和范围的情况下进行。
Claims (29)
1.按照式(I)的化合物，
(I),
或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
L1是O, S, S(O), S(O)2或N(Rbx)；其中Rbx是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基, -C(O)O(烷基)，单环环烷基, -(CR1cR1d)q3-(单环环烷基)或卤代烷氧基烷基；和
A1是-G1a-G1b, -(CR1aR1b)q1-G1c,
-G1e, -(CR1aR1b)q1-A2,
-N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc),
-N(Rb)(Rc)或-N=C(Rp)(Rq)；或
L1和A1一起是N=N(Rcx)；其中Rcx是烷基，卤代烷基, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d或-(CR1aR1b)q3-G1d；
Rp是氢，烷基，卤代烷基, -(CR1aR1b)q3-A3,
-C(O)ORd, -C(O)Rd, G1d或-(CR1aR1b)q3-G1d；
Rq是氢，烷基，卤代烷基, -N(Rb)(Rc), -(CR1aR1b)q3-A3,
G1d或-(CR1aR1b)q3-G1d；或
Rp和Rq与它们相连接的碳原子一起形成选自单环环烷基和单环杂环的5-、6-、7-或8-元环，任选被1、2、3、4或5个独立地选自氧代、烷基、卤代烷基和卤素的取代基取代；
A2是-C(O)Ra, -S(O)2Rd,
-C(O)N(Rb)(Rc), -C(S)N(Rb)(Rc),
-S(O)2N(Rb)(Rc), -C(=NORf)Ra,
-CN, -N(Rc)C(O)Ra, -N(Rc)C(O)ORd,
-N(Rc)S(O)2Rd, -N(Rc)C(O)N(Rb)(Rc),
-N(Rc)S(O)2N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rc),
-O-Rj，或-O-C(O)(烷基)；
Ra和Rc在每次出现时各自独立地是氢，烷基，卤代烷基, -(CR1aR1b)q2-A3,
G1d或-(CR1aR1b)q2-G1d；
Rb在每次出现时独立地是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，单环环烷基, -(CR1cR1d)q2-(单环环烷基)或卤代烷氧基烷基；
Rd在每次出现时独立地是烷基，卤代烷基, -(CR1aR1b)q2-A3,
G1d或-(CR1aR1b)q2-G1d；
Rj是氢，卤代烷基, -(CR1aR1b)q2-A3,
G1d或-(CR1aR1b)q2-G1d；
A3是C(O)Rh, -S(O)2Re,
-C(O)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, -S(O)2N(Rh)2,
-C(=NORh)Rh, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe,
-N(Rh)S(O)2Re, -N(Rh)C(O)N(Rh)2,
-N(Rh)S(O)2N(Rh)2, -CN, -ORh或-N(Rh)2；
G1a、G1b和G1c在每次出现时各自独立地是环烷基，环烯基，杂环，芳基或杂芳基；
G1e是环烷基，杂环或杂芳基；
其中G1a代表的环任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，=N-CN,=N-ORf, -CN, 氧代,
-ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re,
-S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf,
-C(O)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf,
-N(Rf)S(O)2Re, -N(Rf)C(O)O(Re),
-N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-ORf,
-(CR1cR1d)q3-OC(O)Rf, -(CR1cR1d)q3-OC(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-S(O)2Re,
-(CR1cR1d)q3-S(O)2N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-C(O)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(O)ORf,
-(CR1cR1d)q3-C(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)Rf,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)S(O)2Re,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)O(Re),
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)N(Rf)2和-(CR1cR1d)q3-CN；
其中G1b和G1c代表的环任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：G1d, -(CR1cR1d)q3-G1d，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，=N-CN,=N-ORf, -CN, 氧代, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2,
-S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2,
-C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2,
-N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re,
-N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-ORf, -(CR1cR1d)q3-OC(O)Rf,
-(CR1cR1d)q3-OC(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-S(O)2Re,
-(CR1cR1d)q3-S(O)2N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-C(O)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(O)ORf,
-(CR1cR1d)q3-C(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)Rf,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)S(O)2Re,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)O(Re),
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)N(Rf)2和-(CR1cR1d)q3-CN；
其中G1e代表的环任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：-(CR1cR1d)q3-G1d，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，=N-CN,=N-ORf, -CN, 氧代, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2,
-S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2,
-C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2,
-N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re,
-N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-ORf, -(CR1cR1d)q3-OC(O)Rf,
-(CR1cR1d)q3-OC(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-S(O)2Re,
-(CR1cR1d)q3-S(O)2N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-C(O)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(O)ORf,
