CN101765594A - 作为大麻素受体配体的1,3-噻唑-2(3h)-亚基化合物 - Google Patents

作为大麻素受体配体的1,3-噻唑-2(3h)-亚基化合物 Download PDF

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Abstract

本申请涉及含噻唑亚基的式(I)化合物
Figure 200880017654.8_AB_0
其中R1、R2、R3、R4、L2和A定义同说明书。本申请还公开了含此类化合物的组合物，和用此类化合物和组合物治疗疾病和病症的方法。

Description

作为大麻素受体配体的1，3-噻唑-2(3H)-亚基化合物
技术领域
本申请涉及含噻唑亚基的化合物、含此类化合物的组合物，和用此类化合物和组合物治疗疾病和病症的方法。
背景
(-)-Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)为大麻的主要的对精神起作用的成分，它通过与两种大麻素(CB)受体亚型CB1和CB2相互作用发挥各种治疗作用。CB1受体在中枢神经系统高度表达，而在位于外周的各种心血管组织和肠胃系统中表达程度较低。相比之下，CB2受体在多种淋巴器官和免疫系统细胞中表达最高，免疫系统细胞包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、胰腺和肥大细胞。
由Δ9-THC和其它非选择性CB激动剂造成的影响精神的副作用由CB1受体介导。这些CB1受体介导的作用例如欣快、镇静、低体温、倔强症和焦虑症限制了非选择性CB激动剂的开发和临床用途。最新研究证明，CB2调节剂在伤害性疼痛和神经病性疼痛的临床前模型中为镇痛剂，未造成与CB1受体激活有关的有害副作用。因此，选择性靶向CB2受体的化合物为开发新镇痛药的有吸引力的方法。
疼痛是最常见的疾病症状，也是患者向医师最常诉说的症状。疼痛通常按持续时间(急性对慢性)、强度(轻微、中等和严重)和类型(伤害性对神经病性)分类。
伤害性疼痛是组织损害造成的最熟知的疼痛类型，可被位于损害部位的伤害感受器探测到。损害后，该部位变为正在发生的疼痛和触痛的来源。据认为，该疼痛和触痛为“急性”伤害性疼痛。该疼痛和触痛随着愈合进行逐渐减轻，当愈合完成时，最终消失。急性伤害性疼痛的实例包括手术操作(术后疼痛)和骨折。即使可能无永久性神经损伤，“慢性”伤害性疼痛是由某些病症所致的持续6个月以上的疼痛。慢性伤害性疼痛的实例包括骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨骼病症(例如背痛)、癌性疼痛等。
国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain)将神经病性疼痛定义为“由原发性损害或神经系统功能障碍引发或造成的疼痛”。尽管最终感觉为疼痛的神经冲动的通道与伤害性疼痛和神经病性疼痛的相同，但神经病性疼痛与伤害性刺激无关。术语神经病性疼痛包括宽范围的多种病因的疼痛综合征。最常诊断的3种类型的神经病性疼痛为糖尿病性神经病、癌性神经病和HIV疼痛。另外，在多种其它病症患者中诊断出神经病性疼痛，这些疼痛包括三叉神经痛、疱疹后神经痛、创伤性神经痛、幻肢和不清楚或未知原因的多种其它病症。
控制疼痛病因谱仍然是主要的公众健康问题，患者和临床技术人员正在寻找改善的策略，以有效控制疼痛。目前尚无有效治疗所有类型的伤害性疼痛和神经病性疼痛状态的疗法或药物。本发明化合物为新的CB2受体调节剂，此类调节剂具有治疗疼痛的效用，这些疼痛包括伤害性疼痛和神经病性疼痛。
免疫细胞表面上的CB2受体的位置提示这些受体在免疫调节和炎症中的作用。最新研究证明，CB2受体配体具有免疫调节和抗炎性质。因此，与CB2受体相互作用的化合物提供用于治疗免疫和炎性疾病的独特的药物疗法。
概述
本发明总体提供为CB2受体配体的化合物和药用组合物，以及用这些化合物和药用组合物治疗病症的方法。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，或药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合，
其中
A为ORb、CN、NRcRd、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(S)Rd’、C(O)ORw1或C(O)Rw2；
R1为C2-C10烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、Rg1Rh1N-C(O)-、Rg1Rh1N-C(O)-烷基、烯基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、羧基烷基、氰基烷基、Rn1O-N＝CRz-、Rn1O-N＝CRz-烷基-、Ro1Rp1N-N＝CRz-、Ro1Rp1N-N＝CRz-烷基-、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、杂芳基氧基烷基、杂环氧基烷基、羟基烷基、Re1Rf1N-烷基、Rj1Rk1N-C(O)-NRm1-烷基、RzC(O)-O-C2-C6烷基-、Rz1SO2NRz2-烷基-、Rz1C(O)NRz2-烷基-、Rj1Rk1N-SO2-NRm1-烷基-或Rg1Rh1NSO2-烷基-；
R2和R3各自独立为氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、叠氮基烷基、氰基、环烷基、甲酰基、卤基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟基烷基、Re2Rf2N-、Re2Rf2N烷基-、Rg2Rh2N-C(O)-、Rj2Rk2N-C(O)-NRm2-、Rn2O-N＝CRz-烷基-、Rn2O-N＝CRz-或Ro2Rp2N-N＝CRz-烷基-；或
R2和R3与它们连接的碳原子结合在一起，任选形成4元、5元、6元或7元单环，所述单环含0或1个另外的双键、0或1个氧原子和0或1个氮原子作为环原子；所述单环的2个不相邻原子可任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接，或任选通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环独立未被取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自氧代基、烷基、卤基、羟基、烷氧基和卤代烷基；所述单环的同一碳原子上的2个取代基与它们连接的碳原子一起，任选形成3元、4元、5元或6元单环环烷基环，其中所述单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立选自烷基和卤代烷基；或
R2和R3与它们连接的碳原子结合在一起，任选形成6元单环，所述单环含2个另外的双键、0或1个氮原子作为环原子；所述单环独立未被取代或被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自烷基、卤基、氰基、羟基、烷氧基和卤代烷基；
R4为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环、芳基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；
L2为键或-NRm1-；Rb为烷基、烯基、烷氧基烷基或芳基烷基；
Rc和Rd各自独立为烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，或Rc和Rd与它们连接的氮原子结合在一起形成5元-7元杂环；
每次出现时，Rc’独立为氢或烷基；
每次出现时，Rd’独立为烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、杂环氨基或杂环；
Re1和Rf1各自独立为氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；
Rg1和Rh1各自独立为氢、烷基、烯基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、炔基、芳基烷基、氰基烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、环烷基或卤代烷氧基烷基；或
Rg1和Rh1与它们连接的氮原子一起形成5元-7元杂环；
每次出现时，Rj1和Rk1各自独立为氢、烷基、烯基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、炔基、芳基烷基、氰基烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基；环烷基或卤代烷氧基烷基；或
Rj1和Rk1与它们连接的氮原子一起形成5元-7元杂环；
每次出现时，Rm1独立为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基；
每次出现时，Rn1独立为氢、烷基、烯基、烷氧基烷基、炔基、芳基烷基、氰基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、卤代烷基、羟基烷基或硝基烷基；
每次出现时，Ro1和Rp1各自独立为氢、烷基、烯基、烷氧基烷基、炔基、芳基烷基、氰基烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基烷基或硝基烷基；或
Ro1和Rp1与它们连接的氮原子一起形成5元-7元杂环；
每次出现时，Re2和Rf2各自独立为氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；
Rg2和Rh2各自独立为氢、烷基、烯基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、炔基、芳基烷基、氰基烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基烷基或硝基烷基；或
Rg2和Rh2与它们连接的氮原子一起形成5元-7元杂环；
Rj2和Rk2各自独立为氢、烷基、烯基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、炔基、芳基烷基、氰基烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；
Rm2为氢或烷基；
每次出现时，Rn2独立为氢、烷基、烯基、烷氧基烷基、炔基、芳基烷基、氰基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、卤代烷基、羟基烷基或硝基烷基；
每次出现时，Ro2和Rp2各自独立为氢、烷基、烯基、烷氧基烷基、炔基、芳基烷基、氰基烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基烷基或硝基烷基；或
Ro2和Rp2与它们连接的氮原子一起形成5元-7元杂环；
Rz为氢或烷基；
每次出现时，Rz1独立为烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基或氰基烷基；
每次出现时，Rz2独立为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基；和
Rw1和Rw2各自独立为烷基、卤代烷基、芳基、环烷基或烷氧基烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供在需要这种治疗的哺乳动物中治疗疼痛(例如神经病性疼痛或伤害性疼痛)的方法。该方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在还另一个实施方案中，本发明提供在需要这种治疗的哺乳动物中治疗病症的方法，所述病症选自炎性疾病、免疫疾病、神经病性障碍、免疫系统癌症、呼吸障碍和心血管疾病。该方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这种治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法。该方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供药用组合物，该组合物包含治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐和组合应用的一种或多种药学上可接受的载体。优选该组合物可用于治疗上述疾病。
另外，本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗上述疾病。
本发明的这些和其它目的在以下段落中描述。这些目的不应视为缩小本发明的范围。
详述
在本发明中公开了式(I)化合物，
Figure G2008800176548D00071
其中R1、R2、R3、R4、L2和A定义同以上发明概述和以下详述。还公开了含此类化合物的组合物，和用此类化合物和组合物治疗疾病和病症的方法。
在各种实施方案中，本发明提供在任何取代基或在本发明化合物或本文中任何其它式中出现大于一次的至少一个变量。每次出现时变量的定义独立于其在另一次出现时的定义。另外，只有此类组合产生稳定的化合物时，取代基的组合才可允许。稳定的化合物为可从反应混合物中分离的化合物。
a.术语的定义
在本说明书全文和权利要求书中使用的以下术语具有以下含义：
本文中使用的术语“烯基”表示直链或支链烃，该烃含2-10个碳，并含有至少一个通过除去两个氢形成的碳-碳双键。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-甲基丁-2-烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚烯基”表示由2、3或4个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团，并含至少一个碳-碳双键(double)。亚烯基的代表性实例包括但不限于-CH＝CH-和-CH2CH＝CH-。
本文中使用的术语“烷氧基”表示通过氧原子与母体分子部分连接的本文中定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文中使用的术语“烷氧基烷氧基”表示通过本文中定义的另一个烷氧基与母体分子部分连接的本文中定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
本文中使用的术语“烷氧基烷氧基烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文中定义的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
本文中使用的术语“烷氧基烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文中定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于叔-丁氧基甲基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文中使用的术语“烷氧基羰基”表示通过本文中定义的羰基与母体分子部分连接的本文中定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文中使用的术语“烷氧基羰基烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文中定义的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性实例包括但不限于3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。
本文中使用的术语“烷基”表示含1-10个碳原子的饱和直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基、正己基、1，2-二甲基丙基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文中使用的术语“C2-C10烷基”表示含2-10个碳原子的饱和直链或支链烃。C2-C10烷基的代表性实例包括但不限于乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基丁基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文中使用的术语“烷基氨基”表示通过NH基团与母体分子部分连接的含1-10个碳原子的直链或支链烃。烷基氨基的代表性实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基和叔丁基氨基。
本文中使用的术语“烷基羰基”表示通过本文中定义的羰基与母体分子部分连接的本文中定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文中使用的术语“烷基羰基烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文中定义的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性实例包括但不限于2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代戊基。
本文中使用的术语“烷基羰基氧基”表示通过氧原子与母体分子部分连接的本文中定义的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性实例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
术语“亚烷基”表示由1-10个碳原子的饱和直链或支链烃衍生的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文中定义的术语“C2-C6亚烷基”表示由2-6个碳原子的饱和直链或支链烃衍生的二价基团。C2-C6亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文中使用的术语“烷基亚磺酰基”表示通过本文中定义的亚磺酰基与母体分子部分连接的本文中定义的烷基。烷基亚磺酰基的代表性实例包括但不限于甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
本文中使用的术语“烷基亚磺酰基烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文中定义的烷基亚磺酰基。烷基亚磺酰基烷基的代表性实例包括但不限于甲基亚磺酰基甲基和乙基亚磺酰基甲基。
本文中使用的术语“烷基磺酰基”表示通过本文中定义的磺酰基与母体分子部分连接的本文中定义的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包括但不限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。
本文中使用的术语“烷基磺酰基烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文中定义的烷基磺酰基。烷基磺酰基烷基的代表性实例包括但不限于甲基磺酰基甲基和乙基磺酰基甲基。
本文中使用的术语“烷硫基”表示通过硫原子与母体分子部分连接的本文中定义的烷基。烷硫基的代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。
本文中使用的术语“烷硫基烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文中定义的烷硫基。烷硫基烷基的代表性实例包括但不限于甲硫基甲基和2-(乙硫基)乙基。
本文中使用的术语“炔基”表示含2-10个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、丁-3-炔基和1-丁炔基。
本文中使用的术语“芳基”表示苯基或双环芳基。双环芳基为萘基、或与单环环烷基稠合的苯基，或与单环环烯基稠合的苯基。双环芳基的代表性实例包括但不限于二氢茚基、茚基、萘基(包括萘-1-基)、二氢萘基和四氢萘基。苯基和双环芳基分别通过包含在苯基和双环芳基内的任何碳原子与母体分子部分连接。
本申请中的芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基氧基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷氧基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-CRz(＝N-ORn1)、-NZ1Z2和C(O)NZ3Z4，其中NZ1Z2和C(O)NZ3Z4定义同本文。
本文中使用的术语“芳基烯基”表示通过本文中定义的亚烯基与母体分子部分连接的本文中定义的芳基。代表性实例包括但不限于苯乙烯基和3-苯基丙-1-烯基。
本文中使用的术语“芳基烷氧基烷基”表示通过本文中定义的烷氧基烷基与母体分子部分连接的本文中定义的芳基。代表性实例包括但不限于苄氧基甲基。
本文中使用的术语“芳基烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文中定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
本文中使用的术语“芳基氨基”表示通过NH基团与母体分子部分连接的本文中定义的芳基。代表性实例包括但不限于苯基氨基和间-甲苯基氨基。
本文中使用的术语“芳氧基烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文中定义的芳氧基。代表性实例包括但不限于苯氧基甲基和间-甲苯氧基甲基。
本文中使用的术语“芳氧基”表示通过氧原子与母体分子部分连接的本文中定义的芳基。代表性实例包括但不限于苯氧基和间-甲苯氧基。
本文中使用的术语“叠氮基”表示-N3基团。
本文中使用的术语“叠氮基烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文中定义的叠氮基。
本文中使用的术语“RzC(O)-O-C2-C6烷基-”表示通过本文中定义的C2-C6亚烷基与母体分子部分连接的RzC(O)-O-基团。
本文中使用的术语“羰基”表示-C(O)-基团。
本文中使用的术语“羧基”表示-CO2H基团。
本文中使用的术语“羧基烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文中定义的羧基。羧基烷基的代表性实例包括但不限于羧基甲基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
本文中使用的术语“氰基”表示-CN基团。
本文中使用的术语“氰基烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文中定义的氰基。氰基烷基的代表性实例包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙基、氰基甲基、3-氰基丙基、4-氰基丁基、4-氰基-4-甲基戊基和3-氰基丙基。
本文中使用的术语“环烯基”表示环中含0个杂原子的单环或双环环系统。单环环烯基具有3、4、5、6、7或8个碳原子和0个杂原子。3元或4元环系统具有一个双键，5元或6元环系统具有1或2个双键，7元或8元环系统具有1、2或3个双键。单环环系统的代表性实例包括但不限于2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基和3-环戊烯-1-基。双环环系统通过与单环环烷基环稠合的单环环烯基环，或与单环环烯基环稠合的单环环烯基环举例说明。双环环系统的代表性实例包括但不限于3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-茚基、4，5，6，7-四氢-3aH-茚和八氢萘基。单环或双环环烯基环可通过单环或双环环烯基内的任何可取代的碳原子与母体分子部分连接。
本申请中的环烯基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、氧代基、巯基、硝基、-NZ1Z2和C(O)NZ3Z4，其中NZ1Z2和C(O)NZ3Z4定义同本文。
本文中使用的术语“环烯基烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文中定义的环烯基。
本文中使用的术语“环烷基”表示单环或双环环系统或螺环环烷基。单环环烷基是含3、4、5、6、7或8个碳原子、0个杂原子和0个双键的碳环环系统。单环环系统的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环系统通过与单环环烷基环稠合的单环环烷基环举例说明。双环环系统的代表性实例包括但不限于双环[4.1.0]庚烷、双环[6.1.0]壬烷、八氢化茚和十氢化萘。螺环环烷基通过单环环烷基环举例说明，其中环中同一碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起形成4元、5元或6元单环环烷基。螺环环烷基的实例为螺[2.5]辛烷。本发明的单环、双环和螺环环烷基可通过基团的任何可取代的碳原子与母体分子部分连接。本发明的单环和双环环烷基可含一个或两个1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥将基团的两个不相邻碳原子连接。这种桥接系统的实例包括但不限于金刚烷(三环[3.3.1.13，7]癸烷)和双环[2.2.1]庚烷(包括双环[2.2.1]庚-2-基)。
本申请中的环烷基任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、氧代基、-NZ1Z2和C(O)NZ3Z4，其中NZ1Z2和C(O)NZ3Z4定义同本文。
本文中使用的术语“环烷基氨基”表示通过NH基团与母体分子部分连接的环烷基。
本文中使用的术语“环烷基烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的环烷基。
本文中使用的术语“环烷基氧基”表示通过氧原子与母体分子部分连接的环烷基。环烷基氧基的非限制性实例包括环丙基氧基和环丁基氧基。
本文中使用的术语“环烷基磺酰基”表示通过SO2基团与母体分子部分连接的本文中定义的环烷基。
本文中使用的术语“二烷基氨基”表示通过氮原子与母体分子部分连接的两个烷基。代表性实例包括但不限于二甲基氨基和甲基乙基氨基。
本文中使用的术语“甲酰基”表示-C(O)H基团。
本文中使用的术语“甲酰基烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文中定义的甲酰基。甲酰基烷基的代表性实例包括但不限于甲酰基甲基和2-甲酰基乙基。
本文中使用的术语“卤基”或“卤素”表示-Cl、-Br、-I或-F。
本文中使用的术语“卤代烷氧基”表示本文中定义的烷氧基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素取代。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2-氟乙氧基和五氟乙氧基。
本文中使用的术语“卤代烷氧基烷氧基”表示通过本文中定义的烷氧基与母体分子部分连接的本文中定义的卤代烷氧基。
本文中使用的术语“卤代烷氧基烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文中定义的卤代烷氧基。
本文中使用的术语“卤代烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的至少一个本文中定义的卤素。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯代甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基、4，4，4-三氟丁基、3，3，3-三氟丙基、4-氟丁基和2-氯-3-氟戊基。
本文中使用的术语“杂芳基”表示单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基为含至少一个杂原子的5元或6元环，所述杂原子独立选自O、N和S。5元环含两个双键和1、2、3或4个作为环原子的杂原子。6元环含3个双键和1、2、3或4个作为环原子的杂原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基(包括吡啶-3-基)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基(包括1，3-噻唑-4-基)、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基通过与苯基稠合的单环杂芳基，或与单环环烷基稠合的单环杂芳基，或与单环环烯基稠合的单环杂芳基，或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基，或与单环杂环稠合的单环杂芳基举例说明。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噁二唑基、1，3-苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、肉啉基、呋喃并吡啶基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、1，5-二氮杂萘基、噁唑并吡啶、喹啉基(包括喹啉-8-基)、噻吩并吡啶基和噻吩并吡啶基。单环和双环杂芳基通过基团内所含任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子与母体分子部分连接。
本申请中的杂芳基任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、-NZ1Z2和C(O)NZ3Z4，其中NZ1Z2和C(O)NZ3Z4定义同本文。
本文中使用的术语“杂芳基烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的杂芳基。本文中使用的术语“单环杂芳基烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文中定义的单环杂芳基。杂芳基烷基的非限制性实例包括1，3-噻唑-4-基甲基。
本文中使用的术语“杂芳基氨基”表示通过NH基团与母体分子部分连接的杂芳基。
本文中使用的术语“杂芳基氧基”表示通过氧原子与母体分子部分连接的本文中定义的杂芳基。
本文中使用的术语“杂芳基氧基烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文中定义的杂芳基氧基。
本文中使用的术语“杂环”或“杂环的”是指含至少一个杂原子的单环、双环、三环或螺环环系统。单环杂环为含至少一个杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环，所述杂原子独立选自O、N和S。3元或4元环含1个选自O、N和S的杂原子。5元环含0或1个双键和1、2或3个杂原子，所述杂原子选自O、N和S。6元或7元环含0、1或2个双键和1、2或3个杂原子，所述杂原子选自O、N和S。单环杂环通过单环杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基(包括氮杂环丁烷-3-基)、氮杂环庚烷基、吖丙啶基、二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、4，5-二氢异噁唑-5-基、3，4-二氢吡喃-6-基、1，3-二硫杂环戊烷基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基(包括吗啉-4-基)、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基(包括哌啶-2-基)、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基)、四氢吡喃基(包括四氢-2H-吡喃-4-基)、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。本发明的双环杂环通过与苯基稠合的单环杂环，或与单环环烷基稠合的单环杂环，或与单环环烯基稠合的单环杂环，或与单环杂环基团稠合的单环杂环举例说明。双环杂环的代表性实例包括但不限于1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、1，3-苯并二硫杂环戊二烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、2，3-二氢-1-苯并噻吩基、2，3-二氢-1H-吲哚基和1，2，3，4-四氢喹啉基。螺环杂环表示单环或双环杂环，其中同一碳原子上的两个取代基和所述碳原子一起形成4元、5元或6元单环环烷基。螺杂环的一个实例为5-氧杂螺[3，4]辛烷。杂环基团通过该基团内所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子与母体分子部分连接。本发明的单环或双环杂环基团可含2、3或4个碳原子的亚烯基桥，或1或2个1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥将基团内的两个不相邻碳原子连接。此类桥接杂环的实例包括但不限于氧杂金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷)、八氢-2，5-环氧并环戊二烯、六氢-2H-2，5-桥亚甲基环戊二烯并[b]呋喃、六氢-1H-1，4-桥亚甲基环戊二烯并[c]呋喃、氧杂双环[2.2.1]庚烷和2，4-二氧杂双环[4.2.1]壬烷。
本申请中的杂环任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、氧代基、-NZ1Z2、C(O)NZ3Z4、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；其中NZ1Z2和C(O)NZ3Z4定义同本文。
本文中使用的术语“杂环氨基”表示通过NH基团与母体分子部分连接的杂环基团。
本文中使用的术语“杂环烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的杂环基团。本文中使用的术语“单环杂环烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文中定义的单环杂环。杂环烷基的非限制性实例包括氮杂环丁烷-3-基甲基、2-吗啉-4-基乙基和哌啶-2-基甲基。
本文中使用的术语“羟基”表示-OH基团。
本文中使用的术语“羟基烷基”表示至少一个本文中定义的羟基通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接。羟基烷基的代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基戊基、2-羟基-2-甲基丙基、1-羟基-1-甲基乙基和2-乙基-4-羟基庚基。
术语“羟基保护基团”或“O保护基团”表示将羟基保护避免其在合成操作期间发生不需要的反应的取代基。羟基保护基团的实例包括但不限于取代的甲醚，例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、苄基和三苯基甲基；四氢吡喃基醚；取代的乙醚例如2，2，2-三氯乙基和叔丁基；甲硅烷基醚例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；环状缩醛和缩酮例如亚甲基缩醛、丙酮化合物(acetonide)和亚苄基缩醛；环状原酸酯例如甲氧基亚甲基(methoxymethylene)；环状碳酸酯；和环状硼酸酯。在T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York(1999)中公开了常用的羟基保护基团。
本文中使用的术语“巯基”表示-SH基团。
本文中使用的术语“氮保护基团”表示将氨基保护避免其在合成操作期间发生不需要的反应的那些基团。优选的氮保护基团为乙酰基、苯甲酰基、苄基、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、苯基磺酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基乙酰基、三氟乙酰基和三苯基甲基(三苯甲基)。
本文中使用的术语“硝基”表示-NO2基团。
本文中使用的术语“硝基烷基”表示通过本文中定义的亚烷基与母体分子部分连接的硝基。
本文中使用的术语″NZ1Z2″表示通过氮原子与母体分子部分连接的两个基团Z1和Z2。Z1和Z2各自独立为氢、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、甲酰基、芳基、芳基烷基、杂环、杂芳基或环烷基，其中所述芳基、芳基烷基、杂环、杂芳基和环烷基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤基、卤代烷基、-NH2、烷氧基、氰基、羟基和氧代基。在本申请的某些情况中，Z1和Z2与它们连接的氮原子结合在一起形成杂环。NZ1Z2的代表性实例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基、CH3C(O)N(CH3)-、苯基氨基、苄基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。
本文中使用的术语″NZ3Z4″表示通过氮原子与母体分子部分连接的两个基团Z3和Z4。Z3和Z4各自独立为氢、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂芳基或环烷基，其中所述芳基、芳基烷基、杂环、杂芳基和环烷基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤基、卤代烷基、-NH2、烷氧基、氰基、羟基和氧代基；或Z3和Z4与它们连接的氮原子一起任选形成4元-7元单环杂环，其中所述单环杂环含0或1个另外的杂原子、0或1个双键，并任选被1、2或3个独立的取代基取代，所述取代基选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤基、羟基和氧代基。NZ3Z4的代表性实例包括但不限于氨基、甲基氨基、苯基氨基和苄基氨基。
本文中使用的术语″C(O)NZ3Z4″表示通过本文中定义的羰基与母体分子部分连接的本文中定义的NZ3Z4基团。C(O)NZ3Z4的代表性实例包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
本文中使用的术语“氧代基”表示＝O部分。
本文中使用的术语“亚磺酰基”表示-S(O)-基团。
本文中使用的术语“磺酰基”表示-SO2-基团。
当其在以下变量的每一个中出现时：Rg1Rh1N-C(O)-烷基、Rn1O-N＝CRz-烷基-、Ro1Rp1N-N＝CRz-烷基-、Re1Rf1N-烷基、Rj1Rk1N-C(O)-NRm1-烷基、Rz1SO2NRz2-烷基-、Rz1C(O)NRz2-烷基-、Rj1Rk1N-SO2-NRm1-烷基-、Rg1Rh1NSO2-烷基-、Re2Rf2N 烷基-、Rn2O-N＝CRz-烷基-和Ro2Rp2N-N＝CRz-烷基-，术语“烷基”表示由1-10个碳原子的饱和直链或支链烃衍生的二价基团。非限制性实例包括-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
b.化合物
本发明化合物具有上述式(I)。
式(I)化合物中变量基团的具体值如下。当适合上文或下文中定义的任何其它值、定义、权利要求或实施方案时，可使用此类值。
如以上对式(I)化合物的一般性描述，R2为氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、叠氮基烷基、氰基、环烷基、甲酰基、卤基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟基烷基、Re2Rf2N-、Re2Rf2N烷基-、Rg2Rh2N-C(O)-、Rj2Rk2N-C(O)-NRm2-、Rn2O-N＝CRz-烷基-、Rn2O-N＝CRz-或Ro2Rp2N-N＝CRz-烷基-。在某些实施方案中，R2为氢或烷基。在某些实施方案中，R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。在某些实施方案中，R2为氢、甲基或叔丁基。
如以上对式(I)化合物的一般性描述，R3为氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、叠氮基烷基、氰基、环烷基、甲酰基、卤基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟基烷基、Re2Rf2N-、Re2Rf2N烷基-、Rg2Rh2N-C(O)-、Rj2Rk2N-C(O)-NRm2-、Rn2O-N＝CRz-烷基-、Rn2O-N＝CRz-或Ro2Rp2N-N＝CRz-烷基-。在某些实施方案中，R3为氢、烷基(例如甲基、叔丁基)、烷基羰基(例如乙酰基)、卤基(例如氯、溴)、环烷基(例如环己基)或羟基烷基(例如1-羟基-1-甲基乙基)。在某些实施方案中，R3为氢或烷基。在某些实施方案中，R3为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。在某些实施方案中，R3为烷基羰基。在某些实施方案中，R3为乙酰基。在某些实施方案中，R3为环烷基。在某些实施方案中，R3为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自任选被取代。在R3的环烷基(包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基)上的任选取代基的实例为烷基(例如甲基、乙基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、卤代烷基(例如三氟甲基)、烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)、羟基、氟、氯、溴、碘、氧代基、氰基和NH2。在某些实施方案中，R3为卤基，其中所述卤基为氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，R3为羟基烷基(例如1-羟基-1-甲基乙基)。
在某些实施方案中，R2为氢或烷基(例如甲基或叔丁基)，R3为氢、烷基(例如甲基、叔丁基)、烷基羰基(例如乙酰基)、卤基(例如氯、溴)、环烷基(例如环己基)或羟基烷基(例如1-羟基-1-甲基乙基)。
如以上对式(I)化合物的一般性描述，R2和R3与它们连接的碳原子一起，任选形成4元、5元、6元或7元单环，所述单环含0或1个另外的双键、作为环原子的0或1个氧原子，和0或1个氮原子；所述单环的两个不相邻的原子可任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接，或任选通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环独立未被取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自氧代基、烷基、卤基、羟基、烷氧基和卤代烷基；所述单环的同一碳原子上的两个取代基与它们连接的碳原子一起，任选形成3元、4元、5元或6元单环环烷基环，其中所述单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立选自烷基和卤代烷基；或R2和R3与它们连接的碳原子一起，任选形成6元单环，所述单环含两个另外的双键、0或1个氮原子作为环原子；所述单环独立未被取代或被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自烷基、卤基、氰基、羟基、烷氧基和卤代烷基。
在某些实施方案中，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成5元或6元单环，该单环含1个氧原子、0个氮原子和0或1个另外的双键，所述单环的两个非相邻原子可任选通过2个碳原子的亚烯基桥连接。该单环任选被取代。
含有具有前文中所述值的R2和R3的式(I)化合物的非限制性实例包括式(II)-(VII)的那些，其中u2为0、1、2、3或4；每次出现时，R21独立选自烷基、卤基、羟基、烷氧基和卤代烷基；在同一碳原子上的两个R21与它们连接的碳原子一起可任选为C＝O；且在同一碳原子上的两个R21与它们连接的碳原子一起，任选形成3元、4元、5元或6元单环环烷基环，其中所述单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立选自烷基和卤代烷基，R1、A、L2和R4具有本文中所述概述部分和实施方案中一般性描述的值。
在式(II)-(VII)化合物的某些实施方案中，R21为烷基。
Figure G2008800176548D00221
在式(I)化合物的某些实施方案中，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成4元、5元、6元或7元单环，所述单环含0个氧原子、0个氮原子和0或1个另外的双键，且所述单环的两个相邻原子可任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接。如概述部分中一般性描述，该单环任选被取代。
其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成前文中所述碳环的式(I)化合物的实例包括但不限于式(VIII)的那些
Figure G2008800176548D00222
其中u1为0、1、2或3；u2为0、1、2、3或4；每次出现时，R21独立选自烷基、卤基、羟基、烷氧基和卤代烷基；同一碳原子上的两个R21与它们连接的碳原子一起可任选为C＝O；且同一碳原子上的两个R21与它们连接的碳原子一起，任选形成3元、4元、5元或6元单环环烷基环，其中所述单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立选自烷基和卤代烷基，R1、A、L2和R4具有本文中所述的概述部分和实施方案中一般性描述的值。
在式(I)化合物的某些实施方案中，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成6元单环，该单环含2个另外的双键、0或1个氮原子；如概述部分中一般性描述，所述单环任选被取代。
其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成前文中所述单环的式(I)化合物的实例包括但不限于式(IX)、(X)和(XI)的那些，其中R22为烷基、卤基、氰基、羟基、烷氧基或卤代烷基，u3为0、1、2、3或4，R1、A、L2和R4具有本文中所述的概述部分和实施方案中一般性描述的值。
Figure G2008800176548D00231
如以上对式(I)-(XI)化合物的一般性描述，R1为C2-C10烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、Rg1Rh1N-C(O)-、Rg1Rh1N-C(O)-烷基、烯基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、羧基烷基、氰基烷基、Rn1O-N＝CRz-、Rn1O-N＝CRz-烷基-、Ro1Rp1N-N＝CRz-、Ro1Rp1N-N＝CRz-烷基-、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、杂芳基氧基烷基、杂环氧基烷基、羟基烷基、Re1Rf1N-烷基、Rj1Rk1N-C(O)-NRm1-烷基、RzC(O)-O-C2-C6烷基-、Rz1SO2NRz2-烷基-、Rz1C(O)NRz2-烷基-；Rj1Rk1N-SO2-NRm1-烷基-或Rg1Rh1NSO2-烷基-。
在某些实施方案中，R1为C2-C10烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、RzC(O)-O-C2-C6烷基-或Rz1SO2NRz2-烷基-。
在某些实施方案中，R1为C2-C10烷基。
在还其它实施方案中，R1的C2-C10烷基为正丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基(3-甲基丁基)或新戊基。
在其它实施方案中，R1为环烷基烷基。
在某些实施方案中，R1的环烷基烷基的环烷基部分为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自任选被取代。在某些实施方案中，环烷基烷基的烷基部分为甲基或乙基。在还其它实施方案中，环烷基烷基的烷基部分为甲基。在某些实施方案中，R1为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，其中环丙基、环丁基、环戊基和环己基各自任选被取代。前述环烷基烷基的环烷基(包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基)部分的任选的取代基的实例包括但不限于烷基(例如甲基、乙基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、卤代烷基(例如三氟甲基)、烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)、羟基、氟、氯、溴、碘、氧代基、氰基和NH2。
在某些实施方案中，R1为杂芳基烷基。
在某些实施方案中，R1的杂芳基烷基的杂芳基部分为单环杂芳基，包括但不限于噻唑基(包括1，3-噻唑-4-基)、吡啶基、呋喃基、噻吩基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基或异噁唑基，它们各自任选被取代。在某些实施方案中，杂芳基烷基的烷基部分为甲基或乙基。在还其它实施方案中，杂芳基烷基的烷基部分为甲基。在其它实施方案中，杂芳基烷基的杂芳基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自烷基(例如甲基、乙基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、烷氧基烷基、卤代烷基(例如三氟甲基)、烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)、羟基、氟、氯、溴、碘、氰基和NH2。在某些实施方案中，R1的杂芳基烷基为1，3-噻唑-4-基甲基或2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基。
在某些实施方案中，R1为杂环烷基。
在某些实施方案中，R1的杂环烷基的杂环部分为单环杂环，包括但不限于四氢呋喃基(例如四氢呋喃-2-基)、四氢吡喃基(例如四氢-2H-吡喃-4-基)、氮杂环丁烷基(例如氮杂环丁烷-3-基)、吡咯烷基、哌啶基(例如哌啶-2-基)或吗啉基(例如吗啉-4-基)，它们各自任选被取代。在某些实施方案中，杂环烷基的烷基部分为甲基或乙基。在某些实施方案中，杂环烷基的杂环部分任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自烷基(例如甲基、乙基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、氟、氯、溴、碘、卤代烷氧基、卤代烷基(例如三氟甲基)、羟基、氧代基、NH2、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基)和环烷基磺酰基(例如环丙基磺酰基、环丁基磺酰基)。在某些实施方案中，R1的杂环烷基为四氢呋喃-2-基甲基、(R)-四氢呋喃-2-基甲基、(S)-四氢呋喃-2-基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基甲基、1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷3-基甲基、哌啶-2-基甲基、(R)-哌啶-2-基甲基、(S)-哌啶-2-基甲基或吗啉-4-基乙基。
在某些实施方案中，R1为烯基或炔基。
在其它实施方案中，R1的烯基为3-甲基丁-2-烯基。
R1的炔基为例如丁-3-炔基。
在某些实施方案中，R1为氰基烷基。
R1的氰基烷基的非限制性实例包括氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、4-氰基丁基和4-氰基-4-甲基戊基。
在某些实施方案中，R1为卤代烷基。
R1的卤代烷基的非限制性实例包括3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基和4-氟丁基。
在某些实施方案中，R1为烷氧基烷基。
R1的烷氧基烷基的非限制性实例包括2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基和2-乙氧基乙基。
在某些实施方案中，R1为羟基烷基。
R1的羟基烷基的实例包括但不限于2-羟基-2-甲基丙基。
在某些实施方案中，R1为RzC(O)-O-C2-C6烷基-。
在某些实施方案中，Rz为烷基(例如甲基、乙基或丙基)。
在某些实施方案中，R1的RzC(O)-O-C2-C6烷基-基团为CH3C(O)-O-C(CH3)2-CH2-。
在某些实施方案中，R1为Rz1SO2NRz2-烷基-。
在其它实施方案中，Rz1为烷基(例如甲基)、环烷基或卤代烷基，Rz2为氢、烷基(例如甲基)、环烷基或卤代烷基。
在某些实施方案中，R1的Rz1SO2NRz2-烷基-为CH3SO2N(CH3)-(CH2)2-。
如以上对式(I)-(XI)化合物的一般性描述，A为ORb、CN、NRcRd、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(S)Rd’、C(O)ORw1或C(O)Rw2。
在某些实施方案中，A为ORb、CN、NRc’C(O)Rd’或C(O)ORw1。
在某些实施方案中，A为ORb，其中Rb为烷基、烯基、烷氧基烷基或芳基烷基。
在某些实施方案中，Rb基团为烷基。在某些实施方案中，Rb为甲基、乙基或叔丁基。
在某些实施方案中，Rb为烯基。在某些实施方案中，Rb为烯丙基。
在某些实施方案中，A为CN。
在某些实施方案中，A为NRc’C(O)Rd’，其中Rc’为氢或烷基，Rd’为烷基、烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、杂环氨基或杂环。
在某些实施方案中，Rc’为氢，Rd’为乙氧基、叔丁氧基、-NH2或-NHC6H5。
在某些实施方案中，A为C(O)ORw1，其中Rw1为烷基、卤代烷基、芳基、环烷基或烷氧基烷基。
在某些实施方案中，Rw1为苯基。
如以上对式(I)-(XI)化合物的一般性描述，L2为键或NRm1。在某些实施方案中，L2为键。在某些实施方案中，L2为NRm1，其中Rm1为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基。
在某些实施方案中，Rm1为氢。
如以上对式(I)-(XI)化合物的一般性描述，R4为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环、芳基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基。
在某些实施方案中，R4为烷基(例如乙基、异丙基、叔丁基、叔戊基、新戊基、1，2-二甲基丙基)、芳基(例如苯基、萘基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、去甲金刚烷基、双环[2.2.1]庚基)、杂环(例如氧杂金刚烷)或杂芳基(例如吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、噻吩基、噻唑基)，其中各环任选被取代。
在某些实施方案中，R4为芳基。
在某些实施方案中，R4的芳基为苯基或萘基，它们各自任选被取代。
R4的芳基的任选的取代基的实例包括但不限于烷基、烷氧基(例如乙氧基、甲氧基)、烷氧基烷氧基(例如2-甲氧基乙氧基)、环烷基氧基(例如环丙基氧基、环丁氧基)、氰基、甲酰基、卤素(例如氯、氟)、烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)、卤代烷基(例如三氟甲基)、卤代烷氧基(例如二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基)、羟基、NH2或-CRz(＝N-ORn1)，其中Rz为氢或烷基，Rn1为氢或烷基。
在某些实施方案中，R4为烷基。
在某些实施方案中，R4的烷基为乙基、异丙基、叔丁基、叔戊基、新戊基或1，2-二甲基丙基。
在某些实施方案中，R4为杂环。
R4的杂环的实例包括但不限于任选取代的2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷(氧杂-金刚烷)。
R4的所述杂环任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自烷基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羧基、羟基、NZ1Z2和-C(O)NZ3Z4。
在某些实施方案中，R4为杂芳基。
在某些实施方案中，R4的杂芳基为吡啶基(包括吡啶-3-基)、喹啉基(包括喹啉-8-基)、苯并呋喃基、噻吩基或噻唑基，它们各自任选被取代。
R4的所述杂芳基的任选的取代基的实例包括但不限于烷基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羧基、羟基、NZ1Z2和-C(O)NZ3Z4。
在某些实施方案中，R4的杂芳基为2-乙氧基吡啶-3-基。
在某些实施方案中，R4为环烷基。
在某些实施方案中，R4的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、去甲金刚烷基或双环[2.2.1]庚基(包括双环[2.2.1]庚-2-基)、它们各自任选被取代。
所述环烷基任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自烷基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羧基、羟基、氧代基、NZ1Z2和-C(O)NZ3Z4。
在某些实施方案中，R4的环烷基为2，2，3，3-四甲基环丙基、金刚烷-1-基、金刚烷-2-基或双环[2.2.1]庚-2-基。
可以认识到，本发明考虑到具有以上实施方案组合的式(I)-(XI)化合物，包括尤其，更尤其和优选的实施方案。
因此，本发明的一个方面涉及式(I)-(XI)的各组化合物，其中A为ORb、CN、NRc’C(O)Rd’或C(O)ORw1，L2为键。Rb、Rc’、Rd’和Rw1同一般性描述并在上文实施方案中描述。
本发明的另一个方面涉及式(I)-(XI)的各组化合物，其中A为ORb，L2为键。
本发明的另一个方面涉及式(I)-(XI)的各组化合物，其中A为ORb，Rb为烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)，L2为键。
本发明的另一个方面涉及式(I)-(XI)的各组化合物，其中A为ORb，Rb为烯基(例如烯丙基)，L2为键。
本发明的另一个方面涉及式(I)-(XI)的各组化合物，其中A为NRc’C(O)Rd’，L2为键。某些组的式(I)-(XI)化合物包括但不限于那些化合物，其中A为NRc’C(O)Rd’，Rc’为氢，Rd’为乙氧基、叔丁氧基、NH2或NHC6H5，L2为键。
本发明的另一个方面涉及式(I)-(XI)的各组化合物，其中A为C(O)ORw1，L2为键。某些组的式(I)-(XI)化合物包括但不限于那些化合物，其中A为C(O)ORw1，Rw1为苯基，L2为键。
本发明的另一个方面涉及式(I)-(XI)的各组化合物，其中A为CN，L2为键。
