CN102209716A

CN102209716A - 作为大麻素受体配体的新化合物

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Publication number: CN102209716A
Application number: CN2009801444651A
Authority: CN
Inventors: W.A.凯罗; M.J.达特; J.M.弗罗斯特; T.科拉萨; 李彤梅; 刘波; A.佩雷斯-梅德拉诺; M.帕特尔; 王学庆; S.佩迪
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG; Abbott Laboratories
Priority date: 2008-09-08
Filing date: 2009-09-08
Publication date: 2011-10-05
Also published as: MX2011002504A; ES2564939T3; EP2546242B1; WO2010028338A2; ES2545655T3; CA2734527A1; JP2012502062A; EP2346843A2; ES2576205T3; US8846730B2; EP2457903A1; EP2546241B1; US20100063022A1; WO2010028338A3; EP2546241A1; EP2457903B1; EP2546242A1

Abstract

本发明涉及式(I)的大麻素受体配体其中X¹、A¹、R^x、R²、R³、R⁴、和z是如说明书中所限定的。本发明还涉及包括这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

Description

作为大麻素受体配体的新化合物

技术领域

在本文中公开了大麻素受体配体的化合物，包括这样的化合物的组合物和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

背景技术

(-)-△⁹-四氢大麻酚(△⁹-THC)为大麻的主要的对精神起作用的成分，它通过与两种大麻素(CB)受体亚型CB₁和CB₂相互作用发挥各种治疗作用。CB₁受体在中枢神经系统高度表达，而在位于外周的各种心血管组织和肠胃系统中表达程度较低。相比之下，CB₂受体在多种淋巴器官和免疫系统细胞中表达最高，免疫系统细胞包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、胰腺和肥大细胞。

由△⁹-THC和其它非选择性CB激动剂造成的影响精神的作用由CB₁受体介导。这些CB₁受体介导的作用例如欣快、镇静、低体温、倔强症和焦虑症限制了非选择性CB激动剂的开发和临床用途。最新研究证明，CB₂调节剂在伤害性疼痛和神经性疼痛的临床前模型中为镇痛剂，未造成与CB₁受体激活有关的有害副作用。因此，选择性靶向CB₂受体的化合物为开发新镇痛药的有吸引力的方法。

疼痛是最常见的疾病症状，也是患者向医师最常诉说的症状。疼痛通常按持续时间(急性对慢性)、强度(轻微、中等和严重)和类型(伤害性对神经病性)分类。伤害性疼痛是组织损害造成的最熟知的疼痛类型，可被位于损害部位的伤害感受器探测到。损害后，该部位变为正在发生的疼痛和触痛的来源。据认为，该疼痛和触痛为"急性"伤害性疼痛。该疼痛和触痛随着愈合进行逐渐减轻，当愈合完成时，最终消失。急性伤害性疼痛的实例包括手术操作(术后疼痛)和骨折。即使可能无永久性神经损伤，"慢性"伤害性疼痛是由某些病症所致，其中疼痛持续6个月以上。慢性伤害性疼痛的实例包括骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨骼病症(例如背痛)、癌性疼痛等。

国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain)将神经性疼痛定义为"由原发性损害或神经系统功能障碍引发或造成的疼痛"。尽管最终大脑感觉为疼痛的神经冲动的通道与伤害性疼痛和神经性疼痛的相同，但神经性疼痛与伤害性刺激无关。术语神经性疼痛包括宽范围的多种病因的疼痛综合征。最常诊断的3种类型的神经性疼痛为糖尿病性神经病、癌性神经病和HIV疼痛。另外，在多种其它病症患者中诊断出神经性疼痛，这些疼痛包括三叉神经痛、疱疹后神经痛、创伤性神经痛、纤维肌痛、幻肢和不清楚或未知原因的多种其它病症。

