CN102123993A - 作为大麻素受体配体的亚胺衍生物 - Google Patents

Abstract

本文中公开了式(I)的大麻素受体配体

其中Y，X¹，X²，X³，R¹，和R²是如说明书中所限定的。还公开了含这样的化合物的组合物，和用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

Description

作为大麻素受体配体的亚胺衍生物

本申请要求2008年8月15日申请的美国专利申请61/089,114的优先权，并且将其引入本文作为参考。

技术领域和背景

本申请涉及大麻素受体配体的化合物，包括这样的化合物的组合物和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

(-)-Δ⁹-四氢大麻酚(Δ⁹-THC)为大麻的主要的对精神起作用的成分，它通过与两种大麻素(CB)受体亚型CB₁和CB₂相互作用发挥各种治疗作用。CB₁受体在中枢神经系统高度表达，而在位于外周的各种心血管组织和肠胃系统中表达程度较低。相比之下，CB₂受体在多种淋巴器官和免疫系统细胞中表达最高，免疫系统细胞包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、胰腺和肥大细胞。

由Δ⁹-THC和其它非选择性CB激动剂造成的影响精神的作用由CB₁受体介导。这些CB₁受体介导的作用例如欣快、镇静、低体温、倔强症和焦虑症限制了非选择性CB激动剂的开发和临床用途。最新研究证明，CB₂调节剂在伤害性疼痛和神经性疼痛的临床前模型中为镇痛剂，未造成与CB₁受体激活有关的有害副作用。因此，选择性靶向CB₂受体的化合物为开发新镇痛药的有吸引力的方法。

疼痛是最常见的疾病症状，也是患者向医师最常诉说的症状。疼痛通常按持续时间(急性对慢性)、强度(轻微、中等和严重)和类型(伤害性对神经病性)分类。

伤害性疼痛是组织损害造成的最熟知的疼痛类型，可被位于损害部位的伤害感受器探测到。损害后，该部位变为正在发生的疼痛和触痛的来源。据认为，该疼痛和触痛为″急性″伤害性疼痛。该疼痛和触痛随着愈合进行逐渐减轻，当愈合完成时，最终消失。急性伤害性疼痛的实例包括手术操作(术后疼痛)和骨折。即使可能无永久性神经损伤，″慢性″伤害性疼痛是由某些病症所致，其中疼痛持续6个月以上。慢性伤害性疼痛的实例包括骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨骼病症(例如背痛)、癌性疼痛等。

国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain)将神经性疼痛定义为″由原发性损害或神经系统功能障碍引发或造成的疼痛″。尽管最终大脑感觉为疼痛的神经冲动的通道与伤害性疼痛和神经性疼痛的相同，但神经性疼痛与伤害性刺激无关。术语神经性疼痛包括宽范围的多种病因的疼痛综合征。最常诊断的3种类型的神经性疼痛为糖尿病性神经病、癌性神经病和HIV疼痛。另外，在多种其它病症患者中诊断出神经性疼痛，这些疼痛包括三叉神经痛、疱疹后神经痛、创伤性神经痛、纤维肌痛、幻肢和不清楚或未知原因的多种其它病症。

控制疼痛病因谱仍然是主要的公众健康问题，患者和临床技术人员正在寻找改善的策略，以有效控制疼痛。目前尚无有效治疗所有类型的伤害性疼痛和神经性疼痛状态的疗法或药物。本发明化合物为新的CB₂受体调节剂，此类调节剂具有治疗疼痛的效用，这些疼痛包括伤害性疼痛和神经性疼痛。

免疫细胞表面上的CB₂受体的位置提示这些受体在免疫调节和炎症中的作用。最新研究证明，CB₂受体配体具有免疫调节和抗炎性质。因此，与CB₂受体相互作用的化合物将提供用于治疗免疫和炎性病症的独特的药物疗法。

发明内容

本文中公开了式(I)的化合物

或药用可接受的盐、溶剂化物、前药、前药的盐或其任何组合，其中

R¹是芳基，杂芳基或杂环；其中芳基，杂芳基，和杂环各自独立地是未被取代的或被1、2、3、4或5个由T表示的取代基取代的，其中各个T独立地选自烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，-CN，-NO₂，氧代，-G¹，-L¹-A¹，-SR^a，-S(O)₂R^d，-S(O)₂N(R^b)(R^c)，-C(O)R^a，-C(＝N-OR^m1)R^a，-C(O)OR^a，-C(O)N(R^b)(R^c)，-(CR^eR^f)_r-OR^a，-(CR^eR^f)_r-OC(O)R^a，-(CR^eR^f)_r-OC(O)N(R^b)(R^c)，-(CR^eR^f)_r-SR^a，-(CR^eR^f)_r-S(O)₂R^d，-(CR^eR^f)_r-S(O)₂N(R^b)(R^c)，-(CR^eR^f)_r-C(O)R^a，-(CR^eR^f)_r-C(＝N-OR^m1)R^a，-(CR^eR^f)_r-C(O)OR^a，-(CR^eR^f)_r-C(O)N(R^b)(R^c)，-(CR^eR^f)_r-N(R^b)(R^c)，-(CR^eR^f)_r-N(R^c)C(O)R^a，-(CR^eR^f)_r-N(R^c)S(O)₂R^d，-(CR^eR^f)_r-N(R^c)C(O)O(R^d)，-(CR^eR^f)_r-N(R^c)C(O)N(R^b)(R^c)，-(CR^eR^f)_r-G¹，和-(CR^eR^f)_r-CN；

A¹是R^a，-(CR^eR^f)_r-A²，-C(O)R^a，-C(O)N(R^b)(R^c)，S(O)₂R^d，C(O)O(R^d)，-N(R^b)C(O)R^a，-N(R^b)C(O)OR^d，-N(R^b)(R^c)，或-N＝C(R^b)(R^c)；

A²是-C(O)R^a，-S(O)₂R^d，-C(O)N(R^b)(R^c)，-C(S)N(R^b)(R^c)，-S(O)₂N(R^b)(R^c)，-C(＝NOR^m1)R^a，-N(R^c)C(O)R^a，-N(R^c)C(O)OR^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)C(O)N(R^b)(R^c)，-N(R^c)S(O)₂N(R^b)(R^c)，或-L²-R^z；

L¹和L²各自独立地是O或N(R^b)；

R²是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR^gR^h)_t-OR^k，-(CR^gR^h)_t-O-G²，-(CR^gR^h)_t-O-(CR^gR^h)_u-G²，-(CR^gR^h)_u-C(O)-R^a，-(CR^gR^h)_u-C(＝N-OR^m1)R^a，-(CR^gR^h)_t-SO₂-R^d，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-G³，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)SO₂R^d，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)COR^a，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)CON(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)SO₂N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-SO₂N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-C(O)N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-OC(O)N(R^b)(R^c)，或-(CR^gR^h)_u-CN；

X¹是N，和X³是O或S，其中在X¹和X²之间的键是双键和在X²和X³之间的键是单键；或

X¹是CR³，和X³是O，其中在X¹和X²之间的键是双键和在X²和X³之间的键是单键；或

X¹是NR^3a或O，和X³是CR⁵，其中在X¹和X²之间的键是单键和在X²和X³之间的键是双键；

X²是CR⁴；

R³是氢，烷基，环烷基，烷氧基烷基，氰基烷基，或卤代烷基；

R^3a是烷基，环烷基，烷氧基烷基，氰基烷基，或卤代烷基；

R⁴是氢，烷基，烷基羰基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，烷氧基烷基，羟烷基，卤代烷基，卤代，氰基，氰基烷基，或单环杂环；

R⁵是氢，烷基，卤代烷基，卤代，氰基或烷氧基烷基；

Y是CN或OR^y

R^y是烷基，G⁵，或-(CR^pR^q)_v-G⁶；

G¹，G²和G³，在每一次出现时，各自独立地是芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，或杂环；其中G¹G²，和G³各自独立地是未被取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代的：G⁴，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，＝N-CN，＝N-OR^m1，-CN，氧代，-NO₂，-OR^m，-OC(O)R^m，-OC(O)N(R^m)₂，-S(O)₂Rⁿ，-S(O)₂N(R^m)₂，-C(O)R^m，-C(O)OR^m，-C(O)N(R^m)₂，-N(R^m)₂，-N(R^m)C(O)R^m，-N(R^m)S(O)₂Rⁿ，-N(R^m)C(O)O(Rⁿ)，-N(R^m)C(O)N(R^m)₂，-(CRⁱR^j)_w-OR^m，-(CRⁱR^j)_w-OC(O)R^m，-(CRⁱR^j)_w-OC(O)N(R^m)₂，-(CRⁱR^j)_w-S(O)₂Rⁿ，-(CRⁱR^j)_w-S(O)₂N(R^m)₂，-(CRⁱR^j)_w-C(O)R^m，-(CRⁱR^j)_w-C(O)OR^m，-(CRⁱR^j)_w-C(O)N(R^m)₂，-(CRⁱR^j)_w-N(R^m)₂，-(CRⁱR^j)_w-N(R^m)C(O)R^m，-(CRⁱR^j)_w-N(R^m)S(O)₂Rⁿ，-(CRⁱR^j)_w-N(R^m)C(O)O(R^m)，-(CRⁱR^j)_w-N(R^m)C(O)N(R^m)₂，和-(CRⁱR^j)_w-CN；

R^p和R^q，在每一次出现时，各自独立地是氢或烷基；

r和u，在每一次出现时，各自独立地是1，2，3，4，5，或6；

t，在每一次出现时，独立地是2，3，4，5，或6；

v是1或2；

w的每一次出现独立地是1，2或，3；

G⁴是单环杂环，单环杂芳基，或单环环烷基；

G⁵和G⁶，各自是单环的环，其独立地选自环烷基，杂环，杂芳基，和苯基；

R^a和R^c，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，羟烷基，氰基烷基，卤烷氧基烷基，G¹，或-(CR^eR^f)_r-G¹；

R^b，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，环烷基，或卤烷氧基烷基；

R^d，在每一次出现时，独立地是烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，羟烷基，氰基烷基，卤烷氧基烷基，G¹，或-(CR^eR^f)_r-G¹；

R^e，R^f，R^g，R^h，Rⁱ，和R^j，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤素，或卤代烷基；

R^k是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，或卤烷氧基烷基；

R^z是烷氧基烷基，羟烷基，氰基烷基，卤烷氧基烷基，G¹，或-(CR^eR^f)_r-G¹；

R^m，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，-(CR^eR^f)_q-OR^m1，或单环环烷基；

R^m1，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，或单环环烷基；

Rⁿ，在每一次出现时，独立地是烷基，卤代烷基，环烷基，或环烷基烷基；和

R³，R^3a，R⁴，G⁴，G⁵，G⁶，R^b，R^m，R^m1，和Rⁿ的环烷基，杂环，杂芳基，和苯基，单独地或作为取代基的一部分，各自独立地是未被取代的或被1、2、3或4个选自烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代，氧代，氰基，和羟基的取代基取代的。

另一方面涉及药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药用可接受的载体。这样的组合物可以根据本文中所述的方法给予，典型地作为用于治疗或预防与大麻素(CB)受体亚型CB2相关的状况和病症的治疗方式的一部分。更具体地说，所述方法可用于治疗与疼痛如但不限于神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、下腰痛、手术后疼痛或眼疼痛；炎性病症、免疫病症、神经障碍、免疫系统的癌症、呼吸障碍、肥胖、糖尿病、心血管病症相关的状况或用于提供神经保护(neuroprotection)。

进一步地，在本文中提供了单独地或与一种或多种药用可接受的载体结合地，本发明化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗上述疾病状况，特别地用于治疗疼痛如但不限于，神经性疼痛、伤害性疼痛、癌症疼痛、炎性疼痛、眼疼痛或其组合的药物中的用途。

在本文中进一步描述了该化合物，含该化合物的组合物和通过给予该化合物治疗或预防状况和病症的方法。

在以下段落中描述了本发明的这些及其他目标。这些目标不应当被认为限制了本发明的范围。

详细说明

公开了式(I)的化合物

其中Y，X¹，X²，X³，R¹，和R²是如以上发明内容中和以下详细说明中限定的。还公开了含这样的化合物的组合物和用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

在各种实施方案中，化合物可以包含各变量，其可以在任何取代基中或在本文中的通式中出现多于一次。每次出现时变量的定义独立于其在另一次出现时的定义。另外，只有这样的组合产生稳定的化合物时，取代基和变量的组合才可允许。稳定的化合物为可从反应混合物中分离的化合物。

a.定义

如在说明书和所附权利要求中使用的，除非相反规定，以下术语具有所指明的含义：

如本文中使用的术语“烯基”，是指含2-10个碳和含至少一个碳-碳双键的直或支链烃链。术语“C₂-C₄烯基”是指含2-4个碳原子的烯基。烯基的代表性实例包括但不局限于乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基，和3-癸烯基。

术语“亚烯基(alkenylene)”是指衍生自2-4个碳原子和含至少一个碳-碳双键的直或支链烃的二价基团。亚烯基(alkenylene)的代表性实例包括但不局限于-CH＝CH-和-CH₂CH＝CH-。

如本文中使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文中定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不局限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，和己氧基。

如本文中使用的术语“烷氧基烷基”是指通过如本文中定义的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不局限于叔丁氧基甲基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。

如本文中使用的术语“烷基”是指含1-10个碳原子的直或支链的饱和烃链。术语“C₁-C₄烷基”是指含1-4个碳原子的直或支链烃。烷基的代表性实例包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，3-甲基己基，2，2-二甲基戊基，2，3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基，和正癸基。

术语“烷基羰基”是指通过C(O)基团连接到母体分子部分的如本文中定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不局限于乙酰，1-氧丙基，2，2-二甲基-1-氧丙基，1-氧丁基，和1-氧戊基。

术语“亚烷基”是指衍生自1-10个碳原子的直或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不局限于-CH₂-，-CH₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂CH₂-，和-CH₂CH(CH₃)CH₂-。

如本文中使用的术语“炔基”是指含2-10个碳原子和含至少一个碳-碳三键的直或支链烃基团。术语“C₂-C₄炔基”是指2-4个碳原子的炔基。炔基的代表性实例包括但不局限于乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，和1-丁炔基。

如本文中使用的术语“芳基”是指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基，或稠合至单环的环烷基的苯基，或稠合至单环的环烯基的苯基。芳基的代表性实例包括但不局限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。双环芳基通过双环环系中所含的任何碳原子连接到母体分子部分。本发明的芳基可以是未被取代的或被取代的。

如本文中使用的术语“氰基烷基”是指通过如本文中定义的烷基连接到母体分子部分的-CN基团。氰基烷基的代表性实例包括但不局限于氰基甲基，2-氰基乙基，和3-氰基丙基。

如本文中使用的术语“环烷基”或“环烷烃”是指单环的、双环的或三环的环烷基。单环环烷基是含3-8个碳原子、零杂原子和零双键的碳环环系。单环的环系的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。双环的环烷基是稠合至单环环烷基环的单环环烷基，或桥接的单环的环系，其中单环的环的两个非相邻的碳原子通过含1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。双环的环系统的代表性实例包括但不局限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。三环的环烷基的例子为稠合至单环环烷基的双环的环烷基，或双环的环烷基，其中所述环系的两个非相邻的碳原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。三环的-环系的代表性实例包括但不局限于三环[3.3.1.0^3，7]壬烷(八氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)或降金刚烷(noradamantane))，和三环[3.3.1.1^3，7]癸烷(金刚烷)。单环、双环和三环的环烷基可以是未被取代的或被取代的，并且通过所述环系中所含的任何可取代的原子连接到母体分子部分。

如本文中使用的术语“环烷基烷基”是指通过如本文中定义的烷基连接到母体分子部分的如本文中定义的环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括但不局限于环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和4-环庚基丁基。