-(CR1cR1d)q3-C(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)Rf,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)S(O)2Re,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)O(Re),
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)N(Rf)2和-(CR1cR1d)q3-CN；
G1d在每次出现时独立地是单环杂环，单环杂芳基，苯基，单环环烷基或单环环烯基；其每个任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：-N(Rh)2, -CN，氧代，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤素和羟基；
Re和Ri在每次出现时各自独立地是C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环环烷基或-(CR1cR1d)q3-(单环环烷基)；
Rf在每次出现时独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基, -(CR1cR1d)q3-ORg，单环环烷基或-(CR1cR1d)q3-(单环环烷基)；
Rg和Rh在每次出现时各自独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环环烷基或-(CR1cR1d)q3-(单环环烷基)；
其中Rbx、Rb、Re、Ri、Rf、Rg和Rh的单环环烷基，作为取代基或取代基的一部分，在每次出现时独立地是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：C1-C4烷基，卤素，氧代，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基；
R2是C2-C10烷基，烯基，炔基，卤代烷基, -(CR2aR2b)q4-O-卤代烷基, -(CR2aR2b)q4-O-G2a,
-(CR2aR2b)q4-O-(CR2cR2d)q5-G2a,
-(CR2aR2b)q5-C(O)-Ra, -(CR2aR2b)q5-C(=N-ORe)Ra,
-(CR2aR2b)q5-SO2-Rd,
-(CR2aR2b)q5-G2b, -(CR2aR2b)q5-C(O)N(Rb)(Rc),
-(CR2aR2b)q4-OC(O)N(Rb)(Rc)或-(CR2aR2b)q5-CN；
G2a在每次出现时独立地是环烷基，环烯基，杂环，芳基或杂芳基；
G2b是环烷基，环烯基，噻吩-2-基或噻吩-3-基；
其中G2a和G2b代表的环各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：氧代，烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和卤代烷基；
R3和R4是相同或不同的，并且各自独立地是G3，氢，烷基，烯基，炔基, -NO2, -CN, 卤素, -ORh, -N(Rh)2,
-C(O)Rh, -C(O)O(Rh), 卤代烷基,
-(CR3aR3b)q6-ORh, -(CR3aR3b)q6-N(Rh)2,
-(CR3aR3b)q6-C(O)Rh或-(CR3aR3b)q6-C(O)O(Rh)；或
R3和R4与它们相连接的碳原子一起形成含有零个、一个或两个额外双键的4-、5-、6-或7-元单环，任选含有一或两个氮原子作为环原子；该单环的两个非相邻原子任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接，或任选通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，该单环是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：氧代，烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和卤代烷基；所述单环的相同碳原子上的两个取代基与它们相连接的碳原子一起任选形成3-、4-、5-或6-元单环环烷基环，其中该单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代；
G3是环烷基，环烯基，芳基，杂环，或杂芳基，其每个独立地是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，卤素，C1-C4卤代烷基，=N-CN,=N-ORh, -CN, oxo, -ORh,
-OC(O)Rh, -OC(O)N(Rh)2, -S(O)2Ri,
-S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh,
-C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Rh,
-N(Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O)O(Ri)和-N(Rh)C(O)N(Rh)2；
R1a、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a和R3b在每次出现时各自独立地是氢，卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R1b在每次出现时独立地是氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基, -ORh, -N(Rh)2,
-N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe或-N(Rh)S(O)2Re；
R1g在每次出现时各自独立地选自G1d，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，卤素，C1-C4卤代烷基, -CN, -ORf, -OC(O)Rf,
-OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2,
-C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2,
-N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re,
-N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-ORf, -(CR1cR1d)q3-OC(O)Rf,
-(CR1cR1d)q3-OC(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-S(O)2Re,
-(CR1cR1d)q3-S(O)2N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-C(O)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(O)ORf,
-(CR1cR1d)q3-C(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)Rf,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)S(O)2Re,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)O(Re),
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)N(Rf)2或-(CR1cR1d)q3-CN；
q1和q2在每次出现时各自独立地是1、2、3或4；
q3在每次出现时独立地是1、2或3；
q4在每次出现时独立地是2、3、4或5；
q5和q6在每次出现时各自独立地是1、2、3、4、5或6；和
z是0、1、2、3或4；
条件是，当符合下列条件时
L1是N(Rbx)，其中Rbx是氢，烷基或烷氧基烷基；和
R2是C2-C10烷基，烯基，炔基，卤代烷基, -(CR2aR2b)q5-C(O)-Ra，其中Ra是杂环,
-(CR2aR2b)q5-C(O)N(Rb)(Rc)，其中Rb和Rc是氢或烷基, -(CR2aR2b)q5-CN，或-(CR2aR2b)q5-G2b，其中G2b是环烷基；
则A1不是-(CR1aR1b)q1-OH或杂环；
进一步条件是，当符合下列条件时
L1是S(O)2；和
R2是C2-C10烷基，烯基，炔基，卤代烷基, -(CR2aR2b)q5-C(O)-Ra，其中Ra是单环杂环, -(CR2aR2b)q5-C(O)N(Rb)(Rc)，其中Rb和Rc是氢或烷基, -(CR2aR2b)q5-CN或-(CR2aR2b)q5-G2b，其中G2b是环烷基；
则A1不是杂环，N(H)2，N(H)(烷基)或N(烷基)2。