控制疼痛病因谱仍然是主要的公众健康问题，患者和临床技术人员正在寻找改善的策略，以有效控制疼痛。目前尚无有效治疗所有类型的伤害性疼痛和神经性疼痛状态的疗法或药物。本发明化合物为新的CB₂受体调节剂，此类调节剂具有治疗疼痛的效用，这些疼痛包括伤害性疼痛和神经性疼痛。

免疫细胞表面上的CB₂受体的位置提示这些受体在免疫调节和炎症中的作用。最新研究证明，CB₂受体配体具有免疫调节和抗炎性质。因此，与CB₂受体相互作用的化合物将提供用于治疗免疫和炎性病症的独特的药物疗法。

发明内容

本文中公开了式(I)的化合物

或其药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐或组合，其中

X¹是O，S，S(O)，S(O)₂，或N(R^bx)；其中R^bx是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，-C(O)O(烷基)，单环的环烷基，-(CR^1cR^1d)_q3-(单环的环烷基)，或卤代烷氧基烷基；和

A¹是-G^1a-G^1b，-(CR^1aR^1b)_q1-G^1c，-(CR^1aR^1b)_q1-A²，-(CR^1gR^1h)_q2-A⁴，-N(R^b)C(O)R^a，-N(R^b)C(O)OR^d，-N(R^b)C(O)N(R^b)(R^c)，-N(R^b)(R^c)，或-N=C(R^p)(R^q)；或

X¹和A¹一起是N=N(R^cx)；其中R^cx是烷基，卤代烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-A³，G^1d，或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；

R^p是氢，烷基，卤代烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-A³，-C(O)OR^d，-C(O)R^d，G^1d，或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；

R^q是氢，烷基，卤代烷基，-N(R^b)(R^c)，-(CR^1aR^1b)_q3-A³，G^1d，或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；或

R^p和R^q，与它们所连接的碳原子一起，形成单环的5-，6-，7-，或8-元的环烷基或杂环环，其任选被1、2、3、4或5个独立地选自氧代，烷基，卤代烷基和卤素的取代基取代；

A²是-C(O)R^a，-S(O)₂R^d，-C(O)N(R^b)(R^c)，-C(S)N(R^b)(R^c)，-S(O)₂N(R^b)(R^c)，-C(=NOR^f)R^a，-CN，-N(R^c)C(O)R^m，-N(R^c)C(O)OR^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)C(O)N(R^b)(R^c)，-N(R^c)S(O)₂N(R^b)(R^c)，-L¹-G^1d，-L¹-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d，-L¹-(CR^1aR^1b)_q1-A³，-O-(CR^1aR^1b)_q2-O-烷基，-OH，或-O(卤代烷基)；

A³是C(O)R^h，-S(O)₂R^e，-C(O)N(R^h)₂，-C(S)N(R^h)₂，-S(O)₂N(R^h)₂，-C(=NOR^h)R^h，-N(R^h)C(O)R^h，-N(R^h)C(O)OR^e，-N(R^h)S(O)₂R^e，-N(R^h)C(O)N(R^h)₂，-N(R^h)S(O)₂N(R^h)₂，-CN，-OR^j，或-N(R^h)₂；

A⁴是环烷基，烷氧基，或N(R^1m)₂;

L¹是O或N(R^b)；

R^a和R^c，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-O-烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-A³，G^1d，或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；

R^b，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，环烷基，-(CR^1cR^1d)_q3-(环烷基)，或卤代烷氧基烷基；

R^d，在每一次出现时，是烷基，卤代烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-O-烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-A³，G^1d，或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；

R^j是氢，C₁-C₄卤代烷基，单环的环烷基，或-(CR^1cR^1d)_q3-(单环的环烷基)；

R^m是卤代烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-O-烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-A³，G^1d，或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；

R^1b，在每一次出现时，独立地是氢，卤代，C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基，-OR^h，-N(R^h)₂，-N(R^h)C(O)R^h，-N(R^h)C(O)OR^e，或-N(R^h)S(O)₂R^e；