如本文中使用的术语“环烯基”或“环烯烃”是指单环或双环烃环系。单环的环烯基具有4、5、6、7或8个碳原子和零杂原子。四元环系具有1个双键，五或六元环系具有1或2个双键，和七或八元环系具有1、2或3个双键。单环的环烯基的代表性实例包括但不局限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环的环烯基是稠合至单环环烷基的单环的环烯基，或稠合至单环的环烯基的单环的环烯基。单环的或双环的环烯基环可以包含1或2个亚烷基桥，每个包括1、2或3个碳原子，每个连接所述环系的两个非相邻的碳原子。双环的环烯基的代表性实例包括但不局限于4，5，6，7-四氢-3aH-茚，八氢萘基和1，6-二氢-并环戊二烯。单环的和双环的环烯基可以通过所述环系中所含的任何可取代的原子连接到母体分子部分，并且可以是未被取代的或被取代的。

如本文中使用的术语“卤代”或“卤素”表示Cl、Br、I，或F。

如本文中使用的术语“卤代烷基”是指其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素替代的如本文中定义的烷基。术语“C₁-C₄卤代烷基”是指1-4个碳原子的卤代烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不局限于氯甲基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，2-氯-3-氟戊基，和三氟丙基如3，3，3-三氟丙基。

如本文中使用的术语“卤烷氧基”是指其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素替代的如本文中定义的烷氧基。卤代烷基的代表性实例包括但不局限于2-氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，三氟甲氧基，和二氟甲氧基。

如本文中使用的术语“卤烷氧基烷基”是指通过如本文中定义的烷基连接到母体部分的如本文中定义的卤烷氧基。

如本文中使用的术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂环是含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的三-、四-、五-、六-、七-或八元环。三或四元环包含零或一个双键，和一个选自O、N和S的杂原子。五元环包含零或一个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。六元环包含零、一或两个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。七-和八元环包含零、1、2或3个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不局限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮杂环丙烷基(aziridinyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二硫杂环戊烷基、1，3-二硫杂环己烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基、和三硫杂环己烷基。双环杂环是稠合至苯基的单环杂环，或稠合至单环环烷基的单环杂环，或稠合至单环的环烯基的单环杂环，或稠合至单环杂环的单环杂环，或桥接的单环杂环环系，其中所述环的两个非邻近的原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，或2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接。双环杂环的代表性实例包括但不局限于苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、和2，3-二氢-1H-吲哚基。三环杂环的实例是稠合至苯基的双环杂环，或稠合至单环环烷基的双环杂环，或稠合至单环的环烯基的双环杂环，或稠合至单环杂环的双环杂环，或双环杂环，其中双环的环的两个非邻近的原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，或2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接。三环杂环的实例包括但不限于，八氢-2，5-环氧并环戊二烯(epoxypentalene)、六氢-2H-2，5-桥亚甲基环戊二烯并(methanocyclopenta)[b]呋喃、六氢-1H-1，4-桥亚甲基环戊二烯并(methanocyclopenta)[c]呋喃、氮杂-金刚烷(admantane)(1-氮杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷)、和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷)。单环、双环、和三环杂环可以是未被取代的或被取代的，并且通过所述环中所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。杂环环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化(例如1，1-二氧化四氢噻吩基)和氮原子可以任选地被季铵化(quarternized)。

如本文中使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是五或六元环。五元环包含两个双键。五元环可以包含一个选自O或S的杂原子；或1、2、3或4个氮原子和任选地一个氧或硫原子。六元环包含3个双键和1、2、3或4个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不局限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1，3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1，3-噻唑基、噻吩基、三唑基、和三嗪基。双环杂芳基由以下组成：稠合至苯基的单环杂芳基，或稠合至单环环烷基的单环杂芳基，或稠合至单环的环烯基的单环杂芳基，或稠合至单环杂芳基的单环杂芳基，或稠合至单环的杂环的单环的杂芳基。双环杂芳基的代表性实例包括但不局限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6，7-二氢-1，3-苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基(pyridoimidazolyl)、喹啉基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基、和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环和双环杂芳基可以是被取代的或未被取代的并且通过所述环系中所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。杂芳基环的氮杂原子可以任选地被氧化，并且被预期在本发明的范围内。

如本文中使用的术语“杂原子”是指氮、氧或硫原子。

术语“羟基”或“羟”是指-OH基团。

术语“羟烷基”是指通过如本文中定义的烷基连接到母体分子部分的如本文中定义的羟基。羟烷基的代表性实例包括但不局限于羟甲基、2-羟乙基、和3-羟丙基。

如本文中使用的术语“氧(代)”表示＝O基团。

术语“治疗”是指减轻或消除疾病或状况和/或其伴随症状的方法。

术语“预防”是指预防疾病和/或其伴随的症状的开始或者阻止受试者患病的方法。如本文中使用的，“预防”还包括延迟疾病和/或其伴随的症状的开始并且降低受试者患病风险。

b.化合物：

本文中所述的某些示范性的化合物具有如上所述的式(I)。

式(I)的化合物中的可变基团的特定值如下。在适当的情况下，这样的值可以与任何上下文中限定的其他值、定义、权利要求或实施方案一起使用。

X¹，X²，和X³具有如一般性地对于式(I)的化合物所描述的值。

某些实施方案涉及式(I)的化合物，其中X¹是N，和X³是O或S，在X¹和X²之间的键是双键和在X²和X³之间的键是单键，并且X²是CR⁴。化合物的实例因此包括式(II)的那些

其中X³是O或S，和R¹、R²、Y和R⁴是如发明内容和本文中所述的实施方案中所述的。在某些实施方案中，X³是S。

其它实施方案涉及式(I)的化合物，其中X¹是CR³，X³是O，在X¹和X²之间的键是双键和在X²和X³之间的键是单键，并且X²是CR⁴。因此，实例包括式(III)的那些

其中R¹、R²、Y、R³、和R⁴是如发明内容和本文中所述的实施方案中所述的。

其它实施方案涉及式(I)的化合物，其中X¹是NR^3a或O，X³是CR⁵，X²是CR⁴，并且在X¹和X²之间的键是单键和在X²和X³之间的键是双键。因此，实例包括式(IV)的那些

其中X¹是NR^3a或O，并且R^3a，R¹，R²，Y，R⁴，和R⁵是如发明内容和本文中所述的实施方案中所述的。在某些实施方案中，X¹是NR^3a和R^3a是烷基。在其它实施方案中，X¹是NR^3a和R^3a是烷基。其它实例包括其中X¹是O的那些。

在式(I)，(II)，(III)，和(IV)的化合物中，Y，R³，R^3a，R⁴，和R⁵具有如发明内容中所述的值。

例如，在某些实施方案中，R³是氢，烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基，异丙基)，单环环烷基(例如环丙基，环丁基等)，或卤代烷基(例如三氟甲基)。在其它实施方案中，R³是氢，烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基，异丙基)，或卤代烷基例如三氟甲基)。

在某些实施方案中，R^3a是烷基或卤代烷基。例如，R^3a是烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基)。

式(I)-(IV)的化合物的R⁴的实例包括但不局限于氢，烷基，烯基，炔基，单环环烷基，卤代烷基，或单环杂环。在某些实施方案中，R⁴是氢，烷基，单环环烷基(例如环丙基)，或卤代烷基。例如，R⁴是烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基，异丙基，叔丁基)。

式(I)-(IV)的化合物的R⁵的实例包括但不局限于氢，烷基，卤代烷基，或卤代。在某些实施方案中，R⁵是氢。

在式(I)-(IV)的化合物中，Y具有如发明内容中所述的值。例如，Y是CN。在某些实施方案中，Y是OR^y，其中R^y是如概述中所描述的。例如，R^y是烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基)。

如上文一般性地描述的，式(I)-(IV)中的R¹具有如发明内容中所述的值。在某些实施方案中，R¹是芳基如但不限于苯基，其被1、2或3个由T表示的取代基取代，并且T是如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。T的实例包括但不局限于卤素(例如F，Cl)，卤代烷基(例如三氟甲基)，-CN，和-L¹-A¹，其中L¹和A¹是如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。例如，L¹是O。在其它实施方案中，L¹是N(R^b)，其中R^b是氢或烷基(例如甲基)。在某些实施方案中，A¹是烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基，异丙基)或卤代烷基(例如2-氟乙基)。在某些实施方案中，L¹-A¹基团位于相对于至母体部分的连接点的邻位。

式(I)-(IV)的化合物中的R²具有如发明内容中所述的值。例如，R²是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR^gR^h)_t-OR^k，-(CR^gR^h)_t-O-G²，-(CR^gR^h)_t-O-(CR^gR^h)_u-G²，-(CR^gR^h)_u-C(O)-R^a，-(CR^gR^h)_u-C(＝N-OR^m1)R^a，-(CR^gR^h)_u-G³，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)SO₂R^d，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)COR^a，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)CON(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)SO₂N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-SO₂N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-C(O)N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-OC(O)N(R^b)(R^c)，或-(CR^gR^h)_u-CN；R^g和R^h各自独立地是氢或C₁-C₄烷基；G²和G³，在每一次出现时，各自独立地是单环杂芳基，单环环烷基，或单环杂环；和t，u，R^a，R^b，R^c，R^m1，R^k，和R^d是如发明内容中所描述的。在某些实施方案中，R²是烷基，-(CR^gR^h)_u-G³或-(CR^gR^h)_u-CN，其中R^g，R^h，u，和G³是如发明内容中所描述的。例如，R^g和R^h各自独立地是氢或C₁-C₄烷基；G³是单环杂芳基，单环环烷基，或单环杂环，其每个是任选被取代的，如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。式(I)-(IV)的化合物的实例包括其中R²是烷基(例如正丁基，异丁基，戊基)，-(CH₂)-G³，或-(CH₂)₃-CN的那些，其中G³是如发明内容和本文中的实施方案中公开的。例如G³是任选被取代的单环的杂环(例如四氢呋喃基包括但不限于，四氢呋喃-2-基)或任选被取代的单环杂芳基(例如1，3-噻唑基包括但不限于，1，3-噻唑-4-基)。

要理解的是结合上述实施方案，包括特别的、更特别的和优选的实施方案，本发明预期了式(I)-(IV)的化合物。

因此，一个方面涉及一组式(I)的化合物，其中R³是氢，烷基，环烷基，或卤代烷基；R^3a是烷基或卤代烷基；R⁴是氢，烷基，烯基，炔基，单环环烷基，卤代烷基，或单环的杂环；R⁵是氢，烷基，卤代烷基，或卤代；和R¹，R²，和Y是如发明内容和本文中公开的实施方案中所描述的。

另一方面涉及一组式(II)化合物，其中R²是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR^gR^h)_t-OR^k，-(CR^gR^h)_t-O-G²，-(CR^gR^h)_t-O-(CR^gR^h)_u-G²，-(CR^gR^h)_u-C(O)-R^a，-(CR^gR^h)_u-C(＝N-OR^m1)R^a，-(CR^gR^h)_u-G³，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)SO₂R^d，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)COR^a，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)CON(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)SO₂N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-SO₂N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-C(O)N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-OC(O)N(R^b)(R^c)，或-(CR^gR^h)_u-CN；R^g和R^h各自独立地是氢或C₁-C₄烷基；G²和G³，在每一次出现时，各自独立地是单环杂芳基，单环环烷基，或单环杂环；R⁴是氢，烷基，烯基，炔基，单环环烷基，卤代烷基，或单环杂环；R¹是被1、2或3个由T表示的取代基取代的苯基；X³是O或S；和T，R^k，u，t，R^m1，R^a，R^b，R^c，R^d，和Y是如发明内容和本文中所述的实施方案中所描述的。在某些实施方案中，X³是S。在某些实施方案中，R²，例如，是烷基，-(CR^gR^h)_u-G³，或-(CR^gR^h)_u-CN；和R⁴是烷基，环烷基，或卤代烷基。

本发明的又一个方面涉及一组式(III)的化合物，其中R²是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR^gR^h)_t-OR^k，-(CR^gR^h)_t-O-G²，-(CR^gR^h)_t-O-(CR^gR^h)_u-G²，-(CR^gR^h)_u-C(O)-R^a，-(CR^gR^h)_u-C(＝N-OR^m1)R^a，-(CR^gR^h)_u-G³，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)SO₂R^d，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)COR^a，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)CON(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)SO₂N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-SO₂N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-C(O)N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-OC(O)N(R^b)(R^c)，或-(CR^gR^h)_u-CN；R^g和R^h各自独立地是氢或C₁-C₄烷基；G²和G³，在每一次出现时，各自独立地是单环杂芳基，单环环烷基，或单环杂环；R³是氢，烷基，单环环烷基，或卤代烷基；R⁴是烷基，烯基，炔基，单环环烷基，卤代烷基，或单环的杂环；R¹是被1、2或3个由T表示的取代基取代的苯基；和T，R^k，u，t，R^m1，R^a，R^b，R^c  R^d，和Y是如发明内容和本文中所述的实施方案中所描述的。在某些实施方案中，R²，例如，是烷基，-(CR^gR^h)_u-G³，或-(CR^gR^h)_u-CN；R³，例如，是氢，烷基，或卤代烷基；和R⁴是烷基，单环环烷基，或卤代烷基。

进一步的方面涉及一组式(IV)的化合物，其中R²是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR^gR^h)_t-OR^k，-(CR^gR^h)_t-O-G²，-(CR^gR^h)_t-O-(CR^gR^h)_u-G²，-(CR^gR^h)_u-C(O)-R^a，-(CR^gR^h)_u-C(＝N-OR^m1)R^a，-(CR^gR^h)_u-G³，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)SO₂R^d，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)COR^a，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)CON(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)SO₂N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-SO₂N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-C(O)N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-OC(O)N(R^b)(R^c)，或-(CR^gR^h)_u-CN；R^g和R^h各自独立地是氢或C₁-C₄烷基；G²和G³，在每一次出现时，各自独立地是单环杂芳基，单环环烷基，或单环杂环；X¹是O或NR^3a，R^3a是烷基，或卤代烷基；R⁴是氢，烷基，烯基，炔基，单环环烷基，卤代烷基，或单环杂环；R⁵是氢，烷基，卤代烷基，或卤代；R¹是被1、2或3个由T表示的取代基取代的苯基；和T，R^k，u，t，R^a，R^b，R^c，R^d，和Y是如发明内容和本文中所述的实施方案中所描述的。在某些实施方案中，R²，例如，是烷基，-(CR^gR^h)_u-G³，或-(CR^gR^h)_u-CN；R^3a，例如，是烷基；R⁴，例如，是烷基，单环环烷基，或卤代烷基，和R⁵，例如，是氢。

在如前面各段中所述的每一组的式(I)-(IV)的化合物中，Y是如发明内容和本文中所述的实施方案中所描述的。因此，式(I)-(IV)的化合物的子组的实例包括其中Y是CN的那些。

式(I)-(IV)的化合物的另一子组的实例包括其中Y是OR^y的那些，其中R^y是如发明内容中所描述的。

式(I)-(IV)的化合物的子组的进一步的实例包括其中Y是OR^y的那些，其中R^y是烷基。

作为本发明一部分预期的化合物的特别的实施方案包括但不局限于：

N-[(3E)-2-丁基-5-叔丁基异噁唑-3(2H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(carboximidamide)；

N-[(3E)-5-叔丁基-2-异丁基异噁唑-3(2H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(carboximidamide)；

N-[(3E)-5-叔丁基-2-异丁基异噁唑-3(2H)-亚基]-N′-氰基-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒(carboximidamide)；

N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(carboximidamide)；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(carboximidamide)；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-N′-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲脒(carboximidamide)；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(carboximidamide)；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-氰基丙基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(carboximidamide)；

N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′，2-二甲氧苯甲脒(carboximidamide)；和

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-N′-氰基-2-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲脒(carboximidamide)；