2.按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R2是C2-C10烷基，烯基，炔基，卤代烷基, -(CR2aR2b)q4-O-卤代烷基，或-(CR2aR2b)q5-G2b。
3.按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R3和R4是相同或不同的，并且各自独立地是G3，氢，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基,
-C(O)O(Rh)或-(CR3aR3b)q6-ORh。
4.按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R3和R4与它们相连接的碳原子一起形成含有零个、一个或两个额外双键的4-、5-、6-或7-元单环，任选含有一或两个氮原子作为环原子；该单环的两个非相邻原子任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接，或任选通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，该单环是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：氧代，烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和卤代烷基；所述单环的相同碳原子上的两个取代基与它们相连接的碳原子一起任选形成3-、4-、5-或6-元单环环烷基环，其中该单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代。
5.按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
L1是N(Rbx)或O。
6.按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
L1是N(Rbx)或O；和
A1是-G1a-G1b, -(CR1aR1b)q1-G1c,
-G1e, -(CR1aR1b)q1-A2,
-N(Rb)C(O)Ra或-N(Rb)(Rc)。
7.按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R3和R4是相同或不同的，并且各自独立地是G3，氢，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基,
-C(O)O(Rh)或-(CR3aR3b)q6-ORh；
L1是N(Rbx)或O；
A1是-G1a-G1b, -(CR1aR1b)q1-G1c,
-G1e, -(CR1aR1b)q1-A2,
-N(Rb)C(O)Ra或-N(Rb)(Rc)；和
R2是C2-C10烷基，烯基，炔基，卤代烷基, -(CR2aR2b)q4-O-卤代烷基，或-(CR2aR2b)q5-G2b。
8.按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R3和R4是相同或不同的，并且各自独立地是G3，氢或烷基；
L1是O；
A1是-(CR1aR1b)q1-G1c或-(CR1aR1b)q1-A2；和
R2是卤代烷基，C2-C10烷基，或-(CR2aR2b)q5-G2b。
9.按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R3和R4是相同或不同的，并且各自独立地是G3，氢或烷基；
L1是O；
A1是-N(Rb)(Rc)；和
R2是卤代烷基，C2-C10烷基，或-(CR2aR2b)q5-G2b。
10.按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R3和R4是相同或不同的，并且各自独立地是G3，氢或烷基；
L1是N(Rbx)；
Rbx是氢或烷基；
A1是-N(Rb)C(O)Ra；和
R2是卤代烷基，C2-C10烷基，或-(CR2aR2b)q5-G2b。
11.按照权利要求1的化合物，其是具有式(IA)的化合物
(IA),
或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
X1、X2、X3和X4中的一个是N，其它的是CH；
u是0、1、2或3；
每个Rx是任何可取代的碳原子上的任选的取代基，并且独立地选自烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和卤代烷基。
12.按照权利要求1的化合物，其是具有式(IA)的化合物
(IA),
或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
X2是N；
X1、X3和X4是CH；
u是0、1、2或3；
每个Rx是任何可取代的碳原子上的任选的取代基，并且独立地选自烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和卤代烷基。
13.按照权利要求1的化合物，其是具有式(IA)的化合物
(IA),
或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
X4是N；
X1、X2和X3是CH；
u是0、1、2或3；
每个Rx是任何可取代的碳原子上的任选的取代基，并且独立地选自烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和卤代烷基。
14.按照权利要求11、12和13的任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
L1是N(Rbx)或O；和
A1是-G1a-G1b, -(CR1aR1b)q1-G1c,
-G1e, -(CR1aR1b)q1-A2,
-N(Rb)C(O)Ra或-N(Rb)(Rc)。
15.按照权利要求14的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R2是C2-C10烷基，烯基，炔基，卤代烷基, -(CR2aR2b)q4-O-卤代烷基，或-(CR2aR2b)q5-G2b。
16.按照权利要求14的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
L1是O；
A1是-(CR1aR1b)q1-G1c或-(CR1aR1b)q1-A2；和
R2是卤代烷基，C2-C10烷基，或-(CR2aR2b)q5-G2b。
17.按照权利要求14的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
L1是O；
A1是-N(Rb)(Rc)；和
R2是卤代烷基，C2-C10烷基，或-(CR2aR2b)q5-G2b。
18.按照权利要求1的化合物，选自
5-溴-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯甲酰胺；
2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(2-呋喃基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1-羟基环丁基)甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-[(2S)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(环丙基氧基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氰基-2-(环丁基氧基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3,3,3-三氟丙基)-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氰基-2-(环丁基氧基)苯甲酰胺；