本发明的另一个方面涉及式(I)-(XI)的各组化合物，其中A为ORb、CN、NRc’C(O)Rd’或C(O)ORw1，L2为NRm1。Rb、Rc’、Rd’、Rw1和Rm1同一般性描述并在上文实施方案中描述。某些组的式(I)-(XI)化合物包括但不限于那些化合物，其中A为ORb、CN、NRc’C(O)Rd’或C(O)ORw1，L2为NRm1，Rm1为氢。
本发明的另一个方面涉及式(I)-(XI)的各组化合物，其中A为ORb，L2为NRm1。某些组的式(I)-(XI)化合物包括但不限于那些化合物，其中A为ORb，L2为NRm1，Rm1为氢。
本发明的另一个方面涉及式(I)-(XI)的各组化合物，其中A为ORb，Rb为烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)，L2为NRm1。某些组的式(I)-(XI)化合物包括但不限于那些化合物，其中A为ORb，Rb为烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)，L2为NRm1，Rm1为氢。
本发明的另一个方面涉及式(I)-(XI)的各组化合物，其中A为ORb，Rb为烯基(例如烯丙基)，L2为NRm1。某些组的式(I)-(XI)化合物包括但不限于那些化合物，其中A为ORb，Rb为烯基(例如烯丙基)，L2为NRm1，Rm1为氢。
本发明的另一个方面涉及式(I)-(XI)的各组化合物，其中A为NRc’C(O)Rd’，L2为NRm1。某些组的式(I)-(XI)化合物包括但不限于那些化合物，其中A为NRc’C(O)Rd’，Rc’为氢，Rd’为乙氧基、叔丁氧基、-NH2或-NHC6H5，L2为NRm1。Rm1例如为氢。
本发明的另一个方面涉及式(I)-(XI)的各组化合物，其中A为C(O)ORw1，L2为NRm1。某些组的式(I)-(XI)化合物包括但不限于那些化合物，其中A为C(O)ORw1，Rw1为苯基，L2为NRm1。Rm1例如为氢。
本发明的另一个方面涉及式(I)-(XI)的各组化合物，其中A为CN，L2为NRm1。Rm1例如为氢。
在前文中描述的式(I)-(XI)的各组化合物中，R1、R2、R3和R4各自在上面进行一般性描述并在以上和本文所述的实施方案中描述。
因此，在前文中描述的式(I)-(XI)的各组化合物中，亚组的实例包括但不限于那些化合物，其中R4为烷基(例如乙基、异丙基、叔丁基、叔戊基、新戊基、1，2-二甲基丙基)、芳基(例如苯基、萘基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、去甲金刚烷基、双环[2.2.1]庚基)、杂环(例如氧杂-金刚烷)，或杂芳基(例如吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、噻吩基、噻唑基)，其中各环任选被取代。
在某些实施方案中，R4为芳基或杂芳基，它们各自如概述中一般性描述和本文实施方案中所述任选被取代。
另一些亚组的式(I)-(XI)化合物的实例包括但不限于那些化合物，其中R4为芳基。在某些实施方案中，R4的芳基为苯基或萘基，它们各自任选被取代。在某些实施方案中，芳基的任选的取代基为烷基、烷氧基(例如乙氧基、甲氧基)、烷氧基烷氧基(例如2-甲氧基乙氧基)、环烷基氧基(例如环丙基氧基、环丁氧基)、氰基、甲酰基、卤素(例如氯、氟)、烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)、卤代烷基(例如三氟甲基)、卤代烷氧基(例如二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基)、羟基、NH2或-CRz(＝N-ORn1)，其中Rz为氢或烷基，Rn1为氢或烷基。
另一些亚组的式(I)-(XI)化合物的实例包括但不限于那些化合物，其中R4为烷基。在某些实施方案中，R4的烷基为乙基、异丙基、叔丁基、叔戊基、新戊基或1，2-二甲基丙基。
另一些亚组的式(I)-(XI)化合物的实例包括但不限于那些化合物，其中R4为杂环。杂环的非限制性实例包括2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷(氧杂-金刚烷)。所述杂环任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自烷基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羧基、羟基、NZ1Z2和-C(O)NZ3Z4。
另一些亚组的式(I)-(XI)化合物的实例包括但不限于其中R4为杂芳基的那些化合物。在某些实施方案中，R4的杂芳基为吡啶基(包括吡啶-3-基)、喹啉基(包括喹啉-8-基)、苯并呋喃基、噻吩基或噻唑基，它们各自任选被取代。任选的取代基的实例包括但不限于烷基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羧基、羟基、NZ1Z2和-C(O)NZ3Z4。在某些实施方案中，R4为杂芳基，其中杂芳基为2-乙氧基吡啶-3-基。
另一些亚组的式(I)-(XI)化合物的实例包括但不限于其中R4为环烷基的那些化合物。在某些实施方案中，R4的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、去甲金刚烷基或双环[2.2.1]庚基(包括双环[2.2.1]庚-2-基)，它们各自任选被取代。所述环烷基任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自烷基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羧基、羟基、氧代基、NZ1Z2和-C(O)NZ3Z4。在某些实施方案中，R4为环烷基，其中环烷基为2，2，3，3，-四甲基环丙基、金刚烷-1-基、金刚烷-2-基或双环[2.2.1]庚-2-基。
本发明的又另一方面包括式(I)-(XI)化合物，其中L2为键，R4为未取代或取代的苯基。
其中L2为键，R4为取代的苯基的式(I)-(IV)的各组化合物的实例为那些具有式(XII)-(XV)的化合物。
Figure G2008800176548D00321
其中A、R1、R2、R3、R21、R101、R102、u1和u2同以上一般性描述并在以上和本文所述实施方案中描述。
例如，R101和R102各自独立为氢、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基烷基、烷基、烷氧基(例如乙氧基、甲氧基)、烷氧基烷氧基(例如2-甲氧基乙氧基)、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、环烷基氧基(例如环丙基氧基、环丁氧基)、氰基、甲酰基、卤素(例如氯、氟)、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)、卤代烷基(例如三氟甲基)、卤代烷氧基(例如二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基)、卤代烷氧基烷氧基、羟基、羟基烷基、-C(O)NZ3Z4、NH2或-CRz(＝N-ORn1)，其中Rz为氢或烷基，Rn1为氢或烷基。
例如，R101和R102各自独立为烷基、烷氧基(例如乙氧基、甲氧基)、烷氧基烷氧基(例如2-甲氧基乙氧基)、环烷基氧基(例如环丙基氧基、环丁氧基)、氰基、甲酰基、卤素(例如氯、氟)、烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)、卤代烷基(例如三氟甲基)、卤代烷氧基(例如二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基)、羟基、NH2或-CRz(＝N-ORn1)，其中Rz为氢或烷基，Rn1为氢或烷基。
因此，式(XII)-(XV)的各组化合物的实例包括但不限于那些化合物，其中A为ORb、CN、NRc’C(O)Rd’或C(O)ORw1。
式(XII)-(XV)的各组化合物的其它实例包括但不限于那些化合物，其中A为CN。
式(XII)-(XV)的各组化合物的还其它实例包括但不限于那些化合物，其中A为ORb。
式(XII)-(XV)的各组化合物的还其它实例包括但不限于那些化合物，其中A为NRc’C(O)Rd’。
式(XII)-(XV)的各组化合物的还其它实例包括但不限于那些化合物，其中A为C(O)ORw1。
在前文中所述式(XII)-(XV)的各组化合物中，Rb、Rc’、Rd’、Rw1、R1、R2、R3、R21、R101、R102、u1和u2同以上一般性描述并在以上和本文所述实施方案中描述。
对于上文中所述式(I)-(XV)的各组和亚组化合物，R1为C2-C10烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、RzC(O)-O-C2-C6烷基-或Rz1SO2NRz2-烷基-。
对于上文中所述式(I)-(XV)的各组和亚组化合物，R1为C2-C10烷基。
对于上文中所述式(I)-(XV)的各组和亚组化合物，R1为环烷基烷基。
对于上文中所述式(I)-(XV)的各组和亚组化合物，R1为杂芳基烷基。
对于上文中所述式(I)-(XV)的各组和亚组化合物，R1为杂环烷基。
对于上文中所述式(I)-(XV)的各组和亚组化合物，R1为烯基。
对于上文中所述式(I)-(XV)的各组和亚组化合物，R1为炔基。
对于上文中所述式(I)-(XV)的各组和亚组化合物，R1为烷氧基烷基。
对于上文中所述式(I)-(XV)的各组和亚组化合物，R1为氰基烷基。
对于上文中所述式(I)-(XV)的各组和亚组化合物，R1为卤代烷基。
对于上文中所述式(I)-(XV)的各组和亚组化合物，R1为羟基烷基。
对于上文中所述式(I)-(XV)的各组和亚组化合物，R1为RzC(O)-O-C2-C6烷基-。
对于上文中所述式(I)-(XV)的各组和亚组化合物，R1为Rz1SO2NRz2-烷基-。
对于上文中所述式(I)和(XII)的各组和亚组化合物，R2和R3具有一般性描述和上文所述实施方案中描述的值。
例如，对于上文中所述式(I)和(XII)的各组和亚组化合物，R2例如为氢或烷基，R3例如为氢、烷基(例如甲基、叔丁基)、烷基羰基(例如乙酰基)、卤基(例如氯、溴)、环烷基(例如环己基)或羟基烷基(例如1-羟基-1-甲基乙基)。
例如，对于上文中所述式(I)和(XII)的各组和亚组化合物，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成概述中一般性描述和上文实施方案中所述的单环。
式(I)化合物的实例包括那些化合物，其中A为ORb、CN、NRc’C(O)Rd’或C(O)ORw1，L2为键，R4为烷基、芳基、环烷基、杂环或杂芳基，R1为C2-C10烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、RzC(O)-O-C2-C6烷基-或Rz1SO2NRz2-烷基-，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成概述中一般性描述的单环。
式(I)化合物的实例包括那些化合物，其中A为CN，L2为键，R4为芳基或杂芳基，R1为C2-C10烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、RzC(O)-O-C2-C6烷基-或Rz1SO2NRz2-烷基-，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成概述中一般性描述的单环。
式(I)化合物的实例包括那些化合物，其中A为CN，L2为键，R4为芳基或杂芳基，R1为C2-C10烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、RzC(O)-O-C2-C6烷基-或Rz1SO2NRz2-烷基-，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成概述中一般性描述的单环。
式(I)化合物的实例包括那些化合物，其中A为CN，L2为键，R4为芳基或杂芳基，R1为C2-C10烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基烷基或Rz1SO2NRz2-烷基-，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成概述中一般性描述的单环。
式(I)-(XI)化合物的实例包括但不限于那些化合物，其中A为ORb、CN、NRc’C(O)Rd’或C(O)ORw1，L2为键，R4为烷基、芳基、环烷基、杂环或杂芳基，R1为C2-C10烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、RzC(O)-O-C2-C6烷基-或Rz1SO2NRz2-烷基-。
式(I)化合物的实例包括但不限于那些化合物，其中A为ORb、CN、NRc’C(O)Rd’或C(O)ORw1，L2为键，R4为烷基、芳基、环烷基、杂环或杂芳基，R1为C2-C10烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、RzC(O)-O-C2-C6烷基-或Rz1SO2NRz2-烷基-，R2为氢或烷基，R3为氢、烷基、烷基羰基、卤基、环烷基或羟基烷基。
式(XII)化合物包括但不限于那些化合物，其中A为CN，R2为氢或烷基，R3为氢、烷基(例如甲基、叔丁基)、烷基羰基(例如乙酰基)、卤基(例如氯、溴)、环烷基(例如环己基)或羟基烷基(例如1-羟基-1-甲基乙基)，R1为C2-C10烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、RzC(O)-O-C2-C6烷基-或Rz1SO2NRz2-烷基-。
本发明的示例性化合物包括但不限于：
1)N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′，2-二甲氧基苯甲脒；
2)N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
3)N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
4)N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′，2-二甲氧基苯甲脒；
5)N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-乙氧基-2-甲氧基苯甲脒；
6)N′-(烯丙氧基)-N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲脒；
7)(2Z)-2-[{[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}(5-氯-2-甲氧基苯基)亚甲基]肼甲酸叔丁酯；
8)N′-(叔丁氧基)-N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲脒；
9)2-[{[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}(5-氯-2-甲氧基苯基)亚甲基]肼甲酸叔丁酯；
10)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
11)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
12)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-丙基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
13)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-甲基丁基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
14)乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(氰基亚氨基)甲基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环己基酯；
15)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1-羟基环己基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
16)乙酸2-[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(氰基亚氨基)甲基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]-1，1-二甲基乙酯；
17)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
18)乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(氰基亚氨基)甲基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环戊基酯；
19)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1-羟基环戊基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
20)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-丙基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-甲氧基苯甲脒；
21)乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(氰基亚氨基)甲基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环丁基酯；
22)乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(氰基亚氨基)(5-氰基-2-甲氧基苯基)甲基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环丁基酯；
23)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1-羟基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
24)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1-羟基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-甲氧基苯甲脒；
25)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒；
26)乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(氰基亚氨基)甲基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环丙基酯；
27)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1-羟基环丙基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
28)乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-({(氰基亚氨基)[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲基}亚氨基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环丁基酯；
29)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1-羟基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒；
30)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒；
31)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒；
32)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒；
33)N′-(氨基羰基)-N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯亚肼基甲胺(carbohydrazonamide)；
34)N-[(2Z)-5-乙酰基-3-(环丁基甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
35)N′-(苯胺基羰基)-N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯亚肼基甲胺；
36)乙酸2-{{[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}[(苯氧基羰基)亚氨基]甲基}-4-氯苯基酯；
37)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3，5-二氯-N′-氰基苯甲脒；
38)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-甲酰基苯甲脒；
39)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2，5-二氟苯甲脒；
40)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-[(羟基亚氨基)甲基]苯甲脒；
41)N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，5-二氟-N′-甲氧基苯甲脒；
42)N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′，2-二甲氧基苯甲脒；
43)2-[{[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}(5-氯-2-甲氧基苯基)亚甲基]肼甲酸乙酯；
44)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲脒；
45)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲脒；
46)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，3-二氯-N′-氰基苯甲脒；
47)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-甲氧基苯甲脒；
48)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-乙氧基吡啶-3-甲脒；
49)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-甲基丁-2-烯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
50)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
51)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲脒；
52)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲脒；
53)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-乙氧基苯甲脒；
54)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-(环丙基氧基)苯甲脒；
55)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-乙氧基苯甲脒；
56)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
57)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-(环丁基氧基)苯甲脒；
58)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-(环丁基氧基)苯甲脒；
59)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲脒；
60)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲脒；
61)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲脒；
62)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲脒；
63)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
64)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒；
65)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲脒；
66)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
67)N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲脒；
68)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
69)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(4，4，4-三氟丁基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
70)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-丁-3-炔基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
71)5-氯-N′-氰基-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲脒；
72)5-氯-N′-氰基-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲脒；
73)N′-氰基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲脒；
74)N′-氰基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲脒；
75)5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
76)N-[(2Z)-5-溴-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
77)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
78)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-[(Z)-(甲氧基亚氨基)甲基]苯甲脒；
79)5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲脒；
80)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
81)5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-1-异丁基-4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲脒；
82)N-[(2Z)-3-丁基-7，7-二甲基-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
83)5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-3-异丁基-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲脒；
84)5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲脒；
85)5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-5-环己基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲脒；
86)5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-1-异丁基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲脒；
87)N-[(2Z)-3-丁基-4-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
88)N-[(2Z)-3-丁基-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
89)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
90)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-新戊基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N″-氰基胍；
91)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N″-氰基-N′-(1，2-二甲基丙基)胍；
92)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-新戊基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
93)N-2-金刚烷基-N′-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N″-氰基胍；
94)N-1-金刚烷基-N′-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N″-氰基胍；
95)N-[(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基]-N′-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N″-氰基胍；
96)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N″-氰基-N′-[(1R)-1，2-二甲基丙基]胍；
97)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N″-氰基-N′-[(1S)-1，2-二甲基丙基]胍；
98)N-[(2Z)-5-溴-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
99)5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
100)N-[(2Z)-5-溴-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
101)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-氰基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
102)5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲脒；
103)5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲脒；和
104)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-哌啶-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒。
本发明化合物可存在其中存在不对称或手性中心的立体异构体。根据手性碳原子周围的取代基的构型，这些立体异构体为″R″或″S″。本文中使用的术语″R ″和″S ″为按照IUPAC 1974 Recommendations forSection E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30中定义的构型。
本发明考虑各种立体异构体(包括对映体和非对映体)及其混合物。本发明化合物的单一立体异构体可由含不对称或手性中心的市售原料合成制备，或通过制备外消旋混合物，然后用本领域普通技术人员已知的方法拆分为单一立体异构体来制备。拆分的实例为例如：(i)使对映体混合物与手性助剂连接，通过重结晶或层析将得到的非对映体混合物分离，然后使光学纯产物释放；或(ii)在手性色谱柱上使对映体或非对映体混合物分离。
本发明化合物可存在几何异构体。本发明考虑由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周围的取代基的排列得到的各种几何异构体及其混合物。将碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基称为Z或E构型，将环烷基或杂环周围的取代基称为顺式或反式构型。
在本发明中，可以理解，本文中公开的化合物可显示互变异构现象。
因此，本说明书中的所画结构式仅可代表可能的互变异构体或立体异构体形式中的一种。可以理解，本发明包括任何互变异构体或立体异构体形式及其混合物，并不仅限于在化合物命名或所画结构式中所采用的任何一种互变异构体或立体异构体形式。
c.生物学数据
(i)体外方法--CB 2 和CB 1 放射性配体结合测定：
用本文中所述CB1和CB2放射性配体结合测定方法，测定相对于CB1受体，本发明化合物与CB2结合的选择性。
让稳定表达人CB2受体的HEK293细胞生长至形成融合单层。简而言之，将细胞收获，在蛋白酶抑制剂的存在下，在TE缓冲液(50mMTris-HCl，1mM MgCl2和1mM EDTA)中用多稳元件(polytron)震动2X10秒，来进行匀化，然后按45,000Xg离心20分钟。将最终膜沉淀在储备缓冲液(50mM Tris-HCl，1mM MgCl2，1mM EDTA和10％蔗糖)中再匀化，在-78℃下冷冻备用。通过将膜制剂(对于人CB2，蛋白浓度为5μg/孔)加入含([3H]CP-55，940(120Ci/mmol，由Tocris销售的非选择性CB激动剂)和测定缓冲液(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mMMgCl2和0.5mg/mL不含脂肪酸的BSA，pH 7.4)的深孔板的各孔中，来引发饱和结合反应。在30℃下温育90min后，通过加入300μl/孔冷测定缓冲液使结合反应终止，然后通过UniFilter-96 GF/C滤板(在1mg/mL BSA中预浸泡2小时)快速真空过滤。在TopCount中，用Microscint-20进行结合活性计数。用从0.01-8nM的12种浓度的[3H]CP-55，940进行饱和实验。用0.5nM[3H]CP-55，940和选自0.01nM-10μM的5种浓度的置换配体进行竞争实验。加入10μM未标记的CP-55，940(Tocris，Ellisville，MO)，用于评价非特异性结合。
让稳定表达大鼠CB2受体的HEK293细胞生长至形成融合单层。简而言之，将细胞收获，在蛋白酶抑制剂的存在下，在TE缓冲液(50mM Tris-HCl，1mM MgCl2和1mM EDTA)中用多稳元件(polytron)震动2X10秒，来进行匀化，然后按45,000Xg离心20分钟。将最终膜沉淀在储备缓冲液(50mM Tris-HCl，1mM MgCl2，1mM EDTA和10％蔗糖)中再匀化，在-78℃下冷冻备用。通过将膜制剂(对于大鼠CB2，蛋白浓度为20μg/孔)加入含([3H]CP-55，940(120Ci/mmol，由Tocris销售的非选择性CB激动剂)和测定缓冲液(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl2和0.5mg/mL不含脂肪酸的BSA，pH 7.4)的深孔板的各孔中，来引发饱和结合反应。在30℃下温育45min后，通过加入300μl/孔冷测定缓冲液使结合反应终止，然后通过UniFilter-96 GF/C滤板(在1mg/mL BSA中预浸泡2小时)快速真空过滤。在TopCount中，用Microscint-20进行结合活性计数。用从0.01-8nM的12种浓度的[3H]CP-55，940进行饱和实验。用0.5nM[3H]CP-55，940和选自0.01nM-10μM的5种浓度的置换配体进行竞争实验。加入10μM未标记的CP-55，940(Tocris，Ellisville，MO)，用于评价非特异性结合。
发现，所测试的本发明化合物与CB2受体结合，Ki小于约1,000nM，优选小于400nM，更优选小于200nM，最优选低于100nM。
HEK293人CB1膜购自Perkin Elmer。通过将膜(8-12μg/孔)加入含[3H]CP-55，940(120Ci/mmol，Perkin Elmer，Boston，MA)和足够体积的测定缓冲液(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl2和0.5mg/mL不含脂肪酸的BSA，pH 7.4)的各孔(Scienceware 96-孔深孔板，VWR，West Chester，PA)至总体积250μL，引发结合。温育后(在30℃保持90分钟)，通过加入300μL/孔冷测定缓冲液使结合终止，然后通过UniFilter-96 GF/C滤板(Perkin Elmer，Boston，MA)(在0.3％PEI中预浸泡至少3小时)快速真空过滤(FilterMate Cell Harvester，Perkin Elmer，Boston，MA)，然后用冷测定缓冲液洗涤5次。在TopCount中，用Microscint-20(均出自Perkin Elmer，Boston，MA)进行结合活性计数。用1nM[3H]CP-55，940和5个浓度(1nM-10μM)的置换配体进行竞争实验。加入10μM未标记的CP-55，940(Tocris，Ellisville，MO)，用于评价非特异性结合。发现，所测试的本发明化合物与CB1受体结合，其Ki为与CB2受体结合的约10倍-约1000倍。这些结果证明，与CB1受体相比，所测试的本发明化合物优先与CB2结合，因此为CB2受体的选择性配体。
ii)体内数据  动物使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g体重，Charles River Laboratories，Portage，MI)。由Abbott Laboratories的Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)批准动物处理和实验方案。对于所有手术操作，在氟烷麻醉下(4％诱导，2％维持)，使动物处于麻醉状态，手术前后，将切口部位用10％聚维酮碘溶液消毒。
切口手术后疼痛模型
用Brennan等，1996，Pain，64，493中所述方法制备手术后疼痛的皮肤切口模型。通过鼻锥(nose cone)递送异氟烷将所有大鼠麻醉。消毒操作后，将右后爪切开。将左后爪的趾面通过孔放入无菌塑料铺巾。制备通过皮肤和后爪趾面的筋膜的1-cm纵向切口，该切口从距离脚后跟的近边0.5cm开始，向脚趾延伸，将足跖肌肉抬起，沿纵向切开，保留肌肉起端和保持插入点完整。然后用两条床垫线(5-0尼龙)将皮肤缝合。手术后，让动物恢复2小时，此时，按下述评价触觉异常性疼痛。为评价抗感受伤害的效果，皮肤切开90分钟后，通过i.p.给予动物溶媒或试验化合物，给予化合物30分钟后评价触觉异常性疼痛。
按Chaplan，S.R.，F.W.Bach，J.W.Porgrel，J.M.Chung and T.L.Yaksh，1994，在大鼠爪中触觉异常性疼痛的定量评价，J.Neurosci.Methods，53，55中所述，用校准的von Frey长丝(Stoelting，Wood Dale，IL)测量触觉异常性疼痛。将大鼠放入倒置的单独塑料笼(20x12.5x20cm)中，该塑料笼位于悬线网格的顶部，让大鼠适应试验室环境20分钟。将von Frey长丝从笼的下部通过线网板的开口直接垂直到达切口内1-3mm(近邻)的区域，然后在该位置保持约8秒钟，以使足够作用力造成长丝略微弯曲。正性反应包括后爪被刺激后突然缩回，或刚撤除刺激后的畏缩行为。用Dixon，W.J.，1980，试验观察结果的效力分析，Ann.Rev.Pharmacol. Toxicol.，20，441中所述上下(up-down)方法测定50％缩回阀值。
在手术后疼痛的切口模型中，与盐水溶媒相比，在小于约300μm/kg浓度下，在爪收缩潜伏期中，测试的某些本发明化合物显示统计学显著性变化。在更优选的实施方案中，在手术后疼痛的切口模型中，在小于约50μm/kg的浓度下，测试的本发明化合物显示出效力。
脊神经结扎的神经病性疼痛模型：
用最初在Kim，S.H.and J.M.Chung，1992，在大鼠中通过分段脊神经结扎制备的周围神经病的试验模型，Pain，50，355中所述方法，制备脊神经结扎诱发的神经病性疼痛模型(SNL模型)。将大鼠的左L5和L6脊神经与邻近的脊柱分离，用5-0丝线远端牢固地结扎到DRG，注意避免损伤L4脊神经。使假的大鼠经历相同过程，但不结扎神经。在评价触觉异常性疼痛前，让所有动物恢复至少1周，但不超过3周。
按Chaplan，S.R.，F.W.Bach，J.W.Porgrel，J.M.Chung and T.L.Yaksh，1994，在大鼠爪中触觉异常性疼痛的定量评价，J.Neurosci.Methods，53，55中所述，用校准的von Frey长丝(Stoelting，Wood Dale，IL)测量触觉异常性疼痛。将大鼠放入倒置的单独塑料容器(20×12.5×20cm)中，该塑料容器位于悬线网格的顶部，让大鼠适应试验室环境20分钟。使von Frey长丝与选择的后爪的趾面垂直接触，然后在该位置保持约8秒钟，以使足够作用力造成长丝略微弯曲。正性反应包括后爪被刺激后突然缩回，或刚撤除刺激后的畏缩行为。用Dixon，W.J.，1980，试验观察结果的效力分析，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，20，441)中所述上下方法测定50％缩回阀值。只有基线阀值分数小于4.25g的大鼠用于该研究，排除显示运动原缺陷的动物。也在几个对照组中评价触觉异常性疼痛阀值，包括未试验过的、假性手术的和输注盐水的动物以及神经损伤大鼠的对侧爪。
辣椒素诱发的继发性机械性过敏：
让大鼠适应研究室环境1小时。然后将它们暂时限制，通过足跖内注射至右后爪中心，将辣椒素以10μg/10μL溶媒(10％乙醇和2-羟基丙基环糊精)给予。给予辣椒素180min后，在远离注射部位的足跟部测量继发性机械性痛觉过敏(Joshi等2006，Neuroscience 143，587-596)。在试验前30min(给予辣椒素150min后)，注射(i.p.)化合物。
按上述测量触觉异常性疼痛。
与盐水溶媒相比，在小于约300μm/kg浓度下，在爪收缩潜伏期中，某些本发明化合物显示统计学显著性变化。在更优选的实施方案中，本发明化合物在小于约50μm/kg浓度下显示出效力。
d.使用化合物的方法
本发明的一个实施方案提供在需要这种治疗的哺乳动物(包括人)中治疗疼痛(例如神经病性疼痛或伤害性疼痛)的方法。该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的本文中所述任何化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，该方法包括联合给予哺乳动物治疗有效量的本文中所述任何化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)。
本发明的另一个实施方案在需要这种治疗的哺乳动物中提供治疗病症的方法，所述病症选自炎性疾病、免疫疾病、神经病性障碍、免疫系统癌症、呼吸障碍和心血管疾病。该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又另一个实施方案涉及在需要这种治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法。该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的本文中所述任何化合物或其药学上可接受的盐。
除本文中所含的数据外，若干系列证据支持CB2受体在痛觉丧失中起作用的观点。HU-308是首次鉴定的高选择性CB2激动剂中的一个，它在大鼠福尔马林持续疼痛模型中引起抗感受伤害反应(Hanus，L.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，1999，96，14228-14233)。CB2选择性大麻素配体AM-1241在急性灼伤疼痛动物模型(Malan，T.P等.，Pain，2001，93，239-245；Ibrahim，M.M.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，2005，102(8)，3093-3098)、持续疼痛动物模型(Hohmann，A.G.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2004，308，446-453)、炎性疼痛动物模型(Nackley，A.G.等，Neuroscience，2003，119，747-757；Quartilho，A.等，Anesthesiology，2003，99，955-60)和神经病性疼痛动物模型(Ibrahim，M.M.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，2003，100，10529-10533)中显示强的镇痛效力。CB2选择性部分激动剂GW405833又称为L768242，它在神经病性、切口和慢性和急性炎性疼痛的啮齿动物模型中有效(Valenzano，K.J.等，Neuropharmacology，2005，48，658-672和Clayton，N.等，Pain，2002，96，253-260)。
CB2调节剂存在具有阿片样缺乏(sparing)作用的潜力。已有吗啡和非选择性CB激动剂Δ9-THC之间的协同镇痛作用的记录(Cichewicz，D.L.，Life Sci.2004，74，1317-1324)。因此，当与低剂量吗啡或其它阿片样物质联用时，CB2配体具有加性或协同镇痛作用，提供减少有害类阿片事件例如耐受性、便秘和呼吸抑制但不丧失镇痛效力的策略。
CB2受体存在于与免疫功能有关的组织和细胞类型，CB2受体mRNA通过人B细胞、天然杀伤细胞、单核细胞、中性白细胞和T细胞表达(Galiegue等，Eur.J.Biochem.，1995，232，54-61)。对剔除CB2的小鼠的研究提示，CB2受体具有调节免疫系统的作用(Buckley，N.E.等，Eur.J.Pharmacol.2000，396，141-149)。尽管在剔除的动物中免疫细胞的发育和分化与野生型动物的相似，但在剔除CB2受体的小鼠中不存在Δ9-THC的免疫抑制作用，从而提供CB2受体涉及免疫调节的证据。同样，选择性CB2调节剂可用于治疗自身免疫性疾病，包括但不限于多发性硬化、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、重症肌无力、I型糖尿病、过敏性肠综合征、银屑病、银屑病关节炎和肝炎；和免疫相关疾病，包括但不限于器官移植中组织排斥、非热带性口炎性过敏性腹泻(腹腔疾病)、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、肺气肿、支气管炎、急性呼吸窘迫综合征、变态反应、过敏性鼻炎、皮炎和斯耶格伦综合征。
据认为，小神经胶质细胞为中枢神经系统(CNS)的免疫细胞，其中它们控制免疫反应的起动和进行。在小神经胶质细胞上表达的CB2受体取决于炎性状态，发现，在接触过抗原的、增殖和迁移的小神经胶质细胞中的CB2水平比休眠或完全激活的小神经胶质细胞的高(Carlisle，S.J.等，Int.Immunopharmacol.，2002，2，69)。神经发炎引起小神经胶质细胞形态多种改变，存在CB2受体和内源性大麻素系统的其它元件的上调-在几种神经变性疾病中发生神经发炎，且观察到诱发出小神经胶质细胞CB2受体(Carrier，E.J.等，Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders，2005，4，657-665)。因此，CB2配体可用于临床上治疗神经发炎。
多发性硬化是常见的免疫介导的CNS疾病，其中神经元传导冲动的能力通过脱髓鞘作用和轴索损害受损。作为慢性炎症的结果发生脱髓鞘作用，最终导致无法预知变化的且通常随年龄增长恶化的多种临床症状。这些包括痛苦的肌肉痉挛、震颤、运动失调、运动原虚弱、括约肌功能障碍和语言表达困难(Pertwee，R.G.，Pharmacol.Ther.2002，95，165-174)。在实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)期间，CB2受体在激活的小神经胶质细胞上被上调(Maresz，K.等，J.Neurochem.2005，95，437-445)。CB2受体激活阻止炎性细胞例如白细胞募集到CNS中(Ni，X.等，Multiple Sclerosis，2004，10，158-164)，在实验性进行性脱髓鞘作用中起保护作用(Arevalo-Martin，A.；等，J.Neurosci.，2003，23(7)，2511-2516)，该作用是多发性硬化发展中的关键特征。因此，CB2受体调节剂可提供用于脱髓鞘病的独特治疗。
早老性痴呆是慢性神经变性疾病，该疾病是最常见的老年痴呆形式。最新研究发现，CB2受体表达在早老性痴呆患者脑中的与小神经胶质细胞有关的神经炎蚀斑中被上调(Benito，C.等，J.Neurosci.，2003，23(35)，11136-11141)。在体外，用CB2激动剂JWH-133处理，可使β-淀粉样蛋白-诱发的小神经胶质细胞激活和神经毒性失效，此类作用可被CB2拮抗剂SR144528阻断(Ramirez，B.G.等，J.Neurosci.2005，25(8)，1904-1913)。CB2调节剂可具有抗炎和神经保护双重作用，因此具有治疗与早老性痴呆发展有关的神经发炎和提供神经保护的临床用途。
在人炎性肠病组织中观察到增加的上皮CB2受体表达水平(Wright，K.等，Gastroenterology，2005，129，437-453)。当在大鼠中诱发内源性毒性发炎后，CB2受体激活再建立正常肠胃转运(Mathison，R.等，Br.J.Pharmacol.2004，142，1247-1254)。在人结肠上皮细胞系中CB2受体激活可抑制TNF-α诱导的白介素-8(IL-8)释放(Ihenetu，K.等，Eur.J.Pharmacol.2003，458，207-215)。在炎性肠病中，由上皮细胞释放的趋化因子例如嗜中性趋化细胞因子IL-8被上调(Warhurst，A.C.等，Gut，1998，42，208-213)。因此，给予CB2受体调节剂可能代表治疗炎症和肠胃道疾病的新方法，肠胃道疾病包括但不限于炎性肠病、过敏性肠综合征、分泌性腹泻、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和胃食管反流病(GERD)。
作为对慢性肝损伤的反应，发生肝纤维变性，最终导致肝硬化，由于严重的门静脉高血压、肝脏衰竭和肝细胞癌的伴随并发症，该硬化是重大的世界性健康问题(Lotersztajn，S.等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，2005，45，605-628)。尽管在正常人肝脏中检测不出CB2受体，但CB2受体在硬化患者的肝活组织切片样品中表达。在培养的肝成肌纤维细胞中激活的CB2受体产生有效抗纤维发生作用(Julien，B.等，Gastroenterology，2005，128，742-755)。另外，长期给予四氯化碳后，相对于野生型小鼠，剔除CB2的小鼠发生恶化的肝纤维化。给予CB2受体调节剂可代表治疗肝纤维化的独特方法。
咳嗽是多种炎性肺病的主要的和持续症状，此类肺病包括哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、病毒感染和肺纤维化(Patel，H.J.等，Brit.J.Pharmacol.，2003，140，261-268)。最新研究提供了神经原性CB2受体存在于气道的证据，证明CB2受体激活在咳嗽抑制中的作用(Patel，H.J.等，Brit.J.Pharmacol.，2003，140，261-268和Yoshihara，S.等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2004，170，941-946)。外源性和内源性大麻素配体通过CB2受体抑制C-纤维激活，在气道组织中减少神经原性炎性反应(Yoshihara，S.等，J.Pharmacol.Sci.2005，98(1)，77-82；Yoshihara，S.等，Allergy and Immunology，2005，138，80-87)。因此，CB2选择性调节剂可具有作为镇咳药治疗肺部炎症、慢性咳嗽和各种气道炎性疾病的用途，气道炎性疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病和肺纤维化。
遗传因素对骨质密度有重要影响，CB2受体基因与人骨质疏松症有关(Karsak，M.等，Human Molecular Genetics，2005，14(22)，3389-3396)。破骨细胞和成骨细胞通过称为重建的过程主要负责维持骨结构和功能，该重建涉及骨的再吸收和合成(Boyle，W.J.等，Nature，2003，423，337-342)。破骨细胞和成骨前体细胞上检测到CB2受体表达，给予小鼠CB2激动剂后，造成剂量依赖性骨形成增加(Grotenhermen，F.and Muller-Vahl，K.，Expert Opin.Pharmacother.，2003，4(12)，2367-2371)。包括CB2选择性反向激动剂SR144528在内的大麻素反向激动剂在小鼠中显示抑制破骨细胞活性和翻转卵巢切除诱发的骨流失，该小鼠是绝经期后骨质疏松症模型(Ralston，S.H.等，Nature Medicine，2005，11，774-779)。因此，CB2调节剂可用于治疗和预防骨质疏松症、骨关节炎和骨病。
动脉粥样硬化是慢性炎性疾病，是心脏病和中风的主要原因。在人和小鼠动脉粥样硬化斑中检测到CB2受体。给予剔除载脂蛋白E的小鼠低剂量THC后，显示动脉粥样硬化损害发展，而这些作用被CB2选择性拮抗剂SR144528抑制(Steffens，S.等，Nature，2005，434，782-786)。因此，对CB2受体有活性的化合物可在临床上用于治疗动脉粥样硬化。
CB2受体在免疫系统的癌细胞上表达，靶向CB2受体以诱导调亡可建立治疗免疫系统癌的新方法。选择性CB2激动剂诱导恶性神经胶质瘤消退(Sanchez，C.等，Cancer Res.，2001，61，5784-5789)、皮肤癌(Casanova，M.L.等，J.Clin.Invest.，2003，111，43-50)和淋巴瘤(McKallip，R.J.等，Blood，2002，15(2)，637-634)。因此，CB2调节剂可具有作为抗免疫源肿瘤的抗癌药的用途。
CB2受体激活证明可保护心脏防止缺血和再灌注有害作用(Lepicier，P.等，Brit.J.Pharm.2003，139，805-815；Bouchard，J.-F.等，Life Sci.2003，72，1859-1870；Filippo，C.D.等，J.Leukoc.Biol.2004，75，453-459)。因此，CB2调节剂可具有治疗或预防心血管疾病和心肌梗塞发展的用途。
可改变在本发明药用组合物中的活性成分的实际剂量水平，以得到有效达到需要的具体患者治疗反应的活性化合物的量、组合物和给药模式。选择的剂量水平取决于具体化合物的活性、给药途径、所治疗的病症的严重程度和所治疗的患者的状况和既往病史。但是，用低于达到需要的疗效所需的水平，化合物开始给药，并逐步增加剂量至达到需要的作用在本领域技能范围内。
也可用药用组合物给予本发明化合物，该组合物含目的化合物和组合应用的一种或多种药学上可接受的载体。本发明化合物的短语“治疗有效量”表示以适用于任何医学治疗的合理利益/风险比，化合物治疗病症的足够量。但可以理解，本发明化合物和组合物的总日剂量将由主治医师在合理医学判断的范围内决定。用于任何具体患者的具体治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的具体化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径，和使用的具体化合物的排泄速度；治疗疗程；与使用的具体化合物联用或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似因素。例如，用低于达到需要的疗效所需的水平，化合物开始给药，并逐步增加剂量至达到需要的作用在本领域技能范围内。
给予人或其它动物的本发明化合物的总日剂量为约0.1mg/kg体重-约100mg/kg体重。更优选的剂量可为约0.3mg/kg体重-约30mg/kg体重。如果需要，有效日剂量可分为用于给药目的的多个剂量。因此，单个剂量组合物可含此类量或其组成日剂量的约数。
e.药用组合物
本发明还提供含本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药用组合物。该药用组合物含可与一种或多种无毒药学上可接受的载体配制在一起的本发明化合物。
本发明的另一方面是药用组合物，该组合物含单独或与一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)联合的本发明化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体。
可通过口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(通过散剂、软膏剂或滴剂)、含服或口腔或鼻喷雾剂给予人和其它哺乳动物本发明药用组合物。本文中使用的术语“肠胃外”是指给药模式，该模式包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。
本文中使用的术语“药学上可接受的载体”表示无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊化材料或任何类型的制剂辅料。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例为糖例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄芪胶粉末；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油例如但不限于花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇例如丙二醇；酯例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液；及其它无毒配伍润滑剂例如但不限于十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，也可根据制剂师的判断，将着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂加入组合物。