或其药用可接受的盐或溶剂化物。

本申请的化合物可以以立体异构体的形式存在，其中存在不对称或手性中心。这些立体异构体是“R”或“S”，取决于围绕手性碳原子的取代基的构型。本文中使用的术语“R”和“S”是如以下文献中定义的构型：IUPAC 1974 Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30。

本申请预期了各种立体异构体和其混合物并且这些特别地包括在本申请的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对应异构体，和对映异构体或非对应异构体的混合物。本申请的化合物的单独的立体异构体可以由含非对称或手性中心的市售可得的原材料合成制备，或者通过制备外消旋混合物、随后本领域技术人员众所周知的拆分来制备。这些拆分方法的实例为例如：(1)使对映体混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱法将得到的非对映体混合物分离，从助剂中释放光学纯产物；或(2)在手性色谱柱上使光学对映体混合物直接分离。

几何异构体可以存在于本发明的化合物中。本发明预期了由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周围的取代基的排列得到的各种几何异构体及其混合物。将碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基称为Z或E构型；而将环烷基或杂环周围的取代基称为顺式或反式构型。要理解的是在氮原子和官能团Y之间的键是指相对于联系R¹和Y基团的C＝N键，Y可以接近或远离式(I)-(IV)中的R¹取向。因此，例如，式(I)的化合物包括这样的结构，其中Y和R¹位于联系Y和R¹基团的C＝N键的同侧(例如式(IA))或异侧(例如式(IB))。

在本发明中，应将理解的是，本文中公开的化合物可显示互变异构现象。

因此，本说明书中的所画结构式可能代表可能的互变异构体或立体异构体形式中的仅仅一种。应将理解的是，本发明包括任何互变异构体或立体异构体形式及其混合物，并不仅限于在化合物命名或所画结构式中所采用的任何一种互变异构体或立体异构体形式。

本发明的化合物可以以含一种或多种具有不同于自然界中最丰富地存在的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子的同位素-标记的或-富集的形式存在。同位素可以是放射性的或非放射性的同位素。原子如氢、碳、磷、硫、氟、氯、和碘的同位素包括但不局限于²H，³H，¹³C，¹⁴C，¹⁵N，¹⁸O，³²P，³⁵S，¹⁸F，³⁶Cl，和¹²⁵I。含这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明的范围内。

在另一实施方案中，同位素-标记的化合物包含氘(²H)，氚(³H)或¹⁴C同位素。本发明的同位素-标记的化合物可以通过本领域技术人员众所周知的一般方法来制备。这样的同位素-标记的化合物可以便利地通过用容易可得的同位素-标记的试剂代替非标记的试剂进行实施例和方案部分中所公开的程序来制备。在有些情况下，化合物可以用同位素-标记的试剂处理从而用其同位素交换常态原子，例如通过含氘酸如D₂SO₄/D₂O的作用，可以交换氘所用的氢。除上述外，例如，在以下文献中公开了相关的程序和中间体：Lizondo，J et al.，Drugs Fut，21(11)，1116(1996)；Brickner，S J et al.，J Med Chem，39(3)，673(1996)；Mallesham，B et al.，Org Lett，5(7)，963(2003)；PCT公开WO1997010223，WO2005099353，WO1995007271，WO2006008754；US专利Nos.7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；和US专利申请公开Nos.20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；和20090082471，所述方法在此并入作为参考。

本发明的同位素-标记的化合物可以用作标准物以便在结合分析中确定CB2配体的效果。含同位素的化合物已经用于药学研究以便通过评估非同位素-标记的母体化合物的作用机理和代谢途径来研究化合物的体内代谢历程(Blake et al.J.Pharm.Sci.64，3，367-391(1975))。在设计安全、有效的治疗药物方面，这样的代谢研究是重要的，因为被给予患者的体内活性化合物或者由母体化合物产生的代谢产物证明是有毒的或致癌的(Foster et al.，Advances in Drug Research Vol.14，pp.2-36，Academic press，London，1985；Kato et al.，J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.，36(10)：927-932(1995)；Kushner et al.，Can.J.Physiol.Pharmacol.，77，79-88(1999)。

另外，含非放射性的同位素的药物，如氘化药物，被称为“重药”，可以用于治疗与CB2活性相关的疾病和状况。将化合物中存在的同位素的量提高到高于它的自然丰度被称为富集。富集的量的实例包括从约0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，16，21，25，29，33，37，42，46，50，54，58，63，67，71，75，79，84，88，92，96，至约100mol％。用重同位素替换至多约15％的常态原子已经在包括啮齿动物和狗在内的哺乳动物中被实施并且保持达数天至数周的时间，而观察到极小的副作用(Czajka D M and Finkel A J，Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84：770；Thomson J F，Ann.New York Acad.Sci 1960 84：736；Czakja D M et al.，Am.J.Physiol.1961 201：357)。用氘急性替换人体液中的高达15％-23％发现没有引起毒性(Blagojevic N et al.in″Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy″，Zamenhof R，Solares G and Harling O Eds.1994.Advanc ed Medical Publishing，Madison Wis.pp.125-134；Diabetes Metab.23：251(1997))。

药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质如pKa和脂质溶解性。如果同位素替换影响了配体-受体相互作用中所涉及的区域，这些作用和改变可影响药物分子的药效响应。虽然稳定同位素标记的分子的物理性能中的一些不同于未标记的分子的那些，但是化学和生物性质是相同的，一个例外是：由于重同位素的提高的质量，任何涉及重同位素和另一原子的键将强于轻同位素和该原子之间的相同的键。因此，在代谢或酶促转化位置处引入同位素将使得所述反应变慢，这相对于非同位素化合物来说，可能地改变药动性能或效力。

c.生物学数据

(i)体外方法--CB₂放射性配体结合分析：

让稳定表达人CB₂受体的HEK293细胞生长直到形成覆盖单层。简而言之，将细胞收获，在蛋白酶抑制剂的存在下，在TE缓冲液(50mM Tris-HCl，1mM MgCl₂和1mM EDTA)中用多稳元件(polytron)震动2X10秒，来进行匀化，然后按45,000Xg离心20分钟。将最终膜粒料在储备缓冲液(50mM Tris-HCl，1mM MgCl₂，1mM EDTA和10％蔗糖)中再匀化，在-78℃下冷冻备用。通过将膜制剂(对于人CB₂，蛋白浓度为5μg/孔)加入含([³H]CP 55,940(120Ci/mmol，由Tocris市售可得的非选择性CB激动剂)/分析缓冲液(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl₂和0.5mg/mL不含脂肪酸的BSA，pH 7.4)的深孔板的各孔中，来引发饱和结合反应。在30℃下培养90min后，通过加入300μL/孔冷分析缓冲液使结合反应终止，然后通过UniFilter-96GF/C滤板(在1mg/mL BSA中预浸泡2小时)快速真空过滤。在TopCount中，用Microscint-20进行结合活性计数。用从0.01-8nM的12种浓度的[³H]CP 55,940进行饱和实验。用0.5nM[³H]CP 55,940和5种浓度(0.01nM-10μM)的置换配体进行竞争实验。加入10μM未标记的CP55,940(Tocris，Ellisville，MO)，用于评价非特异性结合。

让稳定表达大鼠CB₂受体的HEK293细胞生长直到形成覆盖单层。简而言之，将细胞收获，在蛋白酶抑制剂的存在下，在TE缓冲液(50mM Tris-HCl，1mM MgCl₂和1mM EDTA)中用多稳元件(polytron)震动2X10秒，来进行匀化，然后按45,000Xg离心20分钟。将最终膜粒料在储备缓冲液(50mM Tris-HCl，1mM MgCl₂，1mM EDTA和10％蔗糖)中再匀化，在-78℃下冷冻备用。通过将膜制剂(对于大鼠CB₂，蛋白浓度为20μg/孔)加入含([³H]CP 55,940(120Ci/mmol，由Tocris市售可得的非选择性CB激动剂)/分析缓冲液(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl₂和0.5mg/mL不含脂肪酸的BSA，pH 7.4)的深孔板的各孔中，来引发饱和结合反应。在30℃下培养45min后，通过加入300μL/孔冷分析缓冲液使结合反应终止，然后通过UniFilter-96GF/C滤板(在1mg/mL BSA中预浸泡2小时)快速真空过滤。在TopCount中，用Microscint-20进行结合活性计数。用从0.01-8nM的12种浓度的[³H]CP 55,940进行饱和实验。用0.5nM[³H]CP55,940和选自0.01nM-10μM的5种浓度的置换配体进行竞争实验。加入10μM未标记的CP 55,940(Tocris，Ellisville，MO)，用于评价非特异性结合。

用上述分析测试的化合物具有小于约1,000nM，例如，小于约400nM，或小于约200nM，或小于约100nM的平衡解离常数(Ki)。

(ii)环化酶功能分析

使用来自DiscoveRx(Fremont，CA，USA)的HitHunter分析试剂盒，如以下文献所述，进行大鼠和人CB2和CB1环化酶功能分析：Yao BB，Mukherjee S，Fan Y，Garrison TR，Daza AV，Grayson GK，Hooker BA，Dart MJ，Sullivan JP and Meyer MD(2006)Br J Pharmacol149：145-154。简而言之，在补充有BSA(0.01％最后浓度)的D-PBS缓冲液(Invitrogen，Carlsbad，CA，美国)中，在固定浓度的毛喉素(18μM，对于大鼠CB2；和37μM，对于人CB1和CB2，和大鼠CB1)的存在下，用可变浓度的测试配体或10μM CP 55,940正对照物，在37℃培养细胞悬浮液20分钟。通过添加胞溶缓冲液终止反应并且按照根据销售商的说明书的程序检测荧光。配体的受体激活用百分比响应来表示，相比于10μM CP 55,940的而言。使用Prism(GraphPad)软件，使用sigmoidal剂量响应曲线拟合，计算EC₅₀值和95％置信区间。

以大鼠或人CB2vs.CB1受体计，用上述环化酶分析测试的化合物是10至＞1,000倍更有效的。

(iii)体内数据：

动物

使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g体重，Charles River Laboratories，Portage，MI)。由Abbott Laboratories的Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)批准动物处理和实验方案。对于所有手术操作，将动物维持在异氟烷麻醉下(4-5％诱导，1-3％维持)，手术前后，将切口部位用10％聚维酮碘溶液消毒。

手术后疼痛的切口模型

用Brennan等，1996，Pain，64，493中所述程序，可以产生手术后疼痛的皮肤切口模型。通过鼻锥(nose cone)递送异氟烷将所有大鼠麻醉。消毒操作后，将右后爪切开。将左后爪的趾面通过孔放入无菌塑料铺巾。制备通过皮肤和后爪趾面的筋膜的1-cm纵向切口，该切口从距离脚后跟的近边0.5cm开始，向脚趾延伸，将跖肌抬起，沿纵向切开，保留肌肉起端和保持插入点完整。然后用两条床垫线(5-0尼龙)将皮肤缝合。手术后，让动物恢复2小时，此时，按下述评价触觉异常性疼痛。为评价抗感受伤害的效果，皮肤切开90分钟后，通过i.p.给予动物溶媒或试验化合物，给予化合物30分钟后可以评价触觉异常性疼痛。

按Chaplan，S.R.，F.W.Bach，J.M.Porgrel，J.M.Chung and T.L.Yaksh，1994，在大鼠爪中触觉异常性疼痛的定量评价，J.Neurosci.Methods，53，55中所述，用校准的von Frey长丝(Stoelting，Wood Dale，IL)可以测量触觉异常性疼痛。在悬线网格之上，将大鼠放入倒置的单独塑料笼(20x12.5x20cm)中，让大鼠适应试验箱20分钟。将von Frey长丝从笼的下部通过线网板的开口直接垂直到达切口1-3mm(直接相邻)内的区域，然后在该位置保持约8秒钟，以使足够作用力造成长丝略微弯曲。正性反应包括后爪被刺激后突然缩回，或刚撤除刺激后的畏缩行为。用上下(up-down)方法(Dixon，W.J.，1980，试验观察结果的效力分析，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，20，441)测定50％缩回阀值。

神经性疼痛的脊神经结扎模型

可以用最初在Kim and Chung(Kim，S.H.and J.M.Chung，1992，Pain，50，355中所述的脊神经结扎诱发的神经性疼痛模型(SNL模型)来测试本申请的化合物。将大鼠的左L5和L6脊神经与邻近的脊柱分离，用5-0丝线远端牢固地结扎到DRG，注意避免损伤L4脊神经。使假的大鼠经历相同过程，但不结扎神经。在评价触觉异常性疼痛前，让所有动物恢复至少1周，但不超过3周。

按Chaplan，S.R.，F.W.Bach，J.M.Pogrel，J.M.Chung和T.L.Yaksh，1994，在大鼠爪中触觉异常性疼痛的定量评价，J.Neurosci.Methods，53，55中所述，用校准的von Frey长丝(Stoelting，Wood Dale，IL)测量触觉异常性疼痛。在悬线网格之上，将大鼠放入倒置的单独塑料容器(20×12.5×20cm)中，让大鼠适应试验箱20分钟。使von Frey长丝与选择的后爪的趾面垂直设置，然后在该位置保持约8秒钟，以使足够作用力造成长丝略微弯曲。正性反应包括后爪被刺激后突然缩回，或刚撤除刺激后的畏缩行为。用上下方法(Dixon，W.J.，1980，试验观察结果的效力分析，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，20，441)测定50％缩回阀值。只有基线阀值分数小于4.25g的大鼠用于该研究，排除显示运动缺陷的动物。也在几个对照组中评价触觉异常性疼痛阀值，包括未试验过的、假性手术的和输注盐水的动物以及神经损伤大鼠的对侧爪。

辣椒素诱发的继发性机械性过敏：

让大鼠适应研究室环境1小时。然后将它们暂时限制，通过足跖内注射至右后爪中心，将辣椒素以10μg/10μL溶媒(10％乙醇和2-羟基丙基环糊精)给予。给予辣椒素180min后，在远离注射部位的足跟部测量继发性机械性痛觉过敏(Joshi等2006，Neuroscience 143，587-596)。在试验前30min(给予辣椒素150min后)，注射(i.p.)化合物。

按上述测量触觉异常性疼痛。在小于约300微摩尔/kg下，例如，在小于约100微摩尔/kg下，相比于盐水溶媒，所测试的化合物显示出爪缩回潜伏时间方面的统计上显著的变化。

d.使用化合物的方法

一种实施方案提供了在需要这样的治疗的哺乳动物(包括人)中治疗疼痛(例如，炎性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、癌症疼痛、下腰痛、手术后疼痛、眼疼痛)的方法。该方法包括，单独或与一种或多种药用可接受的载体联合的，给予哺乳动物治疗有效量的一种或多种如本文中所述的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。该方法进一步包括以单个剂量的形式给予本发明的化合物。该方法还包括在数天、数周、数月或更长时间内重复或长期给予本发明的化合物。在某些实施方案中，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的如本文中所述的任何化合物或其药用可接受的盐，以及一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)或其它止痛药(例如扑热息痛或鸦片样物质)，或其组合。

本发明的另一个实施方案提供了在需要这种这样的治疗的哺乳动物中治疗病症的方法，所述病症选自炎性疾病、免疫疾病、神经障碍、免疫系统的癌症、呼吸障碍和心血管疾病。该方法包括，单独或与一种或多种药用可接受的载体联合的，给予哺乳动物治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物。

又一实施方案涉及在需要这样的治疗的哺乳动物中提供神经保护(neuroprotection)的方法。这些方法包括，单独或与一种或多种药用可接受的载体联合的，给予哺乳动物治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物。