R^1g，在每一次出现时，独立地是氢，卤代，C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基，-OR^h，-N(R^h)₂，-N(R^h)C(O)R^h，-N(R^h)C(O)OR^e，或-N(R^h)S(O)₂R^e；前提是R^1g的至少一次出现是卤代，C₁-C₄卤代烷基，-OR^h，-N(R^h)₂，-N(R^h)C(O)R^h，-N(R^h)C(O)OR^e，或-N(R^h)S(O)₂R^e；

R^1m是氢，烷基，卤代烷基，烷基羰基，甲酰基，或烷氧基烷基；或两个R^1m与它们所连接到的氮原子一起形成杂环，任选被1、2、3或4个选自烷基，羟基，氧代和卤代烷基的取代基取代；

G^1a和G^1b，各自独立地是环烷基，环烯基，杂环，芳基，或杂芳基；

G^1c是环烯基，杂环，芳基，或杂芳基；

其中如由G^1a表示的环任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，=N-CN，=N-OR^f，-CN，氧代，-OR^f，-OC(O)R^f，-OC(O)N(R^f)₂，-S(O)₂R^e，-S(O)₂N(R^f)₂，-C(O)R^f，-C(O)OR^f，-C(O)N(R^f)₂，-N(R^f)₂，-N(R^f)C(O)R^f，-N(R^f)S(O)₂R^e，-N(R^f)C(O)O(R^e)，和-N(R^f)C(O)N(R^f)₂；

其中A⁴的环烷基和如由G^1b和G^1c表示的环，各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：G^1d，-(CR^1cR^1d)_q3-G^1d，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，=N-CN，=N-OR^f，-CN，氧代，-OR^f，-OC(O)R^f，-OC(O)N(R^f)₂，-S(O)₂R^e，-S(O)₂N(R^f)₂，-C(O)R^f，-C(O)OR^f，-C(O)N(R^f)₂，-N(R^f)₂，-N(R^f)C(O)R^f，-N(R^f)S(O)₂R^e，-N(R^f)C(O)O(R^e)，-N(R^f)C(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-C(=NOR^f)(R^a)，-(CR^1cR^1d)_q3-OR^f，-(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂R^e，-(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)OR^f，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)S(O)₂R^e，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)O(R^e)，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)N(R^f)₂，和-(CR^1cR^1d)_q3-CN；

G^1d，在每一次出现时，独立地是单环杂环，单环杂芳基，苯基，单环环烷基，或单环环烯基；任选被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：-N(R^h)₂，-CN，氧代，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤烷氧基，卤代，和羟基；

R^e和Rⁱ，在每一次出现时，各自独立地是C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基，单环环烷基，或-(CR^1cR^1d)_q3-(单环的环烷基)；

R^f，在每一次出现时，独立地是氢，C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基，-(CR^1cR^1d)_q3-OR^g，单环环烷基，单环杂环，或-(CR^1cR^1d)_q3-(单环环烷基)；

R^g和R^h，在每一次出现时，各自独立地是氢，C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基，单环环烷基，或-(CR^1cR^1d)_q3-(单环的环烷基)；

其中R^b，R^bx，R^e，Rⁱ，R^f，R^g，R^h，和R^j的，作为取代基或取代基的一部分的，环烷基，单环环烷基，和单环杂环，在每一次出现时，各自独立地是未被取代的，是被1、2、3或4个选自C₁-C₄烷基，卤素，羟基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤烷氧基和C₁-C₄卤代烷基的取代基取代的；

R²是-(CR^2aR^2b)_q4-OH，-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基，-(CR^2aR^2b)_q4-O-(CR^2cR^2d)_q3-O-烷基，或-(CR^2aR^2b)_q5-G²；