用于肠胃外注射的本发明药用组合物含药学上可接受的无菌水或非水溶液、分散体、混悬液或乳液和用于临用前再次形成无菌注射液或分散体的无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄榄油)、注射用有机酯(例如油酸乙酯)及其合适的混合物。例如可通过使用包衣材料例如卵磷脂；在分散体的情况中通过维持需要的粒度和通过使用表面活性剂，维持合适的流动性。
这些组合物还可含助剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过引入各种抗菌素和抗真菌剂确保阻止微生物作用，这些抗菌素和抗真菌剂为例如尼伯金酯类、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等。也可能需要加入等渗剂例如糖、氯化钠等。可通过引入延缓吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶，得到延长吸收的注射药物形式。
在某些情况下，为延长药物的作用，需要减缓皮下或肌内注射药物的吸收。可通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬液完成该作用。药物吸收速度则取决于其溶出速度，而溶出速度又可取决于晶粒大小和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮于油溶媒中，完成肠胃外给药形式延缓吸收。
通过在可生物降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊骨架，制备注射储库制剂形式。根据药物与聚合物的比例和使用的具体聚合物的性质，可控制药物释放速度。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中，制备储库注射制剂。
例如可通过细菌截留滤器过滤，或通过临用前将杀菌剂掺入无菌固体组合物形式，可将无菌固体组合物溶于或分散于无菌水或其它无菌注射介质中，将注射制剂灭菌。
用于经口给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸氢钙混合，和/或与以下组分混合：a)填充剂或补充剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收促进剂例如季铵化合物；g)湿润剂例如十六醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂例如高岭土和膨润土和i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可含缓冲剂。
也可用此类载体如乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇等，在软和硬填充明胶胶囊中用相似类型的固体组合物作填充剂。
可用包衣剂和壳例如肠溶衣和制剂领域中熟知的其它包衣剂，制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选含遮光剂，也可为使它们仅释放活性成分，或优先在肠道的某一部分释放，任选按缓释方式释放的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
活性化合物也可为微囊化形式，如果合适可含一种或多种上述载体。
用于经口给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含本领域中常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、麦芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可含助剂例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除活性化合物外，混悬液还可含悬浮剂例如乙氧基化异硬酯醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂、黄芪胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，可通过将本发明化合物与合适的无刺激性的一种或多种载体例如可可酯、聚乙二醇或栓剂蜡混合，制备该栓剂，此类载体在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化，释放活性化合物。
也可以脂质体形式给予本发明化合物。如本领域中已知的那样，脂质体通常由磷脂或其它脂质物质得到。通过分散在水介质中的单室或多室水合液体结晶形成脂质体。可使用可形成脂质体的任何无毒的生理上可接受的和可代谢的脂质。除本发明化合物外，脂质体形式的本发明组合物还可含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为单独或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
本领域中已知形成脂质体的方法。参见，例如Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，第33页以及下列等等。
用于局部给予本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。可在无菌条件下，将活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、可能需要的缓冲剂或抛射剂混合。还考虑眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂在本发明范围内。
本发明化合物可以由无机或有机酸衍生的药学上可接受的盐的形式使用。短语“药学上可接受的盐”表示在可靠的医学判断范围内适用于与人和低级动物的组织接触无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称的那些盐。
本领域中熟知药学上可接受的盐。例如，S.M.Berge等在(J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1以及下列等等)中详细描述了药学上可接受的盐。可在本发明化合物的最后分离和纯化期间原位制备盐，或通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应单独制备盐。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐和十一酸盐。也可用此类试剂如低级烷基卤化物例如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物例如但不限于癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物及其它，将碱性含氮基团季铵化。从而得到水或油溶性或分散性产物。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括此类无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；和此类有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
可通过使含羧酸的部分与合适的碱例如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应，在本发明化合物的最后分离和纯化期间，原位制备碱加成盐。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝的阳离子盐等，和无毒季氨和胺阳离子盐，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
本文中使用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”代表在可靠的医学判断范围内适用于与人和低级动物的组织接触，无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称并在它们的预定用途中有效的本发明化合物的那些前药。
本发明考虑通过合成方法或通过前药在体内生物转化形成的本发明化合物。
本发明化合物可存在非溶剂化和溶剂化形式，包括水合形式例如半水合物。一般而言，对于本发明的目的而言，含药学上可接受的溶剂例如水和乙醇等的溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
f.通用合成
本发明将包括通过合成方法或通过代谢方法制备的本发明化合物。通过代谢方法的化合物制备包括在人或动物体(体内)中发生的那些或在体外发生的方法。
可通过熟知的制备该类化合物的各种方法制备本发明化合物。例如，除另有说明外，可按流程1-18中所示，合成本发明化合物，其中基团A、L2、n、R1、R2、R3、R4、Rm1、Rz1、Rz2、Rj1、Rk1、Z3和Z4具有概述和定义部分中给出的含义。
当用于流程和实施例的描述时，某些缩写将具有以下含义：Ac表示乙酰基、dba表示二亚苄基丙酮，DBU表示1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，DMAP表示4-(二甲基氨基)吡啶、DME表示二甲氧基乙烷；DMF表示N，N-二甲基甲酰胺，DMSO表示二甲基亚砜，Et表示乙基、EDCI表示1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，Et表示乙基；Et2O表示乙醚；EtOAc表示乙酸乙酯，EtOH表示乙醇；HOBt表示1-羟基苯并三唑水合物，Et3N表示三乙胺；LDA表示二异丙基氨基化锂；MeCN表示乙腈；MeOH表示甲醇；OMs或甲磺酸酯基(或甲磺酰基)表示甲磺酸酯基，OTs或甲苯磺酸酯基(或甲苯磺酰基)表示对-甲苯磺酸酯基；PdCl2(dppf)CH2Cl2表示[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)与二氯甲烷的络合物；TFA表示三氟乙酸；和THF表示四氢呋喃。
流程1
可从市场购买或可按其中所述流程和方法或文献中已知方法制备式1化合物，当用其中X为氯或-OH的式2化合物处理时，得到式3化合物。用于含X基团为氯的式2化合物与式1化合物反应的典型的条件包括但不限于将约等摩尔量的各化合物在溶剂例如氯仿、二氯甲烷或THF中搅拌。通常在碱例如但不限于二异丙基乙胺的存在下，在约0-30℃下进行反应约8-24小时。用于其中X为-OH的式2化合物与式1化合物反应的典型条件包括在酸偶合剂、偶合助剂和碱的存在下，将等摩尔化合物的混合物在溶剂例如但不限于THF、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或氯仿中搅拌。典型的酸偶合剂包括但不限于二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、聚合物承载的1，3-二环己基碳二亚胺(PS-DCC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。典型的偶合助剂包括但不限于1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)或1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)。适合这些反应的碱的实例包括但不限于N-甲基吗啉、二异丙基乙胺。可在约0-65℃下或可在微波反应器中进行典型反应，促使偶合。
流程2
Figure G2008800176548D00601
如流程2所示，可通过在约0℃下用氢化钠的DMF溶液处理，然后加入其中Y为氯、溴、碘、甲磺酰基、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酰基的式R1-Y试剂，将式3化合物转化为式4化合物。或者，可用碱例如氢氧化钾或叔丁醇钾的THF和DMF混合物的溶液处理式3化合物，然后用R1-Y处理，得到式4化合物。
流程3
Figure G2008800176548D00602
如流程3中所示，当将式4化合物用劳森试剂[19172-47-5]的甲苯溶液处理时，将混合物在约60℃-约85℃下加热，然后用乙酸汞(II)(或其它类似汞试剂)、式A-NH2化合物和碱例如但不限于三乙胺或二异丙基乙胺，并在溶剂例如二噁烷或乙腈中处理，得到式7化合物。
流程4
Figure G2008800176548D00611
或者，也可按流程4中所示的方法制备式4化合物。将式1化合物在0℃下用氢化钠的DMF溶液处理，然后加入试剂例如R1-Y，其中Y为氯、溴、碘、甲苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酸酯基，得到式8化合物。或者，可将式1化合物单独或在促使与式R1-Y化合物混合的极少量溶剂存在下加热，得到式8化合物。可将式8化合物以盐或游离碱形式分离。在流程1中所示的条件下，将式8化合物用其中X为氯或-OH的式2化合物处理，得到式4化合物。
流程5
Figure G2008800176548D00612
也可通过流程5中所示的合成途径制备式(4)化合物。将式9化合物用含催化量的DMF的草酰氯的二氯甲烷溶液处理，得到式10酰氯。将式10酰氯用硫氰酸钾的丙酮溶液处理，得到式11化合物。在溶剂例如但不限于THF中，将式11化合物用式R1-NH2胺处理，得到式12化合物。在加热条件下，将式12化合物用取代的式13α-溴酮的乙醇溶液或乙醇和甲苯混合物溶液处理，得到式4化合物。
流程6
Figure G2008800176548D00621
可按流程6中所示的方法制备式4化合物，其中L2为-NH-。将式14化合物用式15胺处理，得到式16化合物。将式16化合物用式8化合物处理，得到式17化合物。
流程7
Figure G2008800176548D00622
或者，可通过将式8化合物用式18异氰酸酯处理，制备式17化合物。
流程8
制备其中L2为NRm1的式4化合物的另一种通用合成方法如流程8所示。将式8化合物用羰基二咪唑处理，然后用甲基碘处理，得到式19咪唑(imidazolide)化合物。将式19化合物用式20胺处理，得到式21化合物。
流程9
Figure G2008800176548D00632
可按照流程9中所示的顺序制备式8化合物。可在室温下，在溶剂例如但不限于乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷中，在脱水剂例如但不限于4
Figure G2008800176548D00633
分子筛的存在下，使羰基化合物22与式R1-NH2氨基化合物反应约1-24小时，然后加入硫氰酸钾和碘，加热至约50℃，保持约4-24小时，得到式8化合物。
流程10
可按流程10中所示的方法制备式(I)化合物，其中A为CN，L2为键。在约室温-约50℃下，在非质子溶剂如THF、二噁烷、乙腈等中，在碱如三乙胺、N-甲基吗啉、NaH等的存在下，使式8化合物与市售N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯反应约8-24小时，得到中间体23。在约80-100℃下，在羧酸铜(如市售乙酸铜或2-噻吩羧酸铜)、亚磷酸三烷基酯(例如亚磷酸三乙酯)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或其它选择的Pd(0)催化剂的存在下，在二甲氧基乙烷(或其它非质子溶剂)中，将中间体23用硼酸(HO)2B-R4处理约12-24小时，得到式24产物。
流程11
Figure G2008800176548D00641
可用流程11中所示通用方法，制备式(I)化合物，其中A为CN，L2为NH。可在约室温-约50℃下，在溶剂例如DMF中，使式R4-NCS异硫氰酸酯与氰氨基钠反应，然后在约0℃-约室温下加入碘甲烷，让反应在室温下进一步进行，得到中间体25。可通过与通式8亚胺反应，在乙酸汞的存在下，在溶剂例如但不限于四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在约室温-约100℃下，该中间体又可转化为式26化合物。
流程12
Figure G2008800176548D00642
可用流程12中所示通用方法制备通式(I)化合物，其中L2为键，A为CN。可在约0℃-约室温下，在溶剂例如二氯甲烷中，使式R4-CN腈与醇(例如甲醇或乙醇)和HCl反应，形成中间体亚氨基醚27。可在约室温下，在溶剂例如乙腈中，将亚氨基醚27用磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠七水合物和氨腈的水溶液处理约12-24小时，得到中间体氰基亚氨基醚28。可在约室温-约100℃下，使氰基亚氨基醚28与单纯的式8化合物反应，或在溶剂例如甲苯、四氢呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺中反应8-24小时，得到通式24化合物。
流程13
Figure G2008800176548D00651
可用流程13中所示的2步法制备式31噻唑，其中J为亚烷基或取代的亚烷基。可通过以下方法，将其中P为氧保护基团例如但不限于四氢吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或甲氧基甲基的式29噻唑转化为式30化合物：(a)在溶剂例如四氢呋喃或乙醚中与过量(至少2当量)二异丙基氨基化锂反应；和(b)将由步骤(a)得到的中间体用合适的醛(R21CHO)或式R21C(O)R21酮处理，其中各R21可相同或不同，且独立为烷基和卤代烷基；或与它们连接的碳原子一起任选形成3元、4元、5元或6元单环环烷基环，其中所述单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立选自烷基和卤代烷基。在约室温-约100℃下，将30用酸例如但不限于盐酸处理，将氮和氧保护基团除去，致使形成的中间体环合，得到式31噻唑。或者，可通过分步反应，其中先将氧保护基团除去，然后在环合前将氧活化为相应卤化物或甲磺酸酯，将30转化为31。另一种备选方法是用本领域技术人员熟知的Mitsunobu或二环己基碳二亚胺条件进行环化。
流程14
Figure G2008800176548D00661
可用流程14中所示的2步法制备式34噻唑中间体。可在溶剂例如四氢呋喃或乙醚中，使其中P为烷基、苄基或烯丙基的式32噻唑与过量(至少2当量)二异丙基氨基化锂反应，然后与合适的醛(R21CHO)或式R21C(O)R21酮(其中各R21可相同或不同，并独立为烷基和卤代烷基；或与它们连接的碳原子一起任选形成3元、4元、5元或6元单环环烷基环，其中该单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立选自烷基和卤代烷基)反应，得到式33中间体。在约室温下，用酸例如但不限于盐酸或三氟乙酸将该中间体脱去保护，得到式34噻唑。
流程15
Figure G2008800176548D00662
可在约室温-约120℃下，在DMSO/盐酸的存在下，将其中R21为烷基、卤基、羟基、烷氧基或卤代烷基，t为0、1、2或3或相应盐例如钠盐的式35 5-羟基-2H-吡喃-3(6H)-酮或相应盐(例如钠盐)用式36硫脲处理，得到式37化合物。反应可在溶剂例如但不限于二噁烷或四氢呋喃或其混合物中进行。可用流程4中所述反应条件，将37转化为38。
流程16
Figure G2008800176548D00671
可将其中R21和t如流程15中公开的式38化合物用四氯化钛和二烷基锌处理，得到式39化合物。可在约0℃-约50℃下，在溶剂例如二氯甲烷中进行该转化。在约室温-约120℃下，将式38化合物用三乙基硅烷和三氟乙酸处理，得到式40化合物。
流程17
Figure G2008800176548D00672
可按流程17中所示的顺序制备式42和43胺化合物，其中t1为1、2、3或4；t2为0、1、2或3；R11为烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、C(O)NZ3Z4、烷基羰基、烷氧基羰基或烷基羰基烷基；R12和R13各自独立为氢或烷基。可在约0℃-约室温下，通过用酸例如但不限于三氟乙酸或盐酸在溶剂例如但不限于二氯甲烷中处理，将按上文中所述的方法制备的化合物41转化为化合物42。可通过本领域中已知的反应，将胺化合物42转化为胺化合物43。其中R11为烷基。例如，可通过在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下，在溶剂例如乙腈中，与醛或酮进行还原性胺化反应，完成该转化。在溶剂例如但不限于四氢呋喃或二氯甲烷中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺或DBU的存在下，在约0℃-约室温下，通过用式ClSO2R14(R14为烷基或环烷基)试剂处理，可将化合物42转化为化合物43，其中R11为SO2R14。
流程18
Figure G2008800176548D00681
可按流程18中所示的顺序，制备式46、47、48和49化合物。可在溶剂例如但不限于四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在碱例如但不限于氢化钠、碳酸钾或叔丁醇钾的存在下，通过与其中R201为Rz2或Rm1，条件是Rz2和Rm1不为氢，X201为Cl、Br、I、OTs或OMs的R201-X201试剂反应，将化合物44转化为化合物45。可通过在约0℃-约室温下，在溶剂例如但不限于二氯甲烷中，用酸例如但不限于三氟乙酸或盐酸处理，将化合物45转化为化合物46。
可用与化合物45转化为化合物46所述那些类似的条件，将Boc保护基团除去，将化合物44转化为化合物48。
可通过在溶剂例如但不限于四氢呋喃或二氯甲烷中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺或DBU的存在下，在约0℃-约室温下，用ClSO2R14试剂处理，将化合物46和48分别转化为化合物47和49，其中R202为-SO2R14(R14为烷基或环烷基)。
类似的，可通过与试剂例如ClCOR14、ClCONRj1Rk1或O＝C＝NRj1反应，将化合物46和48分别转化为化合物47和49，其中R202为-COR14或-CONRj1Rk1。
可认识到，实施例部分中举例说明的合成流程和具体实施例为示例性的，不应理解为对本发明范围的限制，本发明范围由权利要求限定。合成方法和具体实施例的所有替代、改进和等同物均包括在权利要求的范围中。
用于各单一步骤的优化的反应条件和反应时间可不相同，取决于使用的具体反应物和使用的反应物中的取代基。除另有说明外，溶剂、温度和其它反应条件可由本领域普通技术人员容易地选择。在实施例部分中提供特定方法。可按常规方式例如将残渣中的溶剂除去和按本领域中通常已知的方法例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和层析进一步纯化，对反应物进行后处理。除另有说明外，原料和试剂可购得，或本领域技术人员可用化学文献中所述方法由市售物质制备。
常规实验包括恰当应用反应条件、试剂和合成路线的顺序、保护不与反应条件相容的任何化学官能团，和在方法中反应顺序中的合适点脱保护均包括在本发明范围内。本领域技术人员熟知合适的保护基团和用此类合适的保护基团将不同取代基保护和脱保护的方法；它们的实例可在T.Greene and P.Wuts，Protecting Groups in ChemicalSynthesis(第3版)，John Wiley & Sons，NY(1999)中找到，该文献通过引用全文结合到本文中。可通过类似于上述合成流程和特定实施例中所述那些的方法，完成本发明化合物的合成。
如果无市售，可通过选自标准有机化学技术的方法、类似于已知的相似结构化合物的合成技术，或类似于上述流程或合成实施例部分中所述方法技术的方法制备原料。
当需要本发明化合物的旋光体时，可通过实施本文中所述方法之一，用旋光性原料(例如通过不对称引入合适的反应步骤制备)得到，或用标准方法将化合物或中间体的立体异构体混合物拆分(例如色谱分离、重结晶或酶拆分)得到。
类似的，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，可通过实施上述方法之一，用纯几何异构体作原料，或用标准方法例如色谱分离将化合物或中间体的几何异构体混合物拆分得到。
为举例说明的目的，可用以下实施例，但不应视为缩小本发明的范围。
g.实施例
实施例1
N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基 苯硫代甲酰胺
实施例1A
3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺氢碘酸盐
将2-氨基-4，5-二甲基噻唑(2.56g，20mmol)和碘代丁烷(2.6mL，22mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在80℃下回流48小时。将混合物冷却至室温，将沉淀固体过滤，用甲苯洗涤，减压干燥，得到2.7g粗产物，为氢碘酸盐；MS(ESI+)m/z 185(M+H)+。
实施例1B
N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基 苯甲酰胺
在0℃下，向实施例1A产物(312mg，～1mmol)和三乙胺(0.42mL，3mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯(Waterstone，205mg，1mmol)，让混合物升温至室温，搅拌14小时。将溶液用水、盐水依次洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残渣经柱层析纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.93(t，J＝7Hz，3H)，1.35(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.68(五重峰，J＝7Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.26(s，3H)，3.78(s，3H)，4.26(t，J＝7Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.44(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.70(d，J＝3Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 353(M+H)+。
实施例1C
N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基 苯硫代甲酰胺
向实施例1B产物(342mg，1mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入劳森试剂(404mg，1mmol)，将反应混合物在80℃下回流45min。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释，用10％碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥。经柱层析(1∶1的己烷-EtOAc)纯化，得到350mg(95％)需要的硫代酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.30(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.68(五重峰，J＝7Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，3.74(s，3H)，4.26(t，J＝7Hz，2H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，7.33(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.39(d，J＝3Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 369(M+H)+。C17H21ClN2OS2·0.25H2O理论值：C，54.68；H，5.62；N，7.18.实测值：C，54.68；H，5.80；N，7.50。
实施例2
N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基 苯甲脒
将实施例1C产物(55mg，0.15mmol)的二噁烷(10mL)溶液用浓NH4OH(1mL)和Hg(OAc)2(64mg，0.2mmol)处理，将得到的混合物在80℃下回流1小时。然后将混合物减压浓缩，将残渣溶于CH2Cl2，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。经柱层析(9∶1的CH2Cl2-MeOH)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.96(t，J＝7Hz，3H)，1.38(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.68(m，2H)，2.13(s，3H)，2.35(s，3H)，3.73(s，3H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，7.23(d，J＝9Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.70(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)，9.36(宽s，1H)，9.50(宽s，1H)；MS(ESI+)m/z 352(M+H)+。C17H23Cl2N3OS·0.3H2O理论值：C，51.86；H，6.04；N，10.67.实测值：C，51.59；H，6.16；N，10.82。
实施例3
N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基 -N′-甲基苯甲脒
将实施例1C产物(37mg，0.1mmol)的二噁烷(25mL)溶液用N-甲基胺盐酸盐(13mg，2mmol)、三乙胺(0.28mL，2mmol)和Hg(OAc)2(32mg，0.1mmol)处理，将得到的混合物在80℃下回流4小时。将混合物减压浓缩，将残渣溶于CH2Cl2，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。经柱层析(9∶1CH2Cl2-MeOH)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.97(t，J＝7Hz，3H)，1.40(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.71(m，2H)，2.13(s，3H)，2.37(s，3H)，3.07(s，3H)，3.71(s，3H)，4.22(t，J＝7Hz，2H)，7.24(d，J＝9Hz，1H)，7.53(d，J＝3Hz，1H)，7.71(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)，9.90(宽s，1H)；MS(ESI+)m/z 366(M+H)+。C18H25Cl2N3OS·1.25H2O理论值：C，50.88；H，6.52；N，9.89.实测值：C，50.95；H，6.51；N，9.58。
实施例4
N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′，2-二甲 氧基苯甲脒
按实施例3中所述方法，用N-甲氧基胺盐酸盐代替N-甲基胺盐酸盐制备需要的产物，收率71％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.23(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.55(m，2H)，2.15(s，6H)，3.67(s，3H)，3.72(s，3H)，3.90(t，J＝7Hz，2H)，7.07(m，2H)，7.36(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 382(M+H)+。C18H21ClN3O2S·0.8H2O理论值：C，54.55；H，6.51；N，10.60.实测值：C，54.24；H，5.90；N，10.31。
实施例5
N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2- 甲 氧基苯甲脒
按实施例3中所述方法，用氨腈代替N-甲基胺盐酸盐制备需要的产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.27(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.65(m，2H)，2.30(s，6H)，3.81(s，3H)，4.21(t，J＝7Hz，2H)，7.20(d，J＝9Hz，1H)，7.36(d，J＝3Hz，1H)，7.51(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 377(M+H)+。C18H21ClN4OS理论值：C，57.36；H，5.62；N，14.86.实测值：C，57.56；H，5.90；N，13.76。
实施例6
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯 硫代甲酰胺
实施例6A
3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺氢碘酸盐
将实施例74A产物(630mg，4mmol)和碘代丁烷(1.14mL，10mmol)在甲苯(10mL)中的混合物回流24小时。将混合物减压浓缩，得到1.4g标题化合物。MS(ESI+)m/z 213(M+H)+.
实施例6B
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯 甲酰胺
在0℃下，向实施例6A产物(1.4g，～4mmol)和三乙胺(1.4mL，10mmol)的CH2Cl2(35mL)溶液中加入5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氯(820mg，4mmol)，让混合物升温至室温，搅拌14小时。将混合物用水、盐水依次洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残渣经层析(6∶2∶2的己烷-EtOAc-CH2Cl2)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.94(t，J＝7Hz，3H)，1.30(m+s，11H)，1.75(m，2H)，3.77(s，3H)，4.14(t，J＝7Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.43(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.65(d，J＝3Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 381(M+H)+.
实施例6C
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯 硫代甲酰胺
向实施例6B产物(1.4g，3.7mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入劳森试剂(1.6g，4mmol)，将混合物在80℃下回流30分钟。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释，用10％碳酸氢盐溶液、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。经柱层析(2∶1的己烷-EtOAc)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.25(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.36(s，9H)，1.76(m，2H)，3.74(s，3H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，7.06(d，J＝9Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.45(s，1H)；MS(ESI+)m/z 397(M+H)+。C19H25ClN2OS2理论值：C，57.48；H，6.35；N，7.06.实测值：C，57.26；H，6.17；N，6.79。
实施例7
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲 氧基苯甲脒
将实施例6C产物(230mg，0.58mmol)的乙腈(30mL)溶液用氨腈(52mg，1.2mmol)、三乙胺(0.22mL，1.6mmol)和Hg(OAc)2(252mg，0.8mmol)处理，将得到的混合物在80℃下回流45分钟。将混合物减压浓缩，将残渣溶于CH2Cl2，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。经柱层析(1∶1的己烷-EtOAc)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.27(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.35(s，9H)，1.73(m，2H)，2.30(s，6H)，3.81(s，3H)，4.20(t，J＝7Hz，2H)，7.20(d，J＝9Hz，1H)，7.35(d，J＝3Hz，1H)，7.50(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.60(s，1H)；MS(ESI+)m/z 405(M+H)+。C20H25ClN4OS理论值：C，59.32；H，6.22；N，13.84.实测值：C，59.35；H，6.29；N，13.71。
实施例8
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′，2-二甲氧 基苯甲脒
按实施例7中所述方法，用N-甲氧基胺盐酸盐代替氨腈制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.23(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.28(s，9H)，1.62(m，2H)，3.68(s，3H)，3.72(s，3H)，3.88(t，J＝7Hz，2H)，7.00(s，1H)，7.05(m，2H)，7.35(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 410(M+H)+.
实施例9
N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-乙氧基 -2-甲氧基苯甲脒
按实施例3中所述方法，用N-乙氧基胺盐酸盐代替N-甲基胺盐酸盐制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.18(t，J＝7Hz，3H)，1.23(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.56(m，2H)，2.17(s，6H)，3.73(s，3H)，3.92(m，4H)，7.05(m，2H)，7.35(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 396(M+H)+.C19H26ClN3O2S理论值：C，57.64；H，6.62；N，10.61.实测值：C，57.94；H，6.85；N，10.11。
实施例10
N′-(烯丙氧基)-N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲脒
按实施例3中所述方法，用N-烯丙氧基胺盐酸盐代替N-甲基胺盐酸盐制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.18(t，J＝7Hz，3H)，1.23(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.56(m，2H)，2.15(s，6H)，3.73(s，3H)，3.92(t，J＝7Hz，2H)，4.40(m，2H)，5.18(m，2H)，5.98(m，1H)，7.05(m，2H)，7.35(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 408(M+H)+.
实施例11
2-[{[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}(5-氯-2- 甲氧基苯基)亚甲基]肼甲酸叔丁酯
向实施例1C产物(50mg，0.13mmol)、肼基甲酸叔丁酯(26mg，0.2mmol)和Hg(OAc)2(90mg，0.3mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物中加入乙酸(5滴)，将混合物在40℃下加热1小时。将混合物减压浓缩，将残渣溶于乙酸乙酯。然后将混合物用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。经柱层析(EtOAc)纯化，得到标题化合物和实施例12化合物。
实施例11：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.93(t，J＝7Hz，3H)，1.36(s+m，11H)，1.66(m，2H)，2.21(s，3H)，2.25(s，3H)，3.78(s，3H)，4.15(m，2H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.44(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.70(d，J＝3Hz，1H)，7.83(宽s，1H)；MS(ESI+)m/z 467(M+H)+.C22H31ClN4O3S理论值：C，56.58；H，6.69；N，12.00.实测值：C，56.17；H，6.86；N，11.67。
实施例12
2-[{[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}(5-氯-2- 甲氧基苯基)亚甲基]肼甲酸叔丁酯
由实施例11产物层析分离得到标题化合物。
实施例12：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.99(t，J＝7Hz，3H)，1.41(s+m，11H)，1.63(m，2H)，1.95(s，3H)，2.08(s，3H)，3.66(s，3H)，3.95(m，2H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，7.23(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.48(d，J＝3Hz，1H)，8.96(宽s，1H)；MS(ESI+)m/z 467(M+H)+.
实施例13
N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基 -N′-(3-甲基苯基)苯甲脒
按实施例3中所述方法，用间-甲苯胺代替N-甲基胺盐酸盐制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.90(t，J＝7Hz，3H)，1.20(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.66(m，2H)，2.15(2s，6H)，2.22(s，3H)，3.42(s，3H)，4.08(t，J＝7Hz，2H)，6.30(m，1H)，6.47(m，1H)，6.62(m，1H)，6.85(d，J＝9Hz，1H)，6.91(t，J＝7Hz，1H)，7.16(d，J＝3Hz，1H)，7.25(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 442(M+H)+.
实施例14
N′-(叔丁氧基)-N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲脒
按实施例3中所述方法，用N-叔丁氧基胺盐酸盐代替N-甲基胺盐酸盐制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.86(t，J＝7Hz，3H)，1.23(s+m，11H)，1.58(m，2H)，2.14(s，6H)，3.71(s，3H)，3.88(t，J＝7Hz，2H)，7.05(m，2H)，7.33(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 424(M+H)+.
实施例15
2-[{[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}(5-氯-2-甲 氧基苯基)亚甲基]肼甲酸叔丁酯
按实施例7中所述方法，用肼基甲酸叔丁酯代替氨腈制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.97(t，J＝7Hz，3H)，1.06(s，9H)，1.36(m，2H)，1.43(s，9H)，1.69(m，2H)，3.63(s，3H)，3.91(t，J＝7Hz，2H)，6.93s，1H)，7.06(d，J＝9Hz，1H)，7.27(d，3Hz，1H)，7.50(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)，8.97(宽s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 495(M+H)+。C24H35ClN4O3S理论值：C，58.23；H，7.13；N，11.32.实测值：C，57.94；H，7.19；N，10.98。
实施例16
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2- 甲氧基苯甲脒
实施例16A
5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚胺
将实施例74A产物(1.6g，10mmol)与1-溴-2-甲基丙烷(1.2mL，11mmol)合并，在85℃下加热18小时。再加入1-溴-2-甲基丙烷(2.2mL，20mmol)，将混合物在85℃下再搅拌24小时。再加入1-溴-2-甲基丙烷(2.2mL，20mmol)，将混合物在85℃下搅拌24小时。然后将混合物冷却至环境温度，减压浓缩，经柱层析(SiO2，10％MeOH/EtOAc，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)纯化，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+.
实施例16B
5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯
将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(1.5g，8.2mmol)和亚硫酰氯(10mL)的混合物加热回流，搅拌2小时。然后将混合物减压浓缩。将粗物质溶于10mL甲苯，减压浓缩(3X)，得到标题化合物，使用时无需纯化。
实施例16C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基 苯甲酰胺
向实施例16A产物(1.8g，8.2mmol)的25mL THF溶液中加入三乙胺(3.5mL，25mmol)。通过导管迅速加入实施例16B产物的5mLTHF溶液。使该混合物升温至50℃，搅拌16小时。将混合物冷却至环境温度，用10mL饱和NH4Cl水溶液猝灭，将各层分离。将水层用EtOAc(3X10mL)萃取，合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。经柱层析(SiO2，60％己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 0.97(d，J＝6.8Hz，6H)1.38(s，9H)2.24-2.41(m，1H)3.86(s，3H)4.07(d，J＝7.5Hz，2H)7.07(d，J＝8.8Hz，1H)7.13(s，1H)7.39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)7.82(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 381(M+H)+.C19H25ClN2O2S理论值：C，59.91；H，6.61；N，7.35.实测值：C，60.03；H，6.76；N，7.29。
实施例16D
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基 苯硫代甲酰胺
向实施例16C产物(0.21g，0.54mmol)的甲苯(7mL)溶液中加入2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳森试剂，0.22g，0.54mmol)。将该混合物升温至80℃，搅拌45分钟。将混合物冷却至环境温度，减压浓缩，经柱层析(SiO2，60％己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94(d，J＝6.8Hz，6H)1.41(s，9H)2.22-2.37(m，1H)3.79(s，3H)4.07(d，J＝7.5Hz，2H)6.82(s，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，1H)7.22(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)7.54(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+.C19H25ClN2OS2·0.4H2O理论值：C，56.46；H，6.43；N，6.93.实测值：C，56.86；H，6.40；N，6.55。
实施例16E
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2- 甲氧基苯甲脒
向实施例16D产物(0.16g，0.40mmol)的乙腈(20mL)溶液中依次加入三乙胺(0.15mL，1.1mmol)、氨腈(34mg，0.81mmol)和Hg(OAc)2(0.17g，0.52mmol)。将该混合物加热回流，搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度，通过硅胶和硅藻土过滤，用20mL EtOAc洗涤。将滤液减压浓缩，残渣经柱层析(SiO2，50％己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95(d，J＝6.8Hz，6H)1.38(s，9H)2.15-2.31(m，1H)3.92(s，3H)4.02(d，J＝7.5Hz，2H)6.73(s，1H)6.94(d，J＝8.8Hz，1H)7.32-7.38(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 405(M+H)+.C20H25ClN4OS理论值：C，59.06；H，6.24；N，13.77.实测值：C，59.27；H，6.29；N，13.39。
实施例17
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
实施例17A
(R)-4-甲基苯磺酸(四氢呋喃-2-基)甲酯
向(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(Aldrich，12g，0.12mol)的40mLCH2Cl2和40mL吡啶溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.72g，5.9mmol)。将该混合物冷却至0℃，在20分钟内，分批加入对-甲苯磺酰氯(23.5g，0.123mol)。将混合物在环境温度下搅拌16小时，然后用过量5％HCl水溶液猝灭。将各层分离，将水层用CH2Cl2(3X10mL)萃取。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。经柱层析(SiO2，65％己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 257(M+H)+；m/z 274(M+NH4)+.
实施例17B
5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺对-甲 苯磺酸
向实施例74A产物(9.8g，63mmol)的35mL DMF溶液中加入实施例17A产物(23.5g，91.7mmol)和n-Bu4NI(11.6g，31.4mmol)。将该混合物升温至90℃，搅拌72小时。将混合物冷却至环境温度，用30mL饱和NaHCO3水溶液稀释。将各液层分离，将水层用CH2Cl2(3X10mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析(SiO2，10％MeOH/EtOAc，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)纯化，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 341(M+H-p-TsOH)+.
实施例17C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例17B产物(13.9g，33.7mmol)的125mL THF溶液中加入三乙胺(19mL，0.14mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.41g，3.4mmol)。通过导管迅速加入5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氯(7.6g，37mmol)的25mL THF溶液。将该混合物升温至60℃，搅拌16小时。将混合物冷却至环境温度，用30mL饱和NaHCO3水溶液猝灭。将各液层分离，将水相用EtOAc(3X25mL)萃取。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。经柱层析(SiO2，60％己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，9H)1.62-1.97(m，3H)2.00-2.14(m，1H)3.73-3.89(m，2H)3.89-3.90(m，3H)4.18-4.34(m，2H)4.36-4.45(m，1H)6.86(s，1H)6.90(d，J＝9.2Hz，1H)7.32(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)7.95(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z409(M+H)+.C20H25ClN2O3S理论值：C，58.74；H，6.16；N，6.85.实测值：C，58.74；H，6.27；N，6.81。
实施例17D
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯硫代甲酰胺
向实施例17C产物(0.14g，0.33mmol)的甲苯(7mL)溶液中加入2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳森试剂，80mg，0.20mmol)。将该混合物加热至80℃，搅拌45分钟。将混合物冷却至环境温度，减压浓缩，经柱层析(SiO2，60％己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.41(s，9H)1.57-1.93(m，3H)1.94-2.10(m，1H)3.70-3.88(m，2H)3.79(s，3H)4.21-4.34(m，2H)4.46-4.56(m，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，1H)7.08(s，1H)7.22(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)7.51(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 425(M+H)+.C20H25ClN2O2S2理论值：C，56.52；H，5.93；N，6.59.实测值：C，56.56；H，5.51；N，6.45。
实施例17E
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
将实施例17D产物(0.14g，0.33mmol)、三乙胺(0.13mL，0.89mmol)、氨腈(28mg，0.66mmol)和Hg(OAc)2(0.14g，0.43mmol)在CH3CN(15mL)中的混合物加热回流，搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度，通过硅胶和硅藻土过滤，用EtOAc(15mL)洗涤。将滤液减压浓缩，残渣经柱层析(SiO2，40％己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.38(s，9H)1.55-1.65(m，1H)1.71-1.96(m，2H)1.99-2.13(m，1H)3.73-3.88(m，2H)3.92(s，3H)4.14-4.27(m，2H)4.40-4.51(m，1H)6.94(d，J＝8.8Hz，1H)7.01(s，1H)7.30-7.38(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 433(M+H)+.C21H25ClN4O2S理论值：C，58.25；H，5.82；N，12.94.实测值：C，58.32；H，5.46；N，12.74。
实施例18
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-丙基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲 氧基苯甲脒
实施例18A
5-叔丁基-3-丙基噻唑-2(3H)-亚胺
将3，3-二甲基丁醛(5mL，40mmol)、丙-1-胺(3.0mL，36mmol)和4g 4
Figure G2008800176548D00821
分子筛(8-12目珠)在乙腈(40mL)中的混合物在环境温度下搅拌16h。将物质通过
Figure G2008800176548D00822
硅藻土过滤，用乙腈(另外25mL)洗涤，然后加入硫氰酸钾(4.7g，48mmol)，将混合物升温至50℃。加入碘(18g，72mmol)，将混合物在50℃下搅拌16h，然后冷却至环境温度。然后将混合物和75mL 20％焦亚硫酸氢钠水溶液一起搅拌1h。将各液层分离，将水层用3X10mL CH2Cl2萃取。合并的有机液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(7.1g，36mmol，99％收率)，使用时无需进一步纯化。MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+.