另一实施方案提供了通过在数天、数周或数月内重复或长期的给予来提高本发明化合物的疗效或效力的方法。

除本文中所含的数据外，若干系列证据支持CB₂受体在痛觉丧失中起作用的观点。HU-308是首次鉴定的高选择性CB₂激动剂中的一个，它在大鼠福尔马林持续疼痛模型中引起抗感受伤害反应(Hanus，L.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，1999，96，14228-14233)。CB₂选择性大麻素配体AM-1241在急性灼伤疼痛动物模型(Malan，T.P等.，Pain，200l，93，239-245；Ibrahim，M.M.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，2005，102(8)，3093-3098)、持续疼痛动物模型(Hohmann，A.G.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2004，308，446-453)、炎性疼痛动物模型(Nackley，A.G.等，Neuroscience，2003，119，747-757；Quartilho，A.等，Anesthesiology，2003，99，955-60)和神经性疼痛动物模型(Ibrahim，M.M.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，2003，100，10529-10533)中显示强的镇痛效力。CB₂选择性部分激动剂GW405833又称为L768242，它在神经病性、切口和慢性和急性炎性疼痛的啮齿动物模型中有效(Valenzano，K.J.等，Neuropharmacology，2005，48，658-672和Clayton，N.等，Pain，2002，96，253-260)。

CB₂调节剂存在具有阿片样缺乏(sparing)作用的潜力。已有吗啡和非选择性CB激动剂Δ⁹-THC之间的协同镇痛作用的记录(Cichewicz，D.L.，Life Sci.2004，74，1317-1324)。因此，当与低剂量吗啡或其它阿片样物质联用时，CB₂配体具有加性或协同镇痛作用，提供减少有害类阿片事件例如耐受性、便秘和呼吸抑制但不丧失镇痛效力的策略。

CB₂受体存在于与免疫功能有关的组织和细胞类型，CB₂受体mRNA通过人B细胞、天然杀伤细胞、单核细胞、中性白细胞和T细胞表达(Galiegue等，Eur.J.Biochem.，1995，232，54-61)。对剔除CB₂的小鼠的研究提示，CB₂受体具有调节免疫系统的作用(Buckley，N.E.等，Eur.J.Pharmacol.2000，396，141-149)。尽管在剔除的动物中免疫细胞的发育和分化与野生型动物的相似，但在剔除CB₂受体的小鼠中不存在Δ⁹-THC的免疫抑制作用，从而提供CB₂受体涉及免疫调节的证据。同样，选择性CB₂调节剂可用于治疗自身免疫性疾病，包括但不限于多发性硬化、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、重症肌无力、I型糖尿病、过敏性肠综合征、银屑病、银屑病关节炎和肝炎；和免疫相关疾病，包括但不限于器官移植中组织排斥、非热带性口炎性过敏性腹泻(腹腔疾病)、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、肺气肿、支气管炎、急性呼吸窘迫综合征、变态反应、过敏性鼻炎、皮炎和斯耶格伦综合征。

据认为，小神经胶质细胞为中枢神经系统(CNS)的免疫细胞，其中它们控制免疫反应的起动和进行。在小神经胶质细胞上表达的CB₂受体取决于炎性状态，发现，在接触过抗原的、增殖和迁移的小神经胶质细胞中的CB₂水平比休眠或完全激活的小神经胶质细胞的高(Carlisle，S.J.等，Int.Immunopharmacol.，2002，2，69)。神经发炎引起小神经胶质细胞形态多种改变，存在CB₂受体和内源性大麻素系统的其它元件的上调—在几种神经变性疾病中发生神经发炎，且观察到诱发出小神经胶质细胞CB₂受体(Carrier，E.J.等，Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders，2005，4，657-665)。因此，CB₂配体可用于临床上治疗神经发炎。

多发性硬化是常见的免疫介导的CNS疾病，其中神经元传导冲动的能力通过脱髓鞘作用和轴索损害受损。作为慢性炎症的结果发生脱髓鞘作用，最终导致无法预知变化的且通常随年龄增长恶化的多种临床症状。这些包括痛苦的肌肉痉挛、震颤、运动失调、运动原虚弱、括约肌功能障碍和语言表达困难(Pertwee，R.G.，Pharmacol.Ther.2002，95，165-174)。在实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)期间，CB₂受体在激活的小神经胶质细胞上被上调(Maresz，K.等，J.Neurochem.2005，95，437-445)。CB₂受体激活阻止炎性细胞例如白细胞募集到CNS中(Ni，X.等，Multiple Sclerosis，2004，10，158-164)，在实验性进行性脱髓鞘作用中起保护作用(Arevalo-Martin，A.；等，J.Neurosci.，2003，23(7)，2511-2516)，该作用是多发性硬化发展中的关键特征。因此，CB₂受体调节剂可提供用于脱髓鞘病的独特治疗。

早老性痴呆是慢性神经变性疾病，该疾病是最常见的老年痴呆形式。最新研究发现，CB₂受体表达在早老性痴呆患者脑中的与小神经胶质细胞有关的神经炎蚀斑中被上调(Benito，C.等，J.Neurosci.，2003，23(35)，11136-11141)。在体外，用CB₂激动剂JWH-133处理，可使β-淀粉样蛋白-诱发的小神经胶质细胞激活和神经毒性失效，此类作用可被CB₂拮抗剂SR₁₄4528阻断(R_amirez，B.G.等，J.Neurosci.2005，25(8)，1904-1913)。CB₂调节剂可具有抗炎和神经保护双重作用，因此具有治疗与早老性痴呆发展有关的神经发炎和提供神经保护的临床用途。

在人炎性肠病组织中观察到增加的上皮CB₂受体表达水平(Wright，K.等，Gastroenterology，2005，129，437-453)。当在大鼠中诱发内源性毒性发炎后，CB₂受体激活再建立正常肠胃转运(Mathison，R.等，Br.J.Pharmacol.2004，142，1247-1254)。在人结肠上皮细胞系中CB₂受体激活可抑制TNF-α诱导的白介素-8(IL-8)释放(Ihenetu，K.等，Eur.J.Pharmacol.2003，458，207-215)。在炎性肠病中，由上皮细胞释放的趋化因子例如嗜中性趋化细胞因子IL-8被上调(Warhurst，A.C.等，Gut，1998，42，208-213)。因此，给予CB₂受体调节剂可能代表治疗炎症和肠胃道疾病的新方法，肠胃道疾病包括但不限于炎性肠病、过敏性肠综合征、分泌性腹泻、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和胃食管反流病(GERD)。

作为对慢性肝损伤的反应，发生肝纤维变性，最终导致肝硬化，由于严重的门静脉高血压、肝脏衰竭和肝细胞癌的伴随并发症，该硬化是重大的世界性健康问题(Lotersztajn，S.等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，2005，45，605-628)。尽管在正常人肝脏中检测不出CB₂受体，但CB₂受体在硬化患者的肝活组织切片样品中表达。在培养的肝成肌纤维细胞中激活的CB₂受体产生有效抗纤维发生作用(Julien，B.等，Gastroenterology，2005，128，742-755)。另外，长期给予四氯化碳后，相对于野生型小鼠，剔除CB₂的小鼠发生恶化的肝纤维化。给予CB₂受体调节剂可代表治疗肝纤维化的独特方法。

咳嗽是多种炎性肺病的主要的和持续症状，此类肺病包括哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、病毒感染和肺纤维化(Patel，H.J.等，Brit.J.Pharmacol.，2003，140，261-268)。最新研究提供了神经原性CB₂受体存在于气道的证据，证明CB₂受体激活在咳嗽抑制中的作用(Patel，H.J.等，Brit.J.Pharmacol.，2003，140，261-268和Yoshihara，S.等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2004，170，941-946)。外源性和内源性大麻素配体通过CB₂受体抑制C-纤维激活，在气道组织中减少神经原性炎性反应(Yoshihara，S.等，J.Pharmacol.Sci.2005，98(1)，77-82；Yoshihara，S.等，Allergy and Immunology，2005，138，80-87)。因此，CB₂选择性调节剂可具有作为镇咳药治疗肺部炎症、慢性咳嗽和各种气道炎性疾病的用途，气道炎性疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病和肺纤维化。

遗传因素对骨质密度有重要影响，CB₂受体基因与人骨质疏松症有关(Karsak，M.等，Human Molecular Genetics，2005，14(22)，3389-3396)。破骨细胞和成骨细胞通过称为重建的过程主要负责维持骨结构和功能，该重建涉及骨的再吸收和合成(Boyle，W.J.等，Nature，2003，423，337-342)。破骨细胞和成骨前体细胞上检测到CB₂受体表达，给予小鼠CB₂激动剂后，造成剂量依赖性骨形成增加(Grotenhermen，F.and Muller-Vahl，K.，Expert Opin.Pharmacother.，2003，4(12)，2367-2371)。包括CB₂选择性反向激动剂SR₁₄4528在内的大麻素反向激动剂在小鼠中显示抑制破骨细胞活性和翻转卵巢切除诱发的骨流失，该小鼠是绝经期后骨质疏松症模型(R_alston，S.H.等，Nature Medicine，2005，11，774-779)。因此，CB₂调节剂可用于治疗和预防骨质疏松症、骨关节炎和骨病。

动脉粥样硬化是慢性炎性疾病，是心脏病和中风的主要原因。在人和小鼠动脉粥样硬化斑中检测到CB₂受体。给予剔除载脂蛋白E的小鼠低剂量THC后，显示动脉粥样硬化损害发展，而这些作用被CB₂选择性拮抗剂SR₁₄4528抑制(Steffens，S.等，Nature，2005，434，782-786)。因此，对CB₂受体有活性的化合物可在临床上用于治疗动脉粥样硬化。

CB₂受体在免疫系统的癌细胞上表达，靶向CB₂受体以诱导调亡可建立治疗免疫系统癌的新方法。选择性CB₂激动剂诱导恶性神经胶质瘤消退(Sanchez，C.等，Cancer Res.，2001，61，5784-5789)、皮肤癌(Casanova，M.L.等，J.Clin.Invest.，2003，111，43-50)和淋巴瘤(McKallip，R.J.等，Blood，2002，15(2)，637-634)。因此，CB₂调节剂可具有作为抗免疫源肿瘤的抗癌药的用途。

CB₂受体激活证明可保护心脏防止缺血和再灌注有害作用(Lepicier，P.等，Brit.J.Pharm.2003，139，805-815；Bouchard，J.-F.等，Life Sci.2003，72，1859-1870；Filippo，C.D.等，J.Leukoc.Biol.2004，75，453-459)。因此，CB₂调节剂可具有治疗或预防心血管疾病和心肌梗塞发展的用途。

可改变在本发明药用组合物中的活性成分的实际剂量水平，以得到有效达到需要的具体患者治疗反应的活性化合物的量、组合物和给药模式。选择的剂量水平取决于具体化合物的活性、给药途径、治疗时间、所治疗的病症的严重程度和所治疗的患者的状况和既往病史。但是，用低于达到需要的疗效所需的水平，化合物开始给药，并逐步增加剂量至达到需要的作用在本领域技能范围内。在某些医学状况的治疗中，可能需要本发明的化合物的重复或长期的给予以便实现期望的治疗响应。“重复或长期的给予”是指在数天、数周、数月或更长的时间内每日(即，每一天)或者时断时续地(即，不是每一天)给予本发明的化合物。特别地，长期疼痛状况的治疗被预期需要这样的重复或长期的给予本发明的化合物。当重复或长期的给予时本发明的化合物可以变得更有效，使得重复或长期的给予时治疗有效剂量可以低于来自单次给予的治疗有效剂量。

也可用药用组合物给予本发明化合物，该组合物含目的化合物和组合应用的一种或多种药用可接受的载体。短语“治疗有效量”是指正被给予的化合物的量足以以适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比预防正被治疗的状况或病症的症状的一种或多种的发展或者在某种程度上减轻正被治疗的状况或病症的症状的一种或多种。但可以理解，本发明化合物和组合物的总日剂量将由主治医师在合理医学判断的范围内决定。用于任何具体患者的具体治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的具体化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径，和使用的具体化合物的排泄速度；治疗疗程；与使用的具体化合物联用或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似因素。例如，用低于达到需要的疗效所需的水平，化合物开始给药，并逐步增加剂量至达到需要的作用在本领域技能范围内。

本发明的化合物可以单独地，或者与一种或多种本发明的其它化合物联合地，或者与一种或多种另外的药用药剂联合(即共同给药)地给予。例如，一种或多种化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，可以与下述联合给予：一种或多种止痛药(例如扑热息痛，鸦片样物质如吗啡)，或一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)，或其组合。NSAID的非限制性实例包括但不限于阿斯匹林，双氯芬酸，二氟尼柳(diflusinal)，依托度酸，芬布芬，非诺洛芬，氟苯柳，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，酮咯酸，甲氯芬那酸，甲芬那酸，美洛昔康，萘丁美酮，萘普生，尼美舒利，硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)，奥沙拉秦，奥沙普秦，保秦松，吡罗昔康，柳氮磺吡啶，舒林酸，托美丁和佐美酸。在某些实施方案中，非甾体抗炎药(NSAID)是布洛芬。联合治疗包括给予包含一种或多种本发明的化合物和一种或多种另外的药用药剂的单个药用剂量制剂，以及以其自己单独的药用剂量制剂形式给予本发明的化合物和每一个另外的药用药剂。例如，本发明的化合物和一种或多种另外的药用药剂可以以具有固定比率的每一活性成分的单个口服剂量组合物，如片剂或胶囊的形式一起给予患者；或者每一药剂可以以单独的口服剂量制剂的形式给予。

在使用单独的剂量制剂的情况下，本发明的化合物和一种或多种另外的药用药剂可以在基本上相同时间(例如同时)或者在分开地参差时间(例如顺序地)给予。

给予人或其它动物的本发明化合物的总日剂量为约0.01mg/kg体重-约100mg/kg体重。更优选的剂量可为约0.03mg/kg体重-约30mg/kg体重。如果需要，有效日剂量可分为用于给药目的的多个剂量。因此，单个剂量组合物可含此类量或其组成日剂量的约数。当然有效的日剂量可以随着治疗的持续时间而变化。

e.药用组合物

本发明还提供含本发明化合物或其药用可接受的盐或溶剂合物的药用组合物。该药用组合物含可与一种或多种无毒药用可接受的载体配制在一起的本发明化合物。

另一方面提供了药物组合物，其包括一种或多种本文中所述的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，和一种或多种药用可接受的载体，单独地或与一种或多种镇痛药(例如扑热息痛)联合的，或者与一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)联合的，或者其组合。

可通过口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(通过散剂、软膏剂或滴剂)、含服或口腔或鼻喷雾剂给予人和其它哺乳动物药用组合物。如本文中使用的术语″肠胃外″是指给药模式，该模式包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。

如本文中使用的术语″药用可接受的载体″表示无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊化材料或任何类型的制剂辅料。可用作药用可接受的载体的材料的一些实例为糖例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄芪胶粉末；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油例如但不限于花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇例如丙二醇；酯例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液；及其它无毒配伍润滑剂例如但不限于十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，也可根据制剂师的判断，将着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂加入组合物。

用于肠胃外注射的药用组合物含药用可接受的无菌水或非水溶液、分散体、混悬液或乳液和用于临用前再次形成无菌注射液或分散体的无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄榄油)、注射用有机酯(例如油酸乙酯)及其合适的混合物。例如可通过使用包衣材料例如卵磷脂；在分散体的情况中通过维持需要的粒度和通过使用表面活性剂，维持合适的流动性。

这些组合物还可含助剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过引入各种抗菌素和抗真菌剂确保阻止微生物作用，这些抗菌素和抗真菌剂为例如尼伯金酯类、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等。也可能需要加入等渗剂例如糖、氯化钠等。可通过引入延缓吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶，得到延长吸收的注射药物形式。

在某些情况下，为延长药物的作用，需要减缓皮下或肌内注射药物的吸收。可通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬液完成该作用。药物吸收速度则取决于其溶出速度，而溶出速度又可取决于晶粒大小和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮于油溶媒中，完成肠胃外给药形式延缓吸收。

通过在可生物降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊骨架，制备注射储库制剂形式。根据药物与聚合物的比例和使用的具体聚合物的性质，可控制药物释放速度。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中，制备储库注射制剂。