乙酸2-[2-({[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基｝羰基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙基酯；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(2-羟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-亚基]-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-亚基]-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-[(叔丁基氨基)氧基]-N-[(2Z)-3-丁基[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-[(叔丁基氨基)氧基]-N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(环丙基甲基)-4,5-二甲基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-[2-(乙酰氨基)乙氧基]-N-[(2Z)-3-丁基[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-亚基]-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-[(2Z)-3-(4,4,4-三氟丁基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-亚基]-2-{[(2R)-2-羟基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-2-羟基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-[(叔丁基氨基)氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-丁-3-炔基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁-2,3-二烯基-5-叔丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(叔丁基氨基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(2Z)-3-丁基-2-{[2-[(叔丁基氨基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰基]亚氨基}-5-异丙基-2,3-二氢-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯；
N-[(2Z)-1-丁基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2(1H)-亚基]-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-1-丁基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2(1H)-亚基]-2-{[(2S)-2-羟基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[2-(吡啶-3-基羰基)肼基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；和
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(2-异烟酰肼基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。
19.一种药物组合物，其包含治疗有效量的按照权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐与可药用载体的组合。
20.在需要这种治疗的哺乳动物中治疗疼痛的方法，该方法包括：给予该哺乳动物治疗有效量的按照权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。
21.在需要的哺乳动物中治疗炎症性病症、免疫病症、神经错乱、免疫系统的癌症、呼吸障碍、肥胖症、糖尿病或心血管病症的方法，所述方法包括：给予该哺乳动物治疗有效量的按照权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。
22.在需要这种治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法，该方法包括：给予该哺乳动物治疗有效量的按照权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。
23.式(III)的化合物，
(III);
或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R2v是卤素，烷基磺酸基，卤代烷基磺酸基或芳基磺酸基，其中芳基部分任选被1、2或3个烷基取代；
R1g在每次出现时各自独立地是G1d，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，卤素，C1-C4卤代烷基, -CN, -ORf, -OC(O)Rf,
-OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2,
-C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2,
-N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re,
-N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-ORf, -(CR1cR1d)q3-OC(O)Rf,
-(CR1cR1d)q3-OC(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-S(O)2Re,
-(CR1cR1d)q3-S(O)2N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-C(O)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(O)ORf,
-(CR1cR1d)q3-C(O)N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)2,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)Rf,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)S(O)2Re,
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)O(Re),
-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)N(Rf)2或-(CR1cR1d)q3-CN；
Re在每次出现时独立地是C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环环烷基，或-(CR1cR1d)q3-(单环环烷基)；
Rf在每次出现时独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基, -(CR1cR1d)q3-ORg，单环环烷基或-(CR1cR1d)q3-(单环环烷基)；
Rg在每次出现时独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环环烷基，或-(CR1cR1d)q3-(单环环烷基)；
R2是C2-C10烷基，烯基，炔基，卤代烷基, -(CR2aR2b)q4-O-Ra,
-(CR2aR2b)q4-O-G2a, -(CR2aR2b)q4-O-(CR2cR2d)q5-G2a,
-(CR2aR2b)q5-C(O)-Ra, -(CR2aR2b)q5-C(=N-ORe)Ra,
-(CR2aR2b)q5-SO2-Rd,
-(CR2aR2b)q5-G2a, -(CR2aR2b)q5-C(O)N(Rb)(Rc),
-(CR2aR2b)q4-OC(O)N(Rb)(Rc)或-(CR2aR2b)q5-CN；
G2a在每次出现时独立地是环烷基，环烯基，杂环，芳基，或杂芳基；其中G2a代表的每一个环任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：氧代，烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和卤代烷基；
Ra和Rc在每次出现时各自独立地是氢，烷基，卤代烷基, -(CR1aR1b)q2-ORh,
-(CR1aR1b)q2-N(Rh)2, G1d或-(CR1aR1b)q2-G1d；
Rb在每次出现时独立地是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，单环环烷基, -(CR1cR1d)q2-(单环环烷基)或卤代烷氧基烷基；
Rd在每次出现时独立地是烷基，卤代烷基, -(CR1aR1b)q2-ORh,
-(CR1aR1b)q2-N(Rh)2, G1d或-(CR1aR1b)q2-G1d；
G1d在每次出现时独立地是单环杂环，单环杂芳基，苯基，单环环烷基或单环环烯基；其每个任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：-N(Rh)2, -CN，氧代，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤素和羟基；
Rh在每次出现时独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环环烷基，或-(CR1cR1d)q3-(单环环烷基)；
其中Rb、Re、Rf、Rg和Rh的单环环烷基，作为取代基或取代基的一部分，在每次出现时独立地是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：C1-C4烷基，卤素，氧代，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基；