实施例18B
5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯
将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.94g，5.0mmol)和SOCl2(10mL)混合物加热回流，搅拌2h。将混合物冷却至环境温度，减压浓缩，用10mL甲苯稀释。将该产物再次减压浓缩，再次用10mL甲苯稀释。再次重复该浓缩和稀释，该粗产物使用时无需进一步纯化或表征。
实施例18C
(Z)-N-(5-叔丁基-3-丙基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
通过导管向实施例18A产物(1.0g，5.0mmol)的THF(30mL)溶液中依次加入三乙胺(2.1mL，15mmol)、实施例18B产物的20mL甲苯溶液。将该混合物升温至50℃，搅拌4h。将混合物冷却至环境温度，用饱和NH4Cl水溶液(5mL)猝灭。将各液层分离，将水层用EtOAc(3X5mL)萃取。合并的有机液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经柱层析(SiO2，60％己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.0g，2.8mmol，55％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+.
实施例18D
(Z)-N-(5-叔丁基-3-丙基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基硫代苯甲 酰胺
按实施例16D中所述处理实施例18C产物(0.87g，2.4mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳森试剂，0.96g，2.4mmol)的甲苯(20mL)溶液，得到标题化合物(0.68g，1.8mmol，75％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 383(M+H)+.
实施例18E
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-丙基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲 氧基苯甲脒
按实施例16E中所述处理实施例18D产物(0.65g，1.7mmol)、三乙胺(0.64mL，4.6mmol)、氨腈(0.14g，3.4mmol)和Hg(OAc)2(0.70g，2.2mmol)的乙腈(20mL)溶液，得到标题化合物(0.55g，1.4mmol，83％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.38(s，9H)，1.77-1.94(m，2H)，3.93(s，3H)，4.17(dd，J＝7.1Hz，2H)，6.76(s，1H)，6.90-6.99(m，1H)，7.32-7.38(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 391(M+H)+.C19H23ClN4OS理论值：C，58.37；H，5.93；N，14.33.实测值：C，58.19；H，6.13；N，14.42。
实施例19
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-甲基丁基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′- 氰基-2-甲氧基苯甲脒
实施例19A
5-叔丁基-3-异戊基噻唑-2(3H)-亚胺
按实施例18A中所述处理3，3-二甲基丁醛(3.0mL，24mmol)、3-甲基丁-1-胺(2.5mL，22mmol)、4
Figure G2008800176548D00841
分子筛(3g，8-12目珠)、硫氰酸钾(2.8g，29mmol)和碘(11g，44mmol)在乙腈(40mL)中的混合物，得到标题化合物(4.9g，23mol，99％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 227(M+H)+.
实施例19B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异戊基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰 胺
按实施例18B和实施例18C中所述处理实施例19A产物(1.0g，4.4mmol)、5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.82g，4.4mmol)、亚硫酰氯(10mL)和三乙胺(1.9mL，13mmol)的THF(30mL)溶液，得到标题化合物(0.88g，2.2mmol，50％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 395(M+H)+.
实施例19C
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异戊基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基硫代苯 甲酰胺
按实施例16D中所述处理实施例19B产物(0.75g，1.9mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳森试剂，0.77g，1.9mmol)的甲苯(15mL)溶液，得到标题化合物(0.72g，1.8mmol，92％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 411(M+H)+.
实施例19D
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-甲基丁基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′- 氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例16E所述处理实施例19C产物(0.69g，1.7mmol)、三乙胺(0.63mL，4.5mmol)、氨腈(0.14g，3.4mmol)和Hg(OAc)2(0.70g，2.2mmol)的乙腈(25mL)溶液，得到标题化合物(0.58g，1.4mmol，82％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97(d，J＝5.8Hz，6H)，1.38(s，9H)，1.56-1.65(m，1H)，1.65-1.76(m，2H)，3.93(s，3H)，4.21(dd，J＝6.8Hz，2H)，6.76(d，J＝0.7Hz，1H)，6.90-6.98(m，1H)，7.32-7.39(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 419(M+H)+.C21H27ClN4OS理论值：C，60.20；H，6.50；N，13.37；实测值：C，60.45；H，6.61；N，13.08。
实施例20
乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(氰基亚氨基)甲 基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环己基酯
实施例20A
1-((5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)甲基)环己醇
将3，3-二甲基丁醛(3.0mL，24mmol)、1-(氨基甲基)环己醇、盐酸(3.6g，22mmol)、三乙胺(3.0mL，22mmol)和3g 4
Figure G2008800176548D00861
分子筛(8-12目珠)在乙腈(25mL)中的混合物在环境温度下搅拌20h。使该物质通过
Figure G2008800176548D00862
硅藻土过滤，用乙腈(另外20mL)洗涤，然后加入硫氰酸钾(2.8g，29mmol)，将混合物升温至50℃。加入碘(5.5g，22mmol)，将混合物在50℃下搅拌16h，然后冷却至环境温度。然后将混合物与50mL20％焦亚硫酸氢钠水溶液一起搅拌1h，然后将各液层分离，将水层用3X10mL CH2Cl2萃取。合并的有机液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物，使用时无需进一步纯化。MS(DCI/NH3)m/z269(M+H)+.
实施例20B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-((1-羟基环己基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯 -2-甲氧基苯甲酰胺
按实施例18B和实施例18C中所述处理实施例20A产物(1.3g，3.7mmol)、5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.70g，3.7mmol)、亚硫酰氯(10mL)和三乙胺(1.6mL，11mmol)的THF(25mL)溶液，得到标题化合物(0.82g，1.9mmol，50％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 437(M+H)+.
实施例20C
乙酸(Z)-1-((5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑 -3(2H)-基)甲基)环己基酯
向实施例20B产物(0.94g，2.2mmol)的吡啶(10mL)溶液中依次加入N，N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，26mg，0.22mmol)、乙酸酐(0.30mL，3.2mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌72小时，然后用10mL 5％HCl水溶液猝灭，用10mL EtOAc稀释，将各液层分离。将水层用EtOAc(3X5mL)萃取，合并的有机液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经柱层析(SiO2，60％己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.85g，1.8mmol，82％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 479(M+H)+.
实施例20D
乙酸(Z)-1-((5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯基硫代甲酰基 (carbonothioyl)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基)环己基酯
按实施例16D中所述处理实施例20C产物(0.75g，1.6mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳森试剂，0.63g，1.6mmol)的甲苯(15mL)溶液，得到标题化合物(0.60g，1.2mmol，77％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 495(M+H)+.
实施例20E
乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(氰基亚氨基)甲 基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环己基酯
按实施例16E中所述处理实施例20D产物(0.57g，1.2mmol)、三乙胺(0.43mL，3.1mmol)、氨腈(97mg，2.3mmol)和Hg(OAc)2(0.48g，1.5mmol)的乙腈(15mL)溶液，得到标题化合物(0.50g，1.0mmol，86％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.38(s，9H)，1.40-1.52(m，6H)，1.56-1.66(m，2H)，2.03(s，3H)，2.10-2.20(m，2H)，3.91(s，3H)，4.71(s，2H)，6.69(s，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝2.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 503(M+H)+.C25H31ClN4O3S理论值：C，59.69；H，6.21；N，11.14；实测值：C，59.76；H，6.22；N，11.05。
实施例21
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1-羟基环己基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
向实施例20E产物(0.40g，0.8mmol)的CH3OH(10mL)和H2O(1mL)溶液中加入K2CO3(1.0g，7.2mmol)。将混合物升温至50℃，搅拌2h。将反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc(10mL)和盐水(5mL)稀释，将各液层分离。将水层用EtOAc(2X5mL)萃取，合并的有机液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经柱层析(SiO2，60％己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.25g，0.54mmol，68％收率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.27-1.66(m，10H)，1.39(s，9H)，3.43(s，1H)，3.89(s，3H)，4.22(s，2H)，6.87(s，1H)，6.90-6.96(m，1H)，7.32-7.39(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 461(M+H)+.C23H29ClN4O2S理论值：C，59.92；H，6.34；N，12.15；实测值：C，59.74；H，6.22；N，12.03。
实施例22
乙酸2-[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(氰基亚氨基)甲基] 亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]-1，1-二甲基乙酯
实施例22A
1-(5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)-2-甲基丙-2-醇
按实施例18A中所述处理3，3-二甲基丁醛(7.7mL，62mmol)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(5.0g，56mmol)、4
Figure G2008800176548D00881
分子筛(5g，8-12目珠)、硫氰酸钾(7.3g，75mmol)和碘(14g，56mmol)在乙腈(100mL)中的混合物，得到标题化合物(12g，53mmol，94％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 229(M+H)+.
实施例22B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2- 甲 氧基苯甲酰胺
按实施例18B和实施例18C中所述处理实施例22A产物(6.0g，26mmol)、5-氯-2-甲氧基苯甲酸(4.9g，26mmol)、亚硫酰氯(20mL)和三乙胺(11mL，79mmol)的THF(100mL)溶液，得到标题化合物(6.0g，15mmol，58％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+.
实施例22C
乙酸(Z)-1-(5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑 -3(2H)-基)-2-甲基丙-2-基酯
按实施例20C所述处理实施例22B产物(5.8g，15mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.18g，1.5mmol)和乙酸酐(2.1mL，22mmol)的吡啶(40mL)溶液，得到标题化合物(5.5g，13mmol，86％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)+.
实施例22D
乙酸(Z)-1-(5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯基硫代甲酰基亚氨基)噻 唑-3(2H)-基)-2-甲基丙-2-基酯
按实施例16D中所述处理实施例22C产物(2.7g，6.2mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳森试剂，2.5g，6.2mmol)的甲苯(40mL)溶液，得到标题化合物(3.6g，4.7mmol，76％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 455(M+H)+.
实施例22E
乙酸2-[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(氰基亚氨基)甲基] 亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]-1，1-二甲基乙酯
按实施例16E中所述处理实施例22D产物(3.5g，4.6mmol)、三乙胺(1.7mL，12mmol)、氨腈(0.38g，9.1mmol)和Hg(OAc)2(1.9g，5.9mmol)的乙腈(30mL)溶液，得到标题化合物(2.05g，4.4mmol，97％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.39(s，9H)，1.50(s，6H)，2.01(s，3H)，3.90(s，3H)，4.51(s，2H)，6.85(s，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z463(M+H)+.C22H27ClN4O3S理论值：C，57.07；H，5.88；N，12.10；实测值：C，57.09；H，6.05；N，11.80。
实施例23
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5- 氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例21中所述处理实施例22E产物(1.8g，3.8mmol)和K2CO3(2.6g，19mmol)的CH3OH(20mL)和H2O(3mL)溶液，得到标题化合物(1.5g，3.6mmol，94％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.26(s，6H)，1.39(s，9H)，3.54(s，1H)，3.88(s，3H)，4.23(s，2H)，6.88(s，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30-7.39(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 421(M+H)+.C20H25ClN4O2S理论值：C，57.06；H，5.99；N，13.31；实测值：C，57.01；H，6.05；N，13.19。
实施例24
乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(氰基亚氨基)甲 基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环戊基酯
实施例24A
1-((5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)甲基)环戊醇
按实施例18A所述处理1-(氨基甲基)环戊醇(按WO 2006/100208中所述由环戊酮制备)(3.5g，30mmol)、3，3-二甲基丁醛(3.4g，33mmol)、4
Figure G2008800176548D00901
分子筛(4g，8-12目珠)、硫氰酸钾(3.9g，40mmol)和碘(7.7g，30mmol)在乙腈(50mL)中的混合物，得到标题化合物(5.6g，22mmol，72％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 255(M+H)+.
实施例24B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-((1-羟基环戊基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯 -2-甲氧基苯甲酰胺
按实施例18B和18C中所述处理实施例24A产物(2.0g，7.9mmol)、5-氯-2-甲氧基苯甲酸(1.5g，7.9mmol)、亚硫酰氯(10mL)和三乙胺(3.3mL，23.6mmol)的THF(40mL)溶液，得到标题化合物(2.2g，5.2mmol，66％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 423(M+H)+.
实施例24C
乙酸(Z)-1-((5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑 -3(2H)-基)甲基)环戊基酯
按实施例20C中所述处理实施例24B产物(2.1g，4.9mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，60mg，0.49mmol)和乙酸酐(0.7mL，7.3mmol)的吡啶(20mL)溶液，得到标题化合物(1.6g，3.5mmol，72％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 465(M+H)+.
实施例24D
乙酸(Z)-1-((5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯基硫代甲酰基亚氨基)噻 唑-3(2H)-基)甲基)环戊基酯
按实施例16D中所述处理实施例24C产物(1.5g，3.2mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳森试剂，1.3g，3.2mmol)的甲苯(15mL)溶液，得到标题化合物(1.8g，3.7mmol，116％收率)。该不纯产物可直接使用，无需进一步纯化。MS(DCI/NH3)m/z 481(M+H)+.
实施例24E
乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(氰基亚氨基)甲 基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环戊基酯
按实施例16E中所述处理实施例24D产物(1.6g，3.2mmol)、三乙胺(1.8mL，13mmol)、氨腈(0.40g，9.7mmol)和Hg(OAc)2(2.0g，6.5mmol)的乙腈(20mL)溶液，得到标题化合物(1.2g，2.4mmol，74％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.34-1.40(m，9H)，1.65-1.84(m，4H)，1.86-2.09(m，4H)，2.00-2.02(m，3H)，3.91(s，3H)，4.72(s，2H)，6.70(s，1H)，6.94(d，J＝9.1Hz，1H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 489(M+H)+.C24H29ClN4O3S理论值：C，58.94；H，5.98；N，11.46；实测值：C，58.88；H，5.86；N，11.32。
实施例25
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1-羟基环戊基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例21中所述处理实施例24E产物(1.0g，2.1mmol)和K2CO3(1.5g，11mmol)的CH3OH(10mL)和H2O(2mL)溶液，得到标题化合物(0.95g，2.1mmol，100％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.39(s，9H)，1.60-1.74(m，6H)，1.79-1.90(m，2H)，3.48(s，1H)，3.88(s，3H)，4.35(s，2H)，6.90(s，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31-7.39(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 447(M+H)+.C22H27ClN4O2S理论值：C，59.11；H，6.09；N，12.53；实测值：C.58.88；H，5.80；N，12.49。
实施例26
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-丙基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-甲 氧基苯甲脒
实施例26A
5-氰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在60psi CO气氛下，在100℃下，将3-溴-4-甲氧基苄腈(20g，94mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(2g)和Et3N(25mL，179mmol)在甲醇(200mL)中的混合物振摇4h。将混合物冷却至环境温度，过滤，减压浓缩。粗产物经柱层析(SiO2，50％己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(16.7g，87mmol，93％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 192(M+H)+.
实施例26B
5-氰基-2-甲氧基苯甲酸
向实施例26A产物(16.7g，87mmol)的EtOH(300mL)溶液中加入KOH(30％水溶液，80mL)。将混合物升温至45℃，搅拌2h至所有固体溶解。将混合物冷却至环境温度，减压至部分浓缩。将浓缩物用EtOAc(100mL)稀释，用10％HCl水溶液酸化。将各液层分离，将水层用EtOAc(3X20mL)萃取。合并的有机液经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(15.2g，86mmol，98％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 195(M+NH4)+.
实施例26C
(Z)-N-(5-叔丁基-3-丙基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰 胺
按实施例18B和实施例18C中所述处理实施例18A产物(0.50g，2.5mmol)、实施例26B产物(0.49g，2.5mmol)、亚硫酰氯(10mL)和三乙胺(1.9mL，13mmol)的THF(30mL)溶液，得到标题化合物(0.49g，1.4mmol，54％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 358(M+H)+.
实施例26D
(Z)-N-(5-叔丁基-3-丙基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氰基-2-甲氧基硫代苯 甲酰胺
按实施例16D中所述处理实施例26C产物(0.35g，0.98mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳森试剂，0.40g，0.98mmol)的甲苯(10mL)溶液，得到标题化合物(0.30g，0.80mmol，82％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 374(M+H)+.
实施例26E
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-丙基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-甲 氧基苯甲脒
按实施例16E中所述处理实施例24D产物(0.30g，0.80mmol)、三乙胺(0.30mL，2.2mmol)、氨腈(70mg，1.6mmol)和Hg(OAc)2(0.33g，1.0mmol)的乙腈(10mL)溶液，得到标题化合物(0.23g，0.59mmol，73％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，1.39(s，9H)，1.79-1.92(m，2H)，4.00(s，3H)，4.17(dd，J＝7.4Hz，2H)，6.79(s，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64-7.75(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H)+.C20H23N5OS理论值：C，62.97；H，6.08；N，18.36；实测值：C，62.82；H，5.91；N，18.26。
实施例27
乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(氰基亚氨基)甲 基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环丁基酯
实施例27A
1-((5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)甲基)环丁醇
按实施例18A中所述处理1-(氨基甲基)环丁醇(按WO2006/100208中所述由环丁酮制备)(7.2g，71mmol)、3，3-二甲基丁醛(9.8mL，78mmol)、4
Figure G2008800176548D00941
分子筛(10g，8-12目珠)、硫氰酸钾(9.2g，95mmol)和碘(18g，71mmol)在乙腈(100mL)中的混合物，得到标题化合物(5.5g，23mmol，32％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 241(M+H)+.
实施例27B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-((1-羟基环丁基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯 -2-甲氧基苯甲酰胺
按实施例18B和实施例18C中所述处理实施例27A产物(2.0g，8.3mmol)、5-氯-2-甲氧基苯甲酸(1.7g，8.3mmol)、亚硫酰氯(10mL)和三乙胺(3.5mL，25.0mmol)的THF(40mL)溶液，得到标题化合物(1.8g，4.4mmol，53％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 409(M+H)+.
实施例27C
乙酸(Z)-1-((5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑 -3(2H)-基)甲基)环丁基酯
按实施例20C中所述处理实施例27B产物(1.6g，3.8mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，(47mg，0.38mmol)和乙酸酐(0.54mL，5.7mmol)的吡啶(20mL)溶液，得到标题化合物(1.3g，2.8mmol，74％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 451(M+H)+.
实施例27D
乙酸(Z)-1-((5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯基硫代甲酰基亚氨基)噻 唑-3(2H)-基)甲基)环丁基酯
按实施例16D中所述处理实施例27C产物(1.15g，2.6mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳森试剂，1.0g，2.6mmol)的甲苯(25mL)溶液，得到标题化合物。该不纯产物可直接使用，无需进一步纯化。MS(DCI/NH3)m/z 467(M+H)+.
实施例27E
乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(氰基亚氨基)甲 基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环丁基酯
按实施例16E中所述处理实施例27D产物(1.2g，2.6mmol)、三乙胺(1.4mL，10mmol)、氨腈(0.32g，7.7mmol)和Hg(OAc)2(1.6g，5.1mmol)的乙腈(20mL)溶液，得到标题化合物(0.93g，2.0mmol，77％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.38(s，9H)，1.73-1.96(m，2H)，1.99(s，3H)，2.22-2.46(m，4H)，3.91(s，3H)，4.76(s，2H)，6.63(s，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31-7.39(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 475(M+H)+.C23H27ClN4O3S理论值：C，58.16；H，5.73；N，11.80；实测值：C，58.16；H，5.66；N，11.85。
实施例28
乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(氰基亚氨基)(5-氰基-2-甲氧基苯基) 甲基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环丁基酯
实施例28A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-((1-羟基环丁基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氰基 -2-甲氧基苯甲酰胺
按实施例18B和实施例18C中所述处理实施例27A产物(1.0g，4.2mmol)、实施例26B产物(0.74g，4.2mmol)、亚硫酰氯(10mL)和三乙胺(1.7mL，12.5mmol)的THF(40mL)溶液，得到标题化合物(0.76g，1.9mmol，46％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 409(M+H)+.
实施例28B
乙酸(Z)-1-((5-叔丁基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑 -3(2H)-基)甲基)环丁基酯
按实施例20C中所述处理实施例28A产物(0.67g，1.7mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，20mg，0.17mmol)和乙酸酐(0.40mL，4.2mmol)的吡啶(20mL)溶液，得到标题化合物(0.71g，1.6mmol，96％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 442(M+H)+.
实施例28C
乙酸(Z)-1-((5-叔丁基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基硫代甲酰基亚氨基) 噻唑-3(2H)-基)甲基)环丁基酯
按实施例16D中所述处理实施例28B产物(0.63g，1.4mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳森试剂，0.60g，1.4mmol)的甲苯(15mL)溶液，得到标题化合物(0.55g，1.2mmol，84％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 458(M+H)+.
实施例28D
乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(氰基亚氨基)(5-氰基-2-甲氧基苯基) 甲基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环丁基酯
按实施例16E中所述处理实施例28C产物(0.55g，1.2mmol)、三乙胺(0.67mL，4.8mmol)、氨腈(0.15g，3.6mmol)和Hg(OAc)2(0.77g，2.4mmol)的乙腈(10mL)溶液，得到标题化合物(0.51g，1.1mmol，91％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.39(s，9H)，1.70-1.84(m，1H)，1.86-1.98(m，1H)，1.99(s，3H)，2.23-2.43(m，4H)，3.98(s，3H)，4.76(s，2H)，6.67(s，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 466(M+H)+.C24H27N5O3S理论值：C，61.92；H，5.85；N，15.04；实测值：C，61.91；H，5.88；N，14.93。
实施例29
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1-羟基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例21中所述处理实施例27E产物(0.85g，1.8mmol)和K2CO3(1.2g，9.0mmol)的CH3OH(10mL)和H2O(2mL)溶液，得到标题化合物(0.72g，1.7mmol，93％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.39(s，9H)，1.55-1.70(m，1H)，1.74-1.89(m，1H)，2.04-2.15(m，4H)，3.88(s，3H)，4.21(s，1H)，4.40(s，2H)，6.90(s，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31-7.38(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 433(M+H)+.C21H25ClN4O2S理论值：C，58.25；H，5.82；N，12.94；实测值：C，58.24；H，5.62；N，12.75。
实施例30
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1-羟基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-N′， 5-二氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例21中所述处理实施例28D产物(0.46g，0.99mmol)和K2CO3(0.68g，4.9mmol)的CH3OH(8mL)和H2O(1.5mL)溶液，得到标题化合物(0.29g，0.69mmol，69％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(s，9H)，1.55-1.68(m，1H)，1.74-1.90(m，1H)，2.01-2.20(m，4H)，3.96(s，1H)，3.96(s，3H)，4.41(s，2H)，6.95(s，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 424(M+H)+.C22H25N5O2S理论值：C，62.39；H，5.95；N，16.54；实测值：C，62.00；H，6.06；N，16.16。
实施例31
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-甲氧 基-5-(三氟甲基)苯甲脒
实施例31A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲 基)苯甲酰胺
按实施例18B和实施例18B中所述处理实施例16A产物(0.60g，2.8mmol)、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.62g，2.8mmol)、亚硫酰氯(10mL)和三乙胺(1.2mL，8.5mmol)的THF(20mL)溶液，得到标题化合物(0.68g，1.6mmol，58％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+.
实施例31B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲 基)硫代苯甲酰胺
按实施例16D中所述处理实施例31A产物(0.6g，1.5mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳森试剂，0.59g，1.5mmol)的甲苯(10mL)溶液，得到标题化合物(0.62g，1.44mmol，99％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 431(M+H)+.
实施例31C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-甲氧 基-5-(三氟甲基)苯甲脒
按实施例16E中所述处理实施例31B产物(0.62g，1.4mmol)、三乙胺(0.54mL，3.9mmol)、氨腈(0.12g，2.9mmol)和Hg(OAc)2(0.60g，1.9mmol)的乙腈(10mL)溶液，得到标题化合物(0.44g，1.0mmol，70％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95(d，J＝6.7Hz，6H)，1.39(s，9H)，2.14-2.31(m，1H)，4.00(s，3H)，4.02(d，J＝7.1Hz，2H)，6.75(s，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62-7.71(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)+.C21H25F3N4OS理论值：C，57.52；H，5.75；N，12.78；实测值：C，57.42；H，5.80；N，12.68。
实施例32
乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(氰基亚氨基)甲 基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环丙基酯
实施例32A
1-((5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)甲基)环丙醇
按实施例18A中所述处理1-(氨基甲基)环丙醇(ChemPacific，1.0g，11.5mmol)、3，3-二甲基丁醛(1.6mL，12.6mmol)、4
Figure G2008800176548D00991
分子筛(3g，8-12目珠)、硫氰酸钾(1.5g，15mmol)和碘(2.9g，11.5mmol)在乙腈(25mL)中的混合物，得到标题化合物(2.5g，11mmol，95％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 227(M+H)+.
实施例32B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-((1-羟基环丙基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯 -2-甲氧基苯甲酰胺
按实施例18B和实施例18C中所述处理实施例32A产物(1.2g，5.3mmol)、5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.99g，5.3mmol)、亚硫酰氯(10mL)和三乙胺(2.2mL，16mmol)的THF(20mL)溶液，得到标题化合物(0.63g，1.6mmol，30％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 395(M+H)+.
实施例32C
乙酸(Z)-1-((5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑 -3(2H)-基)甲基)环丙基酯
按实施例20C中所述处理实施例32B产物(0.54g，1.4mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，(17mg，0.14mmol)和乙酸酐(0.39mL，4.1mmol)的吡啶(10mL)溶液，得到标题化合物(0.48g，1.1mmol，80％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 437(M+H)+.
实施例32D
乙酸(Z)-1-((5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯基硫代甲酰基亚氨基)噻 唑-3(2H)-基)甲基)环丙基酯
按实施例16D中所述处理实施例32C产物(0.43g，0.98mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳森试剂，0.40g，0.98mmol)的甲苯(10mL)溶液，得到标题化合物(0.38g，0.84mmol，85％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 453(M+H)+.
实施例32E
乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(氰基亚氨基)甲 基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环丙基酯
按实施例16E中所述处理实施例32D产物(0.38g，0.84mmol)、三乙胺(0.32mL，2.3mmol)、氨腈(71mg，1.7mmol)和Hg(OAc)2(0.35g，1.1mmol)的乙腈(10mL)溶液，得到标题化合物(0.35g，0.76mmol，91％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.09(m，4H)，1.39(s，9H)，1.91(s，3H)，3.91(s，3H)，4.56(s，2H)，6.74(s，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 461(M+H)+.C22H25ClN4O3S理论值：C，57.32；H，5.47；N，12.15；实测值：C，57.22；H，5.54；N，12.07。
实施例33
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1-羟基环丙基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例21中所述处理实施例32E产物(0.29g，0.63mmol)和K2CO3(0.44g，3.2mmol)的CH3OH(5mL)和H2O(1mL)溶液，得到标题化合物(0.21g，0.50mmol，80％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.70-0.77(m，2H)，0.88-0.94(m，2H)，1.40(s，9H)，3.88(s，3H)，4.17(s，1H)，4.33(s，2H)，6.83(s，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32-7.38(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 419(M+H)+.C20H23ClN4O2S·0.1C4H8O2(EtOAc)理论值：C，57.28；H，5.61；N，13.10；实测值：C，57.44；H，5.77；N，12.73。
实施例34
乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-({(氰基亚氨基)[2-甲氧基-5-(三氟甲基) 苯基]甲基}亚氨基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环丁基酯
实施例34A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-((1-羟基环丁基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-2-甲氧 基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
按实施例18B和实施例18C中所述处理实施例27A产物(1.2g，5.1mmol)、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.1g，5.1mmol)、亚硫酰氯(6mL)和三乙胺(2.1mL，15mmol)的THF(25mL)溶液，得到标题化合物(1.2g，2.7mmol，53％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 443(M+H)+.
实施例34B
乙酸(Z)-1-((5-叔丁基-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰基亚氨基) 噻唑-3(2H)-基)甲基)环丁基酯
按实施例20C中所述处理实施例34A产物(1.1g，2.5mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，(30mg，0.25mmol)和乙酸酐(0.70mL，7.5mmol)的吡啶(15mL)溶液，得到标题化合物(1.0g，2.1mmol，84％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 485(M+H)+.
实施例34C
乙酸(Z)-1-((5-叔丁基-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基硫代甲酰基 亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基)环丁基酯
按实施例16D中所述处理实施例34B产物(0.94g，1.9mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳森试剂，0.79g，1.9mmol)的甲苯(10mL)溶液，得到标题化合物(1.1g，2.2mmol，111％收率)。该不纯产物可直接使用，无需进一步纯化。MS(DCI/NH3)m/z 501(M+H)+.
实施例34D
乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-({(氰基亚氨基)[2-甲氧基-5-(三氟甲基) 苯基]甲基}亚氨基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环丁基酯
按实施例16E中所述处理实施例34C产物(0.97g，1.9mmol)、三乙胺(1.1mL，7.8mmol)、氨腈(0.25g，5.8mmol)和Hg(OAc)2(1.2g，3.9mmol)的乙腈(15mL)溶液，得到标题化合物(0.84g，1.7mmol，85％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.38(s，9H)，1.73-1.86(m，1H)，1.85-1.98(m，1H)，2.01(s，3H)，2.21-2.48(m，4H)，3.98(s，3H)，4.77(s，2H)，6.63(s，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60-7.71(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 509(M+H)+.C24H27F3N4O3S理论值；C，56.68；H，5.35；N，11.02；实测值：C，56.50；H，5.10；N，10.67。
实施例35
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1-羟基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-N′-氰基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒
按实施例21中所述处理实施例34D产物(0.75g，1.5mmol)和K2CO3(1.0g，7.4mmol)的CH3OH(10mL)和H2O(2mL)溶液，得到标题化合物(0.64g，1.4mmol，93％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(s，9H)，1.57-1.70(m，1H)，1.73-1.89(m，1H)，2.00-2.22(m，4H)，3.83(s，1H)，3.96(s，3H)，4.42(s，2H)，6.94(s，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58-7.72(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 467(M+H)+.C22H25F3N4O2S理论值：C，56.64；H，5.40；N，12.01；实测值：56.62；H，5.38；N，12.00。
实施例36
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-N′-氰基-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒
实施例36A
(R，Z)-N-(5-叔丁基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-2- 氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
通过导管向实施例17B产物(0.62g，2.6mmol)的THF(15mL)溶液中依次加入三乙胺(1.1mL，7.7mmol)、2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.39mL，2.6mmol)的5mL THF溶液。将该混合物升温至50℃，搅拌4h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(5mL)猝灭，用EtOAc(10mL)稀释。将各液层分离，将水层用EtOAc(3X5mL)萃取。合并的有机液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经柱层析(SiO2，60％己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.44g，1.0mmol，40％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 431(M+H)+.
实施例36B
(R，Z)-N-(5-叔丁基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-2- 乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向乙醇(0.13mL，2.1mmol)的THF(5mL)溶液中加入KOt-Bu(0.23g，2.0mmol)。将混合物在环境温度下搅拌20min，然后通过导管加入实施例36A产物(0.44g，1.0mmol)的THF(10mL)溶液。将混合物在环境温度下搅拌1h，然后用饱和NH4Cl水溶液(5mL)猝灭，用EtOAc(10mL)稀释。将各液层分离，水层用EtOAc(3X10mL)萃取。合并的有机液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经柱层析(SiO2，60％己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.45g，0.99mmol，96％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 457(M+H)+.
实施例36C
(R，Z)-N-(5-叔丁基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-2- 乙氧基-5-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺
按实施例16D中所述处理实施例36B产物(0.25g，0.55mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳森试剂，0.22g，0.55mmol)的甲苯(10mL)溶液，得到标题化合物(0.3g，0.66mmol，116％收率)。该不纯产物可直接使用，无需进一步纯化。MS(DCI/NH3)m/z 473(M+H)+.
实施例36D
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-N′-氰基-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒
按实施例16E中所述处理实施例36C产物(0.26g，0.55mmol)、三乙胺(0.21mL，1.5mmol)、氨腈(50mg，1.1mmol)和Hg(OAc)2(0.23g，0.71mmol)的乙腈(10mL)溶液，得到标题化合物(0.84g，1.7mmol，85％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.39(s，9H)，1.49(t，J＝6.8Hz，3H)，1.56-1.66(m，1H)，1.77-1.95(m，2H)，1.98-2.12(m，1H)，3.73-3.89(m，2H)，4.13-4.28(m，4H)，4.40-4.52(m，1H)，7.01(s，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58-7.66(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z481(M+H)+.C23H27F3N4O2S理论值：C，57.49；H，5.66；N，11.66；实测值：C，57.38；H，5.59；N，11.60。
实施例37
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲 基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒
实施例37A
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲 基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在0℃下，向实施例38D产物(0.35g，0.66mmol)和Et3N(0.27mL，2.0mmol)的THF(10mL)溶液中加入环丙烷磺酰氯(0.080mL，0.79mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至环境温度，搅拌2h。将混合物用5mL饱和NaHCO3水溶液猝灭，将各液层分离，水层用3X5mL EtOAc萃取。合并的有机液经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经柱层析(SiO2，60％己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.25g，0.47mmol，72％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.90-1.00(m，2H)，1.06-1.17(m，2H)，1.35(s，9H)，2.22-2.36(m，1H)，3.17-3.33(m，1H)，3.85(dd，J＝8.1，5.8Hz，2H)，3.97(s，3H)，4.06(t，J＝8.1Hz，2H)，4.42(d，J＝7.1Hz，2H)，6.64(s，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，8.21(d，J＝2.4Hz，1H))；MS(DCI/NH3)m/z 532(M+H)+；C23H28F3N3O4S2·0.1C4H8O2理论值；C，52.01；H，5.37；N，7.78；实测值：C，52.01；H，4.98；N，7.43。
实施例37B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-((1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)噻 唑-2(3H)-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺
按实施例16D中所述处理实施例37A产物(0.21g，0.40mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳森试剂，0.16g，0.40mmol)的甲苯(7mL)溶液，得到标题化合物(40mg，0.073mmol，18.5％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 548(M+H)+.
实施例37C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲 基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒
按实施例16E中所述处理实施例37B产物(40mg，0.073mmol)、三乙胺(0.027mL，0.20mmol)、氨腈(6.1mg，0.15mmol)和Hg(OAc)2(30mg，0.095mmol)的乙腈(5mL)溶液，得到标题化合物(35mg，0.063mmol，86％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.79-0.90(m，1H)，0.91-0.98(m，2H)，1.06-1.13(m，2H)，1.39(s，9H)，3.08-3.25(m，1H)，3.78(dd，J＝8.3，5.6Hz，2H)，3.99(s，3H)，4.03(t，J＝8.3Hz，2H)，4.44(d，J＝7.1Hz，2H)，6.78(s，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(dd，J＝9.1，2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 556(M+H)+.C24H28F3N5O3S2·0.1H2O理论值；C，51.71；H，5.10；N，12.56；实测值：C，51.43；H，4.97；N，12.32。
实施例38
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒
实施例38A
3-((5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔 丁酯
将3，3-二甲基丁醛(3.7mL，30mmol)、3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Astatech，5g，27mmol)和8g 4
Figure G2008800176548D01061
分子筛(8-12目珠)在乙腈(50mL)中的混合物在环境温度下搅拌72h。将该物质通过硅藻土过滤，用乙腈(另外25mL)洗涤，然后加入硫氰酸钾(3.5g，35mmol)，将混合物升温至50℃。加入碘(6.81g，26.8mmol)，将混合物在50℃下搅拌16h，然后冷却至环境温度。将混合物与75mL 20％焦亚硫酸氢钠水溶液一起搅拌1h，然后将各液层分离，将水层用3X10mLCH2Cl2萃取。合并的有机液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗标题化合物(6.3g，19mmol，72％收率)，该化合物可直接使用，无需进一步纯化。MS(DCI/NH3)m/z 326(M+H)+.
实施例38B
2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯
将2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.68g，3.1mmol)的亚硫酰氯(10mL)溶液加热回流，搅拌2h。将混合物冷却至环境温度，减压浓缩，用10mL甲苯稀释。将该物质再次减压浓缩，再用10mL甲苯稀释。将该浓缩和稀释重复一次，该粗酰氯可直接使用。
实施例38C
(Z)-3-((5-叔丁基-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰基亚氨基)噻唑 -3(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
通过导管，向实施例38A产物(1.0g，3.1mmol)的THF(20mL)溶液中加入三乙胺(1.3mL，9.2mmol)和实施例38B(3.1mmol)的5mLTHF溶液。将混合物加热至50℃，搅拌4h。然后将混合物在环境温度下搅拌72h。将反应混合物用10mL饱和NH4Cl水溶液猝灭，将各液层分离。将水层用3X10mL EtOAc萃取，合并的有机液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经柱层析(SiO2，60％己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.55g，1.0mmol，34％收率)。MS(DCI/NH3)m/z528(M+H)+.
实施例38D
(Z)-N-(3-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-5-叔丁基噻唑-2(3H)-亚基)-2-甲 氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在0℃下，在15min内，向实施例38C产物(1.8g，3.4mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中滴加三氟乙酸(12mL，156mmol)。将混合物升温至环境温度，搅拌3h。将混合物减压浓缩，经柱层析(SiO2，100％CH2Cl2，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)纯化，得到标题化合物(1.8g，3.4mmol，97％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 428(M+H)+.
实施例38E
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在0℃下，向实施例38D产物(0.35g，0.66mmol)和Et3N(0.27mL，2.0mmol)的THF(10mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.061mL，0.79mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min，然后升温至环境温度，搅拌1h。将反应混合物用5mL饱和NaHCO3水溶液猝灭，将各液层分离，将水层用3X5mL EtOAc萃取。合并的有机液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经柱层析(SiO2，60％己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.22g，0.44mmol，66％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，9H)，2.83(s，3H)，3.15-3.34(m，1H)，3.84(dd，J＝8.1，5.8Hz，2H)，3.97(s，3H)，4.04(t，J＝8.3Hz，2H)，4.42(d，J＝7.5Hz，2H)，6.64(s，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，8.22(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 506(M+H)+；C21H26F3N3O4S2理论值：C，49.89；H，5.18；N，8.31；实测值：C，49.93；H，5.16；N，8.05。
实施例38F
(Z)-N-(5-叔丁基-3-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)噻唑 -2(3H)-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺
按实施例16D中所述处理实施例38E产物(0.25g，0.49mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳森试剂，0.20g，0.49mmol)的甲苯(10mL)溶液，得到标题化合物(40mg，0.077mmol，16％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 522(M+H)+.
实施例38G
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒
按实施例16E中所述处理实施例38F产物(40mg，0.077mmol)、三乙胺(0.029mL，0.21mmol)、氨腈(6.5mg，0.15mmol)和Hg(OAc)2(32mg，0.10mmol)的乙腈(5mL)溶液，得到标题化合物(13mg，0.025mmol，32％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.39(s，9H)，2.80(s，3H)，3.09-3.22(m，1H)，3.77(dd，J＝8.3，5.6Hz，2H)，4.01(t，J＝8.3Hz，2H)，3.99(s，3H)，4.43(d，J＝7.5Hz，2H)，6.77(s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57-7.61(m，1H)，7.66-7.72(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 530(M+H)+.
实施例39
N′-(氨基羰基)-N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯亚肼基甲胺
将实施例1(72mg，0.2mmol)、氨基脲(38mg，0.5mmol)和三乙胺(0.7ml，0.5mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物在50℃下回流2h。将混合物减压浓缩，残渣经层析(EtOAc-EtOH 9∶1)纯化，得到35mg标题化合物。1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ：0.97(t，J＝7Hz，3H)，1.38(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.64(m，2H)，1.93(s，3H)，2.09(s，3H)，3.65(s，3H)，3.97(t，J＝7Hz，2H)，6.16(宽s，2H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，7.32(d，J＝3Hz，1H)，7.46(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)，8.48(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 410(M+H)+.