例如可通过细菌截留滤器过滤，或通过临用前将杀菌剂掺入无菌固体组合物形式，可将无菌固体组合物溶于或分散于无菌水或其它无菌注射介质中，将注射制剂灭菌。

用于经口给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性药用可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸氢钙混合，和/或与以下组分混合：a)填充剂或补充剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收促进剂例如季铵化合物；g)湿润剂例如十六醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂例如高岭土和膨润土和i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可含缓冲剂。

也可用此类载体如乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇等，在软和硬填充明胶胶囊中用相似类型的固体组合物作填充剂。

可用包衣剂和壳例如肠溶衣和制剂领域中熟知的其它包衣剂，制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选含遮光剂，也可为使它们仅释放活性成分，或优先在肠道的某一部分释放，任选按缓释方式释放的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。

活性化合物也可为微囊化形式，如果合适可含一种或多种上述载体。

用于经口给药的液体剂型包括药用可接受的乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含本领域中常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、麦芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。

除惰性稀释剂外，口服组合物还可含助剂例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除活性化合物外，混悬液还可含悬浮剂例如乙氧基化异硬酯醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂、黄芪胶及其混合物。

用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，可通过将本发明化合物与合适的无刺激性的一种或多种载体例如可可酯、聚乙二醇或栓剂蜡混合，制备该栓剂，此类载体在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化，释放活性化合物。

也可以脂质体形式给予本发明化合物。如本领域中已知的那样，脂质体通常由磷脂或其它脂质物质得到。通过分散在水介质中的单室或多室水合液体结晶形成脂质体。可使用可形成脂质体的任何无毒的生理上可接受的和可代谢的脂质。除本发明化合物外，脂质体形式的本发明组合物还可含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为单独或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。

本领域中已知形成脂质体的方法。参见，例如Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，第33页以及下列等等。

用于局部给予本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。可在无菌条件下，将活性化合物与药用可接受的载体和任何需要的防腐剂、可能需要的缓冲剂或抛射剂混合。还考虑眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂在本发明范围内。

化合物可以由无机或有机酸衍生的药用可接受的盐的形式使用。短语″药用可接受的盐″表示在可靠的医学判断范围内适用于与人和低级动物的组织接触无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称的那些盐。

本领域中熟知药用可接受的盐。例如，S.M.Berge等在(J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1以及下列等等)中详细描述了药用可接受的盐。可在本发明化合物的最后分离和纯化期间原位制备盐，或通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应单独制备盐。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐和十一酸盐。也可用此类试剂如低级烷基卤化物例如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物例如但不限于癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物及其它，将碱性含氮基团季铵化。从而得到水或油溶性或分散性产物。可用于形成药用可接受的酸加成盐的酸的实例包括此类无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；和此类有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。

可通过使含羧酸的部分与合适的碱例如但不限于药用可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应，在本发明化合物的最后分离和纯化期间，原位制备碱加成盐。药用可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝的阳离子盐等，和无毒季氨和胺阳离子盐，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。

如本文中使用的术语″药用可接受的前药″或″前药″代表在可靠的医学判断范围内适用于与人和低级动物的组织接触，无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称并在它们的预定用途中有效的本发明化合物的那些前药。

本文中考虑的是通过合成方法或通过前药在体内生物转化形成的本发明的化合物。

化合物可存在非溶剂化和溶剂化形式，包括水合形式例如半水合物。一般而言，对于本发明的目的而言，含药用可接受的溶剂例如水和乙醇等的溶剂化形式等同于非溶剂化形式。

f.一般性合成

当通过合成过程或通过代谢过程制备时，本文中所述的化合物被包含在本申请的范围内。通过代谢过程的化合物的制备包括在人或动物体内(体内)发生的那些或在体外发生的过程。

化合物可以通过制备这类化合物众所周知的各种方法来制备。例如，本文中公开的化合物，其中基团Y，X¹，X²，X³，R¹，R²，R³，R^3a，R⁴，R⁵，T，L¹，和A¹，具有如发明内容部分中阐述的含义，除非另作说明，可以如方案1-9所示来合成。

用于描述方案和以下实施例的缩写是：

DMF         N，N-二甲基甲酰胺，

DMSO        二甲亚砜，

EtOAc       乙酸乙酯，

Et₃N        三乙胺，

MeOH        甲醇，

THF         氢呋喃，

Ms          甲磺酰，

Ts          4-甲苯磺酰，

Et          基，

Et₂O        二醚，和

Pd₂(dba)₃   三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。

方案1

根据方案1中举例说明的2-步法，可以制备式(3)化合物。式(1)的氨基化合物可以首先与式R²-X¹⁰¹的化合物反应，其中X¹⁰¹是Cl，Br，I，OTs，或OMs，而形成中间体(2)。本反应可以单独地(neat)或者在溶剂如但不限于，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，或二氧杂环己烷中，在约室温或至多150℃，和任选地在催化剂如但不限于碘化四丁铵或者碘化钠的存在下进行。在某些情况下，也许有益的是在碱如但不限于，三乙胺，碳酸钾，叔丁醇钾或氢化钠存在下进行本反应。在适当的情况下，通过与酰基氯(R¹COCl)或羧酸(R¹CO₂H)反应，中间体(2)可以被转化为(3)。例如，在溶剂如但不限于，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，或二氯甲烷中，在约25℃-约50℃的温度，在碱如但不限于，三乙胺，二异丙基乙胺，或碳酸钾存在下，和任选地在催化剂如4-二甲基氨基吡啶的存在下，中间体(2)可以与R¹COCl反应。备选地，在溶剂如但不限于，四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在偶联剂如1，1′-羰二咪唑(CDI)，双(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)，1，3-双环己基碳二亚胺(DCC)，聚合物担载的1，3-双环己基碳二亚胺(PS-DCC)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(HATU)，或O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)的存在下，在存在或不存在偶联助剂如但不限于，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)或1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的情况下，中间体(2)可以与R¹CO₂H反应。反应通常是在存在或不存在碱如但不限于，N-甲基吗啉，三乙胺，或二异丙基乙胺的情况下进行。

备选地，根据方案2中所列的一般程序可以制备式(3)化合物。

方案2

使用如用于将(2)转化为(3)的方案1中所述的反应条件，通过与R¹COCl或R¹CO₂H反应，式(1)化合物可以转化为中间体(4)。使用如用于将(1)转化为(2)的方案1中所述的反应条件，通过与R²-X¹⁰¹反应，中间体(4)可以转化为(3)，其中X¹⁰¹是Cl，Br，I，OTs，或OMs。

方案3

如方案3中所列，式(3)化合物，当在约60℃-约85℃的温度用Lawesson试剂/甲苯处理，随后用乙酸汞(II)(或其它类似的汞试剂)，式Y-NH₂的化合物，和碱如但不限于三乙胺或二异丙基乙胺处理时，并且在溶剂如二氧杂环己烷或乙腈中，可以提供通式(I)的化合物。

方案4

通式(I)的化合物，其中Y＝CN，如由式(7)表示的，可以根据方案4中所列的方法制备。式(2)化合物与市售可得的N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯在非质子溶剂如THF，二氧杂环己烷，乙腈等中在碱如三乙胺，N-甲基吗啉，NaH等存在下，在约室温-约50℃的温度反应约8-24小时得到式(6)的中间体。在羧酸铜(例如乙酸铜或2-噻吩羧酸铜)，亚磷酸三烷基酯(例如亚磷酸三乙酯)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或其它所选的Pd(0)催化剂的存在下，在二甲氧基乙烷(或其它质子惰性溶剂)中，在大约80-100℃，中间体(6)与式(HO)₂B-R¹的硼酸反应约12-24小时，提供式(7)的产物。

方案5

使用方案5中所示的一般方法，还可以制备式(7)化合物。在溶剂如二氯甲烷中在大约0℃-约室温，式(8)的腈可以与醇(例如甲醇或乙醇)和HCl反应而形成中间体亚氨醚(9)。在约室温亚氨醚(9)/溶剂如乙腈可以用磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠七水合物和氰胺(cyanamide)/水溶液处理约12-24小时以产生中间体氰基亚氨醚(10)。单独地(neat)或在溶剂如甲苯、四氢呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺中，在约室温-约100℃的温度，氰基亚氨醚(10)可以与式(2)化合物反应8-24小时以产生式(7)化合物。

杂芳基胺(1)可以获自工业来源或者可以使用本领域技术人员众所周知的方法制备。例如，式(1)的杂芳基胺，其中X¹是氮；X³是硫；在X¹和X²之间的键是双键；和在X²和X³之间的键是单键；如由式(12)表示的，可以使用如方案6中举例说明的一般程序来制备。

方案6

在约90℃的温度下，在溶剂如但不限于二氧杂环己烷中，式(11)的羧酸可以用氨基硫脲和磷酰氯处理而得到式(12)化合物。

通式(3)的中间体，其中X¹是N(R^3a)；X³是CR⁵，在X¹和X²之间的键是单键；和在X²和X³之间的键是双键，如由式(17)表示的，可以使用如方案7中所列的一般程序来合成。

方案7

在溶剂如但不限于乙醇中，在约0℃-约80℃的温度下，式(14)的肼可以与酮基腈(13)反应，而得到式(15)的中间体。根据方案1和2中所列的方法，这些中间体氨基吡唑(15)可以用式R¹COOH的羧酸或式R¹COCl的酰基氯处理而得到吡唑(16)。在溶剂如但不限于四氢呋喃，甲苯，乙腈或二氧杂环己烷中，通过用适当的烷化剂如但不限于卤化物，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐或硫酸盐烷基化，(16)可以被转化为(17)。本反应可以在约0℃-约150℃进行。在某些情况下，添加碱可能是有益的。可以使用的碱的实例包括但不限于三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾，氢化钠，氢氧化钠，和二异丙基氨基化锂。

通式(2)和(3)的化合物，其中X¹是CR³；X³是O，在X¹和X²之间的键是双键；和在X²和X³之间的键是单键，分别由式(20)和(21)表示的，可以使用方案8中所列的一般程序来合成。

方案8

式(18)化合物，当在碳酸钾或碳酸钠的存在下并且在溶剂如但不限于甲基乙基酮中，在约25℃-约100℃的温度，用式(19)化合物处理时，可以提供式(20)化合物。使用如方案1中所述的反应条件，通过与R¹COCl或R¹CO₂H反应，式(20)化合物可以转化为式(21)化合物。

在碳酸钠或碳酸钾的存在下在溶剂如但不限于醚中，和在约-25℃至约0℃的温度，可以从式R²NH₂的胺与溴化氰的反应获得式(19)化合物。

方案9

式(3)的中间体，其中R¹是邻位氟取代的苯基，任选被1、2、3或4个取代基T取代，由式(22)表示，在溶剂如但不限于，四氢呋喃，二氧杂环己烷或DMF中，在碱如但不限于三乙胺，叔丁醇钾或氢化钠存在下，在约0℃至约150℃的温度，和任选地用微波辐射，通过与基团H-L¹-A¹反应，可以被转化为式(23)化合物。使用方案3中所述的条件，式(23)化合物可以转化为式(24)的本发明的化合物。

可认识到，实施例部分中举例说明的合成流程和具体实施例为示例性的，不应理解为对本发明范围的限制，本发明范围由权利要求限定。合成方法和具体实施例的所有替代、改进和等同物均包括在权利要求的范围中。

用于各单一步骤的优化的反应条件和反应时间可不相同，取决于使用的具体反应物和使用的反应物中的取代基。除另有说明外，溶剂、温度和其它反应条件可由本领域普通技术人员容易地选择。在实施例部分中提供特定方法。可按常规方式例如将残渣中的溶剂除去和按本领域中通常已知的方法例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和层析进一步纯化，对反应物进行后处理。除另有说明外，原料和试剂可购得，或本领域技术人员可用化学文献中所述方法由市售物质制备。

常规实验包括恰当应用反应条件、试剂和合成路线的顺序、保护不与反应条件相容的任何化学官能团，和在方法中反应顺序中的合适点脱保护均包括在本发明范围内。本领域技术人员熟知合适的保护基团和用此类合适的保护基团将不同取代基保护和脱保护的方法；它们的实例可在T.Greene and P.Wuts，Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版)，John Wiley & Sons，NY(1999)中找到，该文献通过引用全文结合到本文中。可通过类似于上述合成流程和特定实施例中所述那些的方法，完成本发明化合物的合成。

如果无市售，可通过选自标准有机化学技术的方法、类似于已知的相似结构化合物的合成技术，或类似于上述流程或合成实施例部分中所述方法技术的方法制备原料。

当需要本发明化合物的旋光体时，可通过实施本文中所述方法之一，用旋光性原料(例如通过不对称引入合适的反应步骤制备)得到，或用标准方法将化合物或中间体的立体异构体混合物拆分(例如色谱分离、重结晶或酶拆分)得到。

类似的，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，可通过实施上述方法之一，用纯几何异构体作原料，或用标准方法例如色谱分离将化合物或中间体的几何异构体混合物拆分得到。

为举例说明的目的，可用以下实施例，但不应视为缩小本发明的范围。

g.实施例

实施例1

N-[(3E)-2-丁基-5-叔丁基异噁唑-3(2H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(N-[(3E)-2-butyl-5-tert-butylisoxazol-3(2H)-ylidene]-5-chloro-N′-cyano-2-methoxybenzenecarboximidamide)

实施例1A

5-叔丁基-2-丁基异噁唑-3(2H)-亚胺(5-tert-butyl-2-butylisoxazol-3(2H)-imine)

5-叔丁基异噁唑-3-胺(3.0g，21mmol)和1-溴丁烷(3.5ml，32mmol)的混合物升温至85℃并且使其搅拌70小时。将混合物冷却至环境温度并且通过柱色谱法(硅胶，60％己烷/EtOAc)提纯而得到标题化合物(4.2g，21mmol，99％收率)。MS(DCI/NH₃)m/z 197(M+H)⁺.

实施例1B

N-5-叔丁基-2-丁基异噁唑-3(2H)-亚基-N′-氰基甲硫甲脒(MethylN-5-tert-butyl-2-butylisoxazol-3(2H)-ylidene-N′-cyanocarbamimidothioate)

向实施例1A的产物(2.0g，10mmol)/乙腈(75ml)溶液中添加三乙胺(1.4ml，10mmol)随后N-氰亚胺基-S，S-二硫代碳酸二甲酯(dimethyl cyanocarbonimidodithioate)(1.4g，9.3mmol)。将该混合物是升温至50℃并且使其搅拌20小时。将混合物冷却至周围温度，在减压下浓缩和通过柱色谱法(硅胶，60％己烷/EtOAc)提纯，而得到标题化合物(1.4g，4.7mmol，46％收率)。MS(DCI/NH₃)m/z 295(M+H)⁺

实施例1C

N-[(3E)-2-丁基-5-叔丁基异噁唑-3(2H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(N-[(3E)-2-butyl-5-tert-butylisoxazol-3(2H)-ylidene]-5-chloro-N′-cyano-2-methoxybenzenecarboximidamide)

向实施例1B的产物(1.2g，4.1mmol)，5-氯-2-甲氧苯基硼酸(1.7g，9.4mmol)，和乙酸铜(I)(1.6g，13.5mmol)/乙二醇二甲醚(40ml)的混合物中添加Pd₂dba₃(0.75g，0.815mmol)。添加亚磷酸三乙酯(0.21ml，1.2mmol)并且使混合物升温至回流并且使其搅拌18小时。将混合物冷却至周围温度，并且滤过硅藻土。在减压浓缩滤液。通过柱色谱法(硅胶，50％己烷/EtOAc)提纯粗制材料而得到标题化合物(0.14g，0.36mmol，9％收率)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δppm 0.97(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30-1.42(m，2H)，1.37(s，9H)，1.75-1.87(m，2H)，3.90(s，3H)，4.26(t，J＝6.9Hz，2H)，6.88-6.94(m，1H)，7.04-7.16(m，1H)，7.28-7.35(m，2H)；MS(DCI/NH₃)m/z 389(M+H)⁺；(C₂₀H₂₅ClN₄O₂)的分析计算值：C，61.77；H，6.48；N，14.41；实测值：C，61.64；H，6.33；N，14.25.