q2在每次出现时独立地是1、2、3或4；
R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c和R2d在每次出现时各自独立地是氢，卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
q3在每次出现时独立地是1、2或3；
q4在每次出现时独立地是2、3、4或5；
q5在每次出现时独立地是1、2、3、4、5或6；
z是0、1、2、3或4；
X1、X2、X3和X4中的一个是N，其它的是CH；
u是0、1、2或3；和
每个Rx是任何可取代的碳原子上的任选的取代基，并且独立地选自烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和卤代烷基。
24.按照权利要求23的式(III)化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中R2v是卤素。
25.按照权利要求23的式(III)化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中R2v是三氟甲磺酸基或对甲苯磺酸基。
26.按照权利要求23的式(III)化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中R2是卤代烷基，C2-C10烷基，或-(CR2aR2b)q5-G2a。
27.按照权利要求23的式(III)化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中X2是N；X1、X3和X4是CH。
28.按照权利要求23的式(III)化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中X4是N；X1、X2和X3是CH。
29.按照权利要求23的式(III)化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
X2是N；
X1、X3和X4是CH；
R2是卤代烷基，C2-C10烷基，或-(CR2aR2b)q5-G2a；和
R2v是卤素。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022036940A1 (zh) * | 2020-08-18 | 2022-02-24 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种氟唑帕利的制备方法 |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20090018685A (ko) * | 2006-05-31 | 2009-02-20 | 아보트 러보러터리즈 | 칸나비노이드 수용체 리간드로서의 티아졸 화합물 및 이의 용도 |
| US8841334B2 (en) * | 2006-05-31 | 2014-09-23 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| CA2647598A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| CA2681586A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-09 | Abbott Laboratories | 1, 3-thiazol-2 (3h) -ylidene compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US7872033B2 (en) * | 2007-04-17 | 2011-01-18 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| CN101711253A (zh) | 2007-05-18 | 2010-05-19 | 雅培制药有限公司 | 用作大麻素受体配体的新化合物 |
| US9193713B2 (en) * | 2007-10-12 | 2015-11-24 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| JP2011513495A (ja) | 2008-03-11 | 2011-04-28 | アボット・ラボラトリーズ | カンナビノイド受容体リガンドとしての新規な化合物 |
| US8846730B2 (en) | 2008-09-08 | 2014-09-30 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| EP2428507B1 (en) | 2008-09-16 | 2015-10-21 | AbbVie Bahamas Ltd. | Cannabinoid receptor ligands |
| PA8854001A1 (es) | 2008-12-16 | 2010-07-27 | Abbott Lab | Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides |
| TW201130855A (en) * | 2009-12-16 | 2011-09-16 | Abbott Lab | Prodrug compounds useful as cannabinoid ligands |
| WO2011075525A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-06-23 | Abbott Laboratories | Process for preparing cannabinoid receptor ligands |
| WO2013049407A2 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Kineta, Inc | Anti-viral compounds |
| CA3015345A1 (en) | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Indiana University Research & Technology Corporation | Combination therapies for treatment of spinal muscular atrophy |
Family Cites Families (117)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1522361A1 (de) | 1966-03-08 | 1969-07-24 | Agfa Gevaert Ag | Sensibilisierung lichtempfindlicher Polymerer |
| US3557142A (en) * | 1968-02-20 | 1971-01-19 | Sterling Drug Inc | 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters |
| DE1772867A1 (de) | 1968-07-15 | 1971-06-16 | Agfa Gevaert Ag | Sensibilisierung von Schichten aus lichtvernetzbaren Polymeren |
| JPS5089367A (zh) | 1973-12-14 | 1975-07-17 | ||
| JPS57171986A (en) | 1981-04-14 | 1982-10-22 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Heterocylic ring compound containing sulfur |
| DE3333450A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Trihalogenmethylgruppen enthaltende carbonylmethylenheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und lichtempfindliches gemisch, das diese verbindungen enthaelt |
| US4978664A (en) * | 1984-08-06 | 1990-12-18 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole pharmaceutical compositions |
| US4885295A (en) * | 1984-08-06 | 1989-12-05 | Sterling Drug Inc. | Method of use of 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles |
| DE3533331A1 (de) | 1985-09-18 | 1987-03-26 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3807381A1 (de) * | 1988-03-07 | 1989-09-21 | Hoechst Ag | 4,6-bis-trichlormethyl-s-triazin-2-ylgruppen enthaltende heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und lichtempfindliches gemisch, das diese verbindung enthaelt |
| TW205041B (zh) | 1989-08-07 | 1993-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| DE4021439A1 (de) * | 1989-12-14 | 1991-06-20 | Bayer Ag | 2-iminopyridin-derivate |
| US6559186B1 (en) * | 1990-02-26 | 2003-05-06 | Arc 1, Inc. | Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain |
| US5013837A (en) * | 1990-03-08 | 1991-05-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds |
| US4973587A (en) * | 1990-03-08 | 1990-11-27 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method |
| EP0639569A4 (en) | 1991-03-11 | 1995-09-20 | Nippon Soda Co | NEW HETEROCYCLIC COMPOUND. |
| WO1993018031A1 (en) * | 1992-03-03 | 1993-09-16 | Idemitsu Kosan Co., Ltd. | Pyrazole derivative |
| EP0568096B1 (en) | 1992-04-30 | 1998-07-29 | Hodogaya Chemical Co., Ltd. | Benzothiazole derivative and agricultural and horticultural fingicide composition containing the same |
| US5654322A (en) * | 1992-08-11 | 1997-08-05 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same |
| JPH07507574A (ja) * | 1993-04-05 | 1995-08-24 | 藤沢薬品工業株式会社 | テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤用インドール誘導体 |
| US5395836A (en) | 1993-04-07 | 1995-03-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 8-tricycloalkyl xanthine derivatives |
| JPH06345736A (ja) | 1993-06-14 | 1994-12-20 | Tokuyama Soda Co Ltd | ウレタン化合物を製造する方法 |
| MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
| WO1995031448A1 (en) | 1994-05-17 | 1995-11-23 | Dowelanco | N-(5-isothiazolyl)amide pesticides |
| EP1221307B1 (en) | 1994-07-08 | 2010-02-17 | ev3 Inc. | System for performing an intravascular procedure |
| FR2735774B1 (fr) | 1995-06-21 | 1997-09-12 | Sanofi Sa | Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| ES2214546T3 (es) | 1995-09-15 | 2004-09-16 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | N-oxidos de aminoariloxazolidinona. |
| US20030220234A1 (en) | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
| US6323214B1 (en) * | 1997-10-29 | 2001-11-27 | Medco Research, Inc | Allosteric adenosine receptor modulators |
| US6358992B1 (en) * | 1998-11-25 | 2002-03-19 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
| PT1171437E (pt) | 1999-04-20 | 2004-03-31 | Syngenta Ltd | Pesticidas derivados de indazole ou benzotriazole |
| DE19928033A1 (de) | 1999-06-18 | 2000-12-21 | Basf Ag | Verwendung von cyclischen Enaminen als Lichtschutzmittel |
| FR2796643B1 (fr) | 1999-07-22 | 2005-04-29 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique |
| GB9918037D0 (en) * | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| ES2222919T3 (es) | 1999-08-27 | 2005-02-16 | Abbott Laboratories | Compuestos sulfonilfenilpirazoles utiles como inhibidores de cox-2. |
| CA2384757A1 (en) | 1999-09-14 | 2001-03-22 | Shionogi & Co., Ltd. | 2-imino-1,3-thiazine derivatives |
| AU1095101A (en) | 1999-10-18 | 2001-04-30 | University Of Connecticut, The | Cannabimimetic indole derivatives |
| GB0002034D0 (en) | 2000-01-28 | 2000-03-22 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0002032D0 (en) | 2000-01-28 | 2000-03-22 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0006289D0 (en) * | 2000-03-15 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | New use |
| GB0010437D0 (en) | 2000-04-28 | 2000-06-14 | Darwin Discovery Ltd | Process |
| CN1944417A (zh) | 2000-06-30 | 2007-04-11 | 大日本住友制药株式会社 | 五元环化合物 |
| US6369052B1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-04-09 | Georgetown University | Combination of huperzine and nicotinic compounds as a neuroprotective agent |
| FR2816938B1 (fr) * | 2000-11-22 | 2003-01-03 | Sanofi Synthelabo | Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| ATE478670T1 (de) | 2001-01-29 | 2010-09-15 | Univ Connecticut | Rezeptor-selektive cannabimimetische aminoalkylindole |