实施例40Teodozyi Kolasa
N-[(2Z)-5-乙酰基-3-(环丁基甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5- 氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
实施例40A
N-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
通过导管，向5-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻唑(5.0g，32mmol)的50mL四氢呋喃溶液中依次加入三乙胺(13.4mL，96mmol)、实施例18B产物(32mmol)的10mL四氢呋喃溶液。将混合物加热至50℃，搅拌18小时。将混合物冷却至环境温度，用15mL NH4Cl猝灭，用15mL乙酸乙酯稀释。将各液层分离，将水层用乙酸乙酯萃取三次，每次10mL。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残渣用乙酸乙酯洗涤，残余固体为纯标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 325(M+H)+.
实施例40B
(Z)-N-(5-乙酰基-3-(环丁基甲基)-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2- 甲氧基苯甲酰胺
在-20℃下，在30秒内，向实施例40A产物(97mg，0.3mmol)、环丁基甲醇(0.04mL，0.4mmol)和Ph3P(262mg，1mmol)的无水氯仿(25mL)溶液中滴加DIAD(0.21mL，1mmol)的CHCl3(5mL)溶液，让混合物升温至环境温度，保持1h。然后将混合物减压浓缩，残渣经层析(己烷-EtOAc 1∶1)纯化，得到54mg标题化合物。1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ：1.92(m，6H)，2.49(s，3H)，2.82(s+m，4H)，3.82(s，3H)，4.37(d，J＝7Hz，2H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)，7.50(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.80(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+.
实施例40C
(Z)-N-(5-乙酰基-3-(环丁基甲基)-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2- 甲氧基硫代苯甲酰胺
将实施例40B(190mg，0.5mmol)和劳森试剂(290mg，0.7mmol)在甲苯(15mL)中的混合物在60℃下回流3h。然后将混合物减压浓缩，残渣经层析(EtOAc)纯化，得到75mg标题化合物。1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ：1.88(m，6H)，2.55(s，3H)，2.78(s+m，4H)，3.78(s，3H)，4.46(d，J＝7Hz，2H)，7.15(m，1H)，7.40(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 409(M+H)+.C19H21ClN2O2S2·0.5H2O理论值：C，54.60；H，5.31；N，6.70.实测值：C，54.79；H，4.65；N，6.62。
实施例40D
N-[(2Z)-5-乙酰基-3-(环丁基甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5- 氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
将实施例40C产物(53mg，0.13mmol)的二噁烷(10mL)溶液在80℃下用氨腈(98.4mg，0.2mmol)和Hg(OAc)2(48mg，0.15mmol)处理1h。然后将混合物减压浓缩，残渣经层析(己烷-EtOAc 1∶2)纯化，得到40mg标题化合物。1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ：1.80(m，4H)，1.96(m，2H)，2.56(s，3H)，2.73(s+m，3H)，3.82(s，3H)，4.40(d，J＝7Hz，2H)，7.23(d，J＝9Hz，1H)，7.40(d，J＝3Hz，1H)，7.56(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 417(M+H)+.C20H21ClN4O2S·0.25H2O理论值：C，57.00；H，5.14；N，13.29.实测值：C，57.26；H，5.12；N，12.63。
实施例41
N′-(苯胺基羰基)-N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯亚肼基甲胺
在60℃下，将实施例1C产物(46mg，0.125mmol)、N-苯基肼甲酰胺(76mg，0.5mmol)和Hg(OAc)2(48mg，0.15mmol)在二噁烷(15mL)和AcOH(1mL)中的混合物回流1h。然后将混合物减压浓缩，将残渣再溶于EtOAc，用10％NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，减压浓缩。经层析(EtOAc)纯化，得到27mg标题化合物。1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ：0.98(t，J＝7Hz，4H)，1.40(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.65(m，2H)，1.93(s，3H)，2.10(s，3H)，3.86(s，3H)，4.03(t，J＝7Hz，2H)，6.96(m，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，7.25(t，J＝9Hz，2H)，7.40(d，J＝3Hz，1H)，7.49(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.57(m，2H)，8.70(s，1H)，8.98(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 486(M+H)+.C24H28ClN5O2S理论值：C，59.31；H，5.81；N，14.41.实测值：C，59.53；H，5.84；N，14.00。
实施例42
乙酸2-{{[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}[(苯氧 基羰基)亚氨基]甲基}-4-氯苯酯
实施例42A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-羟基硫代苯甲酰 胺
在0℃下，向实施例6C产物(212mg，0.534mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入1M BBr3的CH2Cl2(1.6mL，1.6mmol)溶液，让反应物升温至室温，保持3h。加入饱和碳酸氢钠，将有机层分离，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，减压浓缩，定量得到标题化合物。1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ：0.95(t，J＝7Hz，4H)，1.37(s+m，11H)，1.82(m，2H)，4.30(t，J＝7Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，1H)，7.40(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.37(d，J＝3Hz，1H)，13.62(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 383(M+H)+.
实施例42B
乙酸2-{{[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}[(苯氧 基羰基)亚氨基]甲基}-4-氯苯酯
在80℃下，将实施例42A产物(29mg，0.076mmol、氨基甲酸苯酯(10mg，0.073mmol和三乙胺(0.021mL，0.15mmol)在乙腈(20mL)中的混合物用Hg(OAc)2(26mg，0.08mmol)处理45min。然后将混合物减压浓缩，残渣经层析纯化，得到5mg标题化合物。1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ：0.95(t，J＝7Hz，4H)，1.37(s+m，12H)，1.82(m，2H)，4.30(t，J＝7Hz，2H)，7.00(d，J＝9Hz，2H)，7.20(t，J＝9Hz，1H)，7.28(d，J＝9Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.60(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 528(M+H)+.
实施例43
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-3，5-二氯-N′-氰基苯甲脒
实施例43A
(NZ，N′Z)-N-5-叔丁基-3-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚 基-N′-氰基氨基亚氨基硫代甲酸(carbamimidothioate)甲酯
将实施例17B产物(游离碱)(0.361g，1.5mmol)和氰基亚胺二硫代碳酸二甲酯(0.219g，1.5mmol)在THF(35mL)中的混合物用Et3N(0.21mL，1.5mmol)处理，将得到的混合物在45℃下搅拌12h。将混合物减压浓缩，残渣经层析(己烷-EtOAc 1∶1)纯化，得到430mg标题化合物。1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ1.31(s，9H)，1.60(m，1H)，1.82(五重峰，J＝7Hz，2H)，1.95(m，1H)，2.53(s，3H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，4.26(m，3H)，7.43(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 339(M+H)+.
实施例43B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-3，5-二氯-N′-氰基苯甲脒
向实施例43A产物(0.102g，0.3mmol)、3，5-二氯苯基硼酸(0.152g，0.8mmol)和乙酸铜(I)(0.123g，1mmol)在DME(25mL)中的混合物中加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)0.045g，0.05mmol)和亚磷酸三乙酯(0.024mg，0.14mmol)，将混合物回流16h。然后将混合物减压浓缩，残渣经层析(己烷-EtOAc 1∶1)纯化，得到123mg标题化合物。1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ1.36(s，9H)，1.62(m，1H)，1.84(m，2H)，1.95(m，1H)，3.65(m，1H)，3.78(m，1H)，4.34(m，3H)，7.58(s，1H)，7.87(m，1H)，7.95(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 437(M+H)+.C20H22Cl2N4OS·0.25H2O理论值：C，54.36；H，5.13；N，12.68.实测值：C，54.33；H，4.85；N，12.14。
实施例44
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-N′-氰基-2-甲酰基苯甲脒
向实施例43A产物(0.102g，0.3mmol)、5-氯-2-甲酰基苯基硼酸(0.184g，1mmol)和乙酸铜(I)(0.123g，1mmol)在DME(25mL)中的混合物中加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)0.045g，0.05mmol)和亚磷酸三乙酯(0.024mg，0.14mmol)，将混合物回流16h。然后将混合物减压浓缩，残渣经层析(己烷-EtOAc 1∶1)纯化，得到50mg标题化合物。1HNMR(300MHz-DMSO-d6)δ1.33(s，9H)，1.62(m，1H)，1.84(m，2H)，1.99(m，1H)，3.65(m，1H)，3.80(m，1H)，4.26(m，3H)，7.36(s，1H)，7.70(m，2H)，8.06(d，J＝3Hz，1H)，10.53(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 407(M+H)+.
实施例45
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-N′-氰基-2，5-二氟苯甲脒
按实施例44中所述，用2，5-二氟苯基硼酸代替2-甲酰基硼酸制备标题化合物。1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ1.33(s，9H)，1.60(m，1H)，1.80(m，2H)，1.92(m，1H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，4.26(m，3H)，7.25(s，1H)，7.44(m，1H)，7.55(s，1H)，7.66(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z405(M+H)+.
实施例46N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-[(羟基亚氨基)甲基]苯甲脒
将实施例44产物(40mg，0.1mmol)和盐酸羟胺(7mg，0.1mmol)在吡啶(7mL)中的混合物在环境温度下搅拌8h，然后减压浓缩。将残渣溶于乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，减压浓缩。残渣经层析(EtOAc)纯化，得到20mg标题化合物。1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ1.36(s，9H)，1.52(m，1H)，1.80(m，2H)，1.92(m，1H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，4.23(m，3H)，7.50(m，4H)，7.84(m，1H)，8.06(s，1H)，11.37(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 412(M+H)+.
实施例47
N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，5-二氟-N′-甲 氧基苯甲脒
实施例47A
2，5-二氟-N-甲氧基苯甲酰胺
在0℃下，向2，5-二氟苯甲酰氯(1.77g，10mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(830mg，10mmol)在二氯甲烷(25mL)中的混合物中滴加三乙胺(2.8mL，20mmol)，将混合物在室温下搅拌8h。然后将混合物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩。残渣经层析(己烷-EtOAc 2∶1)纯化，得到1.4g标题化合物。1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ3.70(s，3H)，7.42(m，3H)，11.64(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 188(M+H)+，205(M+NH4)+.
实施例47B
2，5-二氟-N-甲氧基亚氨苄基(benzimidoyl)溴
将化合物47A(1.4g，7.5mmol)溶于乙腈(25mL)和三苯基膦(3.15g，12mmol)，然后加入全溴甲烷(3.98g，12mmol)。将得到的混合物回流2h，然后冷却至环境温度。将混合物减压浓缩，残渣经层析(己烷-EtOAc 4∶1)纯化，得到2.3g标题化合物。1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ4.08(s，3H)，7.46(m，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 250(M+H)+..
实施例47C
N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，5-二氟-N′-甲 氧基苯甲脒
将化合物47B(250mg，1mmol)、3-丁基-4，5-二甲基噻唑-2(3H)-亚胺(实施例1A)(374mg，2.03mmol)、碳酸钾(553mg，4mmol)和氧化铜(II)(8mg，0.1mmol)在DMF(10mL)中的混合物回流16h。将混合物冷却至室温，加入水，将混合物用EtOAc萃取。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩。经层析(己烷-Et2O 2∶1)纯化，得到20mg标题化合物。1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，2H)，1.60(m，2H)，2.15(s，6H)，3.73(s，3H)，3.95(m，2H)，7.14(m，1H)，7.25(m，2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 354(M+H)+.
实施例48
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′，2- 二甲氧基苯甲脒
实施例48A
N-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
在0℃下，向5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-胺(500mg，2.94mmol)和实施例18B产物(615mg，3mmol)在无水CH2Cl2(50mL)中的混合物中滴加三乙胺(0.56mL，4mmol)，让混合物升温至环境温度，保持12h。然后将混合物用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，减压浓缩。残渣经层析(己烷-EtOAc 1∶1)纯化，得到525mg标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 339(M+H)+.
实施例48B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-丁基-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基 苯甲酰胺
将化合物48A(840mg，2.5mmol)、1-碘丁烷(1840mg，10mmol)、碳酸钾(829mg，6mmol)、碘化四丁铵(15mg，0.041mmol)、四丁铵硫酸氢盐(15mg，0.044mmol)和碘化四乙铵(15mg，0.05mmol)混入甲苯(50mL)，将混合物回流48h。然后将混合物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩，得到540mg标题化合物。1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ：0.94(t，J＝7Hz，4H)，1.37(s+m，11H)，1.66(m，2H)，2.40(s，3H)，3.78(s，3H)，4.17(t，J＝7Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.43(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.68(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z395(M+H)+.
实施例48C
(Z)-N-(5-叔丁基-3-丁基-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基 硫代苯甲酰胺
向实施例48B产物(540mg，1.4mmol)的甲苯溶液中加入劳森试剂(553mg，1.4mmol)，将混合物回流1h。将混合物减压浓缩，残渣经层析(己烷-EtOAc 2∶1)纯化，得到400mg标题化合物。1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ：0.89(t，J＝7Hz，4H)，1.30(五重峰，J＝7Hz，2H)，1.42(s，9H)，1.66(m，2H)，2.46(s，3H)，3.72(s，3H)，4.28(t，J＝7Hz，2H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，7.34(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 411(M+H)+.
实施例48D
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′，2- 二甲氧基苯甲脒
将实施例48C产物溶于二噁烷(40mL)，并将盐酸O-甲基羟胺(580mg，7mmol)和Hg(OAc)2(436mg，1.4mmol)加入，然后缓慢加入三乙胺(1.25mL，9mmol)。将得到的混合物在80℃下回流12h。将混合物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩。残渣经层析(己烷-Et2O2∶1)纯化，得到350mg标题化合物。1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，2H)，1.35(s，9H)，1.55(m，2H)，2.29(s，3H)，3.66(s，3H)，3.72(3，3H)，3.90(t，J＝7Hz，2H)，7.04(m，2H)，7.34(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 424(M+H)+.C21H30ClN3O2S理论值：C，59.49；H，7.13；N，9.91.实测值：C，59.50；H，7.22；N，9.64。
实施例49
2-[{[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}(5-氯-2-甲 氧基苯基)亚甲基]肼甲酸乙酯
在80℃下，将实施例6产物(190mg，0.48mmol)、肼甲酸乙酯(100mg，0.96mmol)、Hg(OAc)2(153mg，0.48mmol)和乙酸(0.03mL，0.48mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物加热2h，然后减压浓缩。使残渣在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩。残渣经层析(CH2Cl2-Et2O 1∶1，1∶2)纯化，得到22mg标题化合物，为极性较小的异构体。1H NMR(300MHz-DMSO-d6)δ0.90(t，J＝7Hz，3H)，1.18(s+m，12H)，1.30(m，2H)，1.62(m，2H)，3.98(s+m，5H)，4.20(q，J＝7Hz，2H)，7.22(d，J＝9Hz，1H)，7.50(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.96(d，J＝3Hz，1H)，13.30(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 467(M+H)+.
实施例50
2-[{[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}(5-氯-2-甲 氧基苯基)亚甲基]肼甲酸乙酯
由实施例49反应得到标题化合物，为第二种产物(较强极性)。1HNMR(300MHz-DMSO-d6)δ0.95(t，J＝7Hz，3H)，1.05(s，9H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)，1.33(五重峰，J＝7Hz，2H)，1.69(m，2H)，3.62(s，3H)，3.95(t，J＝7Hz，2H)，4.10(q，J＝7Hz，2H)，6.92(s，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，7.26(d，J＝3Hz，1H)，7.50(d-d，J＝9Hz，3Hz，1H)，9.18(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 467(M+H)+.C22H31ClN4O3S理论值：C，56.58；H，6.69；N，12.00.实测值：C，56.45；H，6.73；N，11.82。
实施例51
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基 -2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲脒
实施例51A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-氟苯甲酰胺
将5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚胺(实施例16A，1.5g，7.1mmol)溶于10mL THF。然后将5-氯-2-氟苯甲酰氯(1.4g，7.1mmol)加入三乙胺(3mL，21.6mmol)，将混合物在室温搅拌3小时。将反应物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。经闪层析纯化，用0-40％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.98(d，J＝6.74Hz，6H)1.36(s，9H)2.19-2.39(m，1H)4.01(d，J＝7.14Hz，2H)6.63(s，1H)7.05(dd，J＝10.31，8.72Hz，1H)7.35(ddd，J＝8.73，3.97，2.78Hz，1H)8.10(dd，J＝6.74，2.78Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 369.2(M+H)+.
实施例51B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-(2-甲氧基乙 氧基)苯甲酰胺
将1M叔丁醇钾的THF(2.7mL，2.7mmol)溶液和2-甲氧基乙醇(0.22g，2.9mmol)在环境温度下混合10分钟。加入实施例51A产物(0.5g，1.4mmol)的0.5mL THF溶液，将反应物在环境温度下搅拌18小时。将反应物用50mL EtOAc稀释，用NH4Cl水溶液、盐水(2x)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，将溶剂减压除去。终产物经闪层析纯化，用0-50％EtOAc/己烷梯度洗脱。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm0.97(d，J＝6.74Hz，6H)1.35(s，9H)2.21-2.35(m，1H)3.42(s，3H)3.76-3.80(m，2H)3.98(d，J＝7.54Hz，2H)4.19-4.24(m，2H)6.59(s，1H)6.97(d，J＝9.12Hz，1H)7.29(dd，J＝8.73，2.78Hz，1H)7.91(d，J＝2.78Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 425.2(M+H)+.
实施例51C
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-(2-甲氧基乙 氧基)硫代苯甲酰胺
按实施例16D中所述方法，通过用实施例51B产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.93(d，J＝6.78Hz，6H)1.41(s，9H)2.27(m，1H)3.34(s，3H)3.62-3.67(m，2H)4.06-4.15(m，4H)6.82(s，1H)6.90(d，J＝8.82Hz，1H)7.20(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)7.50(d，J＝2.71Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 441.2(M+H)+.
实施例51D
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基 -2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲脒
按实施例16E中所述方法，用实施例51C产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.95(d，J＝6.74Hz，6H)1.39(s，9H)2.16-2.30(m，1H)3.40(s，3H)3.81-3.86(m，2H)4.01(d，J＝7.54Hz，2H)4.24-4.29(m，2H)6.73(s，1H)6.96-7.01(m，1H)7.31-7.35(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 449.2(M+H)+.C22H29ClN4O2S理论值：C，58.85；H，6.51；N，12.48；实测值：C，58.83；H，6.44；N，12.38。
实施例52
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基 -2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲脒
实施例52A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-(2，2，2-三氟乙 氧基) 苯甲酰胺
按实施例51B中所述方法，用2，2，2-三氟乙醇代替2-甲氧基乙醇制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.97(d，J＝6.74Hz，6H)1.36(s，9H)2.20-2.34(m，1H)4.00(d，J＝7.14Hz，2H)4.48(q，J＝8.46Hz，2H)6.63(s，1H)7.02(d，J＝8.72Hz，1H)7.33(dd，J＝8.72，2.78Hz，1H)8.01(d，J＝2.78Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 449.2(M+H)+.
实施例52B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-(2，2，2-三氟乙 氧基)硫代苯甲酰胺
按实施例16D中所述方法，通过用实施例52A产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.92(d，J＝6.74Hz，6H)1.42(s，9H)2.25(m，1H)4.08(d，J＝7.54Hz，2H)4.30(q，J＝8.59Hz，2H)6.85(s，1H)6.93(d，J＝8.73Hz，1H)7.23(dd，J＝8.72，2.78Hz，1H)7.58(d，J＝2.78Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 465.1(M+H)+.
实施例52C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基 -2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲脒
按实施例16E中所述方法，通过用实施例52B产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.95(d，J＝6.78Hz，6H)1.40(s，9H)2.15-2.29(m，1H)4.02(d，J＝7.46Hz，2H)4.54(q，J＝8.36Hz，2H)6.76(s，1H)6.95-7.00(m，1H)7.35-7.40(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 473.2(M+H)+.C21H24ClF3N4OS理论值：C，53.33；H，5.11；N，11.85实测值：C，53.24；H，4.96；N，11.68。
实施例53
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，3-二氯-N′-氰 基苯甲脒
实施例53A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-2，3-二氯苯甲酰胺
按实施例51A中方法，用2，3-二氯苯甲酰氯代替5-氯-2-氟苯甲酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.96(d，J＝6.78Hz，6H)1.37(s，9H)2.27(m，1H)3.98(d，J＝7.46Hz，2H)6.64(s，1H)7.23(t，J＝7.80Hz，1H)7.49(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)7.76(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 385.1(M+H)+.
实施例53B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-2，3-二氯硫代苯甲酰 胺
按实施例16D中所述方法，用实施例53A产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)
Figure G2008800176548D01221
ppm 0.93(d，J＝6.44Hz，6H)1.40-1.43(m，9H)2.25(m，1H)4.10(d，J＝7.46Hz，2H)6.86(s，1H)7.18(t，J＝7.80Hz，1H)7.39(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)7.46(dd，J＝7.46，1.70Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 401.1(M+H)+.
实施例53C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，3-二氯-N′-氰 基苯甲脒
按实施例16E中所述方法，用实施例53B产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.92(d，J＝6.74Hz，6H)1.40(s，9H)2.19(m，1H)4.00(d，J＝7.54Hz，2H)6.77(s，1H)7.28-7.35(m，2H)7.50-7.54(m，1H).MS(DCI/NH3)m/z409.1(M+H)+.C19H22Cl2N4S理论值：C，55.74；H，5.42；N，13.69.实测值：C，55.46；H，5.17；N，13.39。
实施例54
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2- 甲氧基苯甲脒
实施例54A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氰基-2-甲氧基苯甲 酰胺
将实施例26B产物(0.22g，1.2mmol)悬浮于0.6mL CH2Cl2。依次加入草酰氯的CH2Cl2溶液(2M，1.8mL，3.6mmol)、10μL二甲基甲酰胺。将反应物在环境温度下搅拌1小时。将溶剂减压除去，通过加入5mL甲苯然后蒸发，将残渣干燥两次。将酰氯溶于2mL THF并将实施例16A产物(0.26g，1.2mmol)和三乙胺(0.5mL，3.6mmol)加入，将混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，将溶剂减压除去。终产物经闪层析纯化，用0-50％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.98(d，J＝6.74Hz，6H)1.35(s，9H)2.21-2.35(m，1H)3.97(s，3H)4.00(d，J＝7.14Hz，2H)6.63(s，1H)7.02(d，J＝8.72Hz，1H)7.67(dd，J＝8.72，1.98Hz，1H)8.30(d，J＝1.98Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 372.2(M+H)+.
实施例54B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氰基-2-甲氧基硫代 苯甲酰胺
按实施例16D中所述方法，用实施例54A产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.94(d，J＝6.74Hz，6H)1.41(s，9H)2.21-2.35(m，1H)3.86(s，3H)4.07(d，J＝7.54Hz，2H)6.84(s，1H)6.96(d，J＝8.73Hz，1H)7.58(dd，J＝8.72，2.38Hz，1H)7.82(d，J＝2.38Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 388.2(M+H)+.
实施例54C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2- 甲氧基苯甲脒
按实施例16E中所述方法，通过用实施例54B产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.95(d，J＝6.78Hz，6H)1.39(s，9H)2.22(m，1H)4.00(s，3H)4.02(d，J＝7.46Hz，2H)6.76(s，1H)7.08(d，J＝8.48Hz，1H)7.66(d，J＝2.37Hz，1H)7.69-7.73(m，1H).MS(DCI/NH3)m/z 396.2(M+H)+.C21H25N5OS理论值：C，63.77；H，6.37；N，17.71.实测值：C，63.40；H，6.17；N，17.36。
实施例55
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-乙氧 基吡啶-3-甲脒
实施例55A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-2-乙氧基烟酰胺
按实施例54A中所述方法，通过用2-乙氧基烟酸(ALFA)代替实施例26B制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.97(d，J＝6.78Hz，6H)1.35(s，9H)1.45(t，J＝7.12Hz，3H)2.24-2.38(m，1H)3.99(d，J＝7.46Hz，2H)4.53(q，J＝7.12Hz，2H)6.59(s，1H)6.90(dd，J＝7.29，4.92Hz，1H)8.20(dd，J＝4.75，2.03Hz，1H)8.33(dd，J＝7.46，2.03Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 362.2(M+H)+.
实施例55B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-2-乙氧基吡啶-3-硫代 甲酰胺
按实施例16D中所述方法，通过用实施例55A产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)ppm 0.94(d，J＝6.74Hz，6H)1.35(t，J＝7.14Hz，3H)1.41(s，9H)2.34(m，1H)4.09(d，J＝7.54Hz，2H)4.43(q，J＝7.01Hz，2H)6.82(s，1H)6.88(dd，J＝7.34，4.96Hz，1H)7.97(dd，J＝7.14，1.98Hz，1H)8.12(dd，J＝5.16，1.98Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 378.2(M+H)+.
实施例55C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-乙氧 基吡啶-3-甲脒
按实施例16E中所述方法，通过用实施例55B产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.95(d，J＝6.78Hz，6H)1.39(s，9H)1.44(t，J＝6.95Hz，3H)2.18-2.32(m，1H)4.00(d，J＝7.46Hz，2H)4.50(q，J＝7.12Hz，2H)6.73(s，1H)6.93(dd，J＝7.29，4.92Hz，1H)7.71(dd，J＝7.46，2.03Hz，1H)8.24(dd，J＝5.09，2.03Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 386.2(M+H)+.C20H27N5OS理论值：C，62.31；H，7.06；N，18.17.实测值：C，62.19；H，7.19；N，17.96。
实施例56
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-甲基丁-2-烯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
实施例56A
5-叔丁基-3-(3-甲基丁-2-烯基)噻唑-2(3H)-亚胺
将3，3-二甲基丁醛(0.95g，9.1mmol)、3-甲基丁-2-烯-1-胺盐酸盐(1.1g，9.1mmol)和三乙胺(1.3mL，9.1mmol)在含2g 4
Figure G2008800176548D01251
(8-12目珠)分子筛的9mL无水MeCN中混合，在室温下搅拌20小时。使反应物通过硅藻土过滤，用8mL MeCN洗涤。加入KSCN(1.2g，12.3mmol)，将混合物升温至50℃。加入碘(2.3g，9.1mmol)，将反应物在50℃下搅拌6小时。加入20％Na2S2O5，搅拌30分钟，将有机层分离，用Na2SO4干燥，将溶剂除去。得到的固体可直接使用，无需进一步纯化。LC/MSm/z 225.3(M+H)+.
实施例56B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(3-甲基丁-2-烯基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺
按实施例54A中所述方法，用5-氯-2-甲氧基苯甲酸代替实施例26B产物和用实施例56A产物代替实施例16A产物，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.34(s，9H)1.82(d，J＝6.78Hz，6H)3.90(s，3H)4.78(d，J＝7.12Hz，2H)5.31-5.40(m，1H)6.61(s，1H)6.90(d，J＝8.82Hz，1H)7.32(dd，J＝8.82，3.05Hz，1H)8.01(d，J＝2.71Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 393.2(M+H)+.
实施例56C
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(3-甲基丁-2-烯基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲 氧基硫代苯甲酰胺
按实施例16D中所述方法，用实施例56B产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)
Figure G2008800176548D01261
ppm 1.40(s，9H)1.77(d，J＝8.33Hz，6H)3.81(s，3H)4.86(d，J＝7.14Hz，2H)5.31-5.40(m，1H)6.82-6.87(m，2H)7.19-7.24(m，1H)7.50(d，J＝2.78Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 409.1(M+H)+.
实施例56D
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-甲基丁-2-烯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例16E中所述方法，用实施例56C产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.37(s，9H)1.79(d，J＝8.33Hz，6H)3.93(s，3H)4.78(d，J＝7.14Hz，2H)5.27-5.34(m，1H)6.74(s，1H)6.91-6.97(m，1H)7.32-7.37(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 417.1(M+H)+.C21H25ClN4OS理论值：C，60.49；H，6.04；N，13.44.实测值：C，60.38；H，6.01；N，13.36。
实施例57
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
实施例57A
5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-2(3H)-亚胺
按实施例56A中所述方法，用3，3，3-三氟丙烷-1-胺盐酸盐(Oakwood)代替3-甲基丁-2-烯-1-胺盐酸盐制备标题化合物。1H NMR(500MHz，乙腈-D3)δppm 1.30(s，9H)2.72-2.84(m，2H)4.28(t，J＝6.87Hz，2H)6.92(s，1H).MS(DCI/NH3)m/z 253.0(M+H)+.
实施例57B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧 基苯甲酰胺
按实施例54A中所述方法，用5-氯-2-甲氧基苯甲酸代替实施例26B产物和用实施例57A产物代替实施例16A产物，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.35(s，9H)2.70-2.89(m，2H)3.90(s，3H)4.36(t，J＝6.94Hz，2H)6.62(s，1H)6.92(d，J＝8.73Hz，1H)7.35(dd，J＝8.72，2.78Hz，1H)7.98(d，J＝2.78Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 421.1(M+H)+.
实施例57C
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧 基硫代苯甲酰胺
按实施例16D中所述方法，通过用实施例57B产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.40(s，9H)2.74-2.92(m，2H)3.78(s，3H)4.41(t，J＝6.78Hz，2H)6.85(d，1H)6.83(s，1H)7.22-7.28(m，1H)7.62(d，J＝2.71Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 437.1(M+H)+.
实施例57D
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例16E中所述方法，用实施例57C产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.38(s，9H)2.62-2.80(m，2H)3.92(s，3H)4.39(t，J＝6.78Hz，2H)6.75(s，1H)6.95(d，J＝8.48Hz，1H)7.32-7.41(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 445.1(M+H)+.C19H20ClF3N4OS理论值：C，51.29；H，4.53；N，12.59.实测值：C，51.04；H，4.40；N，12.23。
实施例58
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5- 二氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲脒
实施例58A
5-氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
将5-氰基-2-羟基苯甲酸甲酯(Astatech，3.0g，16.9mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(2.6g，18.6mmol)和K2CO3(2.3g，16.9mmol)在25mL DMF中混合，在60℃下加热48小时。将反应物用100mL EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，将溶剂除去，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 3.46(s，3H)3.79-3.84(m，2H)3.90(s，3H)4.23-4.28(m，2H)7.07(d，J＝8.82Hz，1H)7.72(dd，J＝8.65，2.20Hz，1H)8.11(d，J＝2.37Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 236.0(M+H)+.
实施例58B
5-氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸
将2N LiOH(15mL)加入实施例58A的20mL EtOH溶液，在环境温度下搅拌24小时。将反应物用EtOAc稀释，用2N HCl酸化至pH 1。将有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，将溶剂除去。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 3.47(s，3H)3.81-3.86(m，2H)4.40-4.45(m，2H)7.15(d，J＝8.48Hz，1H)7.79-7.84(m，1H)8.45(d，J＝2.37Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 239.0(M+NH4)+.
实施例58C
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氰基 -2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺
按实施例54A中所述方法，用实施例58B产物代替实施例26B产物和用实施例57A产物代替实施例16A产物，制备标题化合物。1HNMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.36(s，9H)2.75(m，2H)3.41(s，3H)3.78-3.83(m，2H)4.25-4.31(m，2H)4.38(t，J＝6.74Hz，2H)6.63(s，1H)7.09(d，J＝8.73Hz，1H)7.65(dd，J＝8.53，2.18Hz，1H)8.24(d，J＝1.98Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 456.2(M+H)+.
实施例58D
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氰基 -2-(2-甲氧基乙氧基)硫代苯甲酰胺
按实施例16D中所述方法，用实施例58C产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.41(s，9H)2.75(m，2H)3.31(s，3H)3.65-3.69(m，2H)4.16-4.21(m，2H)4.46(t，J＝6.74Hz，2H)6.85(s，1H)7.01(d，J＝8.73Hz，1H)7.57(dd，J＝8.72，2.38Hz，1H)7.87(d，J＝2.38Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 472.0(M+H)+.
实施例58E
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5- 二氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲脒
按实施例16E中所述方法，通过用实施例58D产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.39(s，9H)2.62-2.77(m，2H)3.40(s，3H)3.83-3.88(m，2H)4.32-4.37(m，2H)4.41(t，J＝6.61Hz，2H)6.78(s，1H)7.14(d，J＝9.16Hz，1H)7.67-7.72(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 480.1(M+H)+.C22H24F3N5O2S理论值：C，55.10；H，5.04；N，14.60.实测值：C，55.12；H，4.82；N，14.43。
实施例59
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基 -2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲脒
实施例59A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氰基-2-(2-甲氧基 乙氧基)苯甲酰胺
按实施例54A中所述方法，用实施例58B产物代替实施例26B产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.98(d，J＝6.78Hz，6H)1.36(s，9H)2.20-2.34(m，1H)3.42(s，3H)3.79-3.84(m，2H)3.99(d，J＝7.46Hz，2H)4.26-4.31(m，2H)6.62(s，1H)7.08(d，J＝8.48Hz，1H)7.63(dd，J＝8.65，2.20Hz，1H)8.24(d，J＝2.37Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 416.2(M+H)+.
实施例59B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氰基-2-(2-甲氧基 乙氧基)硫代苯甲酰胺
按实施例16D中所述方法，通过用实施例59A产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.93(d，J＝6.78Hz，6H)1.41(s，9H)2.19-2.33(m，1H)3.34(s，3H)3.67-3.72(m，2H)4.08(d，J＝7.46Hz，2H)4.18-4.22(m，2H)6.84(s，1H)7.01(d，J＝8.81Hz，1H)7.53-7.57(m，1H)7.79(d，J＝2.37Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 432.1(M+H)+.
实施例59C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基 -2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲脒
按实施例16E中所述方法，用实施例59B产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.96(d，J＝6.44Hz，6H)1.40(s，9H)2.16-2.30(m，1H)3.40(s，3H)3.84-3.89(m，2H)4.01(d，J＝7.46Hz，2H)4.32-4.37(m，2H)6.76(s，1H)7.13(ddd，J＝9.32，1.36，1.19Hz，1H)7.66-7.71(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z440.2(M+H)+.C23H29N5O2S理论值：C，62.84；H，6.65；N，15.93.实测值：C，62.74；H，6.62；N，15.99。
实施例60
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2- 乙氧基苯甲脒
实施例60A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-乙氧基苯甲酰 胺
按实施例54A中所述方法，用5-氯-2-乙氧基苯甲酸代替实施例26B制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.97(d，J＝6.74Hz，6H)1.35(s，9H)1.44(t，J＝6.94Hz，3H)2.22-2.36(m，1H)3.98(d，J＝7.14Hz，2H)4.13(q，J＝7.14Hz，2H)6.59(s，1H)6.89(d，J＝8.72Hz，1H)7.28(dd，J＝8.72，2.78Hz，1H)7.93(d，J＝2.78Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 395.2(M+H)+.
实施例60B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-乙氧基硫代苯 甲酰胺
按实施例16D中所述方法，用实施例60A产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.93(d，J＝6.78Hz，6H)1.32(t，3H)1.41(s，9H)2.21-2.39(m，1H)4.04(q，J＝6.78Hz，2H)4.08(d，J＝7.46Hz，2H)6.82(s，1H)6.84(d，J＝8.82Hz，1H)7.19(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)7.51(d，J＝2.71Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 411.1(M+H)+.
实施例60C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2- 乙氧基苯甲脒
按实施例16E中所述方法，通过用实施例60B产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.96(d，J＝6.74Hz，6H)1.39(s，9H)1.46(t，J＝6.94Hz，3H)2.16-2.30(m，1H)4.01(d，J＝7.54Hz，2H)4.16(q，J＝6.74Hz，2H)6.73(s，1H)6.89-6.94(m，1H)7.30-7.35(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 419.1(M+H)+.C21H27ClN4OS理论值：C，60.20；H，6.50；N，13.37.实测值：C，60.01；H，6.58；N，13.12。
实施例61
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基 -2-(环丙基氧基)苯甲脒
实施例61A
5-氯-2-环丙氧基苯甲酸
按Maligres，P.E.等J.Org.Chem.，2002，67，1093-1101中所述，由5-氯水杨酸甲酯得到5-氯-2-环丙氧基苯甲酸甲酯。将甲酯用40％KOH的EtOH/水溶液水解。
实施例61B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-环丙氧基苯甲 酰胺
按实施例54A中所述方法，通过用5-氯-2-环丙氧基苯甲酸(实施例61A)代替实施例26B产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.75-0.82(m，2H)0.82-0.91(m，2H)0.97(d，J＝6.78Hz，6H)1.34(s，9H)2.19-2.39(m，1H)3.71-3.84(m，1H)3.97(d，J＝7.46Hz，2H)6.58(s，1H)7.27-7.39(m，2H)7.90-7.97(m，1H).MS(DCI/NH3)m/z 407.1(M+H)+.
实施例61C
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-环丙氧基硫代 苯甲酰胺
按实施例16D中所述方法，用实施例61B产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.70-0.74(m，4H)0.93(d，J＝6.78Hz，6H)1.40(s，9H)2.33(m，1H)3.68-3.74(m，1H)4.04(d，J＝7.46Hz，2H)6.81(s，1H)7.21-7.23(m，2H)7.56(dd，J＝2.03，0.68Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 423.1(M+H)+.
实施例61D
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基 -2-(环丙基氧基)苯甲脒
按实施例16E中所述方法，用实施例61C产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.74-0.82(m，2H)0.95(d，J＝6.74Hz，6H)0.98-1.05(m，2H)1.38(s，9H)2.15-2.29(m，1H)3.77-3.84(m，1H)4.00(d，J＝7.14Hz，2H)6.72(s，1H)7.29-7.38(m，3H).MS(DCI/NH3)m/z 431.2(M+H)+.C22H27ClN4OS理论值：C，61.31；H，6.31；N，13.00.实测值：C，61.27；H，6.33；N，12.92。
实施例62
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2- 乙氧基苯甲脒
实施例62A
3-溴-4-乙氧基苄腈
按实施例64A中所述方法，用乙基碘代替溴代环丁烷制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.51(t，J＝6.95Hz，3H)4.17(q，J＝6.89Hz，2H)6.91(d，J＝8.82Hz，1H)7.57(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)7.83(d，J＝2.03Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 225.9(M+H)+.
实施例62B
5-氰基-2-乙氧基苯甲酸甲酯
按实施例64B中所述方法，用实施例62A产物代替实施例64A产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.50(t，J＝6.95Hz，3H)3.91(s，3H)4.19(q，J＝6.89Hz，2H)7.02(d，J＝8.82Hz，1H)7.72(dd，J＝8.82，2.37Hz，1H)8.08(d，J＝2.37Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 205.9(M+H)+.
实施例62C
5-氰基-2-乙氧基苯甲酸
按实施例64C中所述方法，用实施例62B产物代替实施例64B产物制备标题化合物。
实施例62D
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氰基-2-乙氧基苯甲 酰胺
按实施例54A中所述方法，用5-氰基-2-乙氧基苯甲酸(实施例62C)代替实施例26B产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.98(d，J＝6.74Hz，6H)1.36(s，9H)1.48(t，J＝6.94Hz，3H)2.28(m，1H)3.99(d，J＝7.54Hz，2H)4.22(q，J＝7.14Hz，2H)6.62(s，1H)7.00(d，J＝8.73Hz，1H)7.63(dd，J＝8.72，1.98Hz，1H)8.25(d，J＝2.38Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 386.2(M+H)+.
实施例62E
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氰基-2-乙氧基硫代 苯甲酰胺
按实施例16D中所述方法，用实施例62D产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.94(d，J＝6.44Hz，6H)1.37(t，J＝6.95Hz，3H)1.42(s，9H)2.17-2.38(m，1H)4.02-4.19(m，4H)6.84(s，1H)6.95(d，J＝8.82Hz，1H)7.54(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)7.79(d，J＝1.70Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 402.2(M+H)+.
实施例62F
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2- 乙氧基苯甲脒
按实施例16E中所述方法，用实施例62E产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.96(d，J＝6.78Hz，6H)1.40(s，9H)1.51(t，J＝6.95Hz，3H)2.15-2.32(m，1H)4.02(d，J＝7.46Hz，2H)4.24(q，J＝6.78Hz，2H)6.76(s，1H)7.05(d，J＝8.48Hz，1H)7.65-7.70(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 410.2(M+H)+.C22H27N5OS理论值：C，64.52；H，6.64；N，17.10.实测值：C，64.47；H，6.72；N，16.97。
实施例63
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
实施例63A
3-((5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔 丁酯
按实施例56A中所述方法，用3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替3-甲基丁-2-烯-1-胺盐酸盐制备标题化合物。LCMS m/z 326.3(M+H)+.