G²是包含零或一个双键、一或两个氧和零或一个氮作为环原子的4-、5-、6-、7-、8-或9-元单环的杂环；所述杂环环的两个非相邻的原子可以任选地通过2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接，或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；或G²是呋喃基，噁唑基，异噁唑基，或噁二唑基；每一个环G²任选地与选自苯并、环烷基、环烯基、杂环和杂芳基的单环稠合；和每一个G²独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自氧代，烷基，卤代，-OH，烷氧基，和卤代烷基的取代基取代的；

R³和R⁴各自独立地是G³，氢，烷基，烯基，炔基，-NO2，-CN，卤代，-OR^h，-N(R^h)₂，-C(O)R^h，-C(O)O(R^h)，卤代烷基，-(CR^3aR^3b)_q6-OR^h，-(CR^3aR^3b)_q6-N(R^h)₂，-(CR^3aR^3b)_q6-C(O)R^h，或-(CR^3aR^3b)_q6-C(O)O(R^h)；

R³和R⁴，与它们所连接的碳原子一起，任选地形成含零、一或两个另外的双键，零或一个氧原子，和零、一或两个氮原子作为环原子的4-、5-、6-或7-元单环的环；所述单环的两个非相邻的原子可以任选地通过2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接，或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环的环独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个独立地选自氧代，烷基，卤代，-OH，烷氧基，和卤代烷基的取代基取代的；在所述单环的相同碳原子上的两个取代基，与它们所连接的碳原子一起，任选地形成3-、4-、5-、或6-元单环的环烷基环，其中单环的环烷基环是任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代的；

G³是环烷基，环烯基，芳基，杂环，或杂芳基，其每个独立地是未被取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的：C₁-C₄烷基，C₂-C₄烯基，C₂-C₄炔基，卤代，C₁-C₄卤代烷基，=N-CN，=N-OR^h，-CN，氧代，-OR^h，-OC(O)R^h，-OC(O)N(R^h)₂，-S(O)₂Rⁱ，-S(O)₂N(R^h)₂，-C(O)R^h，-C(O)OR^h，-C(O)N(R^h)₂，-N(R^h)₂，-N(R^h)C(O)R^h，-N(R^h)S(O)₂Rⁱ，-N(R^h)C(O)O(Rⁱ)，和-N(R^h)C(O)N(R^h)₂；

R^1a，R^1h R^1c，R^1d，R^2a，R^2b，R^2c，R^2d，R^3a和R^3b，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤代，C₁-C₄烷基，或C₁-C₄卤代烷基；

R^x，在每一次出现时，独立地是G^1d，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，-CN，-OR^f，-OC(O)R^f，-OC(O)N(R^f)₂，-S(O)₂R^e，-S(O)₂N(R^f)₂，-C(O)R^f，-C(O)OR^f，-C(O)N(R^f)₂，-N(R^f)₂，-N(R^f)C(O)R^f，-N(R^f)S(O)₂R^e，-N(R^f)C(O)O(R^e)，-N(R^f)C(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-OR^f，-(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂R^e，-(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)OR^f，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)S(O)₂R^e，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)O(R^e)，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)N(R^f)₂，或-(CR^1cR^1d)_q3-CN；

q1是1、2、3或4；

q2和q4，在每一次出现时，各自独立地是2，3，4，或5；

q3是1，2或，3；

q5和q6，在每一次出现时，各自独立地是1、2、3、4、5，或6；和

z是0、1、2、3或4；

前提是

(i) 当X¹是N(R^bx)，其中R^bx是氢，烷基，卤代烷基或烷氧基烷基；和R²是-(CR^2aR^2b)_q4-OH或-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基时；那么A¹不是-(CR^1aR^1b)_q1-OH；

(ii) 当X¹是O；和G^1b和G^1c是杂环时，那么G^1b和G^1c各自通过所述环碳原子连接到母体部分；和

(iii) 当X¹是S(O)₂和R²是-(CR^2aR^2b)_q4-OH或-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基时；那么A¹不是N(H)₂，N(烷基)(H)，或N(烷基)₂。