实施例2

N-[(3E)-5-叔丁基-2-异丁基异噁唑-3(2H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(N-[(3E)-5-tert-butyl-2-isobutylisoxazol-3(2H)-ylidene]-5-chloro-N′-cyano-2-methoxybenzenecarboximidamide)

实施例2A

5-叔丁基-2-异丁基异噁唑-3(2H)-亚胺(5-tert-butyl-2-isobutyl isoxazol-3(2H)-imine)

5-叔丁基异噁唑-3-胺(3.0g，21mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(3.5ml，32mmol)的混合物升温至85℃并且使其搅拌70小时。将混合物冷却至环境温度并且通过柱色谱法(硅胶，60％己烷/EtOAc)提纯而得到标题化合物(2.5g，13mmol，60％收率)。MS(DCI/NH₃)m/z 197(M+H)⁺。

实施例2B

N-5-叔丁基-2-异丁基异噁唑-3(2H)-亚基-N′-氰基甲硫甲脒(MethylN-5-tert-butyl-2-isobutylisoxazol-3(2H)-ylidene-N′-cyanocarbamimidothioate)

向实施例2A的产物(2.0g，10mmol)/乙腈(75ml)溶液中添加三乙胺(1.5ml，11mmol)随后N-氰亚胺基-S，S-二硫代碳酸二甲酯(dimethyl cyanocarbonimidodithioate)(1.4g，9.4mmol)。将该混合物是升温至50℃并且使其搅拌20小时。将混合物冷却至周围温度，在减压下浓缩和通过柱色谱法(硅胶，60％己烷/EtOAc)提纯，而得到标题化合物(1.6g，5.6mmol，55％收率)。MS(DCI/NH₃)m/z 295(M+H)⁺。

实施例2C

N-[(3E)-5-叔丁基-2-异丁基异噁唑-3(2H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(N-[(3E)-5-tert-butyl-2-isobutylisoxazol-3(2H)-ylidene]-5-chloro-N′-cyano-2-methoxybenzenecarboximidamide)

向实施例2B的产物(0.82g，2.8mmol)，5-氯-2-甲氧苯基硼酸(1.2g，6.4mmol)，和乙酸铜(I)(1.1g，9.2mmol)/乙二醇二甲醚(25mL)的混合物中添加Pd₂dba₃(0.51g，0.56mmol)。使该混合物脱气三次，其中每一次用N₂反冲洗。添加亚磷酸三乙酯(0.21ml，1.2mmol)并且使混合物升温至回流并且使其搅拌18小时。将混合物冷却至周围温度，滤过硅藻土和在减压浓缩滤液。通过柱色谱法(硅胶，50％己烷/EtOAc)提纯粗制材料而得到标题化合物(0.18g，0.46mmol，17％收率)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δppm 0.98(d，J＝6.7Hz，6H)，1.37(s，9H)，2.13-2.35(m，1H)，3.90(s，3H)，4.11(dd，J＝8.7，7.1Hz，2H)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.08-7.21(m，1H)，7.27-7.35(m，2H))；MS(DCI/NH₃)m/z389(M+H)⁺；(C₂₀H₂₅ClN₄O₂·0.15C₄H₈O₂)的分析计算值：C，61.53；H，6.57；N，13.93；实测值：C，61.59；H，6.50；N，13.62.

实施例3

N-[(3E)-5-叔丁基-2-异丁基异噁唑-3(2H)-亚基]-N′-氰基-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒(N-[(3E)-5-tert-butyl-2-isobutylisoxazol-3(2H)-ylidene]-N′-cyano-2-ethoxy-5-(trifluoromethyl)benzenecarboximidamide)

向实施例2B的产物(0.50g，1.7mmol)，2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯基硼酸(0.91g，3.9mmol)，和乙酸铜(I)(0.69g，5.6mmol)/乙二醇二甲醚(10ml)的混合物中添加Pd₂dba₃(0.31g，0.34mmol)。使该混合物脱气三次，其中每一次用N₂反冲洗。添加亚磷酸三乙酯(0.21ml，1.2mmol)并且使混合物升温至回流并且使其搅拌18小时。将混合物冷却至周围温度，滤过硅藻土和在减压浓缩滤液。通过柱色谱法(硅胶，50％己烷/EtOAc)提纯粗制材料而得到标题化合物(90mg，0.21mmol，12％收率)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δppm 0.98(d，J＝6.8Hz，6H)，1.38(s，9H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H)，2.15-2.33(m，1H)，4.09(d，J＝7.1Hz，2H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06-7.19(m，1H)，7.56-7.63(m，2H)；MS(DCI/NH₃)m/z 437(M+H)⁺(C₂₂H₂₇F₃N₄O₂)的分析计算值：C，60.54；H，6.24；N，12.84；实测值：C，60.70；H，5.95；N，12.99.

实施例4

N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(N-[(2Z)-3-butyl-5-tert-butyl-1，3，4-thiadiazol-2(3H)-ylidene]-5-chloro-N′-cyano-2-methoxybenzenecarboximidamide)

实施例4A

N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(N-(5-tert-butyl-1，3，4-thiadiazol-2-yl)-5-chloro-2-methoxybenzamide)

在0℃向5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-胺(1.57g，10mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯(2.05g，10mmol)/CH₂Cl₂(45ml)溶液中滴加三乙胺(1.7ml，12mmol)。使反应混合物升温至环境温度并且搅拌12小时。混合物然后用水，盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，和在减压浓缩，得到3.2g的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.43(s，9H)，3.88(s，3H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.76(m，2H)，12.43(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 326(M+H)⁺.

实施例4B

N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(N-[(2Z)-3-butyl-5-tert-butyl-1，3，4-thiadiazol-2(3H)-ylidene]-5-chloro-2-methoxybenzamide)

实施例4A的产物(325mg，1mmol)，1-碘丁烷(551mg，3mmol)和碳酸钾(276mg，2mmol)/甲苯(25mL)的混合物用碘化四丁铵(11mg，0.03mmol)，四丁铵硫酸氢盐(10mg，0.03mmol)，和碘化四乙铵(11mg，0.04mmol)处理并且使所得的混合物回流8小时。将混合物用水，盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，和在减压浓缩。通过色谱法(己烷-EtOAc2∶1)提纯残余物，得到360mg的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，1.29-1.47(m，11H)，1.73-1.88(m，2H)，3.77-3.83(m，3H)，4.34(t，J＝6.9Hz，2H)，7.14(d，J＝9.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.74(d，J＝2.8Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 382(M+H)⁺.

实施例4C

N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯硫代甲酰胺(N-[(2Z)-3-butyl-5-tert-butyl-1，3，4-thiadiazol-2(3H)-ylidene]-5-chloro-2-methoxybenzenecarbothioamide)

在80℃使实施例4B的产物(350mg，0.92mmol)和Lawesson试剂(371mg，0.92mg)/甲苯(30ml)的混合物回流40分钟。将混合物冷却至室温和通过色谱法(己烷-EtOAc2∶1)提纯，得到270mg的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 0.88(t，3H)，1.23-1.34(m，2H)，1.38-1.45(s，9H)，1.75-1.89(m，2H)，3.72-3.79(s，3H)，4.46(t，2H)，7.05-7.14(m，1H)，7.37-7.46(m，2H).MS(DCI/NH₃)m/z 398(M+H)⁺。

实施例4D

N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(N-[(2Z)-3-butyl-5-tert-butyl-1，3，4-thiadiazol-2(3H)-ylidene]-5-chloro-N′-cyano-2-methoxybenzenecarboximidamide)

向实施例4C的产物(165mg，0.42mmol)，氰胺(cyanamide)(42mg，1mmol)和三乙胺(0.07ml，0.5mmol)/乙腈(20ml)溶液中添加乙酸汞(143mg，0.45mmol)和在80℃使所得的混合物回流45分钟。在减压下除去溶剂和通过色谱法(己烷-EtOAc1∶1)提纯残余物，得到150mg的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，1.24-1.32(m，2H)，1.42(s，9H)，1.74-1.85(m，2H)，3.83(s，3H)，4.37(t，J＝7.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(d，J＝2.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H).MS(DCI/NH³)m/z 406(M+H)⁺.C₁₉H₂₄ClN₅OS的分析计算值：C，56.22H，5.96N，17.25.实测值：C，56.08H，5.99N，16.85.

实施例5

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(N-[(2Z)-5-tert-butyl-3-isobutyl-1，3，4-thiadiazol-2(3H)-ylidene]-5-chloro-N′-cyano-2-methoxybenzenecarboximidamide)

实施例5A

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲基丙基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(N-[(2Z)-5-tert-butyl-3-(2-methylpropyl)-1，3，4-thiadiazol-2(3H)-ylidene]-5-chloro-2-methoxybenzamide)

使用描述于实施例4B中的方法处理实施例4A的产物(325mg，1mmol)和1-碘-2-甲基丙烷(920mg，5mmol)，得到标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 0.90(d，6H)，1.39(s，9H)，2.25-2.36(m，1H)，3.76-3.83(m，3H)，4.17(d，J＝7.1Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(d，J＝2.7Hz，1H)，7.71(d，J＝3.1Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z382(M+H)⁺.C₁₈H₂₄ClN₃OS的分析计算值：C，56.61H，6.33N，11.00.实测值：C，56.84H，6.43N，10.77。

实施例5B

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲基丙基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯硫代甲酰胺(N-[(2Z)-5-tert-butyl-3-(2-methylpropyl)-1，3，4-thiadiazol-2(3H)-ylidene]-5-chloro-2-methoxybenzenecarbothioamide)

使用描述于实施例4C中的方法处理实施例5A的产物(320mg，0.84mmol)和Lawesson试剂(339mg，0.84mmol)，得到标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 0.89(d，6H)，1.41-1.47(m，9H)，2.27-2.37(m，1H)，3.75(s，3H)，4.29(d，J＝7.5Hz，2H)，7.10(d，J＝9.2Hz，1H)，7.36-7.43(m，2H).MS(DCI/NH₃)m/z 398(M+H)⁺.C₁₈H₂₄ClN₃OS₂的分析计算值：C，54.32H，6.08N，10.56.实测值：C，54.60H，6.10N，10.36.

实施例5C

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(N-[(2Z)-5-tert-butyl-3-isobutyl-1，3，4-thiadiazol-2(3H)-ylidene]-5-chloro-N′-cyano-2-methoxybenzenecarboximidamide)

使用描述于实施例4D中的方法处理实施例5B的产物(280mg，0.71mmol)和氰基酰胺(106mg，2.5mmol)，得到标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 0.89(d，6H)，1.42(s，9H)，2.20-2.32(m，1H)，3.82(s，3H)，4.21(d，J＝7.1Hz，2H)，7.23(d，J＝9.2Hz，1H)，7.38(d，J＝2.7Hz，1H)，7.56(dd，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 406(M+H)⁺.C₁₉H₂₄ClN₅OS的分析计算值：C，56.22H，5.96N，17.25.实测值：C，56.27H，5.95N，17.02。

实施例6

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-N′-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲脒(N-{(3E)-5-tert-butyl-1-methyl-2-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-1，2-dihydro-3H-pyrazol-3-ylidene}-N′-cyano-2-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidamide)

实施例6A

(R)-((四氢呋喃-2-基)甲基)肼二盐酸盐

((R)-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)hydrazine dihydrochloride)

向(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(4.0g，39.2mmol)，肼-1，2-二甲酸二叔丁基酯(3.64g，15.67mmol)和三苯膦(15.41g，58.7mmol)/THF(100ml)中添加(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁基酯(13.5g，5.87mmol)。在环境温度搅拌该混合物3小时，然后用水稀释和用EtOAc(100mL×2)萃取。有机萃取物用盐水洗涤并且浓缩。通过快速色谱法(硅胶，5-30％EtOAc/己烷)提纯得到10.2g(82％)的(R)-1-((四氢呋喃-2-基)-甲基)-肼-1，2-二甲酸二叔丁基酯，其被溶解在4M HCl/二氧己环(40ml)溶液中并且在环境温度搅拌过夜。在减压下除去溶剂并且在搅拌下添加乙酸乙酯(20ml)。固体沉淀物被过滤，用醚(10ml)洗涤和在真空中干燥，得到7.8g(97％)的标题化合物，白色固体。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.48-1.63(m，1H)，1.73-1.88(m，2H)，1.90-2.02(m，1H)，2.84-3.01(m，2H)，3.61-3.71(m，1H)，3.72-3.83(m，1H)，3.97-4.08(m，1H)，5.76(br，5H)；MS(ESI)m/z 117(M+H)⁺

实施例6B

(R)-3-叔丁基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐((R)-3-tert-butyl-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-pyrazol-5-aminehydrochloride)

在90℃使实施例6A(7.8g，41.3mmol)和4，4-二甲基-3-氧代戊腈(5.68g，45.4mmol)/乙醇(50ml)的混合物回流6小时，然后在减压下除去溶剂和在搅拌下添加乙酸乙酯(10ml)。沉淀的白色固体被过滤，用醚洗涤并且干燥，得到10.4g(97％)的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.14(s，9H)，1.60-1.97(m，4H)，3.50-3.66(m，1H)，3.67-3.79(m，1H)，3.83(d，J＝5.16Hz，2H)，3.99-4.16(m，1H)，4.85(s，2H)，5.15(s，1H)；MS(ESI)m/z 224(M+H)⁺，222(M-H)^-

实施例6C

(R)-N-(3-叔丁基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺((R)-N-(3-tert-butyl-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-pyrazol-5-yl)-2-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzamide)

在一次加料中(in one portion)向用冰浴冷却的实施例6B(293mg，1.129mmol)和三乙胺(0.472ml，3.39mmol)/CH₂Cl₂(5ml)的混合物中添加2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氯(307mg，1.355mmol)。在环境温度搅拌该混合物2小时，在减压下除去溶剂和残余物通过快速色谱法(硅胶，10-60％EtOAc/己烷)提纯，得到420mg(90％)的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.24(s，9H)，1.58-1.97(m，4H)，3.55-3.78(m，2H)，4.06-4.20(m，3H)，6.30(s，1H)，7.57(t，J＝7.80Hz，1H)，8.01(q，J＝8.02Hz，2H)，10.42(s，1H)；MS(ESI)m/z 414(M+H)⁺，412(M-H)^-

实施例6D

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(N-{(3E)-5-tert-butyl-1-methyl-2-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-1，2-dihydro-3H-pyrazol-3-ylidene}-2-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzamide)在150℃在微波反应器(300W，CEM Explorer

)中加热实施例6C(400mg，0.97mmol)和硫酸二甲酯(0.37ml，3.88mmol)/甲苯(2ml)的混合物1小时。在减压下除去溶剂和通过快速色谱法(硅胶；溶剂A＝EtOAc/MeOH/Et₃N(90∶10∶0.5)；溶剂B＝己烷，以10-60％梯度A/B)提纯残余物，得到331.5mg(80％)的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.44(s，9H)，1.50-1.67(m，1H)，1.75-1.96(m，2H)，1.99-2.14(m，1H)，3.64-3.84(m，2H)，4.12(s，3H)，4.18-4.26(m，1H)，4.55-4.77(m，2H)，6.98(s，1H)，7.63(t，J＝7.73Hz，1H)，8.00-8.13(m，2H)；MS(ESI)m/z 428(M+1).