| US20030008807A1 (en) | 2001-06-14 | 2003-01-09 | The Regents Of The University Of California | Novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy |
| US7949668B2 (en) * | 2001-08-20 | 2011-05-24 | Pardalis, Inc. | Common point authoring system for the complex sharing of hierarchically authored data objects in a distribution chain |
| US20040259912A1 (en) * | 2001-09-28 | 2004-12-23 | Takahiro Matsumoto | Benzine derivatives, process for preparing the same and use thereof |
| IL161661A0 (en) * | 2001-11-01 | 2004-09-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors |
| US6727247B2 (en) | 2001-12-10 | 2004-04-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted benzothiazole amide derivatives |
| ES2270080T3 (es) | 2002-05-16 | 2007-04-01 | Bayer Cropscience Gmbh | Derivados de piridincarboxamida pesticidas. |
| JP3902523B2 (ja) * | 2002-08-05 | 2007-04-11 | 富士フイルム株式会社 | 光情報記録媒体および情報記録方法 |
| US20040077617A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-04-22 | Bennani Youssef L. | Fused cycloalkyl amides and acids and their therapeutic applications |
| FR2847899B1 (fr) | 2002-11-29 | 2006-04-28 | Sanofi Synthelabo | Derives d'indole-3-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US7390670B2 (en) * | 2003-02-20 | 2008-06-24 | Lumigen, Inc. | Signalling compounds and methods for detecting hydrogen peroxide |
| US20040259887A1 (en) | 2003-06-18 | 2004-12-23 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| EP1640369A4 (en) | 2003-06-27 | 2007-10-31 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | THIAZOLIMINE COMPOUND AND OXAZOLIMINE COMPOUND |
| AU2004270394A1 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-17 | Gpc Biotech Ag | Heterobicyclic compounds as pharmaceutically active agents |
| RU2361868C2 (ru) | 2003-12-08 | 2009-07-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые производные тиазола |
| GB0402357D0 (en) | 2004-02-03 | 2004-03-10 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| EP1737850B1 (en) | 2004-04-19 | 2007-10-03 | Symed Labs Limited | A novel process for the preparation of linezolid and related compounds |
| SE0401342D0 (sv) | 2004-05-25 | 2004-05-25 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
| SE0401345D0 (sv) | 2004-05-25 | 2004-05-25 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds: Pyridine as scaffold |
| ES2325401T3 (es) | 2004-07-20 | 2009-09-03 | Symed Labs Limited | Intermedios novedosos para linezolid y compuestos relacionados. |
| WO2006039164A2 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Amr Technology, Inc. | Novel cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses |
| JPWO2006051704A1 (ja) * | 2004-11-15 | 2008-05-29 | 大正製薬株式会社 | イミン化合物 |
| EP1833824B1 (en) * | 2004-12-21 | 2016-08-03 | AbbVie Inc. | 3-cycloalkylcarbonyl indoles as cannabinoid receptor ligands |
| FR2880023B1 (fr) | 2004-12-23 | 2007-02-23 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique |
| US7759337B2 (en) * | 2005-03-03 | 2010-07-20 | Amgen Inc. | Phthalazine compounds and methods of use |
| TW200700387A (en) | 2005-03-21 | 2007-01-01 | Akzo Nobel Nv | 1-benzylindole-2-carboxamide derivatives |
| US7674912B2 (en) * | 2005-04-25 | 2010-03-09 | H. Lundbeck A/S | Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives |
| US20070155738A1 (en) * | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
| TW200716636A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
| US7514068B2 (en) * | 2005-09-14 | 2009-04-07 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds |
| EP1951678A1 (en) * | 2005-10-21 | 2008-08-06 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrazole compounds having cannabinoid receptor (cb1) antagonizing activity |
| TW200804338A (en) | 2005-11-24 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| KR20090018685A (ko) | 2006-05-31 | 2009-02-20 | 아보트 러보러터리즈 | 칸나비노이드 수용체 리간드로서의 티아졸 화합물 및 이의 용도 |