实施例63B
(Z)-3-((5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑-3(2H)- 基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
按实施例54A中所述方法，用5-氯-2-甲氧基苯甲酸代替实施例26B产物和用实施例63A产物代替实施例16A产物，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.34(s，9H)1.44(s，9H)3.10-3.30(m，1H)3.77(dd，J＝9.12，5.16Hz，2H)3.90(s，3H)4.05(t，J＝8.53Hz，2H)4.37(s，2H)6.63(s，1H)6.91(d，J＝8.73Hz，1H)7.33(dd，J＝8.72，2.78Hz，1H)7.89(d，J＝2.78Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 494.2(M+H)+.
实施例63C
(Z)-N-(3-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-5-叔丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯 -2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例63B产物(0.3g，0.6mmol)溶于2mL TFA，在环境温度下搅拌15分钟。将反应物溶于100mL EtOAc，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，将溶剂除去，得到标题化合物，该化合物可直接使用，无需进一步纯化。LCMS m/z 394.1(M+H)+
实施例63D
(Z)-N-(5-叔丁基-3-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)噻唑 -2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例63C的TFA盐(0.25g，0.64mmol)溶于3mL THF。将混合物冷却至0℃，加入三乙胺(0.27mL，1.9mmol)。滴加甲磺酰氯(0.1ml，1.3mMol)，将反应物在0℃下搅拌30分钟。将反应物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，将溶剂除去。终产物经闪层析纯化，用300mL 0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.35(s，9H)2.85(s，3H)3.16-3.30(m，1H)3.84(dd，J＝8.14，5.76Hz，2H)3.90(s，3H)4.04(t，J＝8.31Hz，2H)4.42(d，J＝7.46Hz，2H)6.63(s，1H)6.92(d，J＝9.16Hz，1H)7.34(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)7.91(d，J＝2.71Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 472.1(M+H)+.
实施例63E
(Z)-N-(5-叔丁基-3-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)噻唑 -2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基硫代苯甲酰胺
按实施例16D中所述方法，用实施例63D产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.40(s，9H)2.78(s，3H)3.09-3.33(m，1H)3.76-3.84(m，2H)3.81(s，3H)3.98(t，J＝8.13Hz，2H)4.48(d，J＝7.54Hz，2H)6.82-6.88(m，2H)7.21-7.25(m，1H)7.48(d，J＝2.78Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 488.1(M+H)+.
实施例63F
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例16E中所述方法，通过用实施例63E产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.38(s，9H)2.82(s，3H)3.10-3.23(m，1H)3.77(dd，J＝8.48，5.76Hz，2H)3.92(s，3H)4.01(t，J＝8.31Hz，2H)4.43(d，J＝7.46Hz，2H)6.76(s，1H)6.96(d，J＝8.82Hz，1H)7.30(d，J＝2.37Hz，1H)7.37(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 496.1(M+H)+.C21H26ClN5O3S2理论值：C，50.85；H，5.28；N，14.12.实测值：C，50.67；H，5.32；N，13.38。
实施例64
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基 -2-(环丁基氧基)苯甲脒
实施例64A
3-溴-4-环丁氧基苄腈
将3-溴-4-羟基苄腈(2.0g，10.1mmol)、溴代环丁烷(2.7g，20.2mmol)和K2CO3(2.8g，20.2mmol)在5mL DMF中混合，在60℃下加热72小时。将反应物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，将溶剂除去。产物经闪层析纯化，用0-30％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.69-1.82(m，1H)1.87-2.00(m，1H)2.21-2.35(m，2H)2.45-2.57(m，2H)4.69-4.79(m，1H)6.76(d，J＝8.48Hz，1H)7.53(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)7.82(d，J＝2.03Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 251.9(M+H)+.
实施例64B
5-氰基-2-环丁氧基苯甲酸甲酯
在50mL容器中，将实施例64A产物(2.2g，8.73mmol)的MeOH(20ml)溶液加入Pd-dppf(0.178g，0.218mmol)和Et3N(2.433mL，17.45mmol)。向混合物中压力充入一氧化碳(60psi)，在100℃下搅拌3h。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.67-1.82(m，1H)1.86-1.99(m，1H)2.20-2.34(m，2H)2.45-2.56(m，2H)3.91(s，3H)4.71-4.81(m，1H)6.85(d，J＝8.73Hz，1H)7.68(dd，J＝8.72，2.38Hz，1H)8.09(d，J＝2.38Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 232.0(M+H)+.
实施例64C
5-氰基-2-环丁氧基苯甲酸
将实施例64B产物(0.45g，1.9mmol)溶于6mL EtOH，加入3mL2N LiOH，将反应物在环境温度下搅拌6小时。将反应物用EtOAc稀释，用2N HCl、水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，将溶剂除去，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.77-1.90(m，1H)1.96-2.09(m，1H)2.27-2.41(m，2H)2.55-2.66(m，2H)4.94(m，1H)6.97(d，J＝8.73Hz，1H)7.79(dd，J＝8.73，2.38Hz，1H)8.47(d，J＝1.98Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 218.0(M+H)+.
实施例64D
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氰基-2-环丁氧基苯 甲酰胺
按实施例54A中所述方法，用实施例64C产物代替实施例26B产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.98(d，J＝6.74Hz，6H)1.36(s，9H)1.63-1.76(m，1H)1.81-1.94(m，1H)2.23-2.38(m，3H)2.43-2.55(m，2H)3.99(d，J＝7.54Hz，2H)4.71-4.82(m，1H)6.62(s，1H)6.83(d，J＝8.72Hz，1H)7.60(dd，J＝8.53，2.18Hz，1H)8.26(d，J＝2.38Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 412.2(M+H)+.
实施例64E
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氰基-2-环丁氧基硫 代苯甲酰胺
按实施例16D中所述方法，用实施例64D产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.94(d，J＝6.74Hz，6H)1.42(s，9H)1.61-1.73(m，1H)1.75-1.88(m，1H)2.08-2.22(m，2H)2.27-2.37(m，1H)2.38-2.47(m，2H)4.07(d，J＝7.14Hz，2H)4.66-4.76(m，1H)6.78(d，J＝8.73Hz，1H)6.84(s，1H)7.51(dd，J＝8.53，2.18Hz，1H)7.84(d，J＝2.38Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 428.2(M+H)+.
实施例64F
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基 -2-(环丁基氧基)苯甲脒
按实施例16E中所述方法，用实施例64E产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.96(d，J＝6.74Hz，6H)1.40(s，9H)1.60-1.78(m，1H)1.86-1.99(m，1H)2.17-2.30(m，1H)2.36-2.51(m，4H)4.01(d，J＝7.14Hz，2H)4.74-4.84(m，1H)6.76(s，1H)6.86-6.90(m，1H)7.61-7.67(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 436.2(M+H)+.C24H29N5OS理论值：C，66.18；H，6.71；N，16.08.实测值：C，65.81；H，6.85；N，15.59。
实施例65
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5- 二氰基-2-(环丁基氧基)苯甲脒
实施例65A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氰基-2-环 丁 氧基苯甲酰胺
按实施例54A中所述方法，用实施例64C产物代替实施例26B产物和用实施例57A产物代替实施例16A产物，制备标题化合物。1HNMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.36(s，9H)1.66-1.79(m，1H)1.81-1.94(m，1H)2.21-2.36(m，2H)2.44-2.55(m，2H)2.69-2.84(m，2H)4.37(t，J＝6.94Hz，2H)4.72-4.82(m，1H)6.63(s，1H)6.84(d，J＝8.72Hz，1H)7.62(dd，J＝8.72，2.38Hz，1H)8.24(d，J＝1.98Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 452.2(M+H)+.
实施例65B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氰基-2-环 丁氧基硫代苯甲酰胺
按实施例16D中所述方法，用实施例65A产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.42(s，9H)1.56-1.74(m，2H)2.02-2.25(m，2H)2.33-2.52(m，2H)2.69-2.90(m，2H)4.43(t，J＝6.94Hz，2H)4.65-4.78(m，1H)6.79(d，J＝8.72Hz，1H)6.86(s，1H)7.53(dd，J＝8.72，2.38Hz，1H)7.89(d，J＝2.38Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 438.2(M+H)+.
实施例65C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5- 二氰基-2-(环丁基氧基)苯甲脒
按实施例16E中所述方法，用实施例65B产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.39(s，9H)1.62-1.76(m，1H)1.86-2.00(m，1H)2.31-2.43(m，2H)2.43-2.54(m，2H)2.70(qt，J＝10.48，6.65Hz，2H)4.40(t，J＝6.61Hz，2H)4.79(qd，J＝7.18，6.95Hz，1H)6.77(s，1H)6.87-6.92(m，1H)7.64-7.67(m，1H)7.67(s，1H).MS(DCI/NH3)m/z 476.2(M+H)+.C23H24F3N5OS理论值：C，58.09；H，5.09；N，14.73.实测值：C，58.07；H，5.08；N，14.30。
实施例66
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-氟 -3-(三氟甲基)苯甲脒
实施例66A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯 甲酰胺
按实施例51A中所述方法，用2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氯代替5-氯-2-氟苯甲酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.98(d，J＝6.78Hz，6H)1.37(s，9H)2.23-2.37(m，1H)4.02(d，J＝7.46Hz，2H)6.65(s，1H)7.24-7.30(m，1H)7.64-7.70(m，1H)8.27-8.33(m，J＝7.29，7.29，1.70Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 403.2(M+H)+.
实施例66B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-2-氟-3-(三氟甲基)硫 代苯甲酰胺
按实施例16D中所述方法，用实施例66A产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.95(d，J＝6.78Hz，6H)1.42(s，9H)2.23-2.37(m，1H)4.12(d，J＝7.12Hz，2H)6.87(s，1H)7.19-7.26(m，1H)7.55-7.62(m，1H)8.19(m，1H).MS(DCI/NH3)m/z 419.1(M+H)+.
实施例66C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-氟 -3-(三氟甲基)苯甲脒
按实施例16E中所述方法，用实施例66B产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.94(d，J＝6.35Hz，6H)1.40(s，9H)2.23(m，1H)4.02(d，J＝7.54Hz，2H)6.78(s，1H)7.34(t，J＝7.73Hz，1H)7.68-7.75(m，1H)7.80-7.86(m，1H).MS(DCI/NH3)m/z 427.1(M+H)+.C20H22F4N4S理论值：C，56.33；H，5.20；N，13.14.实测值：C，56.27；H，5.20；N 12.98。
实施例67
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基 -2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲脒
实施例67A
3-溴-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄腈
按实施例64A中所述方法，用1，1，1-三氟-2-碘乙烷代替溴代环丁烷制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 4.42-4.51(m，2H)6.96(d，J＝8.72Hz，1H)7.63(dd，J＝8.33，1.98Hz，1H)7.89(d，J＝1.98Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 279.9(M+H)+.
实施例67B
5-氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
按实施例64B中所述方法，用实施例67A产物代替3-溴-4-环丁氧基苄腈制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 3.93(s，3H)4.48(q，J＝7.80Hz，2H)7.05(d，J＝8.82Hz，1H)7.79(dd，J＝8.65，2.20Hz，1H)8.17(d，J＝2.03Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 277.0(M+NH4)+.
实施例67C
5-氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸
按实施例64C中所述方法，用实施例67B产物代替实施例64B产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 4.56(q，J＝7.80Hz，2H)7.10(d，J＝8.82Hz，1H)7.85(dd，J＝8.65，2.20Hz，1H)8.36(d，J＝2.03Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 263.0(M+NH4)+.
实施例67D
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氰基-2-(2，2，2-三氟 乙氧基)苯甲酰胺
按实施例54A中所述方法，用实施例67C产物代替实施例26B产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.97(d，J＝6.44Hz，6H)1.37(s，9H)2.26(m，1H)4.00(d，J＝7.46Hz，2H)4.53(q，J＝8.48Hz，2H)6.65(s，1H)7.10(d，J＝8.82Hz，1H)7.67(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)8.32(d，J＝2.03Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 440.2(M+H)+.
实施例67E
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氰基-2-(2，2，2-三氟 乙氧基)硫代苯甲酰胺
按实施例16D中所述方法，用实施例67D产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.92(d，J＝6.74Hz，6H)1.42(s，9H)2.17-2.31(m，1H)4.08(d，J＝7.54Hz，2H)4.40(q，J＝8.33Hz，2H)6.87(s，1H)7.01(d，J＝8.33Hz，1H)7.58(dd，J＝8.53，2.18Hz，1H)7.89(d，J＝1.98Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 456.1(M+H)+.
实施例67F
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基 -2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲脒
按实施例16E中所述方法，用实施例67E产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.95(d，J＝6.44Hz，6H)1.40(s，9H)2.15-2.29(m，1H)4.02(d，J＝7.46Hz，2H)4.62(q，J＝7.91Hz，2H)6.78(s，1H)7.10(d，J＝8.81Hz，1H)7.69-7.76(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 464.2(M+H)+.
实施例68
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5- 二氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲脒
实施例68A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氰基 -2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
按实施例54A中所述方法，用实施例57A产物代替实施例16A产物和用实施例67C产物代替实施例26B产物，制备标题化合物。1HNMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.37(s，9H)2.72(m，2H)4.38(t，J＝6.78Hz，2H)4.52(q，J＝8.25Hz，2H)6.66(s，1H)7.08(d，J＝8.48Hz，1H)7.69(dd，J＝8.65，2.20Hz，1H)8.30(d，J＝2.03Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 480.1(M+H)+.
实施例68B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氰基 -2-(2，2，2-三氟乙氧基)硫代苯甲酰胺
按实施例16D中所述方法，用实施例68A产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.42(s，9H)2.60-2.81(m，2H)3.86-3.91(m，2H)4.30-4.50(m，2H)6.88(s，1H)7.00(d，J＝8.73Hz，1H)7.61(dd，J＝8.53，2.18Hz，1H)7.93(d，J＝1.98Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 496.1(M+H)+.
实施例68C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5- 二氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲脒
按实施例16E中所述方法，用实施例68B产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.40(s，9H)2.69(m，2H)4.41(t，J＝6.74Hz，2H)4.62(q，J＝7.93Hz，2H)6.81(s，1H)7.11(d，J＝8.72Hz，1H)7.75(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 504.2(M+H)+.
实施例69
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-氟 -5-(三氟甲基)苯甲脒
实施例69A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯 甲酰胺
按实施例51A中所述方法，用2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯代替5-氯-2-氟苯甲酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.99(d，J＝6.44Hz，6H)1.37(s，9H)2.31(m，1H)4.02(d，J＝7.46Hz，2H)6.65(s，1H)7.18-7.25(m，1H)7.61-7.69(m，1H)8.47(dd，J＝6.95，2.54Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 403.2(M+H)+.
实施例69B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-2-氟-5-(三氟甲基)硫 代苯甲酰胺
按实施例16D中所述方法，用实施例69A产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.96(d，J＝6.78Hz，6H)1.42(s，9H)2.16-2.40(m，1H)4.12(d，J＝7.46Hz，2H)6.86(s，1H)7.10-7.21(m，1H)7.54-7.61(m，1H)8.29(dd，J＝6.95，2.20Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 419.2(M+H)+.
实施例69C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-氟 -5-(三氟甲基)苯甲脒
按实施例16E中所述方法，用实施例69B产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.95(d，J＝6.44Hz，6H)1.40(s，9H)2.15-2.30(m，1H)4.03(d，J＝7.46Hz，2H)6.79(s，1H)7.31(t，J＝8.98Hz，1H)7.69-7.75(m，1H)7.83(dd，J＝5.93，2.20Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 427.2(M+H)+.C20H22F4N4S理论值：C，56.33；H，5.20；N，13.14.实测值：C，56.35；H，5.36；N，12.89。
实施例70
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
实施例70A
2-(5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
按实施例56A中所述方法，用2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯代替3-甲基丁-2-烯-1-胺盐酸盐制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.31(s，9H)1.42(s，9H)3.57(q，J＝6.78Hz，2H)4.26(t，J＝6.95Hz，2H)5.63(t，J＝5.76Hz，1H)6.58(s，1H).MS(DCI/NH3)m/z300.2(M+H)+.
实施例70B
(Z)-2-(5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑-3(2H)-基) 乙基氨基甲酸叔丁酯
按实施例54A中所述方法，用5-氯-2-甲氧基苯甲酸代替实施例26B产物和用实施例70A产物代替实施例16A产物，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.35(s，9H)1.39(s，9H)3.57(q，J＝5.82Hz，2H)3.90(s，3H)4.33(t，J＝5.75Hz，2H)5.41(s，1H)6.64(s，1H)6.91(d，J＝9.12Hz，1H)7.34(dd，J＝8.72，2.78Hz，1H)7.93(d，J＝2.78Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 468.2(M+H)+.
实施例70C
(Z)-2-(5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑-3(2H)-基) 乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将实施例70B产物(0.5g，1.1mmol)溶于4mL DMF，冷却至0℃，依次加入碘甲烷(0.3g，2.1mmol)、NaH(60％，0.06g，1.4mmol)。将冰浴撤除，将反应物搅拌1小时。加入EtOAc，将反应物用NH4Cl、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，将溶剂除去。LCMS m/z 482.2(M+H)+
实施例70D
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(2-(甲基氨基)乙基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2- 甲氧基苯甲酰胺
将实施例70C产物(0.5g，1.0mmol)溶于10mL CH2Cl2，加入2mLTFA，将反应物在环境温度下搅拌90分钟。将溶剂除去，将残渣用CH2Cl2处理，将溶剂除去(2x)。将残渣溶于5％MeOH/CH2Cl2(0.1％NH4OH)，通过硅胶过滤，用5％MeOH/CH2Cl2(0.1％NH4OH)洗涤。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.37(s，9H)2.54(s，3H)3.47(s，2H)3.92(s，3H)4.54-4.62(m，2H)6.82(s，1H)6.98(d，J＝8.82Hz，1H)7.43(dd，J＝8.81，2.71Hz，1H)7.80(d，J＝2.71Hz，1H)10.89(s，1H).MS(DCI/NH3)m/z 382.2(M+H)+.
实施例70E
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(2-(N-甲基甲基磺酰氨基)乙基)噻唑-2(3H)-亚 基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
按实施例63D中所述方法，用实施例70D产物代替实施例63C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.35(s，9H)2.79(s，3H)2.83(s，3H)3.61(t，J＝6.44Hz，2H)3.91(s，3H)4.38(t，J＝6.27Hz，2H)6.74(s，1H)6.92(d，J＝8.82Hz，1H)7.34(dd，J＝8.99，2.88Hz，1H)8.00(d，J＝2.71Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 460.1(M+H)+.
实施例70F
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(2-(N-甲基甲基磺酰氨基)乙基)噻唑-2(3H)-亚 基)-5-氯-2-甲氧基硫代苯甲酰胺
按实施例16D中所述方法，用实施例70E产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.41(s，9H)2.74(s，3H)2.78(s，3H)3.61(t，J＝5.76Hz，2H)3.81(s，3H)4.37-4.55(m，2H)6.85(d，J＝8.81Hz，1H)6.94-7.02(m，1H)7.21-7.26(m，1H)7.51-7.57(m，1H).MS(DCI/NH3)m/z 476.1(M+H)+.
实施例70G
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例16E中所述方法，用实施例70F产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.39(s，9H)2.78(s，3H)2.79(s，3H)3.55(t，J＝6.15Hz，2H)3.93(s，3H)4.40(t，J＝6.15Hz，2H)6.88(s，1H)6.95(d，J＝8.72Hz，1H)7.31-7.39(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 484.1(M+H)+.C20H26ClN5O3S2理论值：C，49.63；H，5.41；N，14.47.实测值：C，49.39；H，5.18；N，14.32。
实施例71
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-乙氧 基-5-(三氟甲基)苯甲脒
实施例71A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-2-乙氧基-5-(三氟甲 基)苯甲酰胺
按实施例51B中所述方法，用实施例69A产物代替实施例51A产物和用乙醇代替2-甲氧基乙醇，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.97(d，J＝6.78Hz，6H)1.36(s，9H)1.48(t，J＝6.95Hz，3H)2.24-2.38(m，1H)3.98(d，J＝7.46Hz，2H)4.21(q，J＝7.12Hz，2H)6.60(s，1H)7.01(d，J＝8.82Hz，1H)7.59(dd，J＝8.99，2.20Hz，1H)8.28(d，J＝2.37Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 429.2(M+H)+.
实施例71B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-2-乙氧基-5-(三氟甲 基)硫代苯甲酰胺
按实施例16D中所述方法，用实施例71A产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.94(d，J＝6.74Hz，6H)1.36(t，J＝6.94Hz，3H)1.41(s，9H)2.20-2.43(m，1H)4.07(d，J＝7.14Hz，2H)4.10-4.18(m，2H)6.83(s，1H)6.97(d，J＝8.72Hz，1H)7.50(dd，J＝8.72，2.38Hz，1H)7.81(d，J＝2.38Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 445.2(M+H)+.
实施例71C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-乙氧 基-5-(三氟甲基)苯甲脒
按实施例16E中所述方法，用实施例71B产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.96(d，J＝6.74Hz，6H)1.39(s，9H)1.51(t，J＝6.94Hz，3H)2.17-2.31(m，1H)4.02(d，J＝7.14Hz，2H)4.24(q，J＝6.74Hz，2H)6.74(s，1H)7.06(d，J＝9.52Hz，1H)7.61-7.66(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 453.2(M+H)+.C22H27F3N4OS理论值：C，58.39；H，6.01；N，12.38.实测值：C，58.30；H，5.95；N，12.33。
实施例72
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基 -2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲脒
实施例72A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-2-(2，2，2-三氟乙氧 基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
按实施例51B中所述方法，用实施例69A产物代替实施例51A产物和用2，2，2-三氟乙醇代替2-甲氧基乙醇，制备标题化合物。1HNMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.97(d，J＝6.74Hz，6H)1.37(s，9H)2.28(m，1H)4.00(d，J＝7.14Hz，2H)4.53(q，J＝8.33Hz，2H)6.64(s，1H)7.13(d，J＝8.33Hz，1H)7.63(dd，J＝8.73，2.38Hz，1H)8.35(d，J＝2.38Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 483.2(M+H)+.
实施例72B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-2-(2，2，2-三氟乙氧 基)-5-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺
按实施例16D中所述方法，用实施例72A产物代替实施例16C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.92(d，J＝6.74Hz，6H)1.42(s，9H)2.18-2.33(m，1H)4.08(d，J＝7.54Hz，2H)4.39(q，J＝8.33Hz，2H)6.85(s，1H)7.04(d，J＝8.72Hz，1H)7.54(dd，J＝8.13，2.18Hz，1H)7.89(d，J＝2.38Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z 499.1(M+H)+.
实施例72C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基 -2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲脒
按实施例16E中所述方法，用实施例72B产物代替实施例16D产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.95(d，J＝6.78Hz，6H)1.40(s，9H)2.15-2.29(m，1H)4.02(d，J＝7.46Hz，2H)4.63(q，J＝8.14Hz，2H)6.77(s，1H)7.11(d，J＝8.48Hz，1H)7.66-7.72(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 507.2(M+H)+.C22H24F6N4OS理论值：C，52.17；H，4.78；N，11.06.实测值：C，52.30；H，4.69；N，11.04。
实施例73
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-1-萘基丙脒
实施例73A
N-萘-1-基丙亚氨酸乙酯
按以下方法，由1-氨基萘和原丙酸三乙酯制备标题化合物：DeWolfe，R.H.J.Org.Chem.1962，27，490-493。
实施例73B
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-1-萘基丙脒
向含磁搅拌棒的20-ml闪烁瓶中加入实施例6A产物的游离碱和实施例73A亚氨酸酯液体。加入丁醇，形成黄色溶液。在加热的振摇器单元中，将反应物加热至85℃，搅拌48h。通过旋转蒸发仪将挥发物除去，得到棕色油状物。产物经闪层析(硅胶：5-40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)，1.24(s，9H)1.29-1.42(m，2H)，1.73-1.83(m，2H)，2.18(q，J＝7.5Hz，2H)，4.13(t，J＝7.1Hz，2H)，6.76(dd，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.38-7.55(m，4H)，7.83-7.88(m，2H).MS(ESI+)m/z 394(M+H)+.
实施例74
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
实施例74A
5-叔丁基噻唑-2-胺
向配备Dean Stark汽水分离器的烧瓶中加入3，3-二甲基丁醛(Aldrich，5.0g，50mmol)、吡咯烷(Aldrich，4.4mL，52mmol)和对-甲苯磺酸一水合物(10mg)的环己烷(70mL)溶液。将混合物加热回流3小时，将水除去，将有机相减压浓缩。将残渣溶于甲醇(20mL)，冷却至0℃。加入硫(Aldrich，1.6g，50mmol)和氨腈(Aldrich，2.1g，50mmol)的甲醇(5mL)溶液。让反应混合物升温至环境温度，搅拌12小时，减压浓缩。残渣经柱层析(SiO2，2％甲醇/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 157(M+H)+。
实施例74B
N-(5-叔丁基噻唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例74A产物(0.94g，6.0mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入实施例18B产物(1.23g，6.0mmol)、三乙胺(2.4mL，18mmol)和4-二甲基氨基吡啶(7.5mg，0.06mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌14小时，然后冷却至环境温度，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残渣经柱层析纯化，用
Figure G2008800176548D01521
Intelliflash280TM(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)洗脱，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 325(M+H)+.
实施例74C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例74B产物(1.0g，3.1mmol)的4∶1 N，N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(20mL)溶液中加入叔丁醇钾(Aldrich，0.42g，3.7mmol)和4-(碘代甲基)四氢-2H-吡喃(Maybridge，0.97g，4.3mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)猝灭，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残渣用
Figure G2008800176548D01522
Intelliflash280TM经柱层析(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.21-1.51(m，4H)，1.32(s，9H)，2.06-2.35(m，1H)，3.20-3.30(m，2H)，3.79(s，3H)，3.80-3.91(m，J＝9.3，2.2，2.0Hz，2H)，4.06(d，J＝7.1Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.45(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.64(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 423(M+H)+；C21H27ClN2O3S理论值：C，59.63；H，6.43；N，6.62.实测值：C，59.66；H，6.36；N，6.56。
实施例74D
(Z)-N-(5-叔丁基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚 基)-5-氯-2-甲氧基硫代苯甲酰胺
按实施例74C中的实施例6C中所述方法，由实施例74C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.38-1.46(m，9H)，1.51-1.66(m，4H)，2.16-2.35(m，1H)，3.26-3.44(m，2H)，3.81(s，3H)，3.92-4.04(m，2H)，4.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.77-6.91(m，2H)，7.19-7.27(m，1H)，7.53(d，J＝2.7Hz，1H).MS(DCI+)m/z 440(M+H)+.
实施例74E
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例7中所述方法，由实施例74D产物制备标题化合物。1HNMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.36-1.42(m，9H)，1.47-1.60(m，2H)，2.10-2.28(m，1H)，3.28-3.46(m，2H)，3.91-3.96(m，3H)，3.95-4.04(m，2H)，3.95-4.06(m，2H)，4.03-4.16(m，2H)，6.72(s，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29-7.44(m，2H).MS(DCI+)m/z 447(M+H)+.
实施例75
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基 -2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲脒
实施例75A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-氟苯甲酰胺
将5-叔丁基-3-丁基噻唑-2(3H)-亚胺(实施例6A产物的游离碱，500mg，2.4mmol)、5-氯-2-氟苯甲酸(670mg，2.8mmol)、EDCI(900mg，4.7mmol)、HOBt(635mg，4.7mmol)和DMAP(36mg，0.3mmol)在吡啶(20mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂除去，将混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残渣用EtOAc研磨，得到537mg(61％)标题化合物。MS(ESI)m/z369(M+H)+.
实施例75B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧 基)苯甲酰胺
将实施例75A产物(537mg，1.45mmol)、三氟乙醇(87μL，2.18mmol)和2-甲基丙-2-醇钾(2.18mL，2.18mmol)在THF(10mL)中的混合物在室温下搅拌3h。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残渣用Intelliflash280TM经柱层析(SiO2，0-50％己烷/乙酸乙酯)纯化，得到258mg(40％)标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.99(t，J＝7.32Hz，3H)1.36(s，9H)1.40(dd，J＝7.63Hz，2H)1.82(m，2H)4.19(t，J＝7.32Hz，2H)4.48(q，J＝8.54Hz，2H)6.65(s，1H)7.02(d，J＝8.54Hz，1H)8.03(d，J＝2.75Hz，1H).MS(DCI/NH4 +)m/z 449(M+H)+.
实施例75C
(Z)-N-(5-叔丁基-3-丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧 基)硫代苯甲酰胺
按实施例6C中所述方法，由实施例75B产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25-1.40(m，2H)，1.38-1.46(s，9H)，1.71-1.89(m，2H)，4.20-4.44(m，4H)，6.92(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(d，J＝2.7Hz，1H)，7.60(d，J＝2.7Hz，1H).MS(DCI+)m/z 466(M+H)+.
实施例75D
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基 -2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲脒
按实施例7中所述方法，由实施例75C产物制备标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCL3)δppm 0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.29-1.38(m，2H)，1.37-1.43(m，9H)，1.54(s，2H)，1.67-1.92(m，2H)，4.55(q，J＝8.2Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.91-7.03(m，1H)，7.33-7.43(m，2H).MS(DCI+)m/z 473(M+H)+.
实施例76
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′- 氰基-2-甲氧基苯甲脒
实施例76A
5-叔丁基-3-(环丁基甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
将实施例74A产物(1.56g，10mmol)和(溴甲基)环丁烷(1.1mL，10mmol)混合物加热至85℃，搅拌18h。将混合物冷却至环境温度，粗产物经柱层析(SiO2，10％MeOH/EtOAc，然后9∶1∶0.1的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)纯化，得到标题化合物(1.8g，80％收率)。MS，DCI，m/z225(M+H)+.
实施例76B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(环丁基甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基 苯甲酰胺
向实施例76A产物(0.26g，1.2mmol)的THF(15mL)溶液中依次加入Et3N(0.50mL，3.6mmol)、实施例18B产物(1.2mmol)。将该混合物加热至50℃，搅拌4h。将混合物冷却至环境温度，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)猝灭，用EtOAc(10mL)稀释。将各层分离，将水层用EtOAc(3X5mL)萃取。合并的有机液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析(SiO2，50％己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(161mg，40％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.38(s，9H)，1.79-2.19(m，6H)，2.79-3.03(m，1H)，3.86(s，3H)，4.28(d，J＝7.1Hz，2H)，7.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.40(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.83(d，J＝3.1Hz，1H).MS，DCI，m/z 393(M+H)+.
实施例76C
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(环丁基甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基 硫代苯甲酰胺
按实施例6C中所述方法，由实施例76B产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.37-1.44(m，9H)，1.73-1.98(m，4H)，1.98-2.13(m，2H)，2.78-2.96(m，1H)，3.81(s，3H)，4.33(d，J＝7.5Hz，2H)，6.79-6.88(m，2H)，7.17-7.26(m，1H)，7.52(d，J＝2.7Hz，1H).MS，DCI，m/z 410(M+H)+.
实施例76D
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′- 氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例7中所述方法，由实施例76C产物制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.29-1.40(m，9H)，1.74-1.90(m，4H)，1.89-2.03(m，1H)，2.69-2.90(m，1H)，3.24-3.40(m，1H)，3.74-3.84(m，3H)，4.24(d，J＝7.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33(d，J＝2.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.58(s，1H).MS，DCI，m/z417(M+H)+.
实施例77
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(4，4，4-三氟丁基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
实施例77A
5-叔丁基-3-(4，4，4-三氟丁基)噻唑-2(3H)-亚胺氢溴酸盐
将实施例74A产物(0.25g，1.6mmol)和1-溴-4，4，4-三氟丁烷(336mg，1.8mmol)混合物加热至85℃，搅拌16小时。将混合物冷却至环境温度，通过过滤将标题化合物(0.35g，63％收率)分离。MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+.
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(4，4，4-三氟丁基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧 基苯甲酰胺
实施例77B
向实施例77A产物(0.35g，1.0mmol)的THF(10mL)和DMF(2mL)溶液中依次加入Et3N(0.55mL，4.0mmol)、实施例18B产物(1.0mmol)。将该混合物加热至50℃，搅拌3小时。将混合物冷却至环境温度，用饱和NH4Cl水溶液(5mL)猝灭，用EtOAc(10mL)稀释。将各液层分离，将水层用EtOAc(3X5mL)萃取。合并的有机液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用4∶1的己烷∶EtOAc重结晶，得到标题化合物(0.24g，0.56mmol，56％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 435(M+H)+.
实施例77C
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(4，4，4-三氟丁基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧 基硫代苯甲酰胺
按实施例6C中所述方法，由实施例77B产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.38-1.47(m，9H)，2.15(dd，J＝8.6，3.2Hz，4H)，3.78(s，3H)，4.34(t，J＝6.6Hz，2H)，6.78-6.91(m，2H)，7.18-7.27(m，1H)，7.52(d，J＝2.7Hz，1H).MS，DCI，m/z 451(M+H)+.
实施例77D
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(4，4，4-三氟丁基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例7中所述方法，由实施例77C产物制备标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.34-1.45(m，9H)，2.02-2.28(m，4H)，3.91(s，3H)，4.27(t，J＝6.9Hz，2H)，6.76(s，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28-7.42(m，2H).MS，DCI，m/z 459(M+H)+
实施例78
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-丁-3-炔基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基 -2-甲氧基苯甲脒
实施例78A
4-甲基苯磺酸丁-3-炔基酯
向3-丁炔-1-醇(0.5g，8.3mmol)在CH2Cl2(20mL)和吡啶(1.7mL，33.2mmol)中的混合物中加入对-甲苯磺酰氯(1.7g，8.7mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌16h，然后用CH2Cl2(20mL)稀释，用1％HCl水溶液(5mL)猝灭。将各液层分离，将有机层用1％HCl水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析(4∶1的己烷∶EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.30g，1.3mmol，16％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 242(M+NH4)+.
实施例78B
3-(丁-3-炔基)-5-叔丁基噻唑-2(3H)-亚胺
将实施例74A产物(0.20g，1.3mmol)、实施例78A产物(0.29g，1.3mmol)、碘化四丁铵(0.24g，0.64mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物加热至85℃，搅拌16h。将混合物冷却至环境温度，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)猝灭，用EtOAc(10mL)稀释。将各液层分离，将水层用EtOAc(2X5mL)萃取。合并的有机液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，经闪柱层析(SiO2，10％MeOH/EtOAc，然后9∶1∶0.1的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)纯化，得到标题化合物(0.18g，0.84mmol，65％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 209(M+H)+.
实施例78C
(Z)-N-(3-(丁-3-炔基)-5-叔丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯 甲酰胺
向实施例78B产物(0.17g，0.81mmol)的THF(10mL)溶液中依次加入Et3N(0.34mL，2.4mmol)、实施例18B产物(0.81mmol)。将该混合物加热至50℃，搅拌1h。将混合物冷却至环境温度，用饱和NH4Cl水溶液(5mL)猝灭，用EtOAc(10mL)稀释。将各液层分离，将水层用EtOAc(3X5mL)萃取。合并的有机液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析(SiO2，60％己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.12g，0.32mmol，39％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+.
实施例78D
(Z)-N-(3-(丁-3-炔基)-5-叔丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基硫 代苯甲酰胺
按实施例6C中所述方法，由实施例78C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.31-1.41(m，9H)，2.70-2.86(m，2H)，3.72-3.78(m，3H)，3.78-3.86(m，1H)，4.29-4.44(m，2H)，7.04-7.14(m，1H)，7.29-7.47(m，2H)，7.63-7.73(m，1H).MS，DCI，m/z 451(M+H)+.MS，DCI，m/z 393(M+H)+.
实施例78E
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-丁-3-炔基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基 -2-甲氧基苯甲脒
按实施例7中所述方法，由实施例78D产物制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.35(s，9H)，2.65-2.80(m，J＝2.4Hz，2H)，2.88-3.01(m，1H)，3.82(s，3H)，4.33(t，J＝6.8Hz，2H)，7.20(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(d，J＝2.7Hz，1H)，7.46-7.57(m，1H)，7.61(s，1H).MS，DCI，m/z 401(M+H)+.C20H21ClN4OS理论值：C，59.91；H，5.23；N，13.97.实测值：C，59.60；H，5.11；N，13.63。
实施例79
5-氯-N′-氰基-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]苯甲脒
实施例79A
5-氯-2-甲氧基-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺
用实施例74B中所述方法处理市售5-甲基噻唑-2-胺和实施例18B产物，得到标题化合物。MS(DCI)m/z 283(M+H)+.
实施例79B
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在0℃下，向实施例79A产物(2.65g，9.4mmol)的DMF(20mL)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散体，0.247g，10.3mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后用市售4-(氯甲基)噻唑(1.25g，9.4mmol)处理。将得到的混合物在室温下搅拌18h，倾入水(100mL)中，用EtOAc(2X100mL)萃取。将有机液用水、盐水(2X100mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。将残渣用
Figure G2008800176548D01601
Intelliflash280TM(SiO2，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.56g，72％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.28(s，3H)，3.77(s，3H)，5.50(s，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38-7.52(m，2H)，7.63(dd，J＝14.5，2.6Hz，1H)，9.09(d，J＝2.0Hz，1H).MS(DCI)m/z 398(M+H)+；MS(DCI)m/z 380(M+H)+.C16H14ClN3O2S2理论值：C，50.59；H，3.71；N，11.06；实测值：C，50.57；H，3.02；N，11.03。
实施例79C
(Z)-5-氯-2-甲氧基-N-(5-甲基-3-(噻唑-4-基甲基)噻唑-2(3H)-亚基) 硫代苯甲酰胺
按实施例6C中所述方法，由实施例79B产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.28-2.44(m，3H)，3.62-3.78(m，3H)，5.57-5.71(m，2H)，6.97-7.15(m，1H)，7.28-7.40(m，2H)，7.48-7.67(m，2H)，9.04-9.15(m，1H).MS，DCI，m/z 396(M+H)+.C16H14ClN3OS3理论值：C，48.53；H，3.56；N，10.61.实测值：C，48.41；H，3.49；N，10.54。
实施例79D
5-氯-N′-氰基-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]苯甲脒
按实施例7中所述方法，由实施例79C产物制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.29-2.43(m，J＝1.4Hz，3H)，3.81(s，3H)，5.55(s，2H)，7.11-7.30(m，2H)，7.45-7.58(m，2H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，9.09(d，J＝2.0Hz，1H).MS，DCI，m/z 404(M+H)+.C16H14ClN3OS3理论值：C，50.55；H，3.49；N，17.34.实测值：C，50.65；H，3.55；N，17.12.
实施例80
5-氯-N′-氰基-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲 基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲脒
实施例80A
(R)-4-甲基苯磺酸(四氢呋喃-2-基)甲酯
在15分钟内，向(R)-四氢糠醇(Lancaster，1.0g，9.8mmol)的5mLCH2Cl2和5mL吡啶的溶液中分批加入对-甲苯磺酰氯(2.8g，14.7mmol)。将混合物在环境温度下搅拌3小时，用10mL饱和NaHCO3水溶液猝灭。将各液层分离，将水层用CH2Cl2萃取三次，每次5mL。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 257(M+H)+，274(M+NH4)+.
实施例80B
(R)-5-甲基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
将实施例80A产物(1.5g，5.9mmol)、2-氨基-5-甲基噻唑(0.68g，5.9mmol)和碘化四丁铵(1.1g，3.0mmol)在3mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物加热至85℃，搅拌48小时。将混合物用10mL CH2Cl2稀释，将溶液用10mL饱和NaHCO3水溶液猝灭。将各液层分离，将水层用CH2Cl2萃取两次，每次10mL。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。经柱层析(SiO2，10％甲醇/乙酸乙酯，然后9∶1∶0.1的CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH)纯化，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z199(M+H)+.