实施例6E

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氟-3-(三氟甲基)苯硫代甲酰胺(N-{(3E)-5-tert-butyl-1-methyl-2-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-1，2-dihydro-3H-pyrazol-3-ylidene}-2-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzenecarbothioamide)

向实施例6D(138mg，0.323mmol)/甲苯(10ml)中添加Lawesson试剂(131mg，0.323mmol)。在110℃使混合物回流2小时，除去溶剂和通过色谱法(硅胶；溶剂A＝EtOAc/MeOH/Et₃N(90/10/0.2)；溶剂B＝己烷，以5-60％梯度A/B)提纯残余物，得到90mg(63％)的标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.37-1.44(m，9H)，1.59-1.92(m，4H)，3.57-3.79(m，2H)，4.04(s，3H)，4.11-4.20(m，1H)，4.33-4.44(m，2H)，7.31(t，J＝7.73Hz，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.59(s，1H)，7.81-7.90(m，1H)，8.25(s，1H).MS(ESI)m/z 444(M+H)⁺，442(M-H)^-.

实施例6F

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-N′-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲脒(N-{(3E)-5-tert-butyl-1-methyl-2-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-1，2-dihydro-3H-pyrazol-3-ylidene}-N′-cyano-2-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzenecarboxi midamide)

向实施例6E(82mg，0.185mmol)/乙腈(8ml)中添加三乙胺(77μL，0.555mmol)，氰胺(cyanamide)(15.55mg，0.370mmol)和乙酸汞(77mg，0.240mmol)。使混合物回流2小时，然后过滤并且浓缩。在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上，使用10％-100％乙腈∶10mM乙酸铵的梯度，在8分钟内(10分钟运行时间)，以40mL/分钟的流速，通过反相制备HPLC提纯得到43mg(51.5％)的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.33-1.46(m，9H)，1.55-1.68(m，1H)，1.68-1.82(m，2H)，1.82-1.95(m，1H)，3.56-3.78(m，2H)，4.00(s，3H)，4.08-4.19(m，1H)，4.32-4.48(m，2H)，6.72(s，1H)，7.48(t，J＝7.80Hz，1H)，7.70-7.88(m，2H)；MS(ESI)m/z 452(M+H)⁺，450(M-H)^-.

实施例7

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(N-[(2Z)-5-tert-butyl-3-(1，3-thiazol-4-ylmethyl)-1，3，4-thiadiazol-2(3H)-ylidene]-5-chloro-N′-cyano-2-methoxybenzenecarboximidamide)

实施例7A

N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(N-(5-tert-butyl-1，3，4-thiadiazol-2-yl)-5-chloro-2-methoxybenzamide)

在0℃向5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-胺(1.57g，10mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯(2.05g，10mmol)/CH₂Cl₂(45ml)溶液中滴加三乙胺(1.7ml，12mmol)和使反应混合物升温至环境温度12小时。混合物然后用水，盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，和在减压浓缩，得到3.2g的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.43(s，9H)，3.88(s，3H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.76(m，2H)，12.43(s，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 326(M+H)⁺。

实施例7B

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(N-[(2Z)-5-tert-butyl-3-(1，3-thiazol-4-ylmethyl)-1，3，4-thiadiazol-2(3H)-ylidene]-5-chloro-2-methoxybenzamide)

实施例7A的产物(489mg，1.5mmol)，4-(氯甲基)噻唑(200mg，1.5mmol)和碳酸钾(415mg，3mmol)/甲苯(25mL)的混合物用碘化四丁铵(11mg，0.03mmol)，四丁铵硫酸氢盐(10mg，0.03mmol)和碘化四乙铵(11mg，0.04mmol)处理并且使所得的混合物回流8小时。将混合物用水，盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，和在减压浓缩。通过色谱法(己烷-EtOAc2∶1)提纯残余物，得到300mg的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.37(s，9H)，3.78(s，3H)，5.69(s，2H)，7.13(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝3.1Hz，1H)，9.08(d，J＝2.0Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z423(M+H)⁺。

实施例7C

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯硫代甲酰胺(N-[(2Z)-5-tert-butyl-3-(1，3-thiazol-4-ylmethyl)-1，3，4-thiadiazol-2(3H)-ylidene]-5-chloro-2-methoxybenzenecarbothioamide)

向实施例7B的产物(280mg，0.66mmol)/甲苯(15mL)溶液中添加Lawesson试剂(268mg，0.66mmol)和在80℃使反应混合物回流45分钟。在冷却至室温后，用EtOAc稀释混合物，用10％碳酸氢钠溶液、盐水洗涤和用无水MgSO₄干燥。通过柱色谱法提纯(1∶1己烷-EtOAc)提供260mg(89％)的标题化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm1.46(s，9H)，3.78(s，3H)，5.84(s，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21-7.31(m，1H)，7.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝2.7Hz，1H)，8.78(d，J＝2.0Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 440(M+H)⁺.C₁₈H₁₉ClN₄OS₃的分析计算值：C，49.24；H，4.36；N，12.76.实测值：C，49.09；H，4.37；N，12.25.

实施例7D

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(N-[(2Z)-5-tert-butyl-3-(1，3-thiazol-4-ylmethyl)-1，3，4-thiadiazol-2(3H)-ylidene]-5-chloro-N′-cyano-2-methoxybenzenecarboximidamide)

向实施例7C的产物(223mg，0.508mmol)，氰胺(cyanamide)(107mg，2.5mmol)和三乙胺(0.28ml，2.0mmol)/乙腈(20ml)溶液中添加乙酸汞(318mg，2.2mmol)和在80℃使所得的混合物回流24小时。在减压下除去溶剂和通过色谱法(己烷-EtOAc1∶1)提纯残余物，得到150mg的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.36-1.45(m，9H)，3.82(s，3H)，5.73(s，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28-7.35(m，J＝2.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，9.08(d，J＝2.0Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 447(M+H)⁺.C₁₈H₂₁ClN₄OS₂的分析计算值：C，52.86；H，5.18；N，13.70.实测值：C，52.67；H，5.14；N，13.40。

实施例8

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-氰基丙基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(N-[(2Z)-5-tert-butyl-3-(3-cyanopropyl)-1，3，4-thiadiazol-2(3H)-ylidene]-5-chloro-N′-cyano-2-methoxybenzenecar boximidamide)

实施例8A

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-氰基丙基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(N-[(2Z)-5-tert-butyl-3-(3-cyanopropyl)-1，3，4-thiadiazol-2(3H)-ylidene]-5-chloro-2-methoxybenzamide)

实施例7A的产物(645mg，2mmol)，4-溴丁腈(0.4ml，4mmol)和碳酸钾(547mg，4mmol)/甲苯(35mL)的混合物用碘化四丁铵(11mg，0.03mmol)，四丁铵硫酸氢盐(10mg，0.03mmol)和碘化四乙铵(11mg，0.04mmol)处理并且使所得的混合物回流8小时。将混合物用水，盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，和在减压浓缩。通过色谱法(己烷-EtOAc2∶1)提纯残余物，得到600mg(77％)的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.39(s，9H)，2.06-2.24(m，2H)，2.60(t，J＝7.0Hz，2H)，3.77-3.84(m，3H)，4.43(t，J＝6.6Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.77(d，J＝2.7Hz，1H).MS(DCI/NH₃)393m/z(M+H)⁺

实施例8B

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-氰基丙基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯硫代甲酰胺(N-[(2Z)-5-tert-butyl-3-(3-cyanopropyl)-1，3，4-thiadiazol-2(3H)-ylidene]-5-chloro-2-methoxybenzenecarbothioamide)

向实施例8A的产物(580mg，1.47mmol)/甲苯(15mL)溶液中添加Lawesson试剂(597mg，1.47mmol)和在80℃使反应混合物回流45分钟。在冷却至室温后，用EtOAc稀释混合物，用10％碳酸氢钠溶液、盐水洗涤和用无水MgSO₄干燥。通过柱色谱法提纯(1∶1己烷-EtOAc)提供470mg(77％)的标题化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm1.46(s，9H)，3.78(s，3H)，5.84(s，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22-7.32(m，1H)，7.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝2.7Hz，1H)，8.78(d，J＝2.0Hz，1H).MS(DCI/NH₃)409m/z(M+H)⁺

实施例8C

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-氰基丙基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(N-[(2Z)-5-tert-butyl-3-(3-cyanopropyl)-1，3，4-thiadiazol-2(3H)-ylidene]-5-chloro-2-methoxybenzamide)

向实施例8B的产物(440mg，1mmol)，氰胺(cyanamide)(226mg，5mmol)和三乙胺(0.6ml，4.3mmol)/乙腈(20ml)溶液中添加乙酸汞(754mg，2.3mmol)和在80℃使所得的混合物回流24小时。在减压下除去溶剂和通过色谱法(己烷-EtOAc1∶1)提纯残余物，得到168mg的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.34-1.44(m，9H)，2.08-2.22(m，2H)，2.60(t，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.43(t，J＝6.6Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.77(d，J＝3.1Hz，1H).MS(DCI/NH₃)417m/z  (M+H)⁺.C₁₉H₂₁ClN₆OS的分析计算值：C，54.73；H，5.08；N，20.16.实测值：C，54.63；H，5.35；N，20.03。

实施例9

N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′，2-二甲氧苯甲脒(N-[(2Z)-3-butyl-5-tert-butyl-1，3，4-thiadiazol-2(3H)-ylidene]-5-chloro-N′，2-dimethoxybenzenecarboximidamide)

使用描述于实施例4D中的方法处理实施例4C的产物(80mg，0.2mmol)和O-甲胲(47mg，1.0mmol)，得到标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，1.19-1.27(m，2H)，1.31-1.39(m，9H)，1.62-1.75(m，2H)，3.66-3.77(m，6H)，4.06(t，J＝7.0Hz，2H)，7.02-7.13(m，2H)，7.38(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 411(M+H)⁺

实施例10

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-N′-氰基-2-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲脒(N-{(3E)-5-tert-butyl-1-methyl-2-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-1，2-dihydro-3H-pyrazol-3-ylidene}-N′-cyano-2-(2-fluoroethoxy)-5-(trifluoro methyl)benzenecarboximidamide)

实施例10A

(R)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)肼-1，2-二甲酸二叔丁基酯((R)-di-tert-butyl 1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)hydrazine-1，2-dicarbo xylate)

向(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(Fluka，4.0g，39.2mmol)和肼-1，2-二甲酸二叔丁基酯(9.1g，39.2mmol)/THF(50ml)的混合物中按份添加三苯膦(14.4g，54.8mmol)随后(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁基酯(12.6g，54.8mmol)。在环境温度搅拌这种混合物16小时，然后在减压浓缩和通过柱色谱法(SiO₂，99％hex/EtOAc-25％hex/EtOAc)提纯而得到标题化合物(11.8g，37.3mmol，95％收率)。MS(DCI/NH₃)m/z 317(M+H)⁺。

实施例10B

(R)-((四氢呋喃-2-基)甲基)肼二盐酸盐((R)-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)hydrazinedihydrochloride)在环境温度搅拌实施例10A的产物(11.8g，37.3mmol)和HCl(4M，在二氧杂环己烷中，46.6ml，186mmol)的混合物16小时。通过过滤分离固体并且用Et₂O洗涤。所得的标题化合物(6.4g，33.8mmol，91％收率)带入下一步而无需进一步提纯。MS(DCI/NH₃)m/z 117(M+H)⁺

实施例10C

(R)-3-叔丁基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺((R)-3-tert-butyl-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-pyrazol-5-amine)

实施例10B的产物(6.5g，34.4mmol)和4，4-二甲基-3-氧代戊腈(4.3g，34.4mmol)/乙醇(40ml)的混合物被升温至85℃并且使其搅拌4小时。将混合物冷却至周围温度，在减压下浓缩和将残余物溶解在CH₂Cl₂(10ml)和饱和NaHCO₃水溶液(10ml)中。分离各层并且用CH₂Cl₂(3X10mL)萃取水层。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压浓缩而得到粗制的标题化合物(7.8g，35.0mmol，102％收率)，其被带入下一步而没有提纯。MS(DCI/NH₃)m/z 224(M+H)⁺。

实施例10D

N-{3-叔丁基-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(N-{3-tert-butyl-1-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-1H-pyrazol-5-yl}-2-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzamide)

在10分钟内在环境温度向实施例10C的产物(7.8g，35.0mmol)和三乙胺(14.6ml，105mmol)/THF(60ml)溶液中滴加2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(5.3ml，35.0mmol)。在环境温度搅拌该混合物3小时。用饱和NaHCO₃水溶液(20ml)猝灭混合物并且用EtOAc(20ml)稀释。分离各层并且用EtOAc(3X10mL)萃取水层。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO₂，40％己烷/EtOAc)提纯得到标题化合物(11.0g，26.6mmol，76％收率)。MS(DCI/NH₃)m/z 414(M+H)⁺.

实施例10E

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(N-{(3E)-5-tert-butyl-1-methyl-2-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-1，2-dihydro-3H-pyrazol-3-ylidene}-2-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzamide)

实施例10D的产物(14.2g，34.3mmol)和硫酸二甲酯(9.9ml，103mmol)/甲苯(40ml)的混合物升温至90℃并且使其搅拌18小时，然后冷却至环境温度。在减压下浓缩混合物，并且通过柱色谱法(SiO₂，50％己烷/EtOAc至100％EtOAc至9∶1∶0.1EtOAc∶MeOH∶Et₃N)提纯而得到标题化合物(10g，23.4mmol，68％收率)。MS(DCI/NH₃)m/z 428(M+H)⁺。

实施例10F

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(N-{(3E)-5-tert-butyl-1-methyl-2-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-1，2-dihydro-3H-pyrazol-3-ylidene}-2-(2-fluoroethoxy)-5-(trifluoromethyl)benzamide)

将叔丁醇钾(2.3mL，1M，在THF中)添加到2-氟乙醇(0.17g，2.5mmol)/1ml的THF和搅拌10分钟。添加实施例10E/2mL的THF并且在环境温度搅拌混合物1小时。混合物用二氯甲烷(15mL)稀释，添加50μL的冰醋酸，过滤除去固体和滤液色谱分离，用溶剂A∶B(100∶0至50∶50)梯度洗脱，其中溶剂A＝己烷∶EtOAc∶Et₃N(10∶30∶1)；和溶剂B＝己烷∶EtOAc∶MeOH∶Et₃N(10∶30∶10∶1)，得到标题化合物(0.4g，0.85mmol，73％收率)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.38(s，9H)，1.66-1.79(m，3H)，1.79-1.91(m，1H)，3.58-3.66(m，1H)，3.69-3.79(m，1H)，3.88(s，3H)，4.11-4.21(m，1H)，4.25-4.30(m，1H)，4.30-4.39(m，3H)，4.60-4.66(m，1H)，4.76-4.82(m，1H)，6.81(s，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.73(d，J＝2.4Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z 472.3(M+H)⁺.

实施例10G

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯硫代甲酰胺(N-{(3E)-5-tert-butyl-1-methyl-2-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-1，2-dihy dro-3H-pyrazol-3-ylidene}-2-(2-fluoroethoxy)-5-(trifluoromethyl)benzen ecarbothioamide)

将Lawesson试剂添加到实施例10F，(0.4g，0.85mmol)/8.5ml的甲苯，并且在密封管中在80℃加热1小时。除去溶剂和由二氯甲烷再次干燥残余物两次，然后色谱分离，用溶剂A∶B(100∶0至50∶50)梯度洗脱，其中溶剂A＝己烷∶EtOAc∶Et₃N(30∶30∶1)；和溶剂B＝己烷∶EtOAc∶MeOH∶Et₃N，(30∶30∶10∶1)，得到标题化合物。(0.32g，0.66mmol，77％收率)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.41(s，9H)，1.62-1.77(m，3H)，1.77-1.88(m，1H)，3.56-3.64(m，1H)，3.72(td，J＝7.3，6.1Hz，1H)，4.02(s，3H)，4.09-4.19(m，1H)，4.24-4.28(m，1H)，4.30-4.45(m，3H)，4.57-4.62(m，1H)，4.73-4.78(m，1H)，7.15(d，J＝9.5Hz，1H)，7.48-7.54(m，3H).MS(DCI/NH₃)m/z 488.2(M+H)⁺.