| CA2647598A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US8841334B2 (en) * | 2006-05-31 | 2014-09-23 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| CN101479262A (zh) * | 2006-06-27 | 2009-07-08 | 艾博特公司 | 噻唑啉和唑啉衍生物及其应用方法 |
| WO2008012105A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Synthon B.V. | Crystalline erlotinib |
| WO2008028093A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Abbott Laboratories | Compounds as cb2 cannabinoid receptor ligands |
| US7985768B2 (en) * | 2006-08-31 | 2011-07-26 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| WO2008063781A2 (en) | 2006-10-12 | 2008-05-29 | Abbott Laboratories | Chemical compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US8796267B2 (en) | 2006-10-23 | 2014-08-05 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Oxazolidinone derivatives and methods of use |
| US9763894B2 (en) * | 2006-12-05 | 2017-09-19 | Virginia Commonwealth University | Inflammation therapy |
| TW200831092A (en) * | 2006-12-21 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| WO2008079687A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Abbott Laboratories | Novel compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| BRPI0807813A2 (pt) * | 2007-02-15 | 2014-08-05 | Hoffmann La Roche | 2-amino-oxazolinas como ligantes de taar1 |
| CA2681586A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-09 | Abbott Laboratories | 1, 3-thiazol-2 (3h) -ylidene compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US8501794B2 (en) * | 2007-04-17 | 2013-08-06 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US7872033B2 (en) * | 2007-04-17 | 2011-01-18 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US7528131B2 (en) | 2007-04-19 | 2009-05-05 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted morpholinyl compounds |
| CN101711253A (zh) | 2007-05-18 | 2010-05-19 | 雅培制药有限公司 | 用作大麻素受体配体的新化合物 |
| US7531685B2 (en) | 2007-06-01 | 2009-05-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxybutynin |
| US8338623B2 (en) | 2007-07-09 | 2012-12-25 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US20090131485A1 (en) | 2007-09-10 | 2009-05-21 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pirfenidone |
| US20090118238A1 (en) | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
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| US20090088416A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lapaquistat |
| EP2209774A1 (en) | 2007-10-02 | 2010-07-28 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Pyrimidinedione derivatives |
| US9193713B2 (en) | 2007-10-12 | 2015-11-24 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US20090105338A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Protia, Llc | Deuterium-enriched gabexate mesylate |
| US8410124B2 (en) | 2007-10-18 | 2013-04-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated etravirine |
| US8044071B2 (en) * | 2007-10-18 | 2011-10-25 | Abbott Laboratories | Method for reducing side effects of CB2 receptor agonist therapy using a combination of a selective CB2 receptor agonist and a selective CB1 receptor antagonist |
| US20090131363A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-05-21 | Harbeson Scott L | Deuterated darunavir |
| MX2010005649A (es) * | 2007-11-21 | 2010-08-18 | Abbott Lab | Compuestos novedosos como ligandos del receptor canabinoide y sus usos. |
| JP2011513495A (ja) * | 2008-03-11 | 2011-04-28 | アボット・ラボラトリーズ | カンナビノイド受容体リガンドとしての新規な化合物 |
| EP2331516B1 (en) * | 2008-08-15 | 2013-03-13 | Abbott Laboratories | Imine derivatives as cannabinoid receptor ligands |
| US8846730B2 (en) * | 2008-09-08 | 2014-09-30 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| EP2428507B1 (en) | 2008-09-16 | 2015-10-21 | AbbVie Bahamas Ltd. | Cannabinoid receptor ligands |
| JP2012508176A (ja) | 2008-11-04 | 2012-04-05 | アボット・ラボラトリーズ | カンナビノイド受容体リガンドとしての１，２−チアゾリル誘導体 |
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| CA2756178A1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
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Cited By (1)
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