实施例80C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在环境温度下，通过导管向实施例80B产物(0.23g，1.2mmol)的10mL四氢呋喃溶液中依次加入三乙胺(0.49mL，3.5mmol)、实施例18B产物(1.2mmol)的5mL四氢呋喃溶液。将该混合物加热至50℃，搅拌3小时，用10mL NH4Cl猝灭，用10mL CH2Cl2稀释。将各液层分离，将水层用CH2Cl2萃取三次，每次5mL。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。经闪柱层析(SiO2，1∶1∶1的己烷∶乙酸乙酯∶CH2Cl2)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.64-1.79(m，1H)，1.84-1.96(m，2H)，2.00-2.14(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.69-3.81(m，1H)，3.84-3.93(m，1H)，3.85(s，3H)，4.20-4.43(m，3H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(q，J＝1.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.81(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+.C17H19ClN2O3S理论值：C，55.66；H，5.22；N，7.64.实测值：C，55.42；H，5.08；N，7.58。
实施例80D
(R，Z)-5-氯-2-甲氧基-N-(5-甲基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑 -2(3H)-亚基)硫代苯甲酰胺
按实施例6C中所述方法，由实施例80C产物制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.48-1.67(m，1H)，1.73-2.02(m，3H)，2.32-2.42(m，3H)，3.55-3.69(m，1H)，3.69-3.87(m，4H)，4.12-4.45(m，3H)，6.99-7.13(m，1H)，7.28-7.45(m，2H)，7.49-7.59(m，1H).MS，DCI，m/z 384(M+H)+.C17H19ClN2O2S2理论值：C，53.32；H，5.00；N，7.32.实测值：C，53.28；H，4.84；N，7.20。
实施例80E
5-氯-N′-氰基-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲 基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲脒
按实施例7中所述方法，由实施例80D产物制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.49-1.69(m，1H)，1.71-2.02(m，3H)，2.30-2.41(m，3H)，3.57-3.70(m，1H)，3.71-3.87(m，4H)，4.12-4.36(m，3H)，7.12-7.26(m，1H)，7.31-7.42(m，1H)，7.45-7.60(m，2H).MS，DCI，m/z 391(M+H)+.C18H19N4O2S理论值：C，55.31；H，4.90；N，14.33.实测值：C，55.25；H，4.83；N，14.51。
实施例81
N′-氰基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-2-氧杂三环[3.3.1.1 3，7 ]癸烷-1-甲脒
实施例81A
2-氧杂-三环[3.3.1.1 3，7 ]癸烷-1-甲酸甲酯
按Partch，R.；Brewster W.；Stokes，B.Croatia Chemical Acta(1986)，58(4)，661-669中所述方法制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 197(M+H)+.
实施例81B
2-氧杂-三环[3.3.1.1 3，7 ]癸烷-1-甲酸
向实施例81A产物(2.5g，12.6mmol)的甲醇/水(1∶1，100mL)溶液加入5N NaOH水溶液(3.8mL，19mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后用二氯甲烷萃取，将未反应的原料除去。将水层用6N HCl水溶液酸化(pH～2)，然后用二氯甲烷萃取。将合并的酸性萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到1.92g标题化合物。MS(ESI+)m/z 183(M+H)+.
实施例81C
2-氧杂-三环[3.3.1.1 3，7 ]癸烷-1-碳酰氯
将实施例81B产物(0.1g，0.55mmol)的5mL亚硫酰氯溶液加热回流，搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度，减压浓缩。将残渣用5mL甲苯稀释，减压浓缩三次，得到标题化合物，可直接使用，无需纯化或表征。
实施例81D
N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-2-氧杂三环[3.3.1.1 3，7 ]癸烷-1-甲酰胺
按实施例80C所述处理实施例80B产物(0.11g，0.55mmol)、三乙胺(0.23mL，1.6mmol)和实施例81C产物(0.55mmol)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.60-1.77(m，3H)，1.81-2.07(m，9H)，2.08-2.22(m，4H)，2.29(d，J＝1.4Hz，3H)，3.69-3.79(m，1H)，3.82-3.91(m，1H)，4.15-4.36(m，4H)，7.05(q，J＝1.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 363(M+H)+.C19H26N2O3S·0.2H2O理论值：C，62.34；H，7.27；N，7.65.实测值：C，62.25；H，7.32；N，7.67.
实施例81E
N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-2-氧杂三环[3.3.1.1 3，7 ]癸烷-1-硫代甲酰胺
按实施例6C中所述方法，由实施例81D制备标题化合物。MS，DCI，m/z 379(M+H)+.
实施例81F
N′-氰基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-2-氧杂三环[3.3.1.1 3，7 ]癸烷-1-甲脒
按实施例7中所述方法，由实施例81E制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.49-1.71(m，3H)，1.75-2.11(m，11H)，2.13-2.26(m，2H)，2.28-2.36(m，3H)，3.54-3.83(m，2H)，4.08-4.19(m，1H)，4.18-4.30(m，3H)，7.35-7.45(m，1H).MS，DCI，m/z 387(M+H)+.
实施例82
N′-氰基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲脒
实施例82A
2，2，3，3-四甲基环丙烷碳酰氯
在0℃下，向2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸(0.50g，3.5mmol)的18mL二氯甲烷溶液中加入草酰氯(0.61mL，7.0mmol)和催化量的二甲基甲酰胺(2滴)。将溶液在环境温度下搅拌1小时，然后减压浓缩，得到0.56g标题化合物。
实施例82B
3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-3H-噻唑-2-亚基胺氢溴酸盐
将4，5-二甲基噻唑-2-基胺(9.0g，70mmol)和2-溴乙基甲基醚(7.9mL，84mmol)的混合物在85℃下加热12小时。将混合物冷却至环境温度，然后用异丙醇研磨。通过过滤将固体收集，在真空下干燥，得到10g(56％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 2.17(s，3H)，2.19(s，3H)，3.25(s，3H)3.56(t，J＝5.1Hz，2H)4.16(t，J＝5.1Hz，2H)9.41(s，1H).
实施例82C
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-2，2，3，3-四 甲基环丙烷甲酰胺
用实施例80C中所述方法，处理实施例82B产物和实施例82A产物，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 1.16(s，6H)，1.23(s，6H)，1.44(s，1H)，2.13(s，3H)，2.19(s，3H)，3.24(s，3H)，3.61(t，J＝5.4Hz，2H)，4.21(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 311(M+H)+.C16H26N2O2S理论值：C，61.92；H，8.44；N，9.02.实测值：C，61.89；H，8.38；N，8.81。
实施例82D
(Z)-N-(3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基噻唑-2(3H)-亚基)-2，2，3，3-四 甲基环丙烷硫代甲酰胺
按实施例6C中所述方法，由实施例82C制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.12-1.24(m，6H)，1.24-1.34(m，6H)，2.11-2.18(m，1H)，2.20-2.26(m，3H)，2.27-2.37(m，3H)，3.18-3.27(m，3H)，3.53-3.66(m，2H)，4.33-4.46(m，2H).MS，DCI，m/z327(M+H)+.
实施例82E
N′-氰基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲脒
按实施例7中所述方法，由实施例82D制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.33(m，12H)，1.55-1.78(m，1H)，2.18-2.32(m，6H)，3.16-3.25(m，3H)，3.49-3.62(m，2H)，4.20-4.38(m，2H).MS，DCI，m/z 335(M+H)+.C17H26N4OS理论值：C，61.04；H，7.83；N，16.75.实测值：C，60.98；H，4.82；N，16.43。
实施例83
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
实施例83A
N-(5-氯噻唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
用实施例74B所述方法处理市售5-氯噻唑-2-胺和实施例18B产物，得到标题化合物。MS(DCI)m/z 304(M+H)+.
实施例83B
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2- 甲氧基苯甲酰胺
将实施例83A产物(1001mg，3.33mmol)、市售4-(氯甲基)噻唑(574mg，3.33mmol)、叔丁醇钾(354mg，3.33mmol)和碘化四丁铵(492mg，1.33mmol)在无水甲苯(30mL)/二噁烷(10mL)中的混合物回流15h。然后将混合物冷却至室温，用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，减压浓缩。将残渣用
Figure G2008800176548D01671
Intelliflash280TM(SiO2，0-70％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到800mg标题化合物，收率60％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.79(s，3H)，5.54(s，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝16.3，2.4Hz，2H)，7.91(s，1H)，9.10(d，J＝2.0Hz，1H).MS(DCI)m/z 401(M+H)+；C15H11Cl2N3O2S2理论值：C，45.01；H，2.77；N，10.50；实测值：C，44.83；H，2.71；N，10.16。
实施例83C
(Z)-N-(5-氯-3-(噻唑-4-基甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基硫 代苯甲酰胺
按实施例6C中所述方法，由实施例83B制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.69(s，3H)，5.67(s，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30-7.45(m，2H)，7.61(d，J＝1.7Hz，1H)，8.22(s，1H)，9.10(d，J＝2.0Hz，1H).MS，DCI，m/z 417(M+H)+.
实施例83D
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例7中所述方法，由实施例83C制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.82(s，3H)，5.59(s，2H)，7.15-7.31(m，2H)，7.54(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，9.11(d，J＝2.0Hz，1H).MS，DCI，m/z 425(M+H)+.C16H11N5OSCl理论值：C，45.29；H，2.61；N，16.05.实测值：C，45.07；H，2.61；N，16.01。
实施例84
N-[(2Z)-5-溴-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
实施例84A
N-(5-溴噻唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
用实施例74B所述方法处理市售5-溴噻唑-2-胺和实施例18B产物，得到标题化合物。MS(DCI)m/z 348(M+H)+.
实施例84B
N-[(2Z)-5-溴-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2- 甲氧基苯甲酰胺
用实施例83B所述方法处理实施例84A产物(1001mg，3.33mmol)和市售4-(溴甲基)噻唑的混合物，得到标题化合物(660mg，52％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.78(s，3H)，5.54(s，2H)，7.12(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.69(dd，J＝15.9，2.4Hz，2H)，7.93(s，1H)，9.10(d，J＝2.0Hz，1H)MS(DCI)m/z 445(M+H)+；C15H11BrClN3O2S2理论值：C，40.51；H，2.49；N，9.45；实测值：C，40.85；H，2.90；N，9.62。
实施例84C
(Z)-N-(5-溴-3-(噻唑-4-基甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基硫 代苯甲酰胺
按实施例6C中所述方法，由实施例84B制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.69(s，3H)，5.67(s，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28-7.45(m，2H)，7.60(d，J＝1.6Hz，1H)，8.24(s，1H)，9.10(d，J＝2.0Hz，1H).MS，DCI，m/z 461(M+H)+.C15H11N3OS2Br理论值：C，39.10；H，2.41；N，9.12.实测值：C，40.08；H，2.56；N，8.62。
实施例84D
N-[(2Z)-5-溴-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例7中所述方法，由实施例84C制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.81(s，3H)，5.59(s，2H)，7.07-7.32(m，2H)，7.54(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，9.10(d，J＝2.0Hz，1H).MS，DCI，m/z 469(M+H)+.C16H11N5OS2Br理论值：C，40.99；H，2.37；N，14.94.实测值：C，41.19；H，2.56；N，14.57。
实施例85
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5- 氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
实施例85A
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5- 氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例74B产物(0.75g，2.31mmol)的DMF/THF(1∶4，20mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.77g，6.93mmol)、碘化四丁胺(0.09，0.23mmol)和市售4-(氯甲基)噻唑的HCl盐(TCI-US，0.59g，3.46mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，冷却，用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)猝灭。将水层用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。合并的有机层用水(1x25mL)洗涤。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残渣用
Figure G2008800176548D01701
Intelliflash280TM经柱层析(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.32(s，9H)，3.76(s，3H)，5.49(s，2H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.44(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.57(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝3.1Hz，1H)，9.10(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 422(M+H)+；C19H20ClN3O2S2理论值：C，54.08；H，4.78；N，9.96；实测值：C，54.10；H，4.62；N，9.81.
实施例85B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(噻唑-4-基甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧 基硫代苯甲酰胺
按实施例6C中所述方法，由实施例85A制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.43(m，9H)，3.68(s，3H)，5.62(s，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.23-7.40(m，2H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，9.09(d，J＝2.0Hz，1H).MS，DCI，m/z 439(M+H)+.C19H20N3OS3Cl理论值：C，52.10；H，4.60；N，9.59.实测值：C，52.00；H，4.98；N，9.58。
实施例85C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5- 氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例7中所述方法，由实施例85B制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.43(m，9H)，3.68(s，3H)，5.62(s，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.23-7.40(m，2H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，9.09(d，J＝2.0Hz，1H).MS，DCI，m/z 446(M+H)+.C19H20N3OS3Cl理论值：C，52.10；H，4.60；N，9.59.实测值：C，52.00；H，4.98；N，9.58。
实施例86
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-N′-氰基-2-[(Z)-(甲氧基亚氨基)甲基]苯甲脒
实施例86A
(1E，NZ)-N-(5-叔丁基-3-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚 基)-5-氯-N′-氰基-2-甲酰基苯甲脒(benzimidamide)
按实施例44中所述方法，用5-氯-2-甲酰基苯基硼酸代替2-甲酰基苯基硼酸，制备标题化合物。
实施例86B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-N′-氰基-2-[(Z)-(甲氧基亚氨基)甲基]苯甲脒
将实施例86A产物(62mg，0.1mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(7mg，0.1mmol)在吡啶(7mL)中的混合物在环境温度下搅拌8h，然后减压浓缩。将残渣溶于乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，减压浓缩。残渣经层析(EtOAc)纯化，得到33mg标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.37(s，9H)，1.45-1.67(m，2H)，1.68-1.98(m，3H)，3.54-3.83(m，2H)，3.84(s，3H)，4.11-4.31(m，3H)，7.55(s，1H)，7.58-7.67(m，1H)，7.79-7.91(m，1H)，8.11(s，1H).MS，DCI，m/z 460(M+H)+.C19H20N3OS3Cl理论值：C，57.44；H，5.70；N，15.22.实测值：C，57.28；H，5.52；N，14.05。
实施例87
5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲 氧基苯甲脒
实施例87A
3-(环丁基甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
将2-氨基噻唑(1.0g，10mmol)和(溴甲基)环丁烷(1.1mL，10mmol)的混合物加热至85℃，搅拌18h。将混合物冷却至环境温度，粗产物经柱层析(SiO2，10％MeOH/EtOAc，然后9∶1∶0.1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)纯化，得到标题化合物(1.4g，8.0mmol，80％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 169(M+H)+.
实施例87B
(Z)-5-氯-N-(3-(环丁基甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例87A产物(0.20g，1.2mmol)的THF(15mL)溶液中依次加入Et3N(0.50mL，3.6mmol)、实施例18B产物(1.2mmol)。将该混合物加热至50℃，搅拌4h。将混合物冷却至环境温度，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)猝灭，用EtOAc(10mL)稀释。将各液层分离，将水层用EtOAc(3X5mL)萃取。合并的有机液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析(SiO2，50％己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.16g，0.48mmol，40％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 337(M+H)+.
实施例87C
(Z)-5-氯-N-(3-(环丁基甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-2-甲氧基硫代苯甲 酰胺
按实施例6C中所述方法，由实施例87B制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.65-2.04(m，6H)，2.77-3.02(m，1H)，3.76(s，3H)，4.36(d，J＝7.5Hz，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.46(m，3H)，7.89(d，J＝4.7Hz，1H).MS，DCI，m/z 353(M+H)+.
实施例87D
5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲 氧基苯甲脒
按实施例7中所述方法，由实施例87C制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.68-2.02(m，6H)，2.67-2.92(m，1H)，3.82(s，3H)，4.30(d，J＝7.5Hz，2H)，7.21(d，J＝9.2Hz，1H)，7.30-7.45(m，2H)，7.52(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.82(d，J＝4.4Hz，1H).MS，DCI，m/z 361(M+H)+.C17H17N4OSCl理论值：C，56.58；H，4.75；N，15.53.实测值：C，56.37；H，4.57；N，15.17。
实施例88
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
实施例88A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5- 氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例74B产物(0.79g，2.43mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入氢化钠(Aldrich，98mg，2.43mmol)，将反应混合物搅拌15min，加入4-(氯甲基)-2-甲基噻唑(0.36g，2.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，倾入水(75mL)，然后用EtOAc(75mL)萃取。将有机层用水(2x75mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。MS，DCI，m/z 436(M+H)+.
实施例88B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5- 氯-2-甲氧基硫代苯甲酰胺
按实施例6C中所述方法，由实施例88A制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.44(m，9H)，2.58-2.68(m，3H)，3.69(s，3H)，5.52(s，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.28-7.39(m，2H)，7.67(s，1H).MS，DCI，m/z 453(M+H)+.
实施例88C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例7中所述方法，由实施例88B产物制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.42(m，9H)，2.59-2.66(m，3H)，3.81(s，3H)，5.45(s，2H)，7.20(d，J＝9.2Hz，1H)，7.23-7.35(m，2H)，7.52(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.64(s，1H).MS，DCI，m/z 461(M+H)+.C21H22N5OS2Cl理论值：C，54.83；H，4.82；N，15.22.实测值：C，56.37；H，4.57；N，15.17。
实施例89
5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-1-异丁基-4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃 并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲脒
实施例89A
2-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
按JP 06345736中所述方法，由市售2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯(Aldrich)得到标题化合物。粗产物用于下一步，无需纯化。MS(ESI+)m/z 287(M+H)+
实施例89B
4-(2-羟基乙基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向实施例89A粗产物的THF(100mL)冷溶液中加入硼氢化锂(100mL，溶于THF的2M溶液)。将反应混合物回流过夜，然后在冰浴上冷却，用水猝灭，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残渣经柱层析(SiO2，0-5％甲醇/二氯甲烷纯化，得到6.3g(26％)标题化合物。MS(ESI+)m/z 245(M+H)+
实施例89C
4-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯
向实施例89B产物(6.3g，27.4mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入市售3，4-二氢-2H-吡喃(Aldrich)(21g，250mmol)和对-甲苯磺酸吡啶鎓(Aldrich)(3.5g，14.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残渣经柱层析(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到7.4g(82％)标题化合物。MS(ESI+)m/z 329(M+H)+
实施例89D
5-(2-羟基丙-2-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)噻唑-2-基 氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下，向二异丙基胺(9.5mL，67.2mmol)的THF(100ml)溶液中滴加丁基锂(42mL，溶于己烷的1.6M溶液，67.2mmol)，搅拌30min。在-78℃下，通过导管，将由此得到的LDA溶液立即加入实施例89C产物(7.36g，22.4mmol)的THF(100ml)溶液中，在同一温度下搅拌30min。然后，缓慢加入无水丙酮(8.2ml，112mmol，Acros)，将反应混合物从冷却浴中取下，并允许达到室温，搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)猝灭，将水层用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残渣经柱层析(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4.6g(53％)标题化合物。MS(ESI+)m/z 387(M+H)+
实施例89E
4，4-二甲基-6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-胺
向实施例89D产物(4.6g，11mmol)的THF(90mL)溶液中加入浓HCl(6.9mL)。将反应混合物回流过夜，然后冷却。将混合物用5NNaOH((17mL)碱化，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残渣经柱层析(SiO2，0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到1.04g(51％)标题化合物。MS(ESI+)m/z 185(M+H)+
实施例89F
5-氯-N-(4，4-二甲基-6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基)-2-甲氧 基苯甲酰胺
向实施例89E产物(1.0g，5.6mmol)的THF(30mL)溶液中加入5-氯-2-甲氧基-苯甲酸(1.86g，10.0mmol，Aldrich)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.91g，10.0mmol，Aldrich)、1-羟基苯并三唑(1.35g，10.0mmol)和三乙胺(3.5mL，3.5mmol，Aldrich)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用1M NaHCO3水溶液(20mL)稀释，将水层用乙酸乙酯(2X30mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残渣经柱层析(SiO2，0-5％甲醇/二氯甲烷纯化，得到1.55g(78％)标题化合物。MS(ESI+)m/z 353(M+H)+
实施例89G
(Z)-5-氯-N-(1-异丁基-4，4-二甲基-6，7-二氢-1H-吡喃并[4，3-d]噻唑 -2(4H)-亚基)-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例89F产物(1.0g，2.8mmol)的DMF/THF(1∶4，20mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.35g，3.1mmol，Aldrich)、1-溴-2-甲基丙烷(0.43g，3.1mmmol，Aldrich)和碘化四丁铵(0.1g，0.3mmol，Aldrich)。将反应混合物在80℃下搅拌16h，冷却至室温。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)猝灭。将水层用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并的有机萃取液经无水(Na2SO4)干燥，过滤，减压浓缩。将残渣用
Figure G2008800176548D01761
Intelliflash280TM经柱层析(SiO2，0-1％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到90mg(29％)标题化合物。MS(ESI+)m/z 409(M+H)+
实施例89H
(Z)-5-氯-N-(1-异丁基-4，4-二甲基-6，7-二氢-1H-吡喃并[4，3-d]噻唑 -2(4H)-亚基)-2-甲氧基硫代苯甲酰胺
向实施例89G产物(0.25g，0.61mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入劳森试剂(0.25g，0.61mmol，Aldrich)，在80℃下搅拌2h。然后将反应混合物冷却，浓缩。将残渣用
Figure G2008800176548D01771
Intelliflash280TM经柱层析(SiO2，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.18g(70％)标题化合物。MS(ESI+)m/z 425(M+H)+
实施例89I
5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-1-异丁基-4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃 并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲脒
向实施例89H产物(0.18g，0.42mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入乙酸汞(0.18g，0.55mmol，Aldrich)、三乙胺(0.18mL，1.27mmol)和氨腈(0.04g，0.85mmol，Aldrich)。在80℃下搅拌16h后，将反应混合物冷却，用饱和NaHCO3(20mL)猝灭。将水层用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(1x25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残渣用
Figure G2008800176548D01772
Intelliflash280TM经柱层析(SiO2，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，然后在乙酸乙酯/己烷中结晶，得到0.04g(21％)标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(d，J＝6.8Hz，6H)，1.51(s，6H)，2.06-2.35(m，1H)，2.66-2.87(m，2H)，3.81(s，3H)，3.94-4.14(m，4H)，7.21(d，J＝9.2Hz，1H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 433(M+H)+；C21H25ClN4O2S理论值：C，58.25；H，5.82；N，12.94.实测值：C，58.30；H，5.79；N，12.64。
实施例90
N-[(2Z)-3-丁基-7，7-二甲基-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑 -2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
实施例90A
(Z)-N-(3-丁基-7-氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[3，4-d]噻唑-2-亚 基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向5-氧代-5，6-二氢-2H-吡喃-3-醇钠(Li，Wenke；Wayne，Gregory S.；Lallaman，John E.；Wittenberger，Steven J.J.Org.Chem.(2006)，71，1725-1727)(1.36g，10mmol)和正丁基硫脲(Trans World)(1.32g，10mmol)在四氢呋喃(15mL)中的混合物中加入DMSO/12N HCl(1/1摩尔比，4.6mL，30mmol)混合物。将反应混合物在40℃下加热过夜，然后冷却。将混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残渣真空干燥12h，然后溶于四氢呋喃(40mL)。向该溶液中加入5-氯-2-甲氧基-苯甲酸(1.86g，10.0mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.91g，10.0mmol)、1-羟基苯并三唑(1.35g，10.0mmol)和三乙胺(3.5mL，3.5mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯稀释，用1M NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残渣经闪层析(SiO2，0-75％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到412mg标题化合物。MS(ESI+)m/z 395(M+H)+
实施例90B
(Z)-N-(3-丁基-7，7-二甲基-3，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[3，4-d]噻唑-2- 亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
在-30℃下，向TiCl4(0.62mL溶于二氯甲烷的1M溶液，0.62mmol，Aldrich)的二氯甲烷(4mL)溶液中滴加二甲基锌(0.31mL溶于甲苯的2M溶液，0.62mmol，Aldrich)，在同一温度下搅拌10分钟。然后将实施例90A产物(82mg，0.21mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液滴加到反应混合物中，让反应物温度缓慢达到室温，过夜。然后将反应混合物用5mL2％NH4OH水溶液猝灭，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(3x10mL)洗涤。向滤液中加入10mL饱和NaHCO3，将各液层分离。将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残渣经柱层析(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到52mg(60％)标题化合物。MS(ESI+)m/z 409(M+H)+
实施例90C
(Z)-N-(3-丁基-7，7-二甲基-3，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[3，4-d]噻唑-2- 亚基)-5-氯-2-甲氧基硫代苯甲酰胺
按实施例89H所述处理实施例90B和劳森试剂，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 425(M+H)+
实施例90D
N-[(2Z)-3-丁基-7，7-二甲基-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑 -2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例89I所述处理实施例90C产物、三乙胺、氨腈和乙酸汞，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.18-1.40(m，2H)，1.28(s，6H)，1.53-1.74(m，2H)，3.63(s，2H)，3.82(s，3H)，4.06(t，J＝7.3Hz，2H)，4.75(s，2H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(d，J＝2.7Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 433(M+H)+；C21H25ClN4O2S理论值：C，58.25；H，5.82；N，12.94.实测值：C，58.31；H，5.89；N，12.80。
实施例91
5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-3-异丁基-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并 [3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲脒
实施例91A
3-异丁基-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]噻唑-2(3H)-亚胺
向2，2，5，5-四甲基二氢呋喃-3(2H)-酮(2.0g，14.1mmol，Aldrich)的乙腈(10mL)溶液中加入分子筛(2.0g)和2-甲基丙-1-胺(1.0mL，12.8mmol，Aldrich)。将反应混合物在60℃下搅拌48h，然后通过硅藻土过滤。向滤液中加入硫氰酸钾(1.65g，17.0mmol，Aldrich)。将反应混合物在60℃下搅拌至固体溶解，然后加入碘(6.5g，25.6mmol，EMDchemicals)。将反应混合物在60℃下搅拌48h，冷却，浓缩，溶于乙酸乙酯(15mL)。通过将各液层混合30min，将溶液用20％焦亚硫酸氢钠(35mL)洗涤。将有机层用HCl 1N(35mL)洗涤两次。将水层(焦亚硫酸氢钠和HCl)合并，通过加入NH4OH将pH调至pH～9，然后用乙酸乙酯(4x40mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物的粗产物(0.75g)。MS(ESI+)m/z 255(M+H)+
实施例91B
(Z)-5-氯-N-(3-异丁基-4，4，6，6-四甲基呋喃并[3，4-d]噻唑 -2(3H，4H，6H)-亚基)-2-甲氧基苯甲酰胺
按实施例89F所述处理实施例91A产物、5-氯-2-甲氧基-苯甲酸、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 423(M+H)+
实施例91C
(Z)-5-氯-N-(3-异丁基-4，4，6，6-四甲基呋喃并[3，4-d]噻唑 -2(3H，4H，6H)-亚基)-2-甲氧基硫代苯甲酰胺
按实施例89H所述处理实施例91B产物和劳森试剂，得到标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 439(M+H)+
实施例91D
5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-3-异丁基-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并 [3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲脒
按实施例89I所述处理实施例91C产物、三乙胺、氨腈和乙酸汞，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(d，J＝6.8Hz，6H)，1.53(s，6H)，1.57(s，6H)，2.36-2.47(m，1H)，3.82(s，3H)，3.95(d，J＝7.5Hz，2H)，7.22(d，J＝9.2Hz，1H)，7.36(d，J＝2.7Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 449(M+H)+；C22H27ClN4O2S·0.1CH2Cl2理论值：C，58.28；H，6.02；N，12.30.实测值：C，58.20；H，6.02；N，6.92。
实施例92
5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋 喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲脒
实施例92A
3-(环丁基甲基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]噻唑-2(3H)- 亚胺
用实施例91A中所述方法处理市售2，2，5，5-四甲基二氢呋喃-3(2H)-酮(Aldrich)、三乙胺、环丁基甲胺盐酸盐(按WO2005075464中所述由环丁烷甲腈制备)、硫氰酸钾(Aldrich)和碘(EMD chemicals)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 267(M+H)+
实施例92B
(Z)-5-氯-N-(3-(环丁基甲基)-4，4，6，6-四甲基呋喃并[3，4-d]噻唑 -2(3H，4H，6H)-亚基)-2-甲氧基苯甲酰胺
按实施例89F所述处理实施例92A产物、5-氯-2-甲氧基-苯甲酸、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 435(M+H)+
实施例92C
(Z)-5-氯-N-(3-(环丁基甲基)-4，4，6，6-四甲基呋喃并[3，4-d]噻唑 -2(3H，4H， 6H)-亚基)-2-甲氧基硫代苯甲酰胺
按实施例89H所述处理实施例92B和劳森试剂，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.52(s，6H)，1.60(s，6H)，1.68-1.81(m，2H)，1.81-1.98(m，4H)，3.78(s，3H)，3.79-3.83(m，1H)，4.21(d，J＝6.7Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，7.32-7.40(m，2H).
实施例92D
5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋 喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲脒
按实施例89I所述处理实施例92C产物、三乙胺、氨腈和乙酸汞，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.52(s，6H)，1.56(s，6H)，1.65-1.82(m，2H)，1.82-2.03(m，4H)，2.72-2.87(m，1H)，3.82(s，3H)，4.17(d，J＝6.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(d，J＝2.7Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 459(M+H)+；C23H27ClN4O2S理论值：C，60.18；H，5.93；N，12.21.实测值：C，60.20；H，5.80；N，12.12。
实施例93
5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-5-环己基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]-2-甲氧基苯甲脒
实施例93A
2-环己基乙醛
按Tetrahedron Letters(1995)，36(17)，3019-22中所述方法，由2-环己基乙醇制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm0.87-1.08(m，2H)，1.13-1.41(m，3H)，1.61-1.80(m，5H)，1.81-1.99(m，1H)，2.29(dd，J＝6.8，2.4Hz，2H)，9.76(t，J＝2.4Hz，1H).
实施例93B
5-环己基噻唑-2-胺
向实施例93A产物(1.8g，16.0mmol)的环己酮(50mL)溶液中加入吡咯烷(1.4mL，17.0mmol)和对-甲苯磺酸一水合物(0.01g)。在Dean-Stark条件下，将反应混合物回流4h，冷却，浓缩。将残渣溶于甲醇(30mL)，然后加入硫(0.57g，16mmol)。在0℃下，向以上混合物中加入氨腈(0.67g，16mmol)的甲醇(10mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤，浓缩，经柱层析(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.5g(20％)标题化合物。MS(ESI+)m/z 183(M+H)+.
实施例93C
5-环己基-3-(2-甲氧基乙基)噻唑-2(3H)-亚胺氢溴酸盐
向实施例93B产物(0.5g，2.7mmol)中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.52mL，5.5mmol)，在85℃下加热过夜。将反应混合物在乙醚中研磨，得到0.65g(74％)标题化合物。MS(ESI+)m/z 241(M+H)+.
实施例93D
5-氯-2-甲氧基苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐
在0℃下，在5-氯-2-甲氧基苄腈(9.3g，0.056mol，Maybridage)和乙醇(16.2mL，0.28mol)的CH2Cl2(40mL)冷溶液中鼓泡通入HCl气体，持续30min。将反应混合物在冰箱中保持5天。然后将反应混合物浓缩，用乙醚研磨，将未反应的原料除去。将沉淀减压干燥，得到7.1g(51％)标题化合物。MS(ESI+)m/z 214(M+H)+.
实施例93E
5-氯-N-氰基-2-甲氧基苯甲亚胺酸乙酯
将5-氯-2-甲氧基苯甲亚胺酸乙酯(1.3g，6.2mmol，用碳酸氢盐水溶液洗涤实施例93D产物后得到)的乙腈(2mL)溶液加入磷酸二氢钠一水合物(3.4g，24.7mmol)、磷酸氢二钠七水合物(3.3g，12.4mmol)和氨腈(0.52g，12.4mmol)的水(20mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用CH2Cl2(3x15mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残渣含约30％原料。将残渣用一半量的试剂再处理，促使反应完成，得到1.32g(90％)标题化合物。MS(ESI+)m/z239(M+H)+.
实施例93F
5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-5-环己基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]-2-甲氧基苯甲脒
在100℃下，将5-环己基-3-(2-甲氧基乙基)噻唑-2(3H)-亚胺(120mg，0.5mmol，用碳酸氢盐水溶液洗涤实施例93C产物后得到的)和实施例93E产物(119mg，0.5mmol)的混合物在20mL闪烁瓶中加热16h。将残渣用Intelliflash280TM经柱层析(SiO2，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到35mg(17％)标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.19-1.34(m，2H)，1.33-1.50(m，3H)，1.60-1.88(m，3H)，1.90-2.03(m，2H)，2.74-2.92(m，1H)，3.24(s，3H)，3.68(t，J＝5.3Hz，2H)，3.82(s，3H)，4.37(t，J＝5.3Hz，2H)，7.20(d，J＝9.2Hz，1H)，7.37(d，J＝2.7Hz，1H)，7.47-7.55(m，1H)，7.50(s，1H)；MS(ESI+)m/z 433(M+H)+；C21H25ClN4O2S理论值：C，58.25；H，5.82；N，12.94.实测值：C，58.32；H，5.67；N，12.67。
实施例94
5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-1-异丁基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3] 噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲脒
实施例94A
1-异丁基-6，7-二氢-1H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2(4H)-亚胺
用实施例91A中所述方法处理市售二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(Aldrich)、2-甲基丙-1-胺(Aldrich)、硫氰酸钾(Aldrich)和碘(EMDchemicals)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 213(M+H)+.
实施例94B
5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-1-异丁基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3] 噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲脒
在80℃下，将实施例94A产物(140mg，0.66mmol)和实施例93E产物(105mg，0.44mmol)在乙醇(1mL)中的混合物在20mL闪烁瓶加热16h。残渣用
Figure G2008800176548D01851
Intelliflash280TM经柱层析(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到80mg(50％)标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(d，J＝6.4Hz，6H)，2.11-2.27(m，1H)，2.79(t，J＝5.3Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.93-4.01(m，2H)，4.01(d，J＝6.8Hz，2H)，4.67(s，2H)，7.21(d，J＝9.2Hz，1H)，7.34(d，J＝2.7Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 405(M+H)+；C19H21ClN4O2S·0.1C4H8O2理论值：C，56.32；H，5.31；N，13.54.实测值：C，55.98；H，5.04；N，13.28。
实施例95
N-[(2Z)-3-丁基-4-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲 氧基苯甲脒
实施例95A
4-叔丁基-3-丁基噻唑-2(3H)-亚胺
向3，3-二甲基丁-2-酮(Aldrich)(3.35g，33.4mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入4g分子筛(4A珠，8-12目)和2，2-丁-1-胺(Aldrich)(2.00g，27.3mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。将混合物过滤，向滤液中加入硫氰酸钾(3.93g，40.4mmol)。将温度调至50℃，将混合物搅拌至所有固体溶解，然后加入碘(15.4g，60.8mmol)。将反应物在50℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。将溶液用焦亚硫酸氢钠溶液洗涤。通过加入NaOH(25％)使水层pH＝9，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残渣经SiO2闪层析(己烷-乙酸乙酯，50％，然后二氯甲烷-甲醇，10％)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 213(M+H)+.
实施例95B
(Z)-N-(4-叔丁基-3-丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
按实施例17C所述处理实施例95A产物、三乙胺、二甲基氨基吡啶和实施例16B产物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 381(M+H)+.
实施例95C
(Z)-N-(4-叔丁基-3-丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基硫代苯甲 酰胺
按实施例89H所述处理实施例95B产物和劳森试剂，得到标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 397(M+H)+.
实施例95D
N-[(2Z)-3-丁基-4-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲 氧基苯甲脒
按实施例89I所述处理实施例95C产物、三乙胺、氨腈和乙酸汞，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.70-1.03(m，3H)，1.30-1.39(m，2H)，1.41(s，9H)，1.81(dd，2H)，3.83(s，3H)，4.17-4.56(m，2H)，7.07(s，1H)，7.21(d，J＝9.1Hz，1H)，7.41(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 405(M+H)+；C20H25ClN4OS理论值：C，59.32；H，6.22；N，13.84.实测值：C，59.31；H，6.17；N，13.63。
实施例96
N-[(2Z)-3-丁基-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
实施例96A
6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d]噻唑-2-胺
在-78℃下，向二异丙基氨基化锂(2.5mL，5.0mmol，溶于THF的2M溶液，Aldrich)的THF(20mL)溶液中滴加二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(0.5g，5mmol，Small Molecules Inc)的THF(2mL)溶液。将反应混合物在-45℃下搅拌2h，然后通过导管加入到-45℃的硫(0.16g，5.0mmol)的THF(20mL)溶液中。将反应混合物升温至0℃，加入氨腈(0.42g，10.0mmol)的THF(2mL)溶液。搅拌过夜后，将反应混合物用饱和NaHCO3(10mL)猝灭。将水层用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残渣用
Figure G2008800176548D01871
Intelliflash280TM经柱层析(SiO2，0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到0.1g(10％)标题化合物。MS(ESI+)m/z 157(M+H)+.
实施例96B
3-丁基-3，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[3，4-d]噻唑-2-亚胺
将实施例96A产物(290mg，1.86mmol)和1-溴丁烷(220μL，2.0mmol)在DMF(400μL)中的混合物在95℃下加热16h，冷却至室温，用5mL 1M NaHCO3水溶液猝灭。将水层用二氯甲烷(3x5mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到0.4g标题化合物的粗产物。LC/MS(ESI+)m/z 213(M+H)+.
实施例96C
N-[(2Z)-3-丁基-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
在80℃下，将实施例96B产物(0.4g，1.9mmol，粗产物)、实施例93E产物(0.45g，1.9mmol)和三乙胺(0.5mL，3.8mmol)在乙醇(0.5mL)中的混合物在20mL闪烁瓶中加热16h。将反应混合物冷却，浓缩，然后用饱和NaHCO3(10mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残渣用
Figure G2008800176548D01872
Intelliflash280TM经柱层析(SiO2，0-50％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到115mg(15％)标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.20-1.37(m，2H)，1.57-1.77(m，2H)，2.77(t，J＝5.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.93(t，J＝5.4Hz，2H)，4.08(t，J＝7.5Hz，2H)，4.75(s，2H)，7.21(d，J＝9.1Hz，1H)，7.38(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 405(M+H)+；C19H21ClN4O2S理论值：C，56.36；H，5.23；N，13.84.实测值：C，56.24；H，5.29；N，13.50。
实施例97
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
实施例97A
5-叔丁基-3-(2-吗啉代乙基)噻唑-2(3H)-亚胺
用实施例91A中所述方法处理市售3，3-二甲基丁醛(Aldrich)、2-吗啉代乙胺(Aldrich)、硫氰酸钾(Aldrich)和碘(EMD chemicals)，得到标题化合物的粗产物。MS(ESI+)m/z 270(M+H)+.
实施例97B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例96C所述处理实施例97A产物和实施例93E产物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.36(s，9H)，2.36-2.46(m，J＝4.4Hz，4H)，2.67(t，J＝6.3Hz，2H)，3.44-3.56(m，J＝4.4Hz，4H)，3.81(s，3H)，4.31(t，J＝6.3Hz，2H)，7.20(d，J＝9.2Hz，1H)，7.35(d，J＝2.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.56(s，1H)；MS(ESI+)m/z 462(M+H)+；C22H28ClN5O2S理论值：C，57.19；H，6.11；N，15.16.实测值：C，56.94；H，6.20；N，14.95。
实施例98
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-新戊基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(5-氯-2-甲氧 基苯基)-N″-氰基胍
实施例98A
5-叔丁基-3-新戊基噻唑-2(3H)-亚胺
向3，3-二甲基丁醛(Aldrich)(3.99g，39.8mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入4g分子筛(4A珠，8-12目)和2，2-二甲基丙-1-胺(Aldrich)(3.16g，36.2mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。将混合物过滤，向滤液中依次加入硫氰酸钾(4.68g，48.1mmol)和1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(1.24g，4.71mmol)。将温度调至50℃，将混合物搅拌至所有固体溶解，然后加入碘(18.4g，72.4mmol)。将反应物在50℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。将溶液用焦亚硫酸氢钠溶液洗涤。通过加入NaOH(25％)使水层pH＝9，用EtOAc萃取。将有机萃取液合并，经硫酸钠干燥，减压浓缩。使残渣在EtOAc/己烷中结晶，得到4.9g标题化合物。MS(ESI+)m/z 227(M+H)+.