另一方面涉及药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药用可接受的载体。这样的组合物可以根据本文中所述的方法给予，典型地作为用于治疗或预防与大麻素(CB)受体亚型CB₂相关的状况和病症的治疗方案的一部分。更具体地说，所述方法可用于治疗与疼痛如但不限于神经性疼痛、伤害性疼痛、骨关节炎疼痛、炎性疼痛、癌痛、下腰痛、眼疼痛、和手术后疼痛；炎性病症、免疫病症、神经障碍、免疫系统的癌症、呼吸障碍、肥胖、糖尿病、心血管病症相关的状况或用于提供神经保护(neuroprotection)。

进一步地，在本文中提供了单独或与一种或多种药用可接受的载体结合地，本发明化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗上述疾病状况，特别地用于治疗疼痛如但不限于，神经性疼痛、伤害性疼痛、骨关节炎疼痛、炎性疼痛、癌痛、下腰痛、眼疼痛、和手术后疼痛或其组合的药物中的用途。

在本文中进一步描述了该化合物，含该化合物的组合物和通过给予该化合物或组合物治疗或预防状况和病症的方法。

在以下段落中描述了本发明的这些及其他目标。这些目标不应当被认为限制了本发明的范围。

具体实施方式

式(I)的化合物

其中X¹、A¹、R^x、R²、R³、R⁴、和z是如以上发明内容中和以下详细说明中限定的。还公开了含这样的化合物的组合物和用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

在各种实施方案中，本文中所述的化合物可包含在任何取代基中或在所述的化合物或本文中的任何其它通式中出现大于一次的变量。每次出现时变量的定义独立于其在另一次出现时的定义。另外，只有这样的组合产生稳定的化合物时，变量的组合才可允许。稳定的化合物为可从反应混合物中分离的化合物。

a. 定义

如在说明书和所附权利要求中使用的，除非相反规定，以下术语具有所指明的含义：

如本文中使用的术语"烯基"，是指含2-10个碳和含至少一个碳-碳双键的直或支链烃链。术语“C₂-C₄烯基”是指含2-4个碳原子的烯基。烯基的代表性实例包括但不局限于乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基，和3-癸烯基。

术语“亚烯基(alkenylene)”是指衍生自2-4个碳原子和含至少一个碳-碳双键的直或支链烃的二价基团。亚烯基(alkenylene)的代表性实例包括但不局限于-CH=CH-和-CH₂CH=CH-。

如本文中使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文中定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不局限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，和己氧基。

如本文中使用的术语“烷氧基烷基”是指通过如本文中定义的烷基连接到母体分子部分的如本文中定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不局限于叔丁氧基甲基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。

如本文中使用的术语“烷基”是指含1-10个碳原子的直或支链的饱和烃链。术语“C₁-C₄烷基”是指含1-4个碳原子的直或支链烃。烷基的代表性实例包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，3-甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基，和正癸基。

术语“烷基羰基”是指通过C(O)基团连接到母体分子部分的如本文中定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不局限于乙酰，1-氧代丙基，2,2-二甲基-1-氧代丙基，1-氧代丁基，和1-氧代戊基。

术语“亚烷基”是指衍生自1-10个碳原子的直或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不局限于-CH₂-，-CH₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂CH₂-，和-CH₂CH(CH₃)CH₂-。

如本文中使用的术语“炔基”是指含2-10个碳原子和含至少一个碳-碳三键的直或支链烃基团。术语“C₂-C₄炔基”是指2-4个碳原子的炔基。炔基的代表性实例包括但不局限于乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，和1-丁炔基。

如本文中使用的术语“芳基”是指苯基或二环芳基。二环芳基是萘基，或稠合至单环环烷基的苯基，或稠合至单环环烯基的苯基。芳基的代表性实例包括但不局限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。二环芳基通过二环环系中所含的任何碳原子连接到母体分子部分。芳基可以是未被取代的或被取代的。