实施例10H

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-N′-氰基-2-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲脒(N-{(3E)-5-tert-butyl-1-methyl-2-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-1，2-dihy dro-3H-pyrazol-3-ylidene}-N′-cyano-2-(2-fluoroethoxy)-5-(trifluoromethyl)benzenecarboximidamide)

在100℃在15ml的乙腈中使实施例10G，(0.32g，0.66mmol)，氰胺(cyanamide)(0.06g，1.3mmol)，乙酸汞(0.27g，0.85mmol)，和三乙胺(0.25ml，1.8mmol)回流90分钟。反应被冷却，滤过硅藻土和二氧化硅，用乙腈洗涤和在减压下除去溶剂。色谱分离残余物，用溶剂A∶B(100∶0至50∶50)梯度洗脱，其中溶剂A＝己烷∶EtOAc∶Et₃N(30∶30∶1)；和溶剂B＝己烷∶EtOAc∶MeOH∶Et₃N，(30∶30∶10∶1)，得到标题化合物。(0.19g，0.38mmol，58％收率)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.38(s，9H)，1.58-1.69(m，1H)，1.69-1.80(m，2H)，1.81-1.92(m，1H)，3.59-3.66(m，1H)，3.69-3.77(m，1H)，3.98(s，3H)，4.11-4.19(m，1H)，4.30-4.35(m，1H)，4.35-4.40(m，2H)，4.40-4.44(m，1H)，4.62-4.67(m，1H)，4.78-4.82(m，1H)，6.64(s，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H).MS(DCI/NH₃)m/z496.3(M+H)⁺.C₂₄H₂₉F₄N₅O₂的分析计算值：C，58.17；H，5.90；N，14.13.实测值：C，58.15；H，5.94；N，14.18.

应当理解上述详细说明和所附实施例仅仅是说明性的并且不被认为对本发明的范围的限制，所述本发明的范围仅仅由所附权利要求和其等同物限定。所公开的实施方案的各种变化和变体对本领域技术人员会是显而易见的。这样的变化和变体，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些，可以在不背离本发明精神和范围的情况下作出。

Claims (21)

1.一种化合物，其具有式(I)

或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

R¹是芳基，杂芳基或杂环；其中芳基，杂芳基，和杂环各自独立地是未被取代的或被1、2、3、4或5个由T表示的取代基取代的，其中各个T独立地选自烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，-CN，-NO₂，氧代，-G¹，-L¹-A¹，-SR^a  -S(O)₂R^d，-S(O)₂N(R^b)(R^c)，-C(O)R^a，-C(＝N-OR^m1)R^a，-C(O)OR^a，-C(O)N(R^b)(R^c)，-(CR^eR^f)_r-OR^a，-(CR^eR^f)_r-OC(O)R^a，-(CR^eR^f)_r-OC(O)N(R^b)(R^c)，-(CR^eR^f)_r-SR^a，-(CR^eR^f)_r-S(O)₂R^d，-(CR^eR^f)_r-S(O)₂N(R^b)(R^c)，-(CR^eR^f)_r-C(O)R^a，-(CR^eR^f)_r-C(＝N-OR^m1)R^a，-(CR^eR^f)_r-C(O)OR^a，-(CR^eR^f)_r-C(O)N(R^b)(R^c)，-(CR^eR^f)_r-N(R^b)(R^c)，-(CR^eR^f)_r-N(R^c)C(O)R^a，-(CR^eR^f)_r-N(R^c)S(O)₂R^d，-(CR^eR^f)_r-N(R^c)C(O)O(R^d)，-(CR^eR^f)_r-N(R^c)C(O)N(R^b)(R^c)，-(CR^eR^f)_r-G¹，和-(CR^eR^f)_r-CN；

A¹是R^a，-(CR^eR^f)_r-A²，-C(O)R^a，-C(O)N(R^b)(R^c)，S(O)₂R^d，C(O)O(R^d)，-N(R^b)C(O)R^a，-N(R^b)C(O)OR^d，-N(R^b)(R^c)，或-N＝C(R^b)(R^c)；

A²是-C(O)R^a，-S(O)₂R^d，-C(O)N(R^b)(R^c)，-C(S)N(R^b)(R^c)，-S(O)₂N(R^b)(R^c)，-C(＝NOR^m1)R^a    -N(R^c)C(O)R^a，-N(R^c)C(O)OR^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)C(O)N(R^b)(R^c)，-N(R^c)S(O)₂N(R^b)(R^c)，或-L²-R^z；

L¹和L²各自独立地是O或N(R^b)；

R²是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR^gR^h)_t-OR^k，-(CR^gR^h)_t-O-G²，-(CR^gR^h)_t-O-(CR^gR^h)_u-G²，-(CR^gR^h)_u-C(O)-R^a，-(CR^gR^h)_u-C(＝N-OR^m1)R^a，-(CR^gR^h)_t-SO₂-R^d，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-G³，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)SO₂R^d，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)COR^a，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)CON(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)SO₂N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-SO₂N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-C(O)N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-OC(O)N(R^b)(R^c)，或-(CR^gR^h)_u-CN；

X¹是N，和X³是O或S，其中在X¹和X²之间的键是双键和在X²和X³之间的键是单键；或

X¹是CR³，和X³是O，其中在X¹和X²之间的键是双键和在X²和X³之间的键是单键；或

X¹是NR^3a或O，和X³是CR⁵，其中在X¹和X²之间的键是单键和在X²和X³之间的键是双键；

X²是CR⁴；

R³是氢，烷基，环烷基，烷氧基烷基，氰基烷基，或卤代烷基；

R^3a是烷基，环烷基，烷氧基烷基，氰基烷基，或卤代烷基；

R⁴是氢，烷基，烷基羰基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，烷氧基烷基，羟烷基，卤代烷基，卤代，氰基，氰基烷基，或单环杂环；

R⁵是氢，烷基，卤代烷基，卤代，氰基，或烷氧基烷基；

Y是CN或OR^y

R^y是烷基，G⁵，或-(CR^pR^q)_v-G⁶；

G¹，G²和G³，在每一次出现时，各自独立地是芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，或杂环；其中G¹，G²，和G³各自独立地是未被取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代的：G⁴，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，＝N-CN，＝N-OR^m1，-CN，氧代，-NO₂，-OR^m，-OC(O)R^m，-OC(O)N(R^m)₂，-S(O)₂Rⁿ，-S(O)₂N(R^m)₂，-C(O)R^m，-C(O)OR^m，-C(O)N(R^m)₂，-N(R^m)₂，-N(R^m)C(O)R^m，-N(R^m)S(O)₂Rⁿ，-N(R^m)C(O)O(Rⁿ)，-N(R^m)C(O)N(R^m)₂，-(CRⁱR^j)_w-OR^m，-(CRⁱR^j)_w-OC(O)R^m，-(CRⁱR^j)_w-OC(O)N(R^m)₂，-(CRⁱR^j)_w-S(O)₂Rⁿ，-(CRⁱR^j)_w-S(O)₂N(R^m)₂，-(CRⁱR^j)_w-C(O)R^m，-(CRⁱR^j)_w-C(O)OR^m，-(CRⁱR^j)_w-C(O)N(R^m)₂，-(CRⁱR^j)_w-N(R^m)₂，-(CRⁱR^j)_w-N(R^m)C(O)R^m，-(CRⁱR^j)_w-N(R^m)S(O)₂Rⁿ，-(CRⁱR^j)_w-N(R^m)C(O)O(R^m)，-(CRⁱR^j)_w-N(R^m)C(O)N(R^m)₂，和-(CRⁱR^j)_w-CN；

R^p和R^q，在每一次出现时，各自独立地是氢或烷基；

r和u，在每一次出现时，各自独立地是1，2，3，4，5，或6；

t，在每一次出现时，独立地是2，3，4，5，或6；

v是1或2；

w的每一次出现独立地是1，2或，3；

G⁴是单环杂环，单环杂芳基，或单环环烷基；

G⁵和G⁶，各自是单环的环，其独立地选自环烷基，杂环，杂芳基，和苯基；

R^a和R^c，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，羟烷基，氰基烷基，卤烷氧基烷基，G¹，或-(CR^eR^f)_r-G¹；

R^b，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，环烷基，或卤烷氧基烷基；

R^d，在每一次出现时，独立地是烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，羟烷基，氰基烷基，卤烷氧基烷基，G¹，或-(CR^eR^f)_r-G¹；

R^e，R^f，R^g，R^h，Rⁱ，和R^j，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤素，或卤代烷基；

R^k是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，或卤烷氧基烷基；

R^z是烷氧基烷基，羟烷基，氰基烷基，卤烷氧基烷基，G¹，或-(CR^eR^f)_r-G¹；

R^m，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，-(CR^eR^f)_q-OR^m1，或单环环烷基；

R^m1，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，或单环环烷基；

Rⁿ，在每一次出现时，独立地是烷基，卤代烷基，环烷基，或环烷基烷基；和

R³，R^3a，R⁴，G⁴，G⁵，G⁶，R^b，R^m，R^m1，和Rⁿ的环烷基，杂环，杂芳基，和苯基，单独地或作为取代基的一部分，各自独立地是未被取代的或被1、2、3或4个选自烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代，氧代，氰基，和羟基的取代基取代的。

2.根据权利要求1的化合物，其具有式(II)，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，

3.根据权利要求1的化合物，其具有式(III)，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

4.根据权利要求1的化合物，其具有式(IV)，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

5.根据权利要求1的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

R³是氢，烷基，单环环烷基，或卤代烷基；

R^3a是烷基或卤代烷基；

R⁴是氢，烷基，烯基，炔基，单环环烷基，卤代烷基，或单环杂环；和

R⁵是氢，烷基，卤代烷基，或卤代。

6.根据权利要求1的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

R¹是被1、2、3、4或5个由T表示的取代基取代的苯基。

7.根据权利要求1的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中Y是CN。

8.根据权利要求1的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

Y是OR^y；和

R^y是烷基。

9.根据权利要求2的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

R²是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR^gR^h)_t-OR^k，-(CR^gR^h)_t-O-G²，-(CR^gR^h)_t-O-(CR^gR^h)_u-G²，-(CR^gR^h)_u-C(O)-R^a，-(CR^gR^h)_u-C(＝N-OR^m1)R^a，-(CR^gR^h)_u-G³，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)SO₂R^d，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)COR^a，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)CON(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)SO₂N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-SO₂N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-C(O)N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-OC(O)N(R^b)(R^c)，或-(CR^gR^h)_u-CN；

R^g和R^h各自独立地是氢或C₁-C₄烷基；

G²和G³在每一次出现时，各自独立地是单环杂芳基，单环环烷基，或单环杂环；

R⁴是氢，烷基，烯基，炔基，单环环烷基，卤代烷基，或单环杂环；

R¹是被1、2或3个由T表示的取代基取代的苯基；和

Y是CN。

10.根据权利要求9的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

R²是烷基，-(CR^gR^h)_u-G³，或-(CR^gR^h)_u-CN；和

R⁴是烷基，单环环烷基，或卤代烷基。

11.根据权利要求2的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

R²是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR^gR^h)_t-OR^k，-(CR^gR^h)_t-O-G²，-(CR^gR^h)_t-O-(CR^gR^h)_u-G²-(CR^gR^h)_u-C(O)-R^a，-(CR^gR^h)_u-C(＝N-OR^m1)R^a，-(CR^gR^h)_u-G³，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)SO₂R^d，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)COR^a，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)CON(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)SO₂N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-SO₂N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-C(O)N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-OC(O)N(R^b)(R^c)，或-(CR^gR^h)_u-CN；

R^g和R^h各自独立地是氢或C₁-C₄烷基；

G²和G³，在每一次出现时，各自独立地是单环杂芳基，单环环烷基，或单环杂环；

R⁴是氢，烷基，烯基，炔基，单环环烷基，卤代烷基，或单环杂环；

R¹是被1、2或3个由T表示的取代基取代的苯基；

Y是OR^y；和

R^y是烷基。

12.根据权利要求11的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

R²是烷基，-(CR^gR^h)_u-G³，或-(CR^gR^h)_u-CN；和

R⁴是烷基，单环环烷基，或卤代烷基。

13.根据权利要求3的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

R²是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR^gR^h)_t-OR^k，-(CR^gR^h)_t-O-G²，-(CR^gR^h)_t-O-(CR^gR^h)_u-G²，-(CR^gR^h)_u-C(O)-R^a，-(CR^gR^h)_u-C(＝N-OR^m1)R^a，-(CR^gR^h)_u-G³，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)SO₂R^d，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)COR^a，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)CON(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)SO₂N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-SO₂N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-C(O)N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-OC(O)N(R^b)(R^c)，或-(CR^gR^h)_u-CN；

R^g和R^h各自独立地是氢或C₁-C₄烷基；

G²和G³，在每一次出现时，各自独立地是单环杂芳基，单环环烷基，或单环杂环；

R³是氢，烷基，单环环烷基，或卤代烷基；

R⁴是氢，烷基，烯基，炔基，单环环烷基，卤代烷基，或单环杂环；

R¹是被1、2或3个由T表示的取代基取代的苯基；和

Y是CN。

14.根据权利要求13的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

R²是烷基，-(CR^gR^h)_u-G³，或-(CR^gR^h)_u-CN；

R³是氢，烷基，或卤代烷基；和

R⁴是烷基，单环环烷基，或卤代烷基。

15.根据权利要求4的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

R²是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR^gR^h)_t-OR^k，-(CR^gR^h)_t-O-G²，-(CR^gR^h)_t-O-(CR^gR^h)_u-G²，-(CR^gR^h)_u-C(O)-R^a，-(CR^gR^h)_u-C(＝N-OR^m1)R^a，-(CR^gR^h)_u-G³，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)SO₂R^d，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)COR^a，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)CON(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_t-N(R^b)SO₂N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-SO₂N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-C(O)N(R^b)(R^c)，-(CR^gR^h)_u-OC(O)N(R^b)(R^c)，或-(CR^gR^h)_u-CN；

R^g和R^h各自独立地是氢或C₁-C₄烷基；

G²和G³，在每一次出现时，各自独立地是单环杂芳基，单环环烷基，或单环杂环；

R^3a是烷基或卤代烷基；

R⁴是氢，烷基，烯基，炔基，单环环烷基，卤代烷基，或单环杂环；

R⁵是氢，烷基，卤代烷基，或卤代；

R¹是被1、2或3个由T表示的取代基取代的苯基；和

Y是CN。

16.根据权利要求15的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

R²是烷基，-(CR^gR^h)_u-G³，或-(CR^gR^h)_u-CN；

R^3a是烷基；

R⁴是烷基，单环环烷基，或卤代烷基；和

R⁵是氢。

17.根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其选自

N-[(3E)-2-丁基-5-叔丁基异噁唑-3(2H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(carboximidamide)；

N-[(3E)-5-叔丁基-2-异丁基异噁唑-3(2H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(carboximidamide)；

N-[(3E)-5-叔丁基-2-异丁基异噁唑-3(2H)-亚基]-N′-氰基-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲脒(carboximidamide)；

N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(carboximidamide)；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(carboximidamide)；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-N′-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲脒(carboximidamide)；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(carboximidamide)；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-氰基丙基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′-氰基-2-甲氧基苯甲脒(carboximidamide)；

N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-N′，2-二甲氧苯甲脒(carboximidamide)；和

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-N′-氰基-2-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲脒(carboximidamide)。

18.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，以及药用可接受的载体。

19.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗疼痛的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。

20.一种在需要其的哺乳动物中治疗炎性病症、免疫病症、神经障碍、免疫系统的癌症、呼吸障碍、肥胖、糖尿病或心血管病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。

21.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。