实施例98B
N-5-氯-2-甲氧基苯基-N′-氰基氨基亚氨基硫代甲酸甲酯
向4-氯-2-异硫氰酸酯基-1-甲氧基苯(Maybridge)(250mg，1.25mmol)的DMF(2mL)溶液中加入氰氨基钠(80.0mg，1.25mmol)。将反应物在室温下搅拌1h。在0℃下加入碘甲烷(0.078ml，1.25mmol)，将反应物在室温下搅拌2h。将水(5mL)加入反应混合物，将反应物搅拌20min。将沉淀过滤，用水洗涤，在60℃下干燥10h，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 256(M+H)+.
实施例98C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-新戊基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(5-氯-2-甲氧 基苯基)-N″-氰基胍
将实施例98A产物(124mg，0.55mmol)、实施例98B产物(140mg，0.55mmol)和乙酸汞(174mg，0.55mmol)在10ml THF中的混合物在70℃下加热12h。将反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤两次。混合物经SiO2闪层析(己烷-乙酸乙酯梯度，0-75％)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.81(s，9H)，1.30(s，9H)，3.83(s，3H)，3.85(s，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.21(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.85(d，J＝2.7Hz，1H)，8.38(s，1H)；MS(ESI+)m/z 434(M+H)+.
实施例99
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-N″-氰基-N′-(1，2-二甲基丙基)胍
实施例99A
(R)-5-叔丁基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
按实施例98A概述的方法，用(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(Aldrich)代替2，2-二甲基丙-1-胺，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 241(M+H)+.
实施例99B
N′-氰基-N-(3-甲基丁-2-基)氨基亚氨基硫代甲酸甲酯
按实施例98B中概述的方法，用异硫氰酸3-甲基-2-丁酯(Aldrich)代替4-氯-2-异硫氰酸酯基-1-甲氧基苯，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 186(M+H)+.
实施例99C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-N″-氰基-N′-(1，2-二甲基丙基)胍
按实施例98C中概述的方法，用实施例99A代替实施例98A和用实施例99B代替实施例98B，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(d，J＝6.8Hz，6H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27(s，9H)，1.50-1.66(m，1H)，1.75-1.94(m，4H)，3.60-3.69(m，1H)，3.71-3.90(m，2H)，3.98-4.13(m，2H)，4.15-4.29(m，1H)，6.89(s，1H)，7.10(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 378(M+H)+.
实施例100
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-新戊基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2- 甲氧基苯甲脒
实施例100A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-新戊基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰 胺
将实施例98A产物(1.00g，4.42mmol)溶于四氢呋喃(20mL)。向溶液中加入5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)(0.82g，4.42mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.85g，4.42mmol)、HOBT(0.68g，4.42mmol)和三乙胺(0.93ml，6.63mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯稀释，用1MNaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残渣经闪层析(SiO2，0-75％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 395(M+H)+.
实施例100B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-新戊基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基硫代苯 甲酰胺
按实施例17D中概述的方法得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 412(M+H)+.
实施例100C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-新戊基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2- 甲氧基苯甲脒
按实施例17E中概述的方法得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(s，9H)，1.36(s，9H)，3.79(s，3H)，4.09(s，2H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(d，J＝2.7Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.51(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 419(M+H)+.
实施例101
N-2-金刚烷基-N′-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N″-氰基胍
实施例101A
N-2-金刚烷基-N′-氰基氨基亚氨基硫代甲酸甲酯
按实施例98B中概述的方法，用2-金刚烷异硫氰酸酯(Oakwood)代替4-氯-2-异硫氰酸酯基-1-甲氧基苯，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 250(M+H)+.
实施例101B
N-2-金刚烷基-N′-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3- 噻 唑-2(3H)-亚基]-N″-氰基胍
按实施例98C中概述的方法，用实施例99A代替实施例98A和用实施例101A代替实施例98B，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.31(s，9H)，1.61-1.69(m，2H)，1.71-1.98(m，14H)，1.98-2.06(m，2H)，3.71-3.87(m，2H)，3.90-4.00(m，1H)，4.01-4.08(m，1H)，4.13-4.25(m，2H)，5.82(d，J＝7.1Hz，1H)，6.69(s，1H)；MS(ESI+)m/z 442(M+H)+.
实施例102
N-1-金刚烷基-N′-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N″-氰基胍
实施例102A
N-1-金刚烷基-N′-氰基氨基亚氨基硫代甲酸甲酯
按实施例98B中概述的方法，用1-金刚烷异硫氰酸酯(Aldrich)代替4-氯-2-异硫氰酸酯基-1-甲氧基苯，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z250(M+H)+.
实施例102B
N-1-金刚烷基-N′-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-N″-氰基胍
按实施例98C中概述的方法，用实施例99A代替实施例98A和用实施例102A代替实施例98B，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.31(s，9H)，1.61-1.77(m，7H)，1.81-2.03(m，3H)，2.06-2.16(m，9H)，3.71-3.88(m，2H)，3.97(dd，J＝13.7，7.0Hz，1H)，4.09-4.24(m，1H)，4.31(dd，J＝13.7，2.9Hz，1H)，5.31(s，1H)，6.71(s，1H)；MS(ESI+)m/z 442(M+H)+.
实施例103
N-[(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基]-N′-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四 氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N″-氰基胍
实施例103A
N-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-N′-氰基氨基亚氨基硫代甲酸 甲酯
按实施例98B中概述的方法，用(1S，2S，4R)-2-异硫氰酸酯基双环[2.2.1]庚烷(Aldrich)代替4-氯-2-异硫氰酸酯基-1-甲氧基苯，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 210(M+H)+.
实施例103B
N-[(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基]-N′-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四 氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N″-氰基胍
按实施例98C中概述的方法，用实施例99A代替实施例98A和用实施例103A代替实施例98B，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.09-1.22(m，4H)，1.32(s，9H)，1.40-1.65(m，3H)，1.70-2.08(m，5H)，2.22-2.37(m，2H)，3.66-3.87(m，3H)，3.93-4.12(m，1H)，4.15-4.32(m，2H)，5.27(d，J＝5.2Hz，1H)，6.71(s，1H)；MS(ESI+)m/z 402(M+H)+.
实施例104
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-N″-氰基-N′-[(1R)-1，2-二甲基丙基]胍
实施例104A
(R)-N′-氰基-N-(3-甲基丁-2-基)氨基亚氨基硫代甲酸甲酯
按实施例98B中概述的方法，用(R)-2-异硫氰酸酯基-3-甲基丁烷(Aldrich)代替4-氯-2-异硫氰酸酯基-1-甲氧基苯，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 186(M+H)+.
实施例104B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-N″-氰基-N′-[(1R)-1，2-二甲基丙基]胍
按实施例98C中概述的方法，用实施例99A产物代替实施例98A产物和用实施例104A产物代替实施例98B产物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝5.4Hz，3H)，0.93(d，J＝5.4Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32(s，9H)，1.57-1.66(m，1H)，1.71-2.06(m，4H)，3.70-3.85(m，2H)，3.88-4.08(m，2H)，4.13-4.26(m，2H)，5.34(d，J＝8.5Hz，1H)，6.70(s，1H).MS(ESI+)m/z 378(M+H)+.
实施例105
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-N″-氰基-N′-[(1S)-1，2-二甲基丙基]胍
实施例105A
(S)-N′-氰基-N-(3-甲基丁-2-基)氨基亚氨基硫代甲酸甲酯
按实施例98B中概述的方法，用(S)-2-异硫氰酸酯基-3-甲基丁烷(Aldrich)代替4-氯-2-异硫氰酸酯基-1-甲氧基苯，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 186(M+H)+.
实施例105B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-N″-氰基-N′-[(1S)-1，2-二甲基丙基]胍
按实施例98C中概述的方法，用实施例99A产物代替实施例98A产物和用实施例105A产物代替实施例98B产物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝5.4Hz，3H)，0.93(d，J＝5.4Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32(s，9H)，1.60-1.72(m，1H)，1.72-1.93(m，3H)，1.94-2.09(m，1H)，3.69-4.03(m，4H)，4.04-4.17(m，2H)，5.34(d，J＝8.1Hz，1H)，6.71(s，1H)；MS(ESI+)m/z 378(M+H)+.
实施例106
N-[(2Z)-5-溴-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基 -2-甲氧基苯甲脒
实施例106A
N-(5-溴噻唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向2-氨基-5-溴噻唑(1220mg，6.81mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中依次加入三乙胺(1.235ml，8.86mmol)和4-二甲基氨基吡啶(83mg，0.681mmol)、5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯(1397mg，6.81mmol)，搅拌过夜。将反应物浓缩，将水加入残渣。将混合物超声振荡，过滤，得到标题化合物，为灰白色固体(1.56g，66％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 3.88(m，3H)7.23(d，J＝8.81Hz，1H)7.58-7.67(m，3H)12.32(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 347(M+H)+.
实施例106B
(Z)-N-(5-溴-3-(环丁基甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲 酰胺
在室温下，向实施例106A产物(232mg，2.071mmol)的甲苯(18mL)和二噁烷(2mL)溶液中加入2-甲基丙-2-醇钾(232mg，2.071mmol)，搅拌0.5h，然后加入碘化四丁铵(255mg，0.690mmol)和(溴甲基)环丁烷(0.194ml，1.726mmol)。将反应物回流过夜。将水(15mL)加入反应物，将混合物用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将有机液合并，用盐水洗涤。干燥，浓缩。将残渣用
Figure G2008800176548D01961
Intelliflash280TM经柱层析(SiO2，0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(350mg，48.8％)。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.82-1.98(m，4H)2.06-2.17(m，2H)2.85(dt，J＝15.17，7.50Hz，1H)3.91(s，3H)4.24(d，J＝7.46Hz，2H)6.92(d，J＝8.82Hz，1H)6.97(s，1H)7.36(dd，J＝8.98，2.88Hz，1H)8.02(d，J＝2.71Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+.
实施例106C
(Z)-N-(5-溴-3-(环丁基甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基硫代 苯甲酰胺
按实施例1C所述，用实施例106B产物代替实施例1B产物，制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.81(m，4H)1.94(m，2H)2.87(m，1H)3.77(s，3H)4.35(d，J＝7.54Hz，2H)7.10(d，J＝8.72Hz，1H)7.36-7.43(m，2H)8.21(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z431(M+H)+.C16H16BrClN2OS2理论值：C，44.50；H，3.73；N，6.79.实测值：C，44.84；H，3.38；N，6.07。
实施例106D
N-[(2Z)-5-溴-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基 -2-甲氧基苯甲脒
按实施例2所述，用实施例106C产物代替实施例1C产物和用氨腈代替N-甲基胺盐酸盐，制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.83(m，2H)1.94(m，2H)2.11(m，2H)2.81(m，1H)3.92(s，3H)4.26(d，J＝7.46Hz，2H)6.95(d，J＝8.81Hz，1H)7.10(s，1H)7.34-7.40(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)+.
实施例107
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基 -2-甲氧基苯甲脒
实施例107A
5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
按实施例106A中所述，用2-氨基-5-氯噻唑代替2-氨基-5-溴噻唑，制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 3.89(s，3H)7.23(d，J＝9.16Hz，1H)7.57-7.63(m，2H)7.65(d，J＝2.71Hz，1H)12.29(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 303(M+H)+.
实施例107B
(Z)-5-氯-N-(5-氯-3-(环丁基甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-2-甲氧基苯甲 酰胺
按实施例106B所述，用实施例107A产物代替实施例106A产物，制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.78-1.93(m，4H)1.94-2.03(m，2H)2.79-2.92(m，1H)3.81(s，3H)4.23(d，J＝7.46Hz，2H)7.14(d，J＝8.81Hz，1H)7.50(dd，J＝8.98，2.88Hz，1H)7.73(d，J＝2.71Hz，1H)7.88(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 371(M+H)+.
实施例107C
(Z)-5-氯-N-(5-氯-3-(环丁基甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-2-甲氧基硫代 苯甲酰胺
按实施例1C所述，用实施例107B产物代替实施例1B产物，制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.81-1.97(m，4H)2.03-2.14(m，2H)2.82-2.93(m，1H)3.81(s，3H)4.33(d，J＝7.46Hz，2H)6.87(d，J＝8.82Hz，1H)7.11(s，1H)7.28(d，J＝2.71Hz，1H)7.56(d，J＝2.71Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H)+.
实施例107D
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基 -2-甲氧基苯甲脒
按实施例2所述，用实施例107C产物代替实施例1C产物和用氨腈代替N-甲基胺盐酸盐，制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.78-1.88(m，2H)1.90-2.00(m，2H)2.05-2.16(m，2H)2.75-2.86(m，1H)3.92(s，3H)4.25(d，J＝7.46Hz，2H)6.95(d，J＝8.48Hz，1H)7.02(s，1H)7.34-7.41(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z395(M+H)+.C17H16ClN4OS理论值：C，51.65；H，4.08；N，14.17.实测值：C，51.40；H，3.69；N，13.85。
实施例108
N-[(2Z)-5-溴-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧 基苯甲脒
实施例108A
(Z)-N-(5-溴-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
按实施例106B所述，用1-碘-2-甲基丙烷代替(溴甲基)环丁烷，制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.00(d，J＝6.78Hz，6H)2.23-2.36(m，1H)3.91(s，3H)4.02(d，J＝7.46Hz，2H)6.92(d，J＝8.82Hz，1H)6.98(s，1H)7.36(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)8.02(d，J＝2.71Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 403(M+H)+.
实施例108B
(Z)-N-(5-溴-3-异丁基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基硫代苯甲酰 胺
按实施例1C所述，用实施例108A产物代替实施例1B产物，制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.00(d，J＝6.78Hz，6H)2.23-2.36(m，1H)3.91(s，3H)4.02(d，J＝7.46Hz，2H)6.92(d，J＝8.82Hz，1H)6.98(s，1H)7.36(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)8.02(d，J＝2.71Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 419(M+H)+.
实施例108C
N-[(2Z)-5-溴-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧 基苯甲脒
按实施例2所述，用实施例108B产物代替实施例1C产物和用氨腈代替N-甲基胺盐酸盐，制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.97(d，J＝6.78Hz，6H)2.16-2.30(m，1H)3.92(s，3H)4.05(d，J＝7.46Hz，2H)6.95(d，J＝8.82Hz，1H)7.10(s，1H)7.37(td，J＝8.99，2.71Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 427(M+H)+.C16H16BrClN4OS理论值：C，44.93；H，3.77；N，13.1.实测值：C，45.13；H，3.44；N，12.8。
实施例109
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-氰基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′- 氰基-2-甲氧基苯甲脒
实施例109A
N-(5-叔丁基噻唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
按实施例106A所述，用2-氨基-5-叔丁基噻唑代替2-氨基-5-溴噻唑，制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.36(s，9H)3.89(s，3H)7.20-7.24(m，1H)7.21(s，1H)7.56-7.61(m，1H)7.61-7.64(m，1H)11.81(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 325(M+H)+.
实施例109B
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(2-氰基乙基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基 苯甲酰胺
向实施例109A产物(65mg，0.200mmol)的吡啶(1mL)和水(1mL)溶液中加入丙烯腈(0.185ml，3.00mmol)，将反应物在90℃下加热7h。将反应物浓缩，将残渣用
Figure G2008800176548D02001
Intelliflash280TM经柱层析(SiO2，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(65mg，86％)。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.36(s，9H)3.05(t，J＝6.44Hz，2H)3.90(s，3H)4.40(t，J＝6.44Hz，2H)6.74(s，1H)6.92(d，J＝8.81Hz，1H)7.35(dd，J＝8.81，3.05Hz，1H)7.90(d，J＝3.05Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 378(M+H)+.C18H20ClN3O2S理论值：C，57.21；H，5.33；N，11.12.实测值：C，56.93；H，5.42；N，10.92。
实施例109C
(Z)-N-(5-叔丁基-3-(2-氰基乙基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基 硫代苯甲酰胺
按实施例1C所述，用实施例109B产物代替实施例1B产物，制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.42(s，9H)3.08(t，J＝6.61Hz，2H)3.80(s，3H)4.45(t，J＝6.44Hz，2H)6.85(d，J＝8.82Hz，1H)6.94(s，1H)7.27(d，J＝2.71Hz，1H)7.58(d，J＝2.71Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 394(M+H)+.
实施例109D
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-氰基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′- 氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例2所述，用实施例109C产物代替实施例1C产物和用氨腈代替N-甲基胺盐酸盐，制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.40(s，9H)2.95(t，J＝6.27Hz，2H)3.92(s，3H)4.43(t，J＝6.44Hz，2H)6.88(s，1H)6.96(d，J＝8.82Hz，1H)7.31(d，J＝2.71Hz，1H)7.38(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 402(M+H)+.C19H20ClN5OS理论值：C，56.78；H，5.02；N，17.42.实测值：C，56.54；H，5.09；N，17.17。
实施例110
5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-2-甲氧基苯甲脒
实施例110A
5-氯-2-甲氧基-N-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺
按实施例106A所述，用2-氨基-4-甲基噻唑代替2-氨基-5-溴噻唑，制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.28(s，3H)3.89(s，3H)6.84(s，1H)7.24(d，J＝8.72Hz，1H)7.57-7.62(m，1H)7.67(d，J＝2.78Hz，1H)11.87(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 283(M+H)+.
实施例110B
(Z)-5-氯-N-(3-(环丁基甲基)-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)-2-甲氧基苯 甲酰胺
按实施例106B所述，用实施例110A产物代替实施例106A产物，制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.86-1.98(m，4H)1.99-2.12(m，2H)2.33(s，3H)2.79-2.94(m，1H)3.91(s，3H)4.28(d，J＝7.14Hz，2H)6.28(s，1H)6.91(d，J＝9.12Hz，1H)7.33(dd，J＝8.92，2.97Hz，1H)8.05(d，J＝2.78Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 351(M+H)+.
实施例110C
(Z)-5-氯-N-(3-(环丁基甲基)-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)-2-甲氧基硫 代苯甲酰胺
按实施例1C所述，用实施例110B产物代替实施例1B产物，制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.81-1.92(m，4H)1.96-2.05(m，2H)2.43(s，3H)2.85-2.89(m，1H)3.81(s，3H)4.36(d，J＝7.12Hz，2H)6.47(d，J＝1.36Hz，1H)6.85(d，J＝8.81Hz，1H)7.23(dd，J＝8.81，2.71Hz，1H)7.53(d，J＝2.71Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+.
实施例110D
5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-2-甲氧基苯甲脒
按实施例2所述，用实施例110C产物代替实施例1C产物和用氨腈代替N-甲基胺盐酸盐，制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.81-1.93(m，4H)1.97-2.09(m，2H)2.34(s，3H)，2.72-2.86(m，1H)3.91(s，3H)4.29(d，J＝7.12Hz，2H)6.53(s，1H)6.91-6.97(m，1H)7.31-7.39(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 375(M+H)+.C18H19ClN4OS·0.2CH3CN·0.5H2O理论值：C，56.36；H，5.30；N，15.00.实测值：C，56.77；H，5.02；N，15.38。
实施例111
5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲 基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲脒
在-78℃下，向实施例110D产物(101mg，0.269mmol)的无水四氢呋喃(4mL)溶液中加入二异丙基氨基化锂(2M，0.404mL)。加入丙酮(46.9mg，0.808mmol)5min后，将反应物搅拌0.5h。加入饱和氯化铵溶液(2mL)，在该温度下猝灭反应，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。将残渣用
Figure G2008800176548D02021
Intelliflash280TM经柱层析(SiO2，0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(65mg，86％)。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.67(s，6H)1.81-1.94(m，4H)2.00-2.08(m，2H)2.50(s，3H)2.68-2.81(m，1H)3.91(s，3H)4.30(d，J＝7.12Hz，2H)6.91-6.96(m，1H)7.33-7.38(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 433(M+H)+.C21H25ClN4O2S·0.6EtOH理论值：C，57.95；H，6.19；N，12.24.实测值：C，57.86；H，6.13；N，11.85。
实施例112
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-哌啶-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
实施例112A
(R)-2-((5-叔丁基-2-亚氨基噻唑-3(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁 酯
向3，3-二甲基丁醛(439mg，4.39mmol)的乙腈(8mL)溶液中加入分子筛(4
Figure G2008800176548D02031
珠，8-12目，0.7g)和(R)-2-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(940mg，4.39mmol)。将混合物在室温下搅拌12h，过滤，用乙腈(5mL)洗涤。向该溶液中加入硫氰酸钾(567mg，5.83mmol)，将温度调至50℃。将反应物搅拌至所有固体溶解，然后加入碘(1.13g，4.39mmol)。将反应物在50℃下搅拌12h。然后将混合物和20％焦亚硫酸氢钠一起搅拌1h。然后将有机层分离，将水层用二氯甲烷(3X10mL)萃取。合并的有机液经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物。该中间体可直接使用，无需进一步纯化。MS(DCI/NH3)m/z 354(M+H)+.
实施例112B
(R，Z)-2-((5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基亚氨基)噻唑-3(2H)- 基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按实施例106A中所述，用实施例112A产物代替5-溴-2-氨基噻唑，制备和纯化标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.14-1.28(m，9H)1.29(s，9H)1.52-1.64(m，4H)1.67-1.72(m，2H)3.33-3.38(m，1H)3.78(s，3H)3.83-3.90(m，1H)4.00-4.04(m，1H)4.57-4.61(m，1H)4.70-4.74(m，1H)7.07-7.11(m，1H)7.16-7.22(m，1H)7.41-7.45(m，1H)7.65-7.71(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z522(M+H)+.
实施例112C
(R，Z)-2-((5-叔丁基-2-(5-氯-2-甲氧基苯基硫代甲酰基亚氨基)噻唑 -3(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按实施例1C中所述，用实施例112B产物代替实施例1B产物，制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.22-1.26(m，2H)1.36(m，1H)1.38(s，9H)1.54(s，9H)1.68(m，3H)2.91(s，1H)3.80(s，3H)4.06-4.16(m，2H)4.47(m，1H)4.79(m，1H)6.84(d，J＝9.16Hz，1H)7.22(dd，J＝8.82，2.71Hz，2H)7.52(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 538(M+H)+.
实施例112D
(R，Z)-N-(5-叔丁基-3-(哌啶-2-基甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲 氧基硫代苯甲酰胺
向实施例112C产物(160mg，0.306mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入氯化氢(4M)的二噁烷(1mL)溶液，在室温下搅拌2h。将反应物浓缩，得到标题化合物，为HCl盐。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.27(m，1H)1.34-1.38(m，1H)1.40(s，9H)1.61(m，2H)1.81(m，2H)2.53-2.63(m，1H)3.02(m，1H)3.13(m，1H)3.81(s，3H)4.03-4.09(m，1H)4.33(m，1H)6.85(d，J＝8.73Hz，1H)6.93(s，1H)7.21-7.24(m，1H)7.53(d，J＝2.78Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 438(M+H)+.
实施例112E
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-哌啶-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒
按实施例2中所述，用实施例112D产物代替实施例1C产物和用氨腈代替N-甲基胺盐酸盐，制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 1.10-1.22(m，1H)1.23-1.33(m，1H)1.38(s，9H)1.60-1.66(m，3H)1.80-1.84(m，1H)2.55-2.65(m，1H)3.01-3.10(m，2H)3.93(s，3H)3.94-4.03(m，1H)4.19-4.25(m，1H)6.84(s，1H)6.95(d，J＝8.72Hz，1H)7.32-7.38(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 446(M+H)+.C22H28ClN5OS·0.4EtOAc·0.1CH2Cl2理论值：C，58.26；H，6.36；N，14.83.实测值：C，57.90；H，6.02；N，14.45。

Claims (31)

1.一种具有式(I)的化合物或药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合，
Figure F2008800176548C00011
其中
A为ORb、CN、NRcRd、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(S)Rd’、C(O)ORw1或C(O)Rw2；
R1为C2-C10烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、Rg1Rh1N-C(O)-、Rg1Rh1N-C(O)-烷基、烯基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、羧基烷基、氰基烷基、Rn1O-N＝CRz-、Rn1O-N＝CRz-烷基-、Ro1Rp1N-N＝CRz-、Ro1Rp1N-N＝CRz-烷基-、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、杂芳基氧基烷基、杂环氧基烷基、羟基烷基、Re1Rf1N-烷基、Rj1Rk1N-C(O)-NRm1-烷基、RzC(O)-O-C2-C6烷基-、Rz1SO2NRz2-烷基-、Rz1C(O)NRz2-烷基-、Rj1Rk1N-SO2-NRm1-烷基-或Rg1Rh1NSO2-烷基-；
R2和R3各自独立为氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、叠氮基烷基、氰基、环烷基、甲酰基、卤基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟基烷基、Re2Rf2N-、Re2Rf2N烷基-、Rg2Rh2N-C(O)-、Rj2Rk2N-C(O)-NRm2-、Rn2O-N＝CRz-烷基-、Rn2O-N＝CRz-或Ro2Rp2N-N＝CRz-烷基-；或
R2和R3与它们连接的碳原子结合在一起，任选形成4元、5元、6元或7元单环，所述单环含0或1个另外的双键、0或1个氧原子和0或1个氮原子作为环原子；所述单环的两个不相邻原子可任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接，或任选通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环独立未被取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自氧代基、烷基、卤基、羟基、烷氧基和卤代烷基；所述单环的同一碳原子上的两个取代基与它们连接的碳原子一起，任选形成3元、4元、5元或6元单环环烷基环，其中所述单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立选自烷基和卤代烷基；或
R2和R3与它们连接的碳原子结合在一起，任选形成6元单环，所述单环含两个另外的双键、0或1个氮原子作为环原子；所述单环独立未被取代或被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自烷基、卤基、氰基、羟基、烷氧基和卤代烷基；
R4为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环、芳基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；
L2为键或-NRm1-；Rb为烷基、烯基、烷氧基烷基或芳基烷基；
Rc和Rd各自独立为烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，或Rc和Rd与它们连接的氮原子结合在一起形成5元-7元杂环；
每次出现时，Rc’独立为氢或烷基；
每次出现时，Rd’独立为烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、杂环氨基或杂环；
Re1和Rf1各自独立为氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；
Rg1和Rh1各自独立为氢、烷基、烯基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、炔基、芳基烷基、氰基烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、环烷基或卤代烷氧基烷基；或
Rg1和Rh1与它们连接的氮原子一起形成5元-7元杂环；
每次出现时，Rj1和Rk1各自独立为氢、烷基、烯基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、炔基、芳基烷基、氰基烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基；环烷基或卤代烷氧基烷基；或
Rj1和Rk1与它们连接的氮原子一起形成5元-7元杂环；
每次出现时，Rm1独立为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基；
每次出现时，Rn1独立为氢、烷基、烯基、烷氧基烷基、炔基、芳基烷基、氰基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、卤代烷基、羟基烷基或硝基烷基；
每次出现时，Ro1和Rp1各自独立为氢、烷基、烯基、烷氧基烷基、炔基、芳基烷基、氰基烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基烷基或硝基烷基；或
Ro1和Rp1与它们连接的氮原子一起形成5元-7元杂环；
每次出现时，Re2和Rf2各自独立为氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；
Rg2和Rh2各自独立为氢、烷基、烯基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、炔基、芳基烷基、氰基烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基烷基或硝基烷基；或
Rg2和Rh2与它们连接的氮原子一起形成5元-7元杂环；
Rj2和Rk2各自独立为氢、烷基、烯基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、炔基、芳基烷基、氰基烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；
Rm2为氢或烷基；
每次出现时，Rn2独立为氢、烷基、烯基、烷氧基烷基、炔基、芳基烷基、氰基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、卤代烷基、羟基烷基或硝基烷基；
每次出现时，Ro2和Rp2各自独立为氢、烷基、烯基、烷氧基烷基、炔基、芳基烷基、氰基烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基烷基或硝基烷基；或
Ro2和Rp2与它们连接的氮原子一起形成5元-7元杂环；
Rz为氢或烷基；
每次出现时，Rz1独立为烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基或氰基烷基；
每次出现时，Rz2独立为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基；和
Rw1和Rw2各自独立为烷基、卤代烷基、芳基、环烷基或烷氧基烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为ORb、CN、NRc’C(O)Rd’或C(O)ORw1。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为CN。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C2-C10烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、RzC(O)-O-C2-C6烷基-或Rz1SO2NRz2-烷基-。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢或烷基，且R3为氢、烷基、烷基羰基、卤基、环烷基或羟基烷基。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为烷基、芳基、环烷基、杂环或杂芳基。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为ORb、CN、NRc’C(O)Rd’或C(O)ORw1，且L2为键。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为ORb、CN、NRc’C(O)Rd’或C(O)ORw1，L2为键，且R4为烷基、芳基、环烷基、杂环或杂芳基。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为ORb、CN、NRc’C(O)Rd’或C(O)ORw1，L2为键，且R4为芳基或杂芳基。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为ORb、CN、NRc’C(O)Rd’或C(O)ORw1，L2为键，R4为烷基、芳基、环烷基、杂环或杂芳基，且R1为C2-C10烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、RzC(O)-O-C2-C6烷基-或Rz1SO2NRz2-烷基-。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为ORb、CN、NRc’C(O)Rd’或C(O)ORw1，L2为键，R4为烷基、芳基、环烷基、杂环或杂芳基，R1为C2-C10烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、RzC(O)-O-C2-C6烷基-或Rz1SO2NRz2-烷基-，R2为氢或烷基，且R3为氢、烷基、烷基羰基、卤基、环烷基或羟基烷基。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为ORb、CN、NRc’C(O)Rd’或C(O)ORw1，L2为键，R4为烷基、芳基、环烷基、杂环或杂芳基，R1为C2-C10烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、RzC(O)-O-C2-C6烷基-或Rz1SO2NRz2-烷基-，且R2和R3与它们连接的碳原子结合在一起，任选形成4元、5元、6元或7元单环，所述单环含0或1个另外的双键、0或1个氧原子和0或1个氮原子作为环原子；所述单环的两个不相邻原子可任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接，或任选通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环独立未被取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自氧代基、烷基、卤基、羟基、烷氧基和卤代烷基；所述单环的同一碳原子上的两个取代基与它们连接的碳原子一起，任选形成3元、4元、5元或6元单环环烷基环，其中所述单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立选自烷基和卤代烷基；或
R2和R3与它们连接的碳原子结合在一起，任选形成6元单环，所述单环含两个另外的双键、0或1个氮原子作为环原子；所述单环独立未被取代或被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自烷基、卤基、氰基、羟基、烷氧基和卤代烷基。
13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为CN。
14.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为CN，且R4为芳基或杂芳基。
15.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为CN，R4为芳基或杂芳基，且R1为C2-C10烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基烷基或Rz1SO2NRz2-烷基-。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为CN，且L2为键。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为CN，L2为键，且R4为烷基、芳基、环烷基、杂环或杂芳基。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为CN，L2为键，R4为烷基、芳基、环烷基、杂环或杂芳基，R1为C2-C10烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、RzC(O)-O-C2-C6烷基-或Rz1SO2NRz2-烷基-，R2为氢或烷基，且R3为氢、烷基、烷基羰基、卤基、环烷基或羟基烷基。
19.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为CN，且L2为NRm1。
20.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为CN，L2为NRm1，R4为烷基、芳基、环烷基、杂环或杂芳基，R1为C2-C10烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、RzC(O)-O-C2-C6烷基-或Rz1SO2NRz2-烷基-，R2为氢或烷基，且R3为氢、烷基、烷基羰基、卤基、环烷基或羟基烷基。
21.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为CN，L2为NRm1，R4为烷基、芳基、环烷基、杂环或杂芳基，R1为C2-C10烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、RzC(O)-O-C2-C6烷基-或Rz1SO2NRz2-烷基-，且R2和R3与它们连接的碳原子结合在一起，任选形成4元、5元、6元或7元单环，所述单环含0或1个另外的双键、0或1个氧原子和0或1个氮原子作为环原子；所述单环的两个不相邻原子可任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接，或任选通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环独立未被取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自氧代基、烷基、卤基、羟基、烷氧基和卤代烷基；所述单环的同一碳原子上的两个取代基与它们连接的碳原子一起，任选形成3元、4元、5元或6元单环环烷基环，其中所述单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立选自烷基和卤代烷基；或
R2和R3与它们连接的碳原子结合在一起，任选形成6元单环，所述单环含2个另外的双键、0或1个氮原子作为环原子；所述单环独立未被取代或被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自烷基、卤基、氰基、羟基、烷氧基和卤代烷基。
22.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(XII)
Figure F2008800176548C00071
其中
A为ORb、CN、NRc’C(O)Rd’或C(O)ORw1；
R101和R102各自独立为烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基氧基、氰基、甲酰基、卤素、烷基羰基氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、NH2或-CRz(＝N-ORn1)，且Rb、Rc’、Rd’、Rw1、Rz、Rn1、R1、R2和R3定义同权利要求1。
23.权利要求22具有式(XII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为CN，R2为氢或烷基，且R3为氢、烷基、烷基羰基、卤基、环烷基或羟基烷基。
24.权利要求22具有式(XII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为CN，R2为氢或烷基，R3为氢、烷基、烷基羰基、卤基、环烷基或羟基烷基，且R1为C2-C10烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、RzC(O)-O-C2-C6烷基-或Rz1SO2NRz2-烷基-。
25.权利要求22具有式(XII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为CN，且
R2和R3与它们连接的碳原子结合在一起，任选形成4元、5元、6元或7元单环，所述单环含0或1个另外的双键、0或1个氧原子和0或1个氮原子作为环原子；所述单环的两个不相邻原子可任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接，或任选通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环独立未被取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自氧代基、烷基、卤基、羟基、烷氧基和卤代烷基；所述单环的同一碳原子上的两个取代基与它们连接的碳原子一起，任选形成3元、4元、5元或6元单环环烷基环，其中所述单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立选自烷基和卤代烷基；或
R2和R3与它们连接的碳原子结合在一起，任选形成6元单环，所述单环含两个另外的双键、0或1个氮原子作为环原子；所述单环独立未被取代或被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自烷基、卤基、氰基、羟基、烷氧基和卤代烷基。
26.权利要求25具有式(XII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C2-C10烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、RzC(O)-O-C2-C6烷基-或Rz1SO2NRz2-烷基-。
27.权利要求1的化合物，所述化合物选自
1)N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′，2-二甲氧基苯甲脒；
2)N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
3)N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
4)N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′，2-二甲氧基苯甲脒；
5)N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-乙氧基-2-甲氧基苯甲脒；
6)N′-(烯丙氧基)-N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲脒；
7)(2Z)-2-[{[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}(5-氯-2-甲氧基苯基)亚甲基]肼甲酸叔丁酯；
8)N′-(叔丁氧基)-N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲脒；
9)2-[{[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}(5-氯-2-甲氧基苯基)亚甲基]肼甲酸叔丁酯；
10)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
11)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
12)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-丙基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
13)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-甲基丁基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
14)乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(氰基亚氨基)甲基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环己基酯；
15)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1-羟基环己基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
16)乙酸2-[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(氰基亚氨基)甲基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]-1，1-二甲基乙酯；
17)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
18)乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(氰基亚氨基)甲基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环戊基酯；
19)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1-羟基环戊基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
20)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-丙基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-甲氧基苯甲脒；
21)乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(氰基亚氨基)甲基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环丁基酯；
22)乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(氰基亚氨基)(5-氰基-2-甲氧基苯基)甲基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环丁基酯；
23)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1-羟基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
24)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1-羟基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-甲氧基苯甲脒；
25)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒；
26)乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(氰基亚氨基)甲基]亚氨基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环丙基酯；
27)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1-羟基环丙基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
28)乙酸1-{[(2Z)-5-叔丁基-2-({(氰基亚氨基)[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲基}亚氨基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}环丁基酯；
29)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(1-羟基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒；
30)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒；
31)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒；
32)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒；
33)N′-(氨基羰基)-N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯亚肼基甲胺；
34)N-[(2Z)-5-乙酰基-3-(环丁基甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
35)N′-(苯胺基羰基)-N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯亚肼基甲胺；
36)乙酸2-{{[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}[(苯氧基羰基)亚氨基]甲基}-4-氯苯基酯；
37)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3，5-二氯-N′-氰基苯甲脒；
38)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-甲酰基苯甲脒；
39)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2，5-二氟苯甲脒；
40)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-[(羟基亚氨基)甲基]苯甲脒；
41)N-[(2Z)-3-丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，5-二氟-N′-甲氧基苯甲脒；
42)N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′，2-二甲氧基苯甲脒；
43)2-[{[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}(5-氯-2-甲氧基苯基)亚甲基]肼甲酸乙酯；
44)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲脒；
45)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲脒；
46)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，3-二氯-N′-氰基苯甲脒；
47)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-甲氧基苯甲脒；
48)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-乙氧基吡啶-3-甲脒；
49)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-甲基丁-2-烯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
50)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
51)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲脒；
52)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲脒；
53)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-乙氧基苯甲脒；
54)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-(环丙基氧基)苯甲脒；
55)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-乙氧基苯甲脒；
56)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
57)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-(环丁基氧基)苯甲脒；
58)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-(环丁基氧基)苯甲脒；
59)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲脒；
60)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲脒；
61)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3，3，3-三氟丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′，5-二氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲脒；
62)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲脒；
63)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
64)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒；
65)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲脒；
66)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
67)N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲脒；
68)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
69)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(4，4，4-三氟丁基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
70)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-丁-3-炔基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
71)5-氯-N′-氰基-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲脒；
72)5-氯-N′-氰基-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲脒；
73)N′-氰基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲脒；
74)N′-氰基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲脒；
75)5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
76)N-[(2Z)-5-溴-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
77)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
78)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-[(Z)-(甲氧基亚氨基)甲基]苯甲脒；
79)5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲脒；
80)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
81)5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-1-异丁基-4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲脒；
82)N-[(2Z)-3-丁基-7，7-二甲基-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
83)5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-3-异丁基-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲脒；
84)5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲脒；
85)5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-5-环己基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲脒；
86)5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-1-异丁基-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲脒；
87)N-[(2Z)-3-丁基-4-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
88)N-[(2Z)-3-丁基-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
89)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
90)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-新戊基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N″-氰基胍；
91)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N″-氰基-N′-(1，2-二甲基丙基)胍；
92)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-新戊基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
93)N-2-金刚烷基-N′-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N″-氰基胍；
94)N-1-金刚烷基-N′-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N″-氰基胍；
95)N-[(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基]-N′-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N″-氰基胍；
96)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N″-氰基-N′-[(1R)-1，2-二甲基丙基]胍；
97)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N″-氰基-N′-[(1S)-1，2-二甲基丙基]胍；
98)N-[(2Z)-5-溴-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
99)5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
100)N-[(2Z)-5-溴-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
101)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-氰基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
102)5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲脒；
103)5-氯-N′-氰基-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲脒；和
104)N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-哌啶-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒；
或其药学上可接受的盐。
28.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和组合应用的药学上可接受的载体。
29.一种在需要这种治疗的哺乳动物中治疗神经病性疼痛、伤害性疼痛和炎性疼痛的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
30.一种在需要这种治疗的哺乳动物中治疗疾病的方法，所述疾病选自炎性疾病、免疫疾病、神经病性障碍、免疫系统癌症、呼吸障碍和心血管疾病，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
31.一种在需要这种治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
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