如本文中使用的术语“环烷基”或“环烷烃”是指单环、二环或三环环烷基。单环环烷基是含3-8个碳原子、零个杂原子和零双键的碳环环系。单环的环系的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。二环环烷基是稠合至单环环烷基环的单环环烷基，或桥接的单环的环系，其中单环的环的两个非相邻的碳原子通过含1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。二环环系的代表性实例包括但不局限于二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷和二环[4.2.1]壬烷。三环环烷基的例子为稠合至单环环烷基的二环环烷基，或二环环烷基，其中所述环系的两个非相邻的碳原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。三环的-环系的代表性实例包括但不局限于三环[3.3.1.0^3,7]壬烷(八氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)或降金刚烷(noradamantane))，和三环[3.3.1.1^3,7]癸烷(金刚烷)。单环、二环和三环环烷基可以是未被取代的或被取代的，并且通过所述环系中所含的任何可取代的原子连接到母体分子部分。

如本文中使用的术语“环烯基”或“环烯烃”是指单环或二环烃环系。单环环烯基具有4、5、6、7或8个碳原子和零个杂原子。四元环系具有1个双键，五或六元环系具有1或2个双键，和七或八元环系具有1、2或3个双键。单环的环烯基的代表性实例包括但不局限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。二环环烯基是稠合至单环环烷基的单环环烯基，或稠合至单环环烯基的单环环烯基。单环或二环环烯基环可以包含1或2个亚烷基桥，每个包括1、2或3个碳原子，每个连接所述环系的两个非相邻的碳原子。二环环烯基的代表性实例包括但不局限于4,5,6,7-四氢-3aH-茚，八氢萘基和1,6-二氢-并环戊二烯。单环和二环环烯基可以通过所述环系中所含的任何可取代的原子连接到母体分子部分，并且可以是未被取代的或被取代的。

如本文中使用的术语“卤代”或“卤素”表示Cl、Br、I，或F。

如本文中使用的术语“卤代烷基”是指其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素替代的如本文中定义的烷基。术语“C₁-C₄卤代烷基”是指1-4个碳原子的卤代烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不局限于氯甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、和三氟丙基如3,3,3-三氟丙基。

如本文中使用的术语“卤烷氧基”是指其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素替代的如本文中定义的烷氧基。卤代烷基的代表性实例包括但不局限于2-氟乙氧基，2,2,2-三氟乙氧基，三氟甲氧基，和二氟甲氧基。

如本文中使用的术语“卤代烷氧基烷基”是指通过如本文中定义的烷基连接到母体部分的如本文中定义的卤烷氧基。

如本文中使用的术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环、二环杂环或三环杂环。单环杂环是含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的三-、四-、五-、六-、七-或八元环。三或四元环包含零或一个双键，和一个选自O、N和S的杂原子。五元环包含零或一个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。六元环包含零、一或两个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。七-和八元环包含零、1、2或3个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不局限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)(例如氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基)、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮杂环丙烷基(aziridinyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二硫杂环己烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基(例如吗啉-2-基、吗啉-3-基等)、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基(哌嗪-2-基等)、哌啶基(例如哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基等)、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基(例如吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基等)、四氢呋喃基、四氢吡喃基(例如四氢-2H-吡喃-2-基等)、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基、和三硫杂环己烷基。二环杂环是稠合至苯基的单环杂环，或稠合至单环环烷基的单环杂环，或稠合至单环的环烯基的单环杂环，或稠合至单环杂环的单环杂环，或桥接的单环杂环环系，其中所述环的两个非邻近的原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，或2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接。二环杂环的代表性实例包括但不局限于苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、氮杂二环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)、和2,3-二氢-1H-吲哚基。三环杂环例证为稠合至苯基的二环杂环，或稠合至单环环烷基的二环杂环，或稠合至单环的环烯基的二环杂环，或稠合至单环杂环的二环杂环，或二环杂环，其中二环的环的两个非邻近的原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，或2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接。三环杂环的实例包括但不限于，八氢-2,5-环氧并环戊二烯(epoxypentalene)、六氢-2H-2,5-桥亚甲基环戊二烯并(methanocyclopenta)[b]呋喃、六氢-1H-1,4-桥亚甲基环戊二烯并(methanocyclopenta)[c]呋喃、氮杂-金刚烷(admantane)(1-氮杂三环[3.3.1.1^3,7]癸烷)、和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.1^3,7]癸烷)。单环、二环、和三环杂环可以是未被取代的或被取代的。单环、二环、和三环杂环通过所述环中所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分，除当X¹是O时由变量G^1b和G^1c表示的那些以外。当X¹是O时，由G^1b和G^1c表示的杂环中的每一个仅仅通过所述环的可取代的碳原子连接到母体部分。杂环环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化(例如1,1-二氧化四氢噻吩基、氧化吡咯烷-2-基)和氮原子可以任选地被季铵化(quarternized)。

如本文中使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或二环杂芳基。单环杂芳基是五或六元环。五元环包含两个双键。五元环可以包含一个选自O或S的杂原子；或1、2、3或4个氮原子和任选地一个氧或硫原子。六元环包含3个双键和1、2、3或4个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不局限于呋喃基、咪唑基(例如1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基等)、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基(例如1,3-噁唑-5-基等)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基等)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基(例如吡嗪-2-基等)、吡唑基(例如吡唑-5-基等)、吡咯基(例如吡咯-1-基等)、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基(例如1,3-噻唑-2-基等)、噻吩基、三唑基、和三嗪基。二环杂芳基由以下组成：稠合至苯基的单环杂芳基，或稠合至单环环烷基的单环杂芳基，或稠合至单环的环烯基的单环杂芳基，或稠合至单环杂芳基的单环杂芳基，或稠合至单环的杂环的单环的杂芳基。二环杂芳基的代表性实例包括但不局限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基(pyridoimidazolyl)、喹啉基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基、和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。单环和双环杂芳基可以是被取代的或未被取代的并且通过所述环系中所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。杂芳基环的氮杂原子可以任选地被氧化(例如氧化吡啶基)，并且被预期在本发明的范围内。

如本文中使用的术语“杂原子”是指氮、氧或硫原子。

术语“羟基”或“羟基”是指-OH基团。

如本文中使用的术语“氧代”表示=O基团。

b. 化合物

式(I)的化合物是如上所述的。

式(I)的化合物中的可变基团的特定值如下。在适当的情况下，这样的值可以与任何上下文中限定的其他值、定义、权利要求或实施方案一起使用。

R³和R⁴具有如一般性地对于式(I)的化合物所描述的值。

某些实施方案提供式(I)的化合物，其中R³和R⁴相同的或不同的，并且各自独立地是G³，氢，烷基，烯基，炔基，-CN，卤代，-OR^h，卤代烷基，-(CR^3aR^3b)_q6-OR^h，或-(CR^3aR^3b)_q6-N(R^h)₂，其中G³，R^3a，R^3b，R^h，和q6是如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。例如，R^3a，R^3b，和R^h各自独立地是氢或C₁-C₄烷基。q6，例如，是1。在某些实施方案中，G³是单环环烷基，任选被取代的，如一般性地在发明内容中所描述的。式(I)的化合物的实例包括其中R³和R⁴各自独立地是氢或烷基(例如，C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基，异丙基，叔丁基)的那些。在某些实施方案中，R³是氢或烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基)和R⁴是烷基(例如，C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基，异丙基，叔丁基)。在某些实施方案中，R³是氢和R⁴是甲基，叔丁基，或异丙基。

在某些实施方案中，R³和R⁴，与它们所连接的碳原子一起形成含零或一个另外的双键和零或一个氧原子作为环原子的4-、5-、6-或7-元单环的环；所述单环的两个非相邻的原子可以任选地通过2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接，或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个独立地选自氧代，烷基，卤素，-OH，-O(烷基)，和卤代烷基的取代基取代的；在所述单环的相同碳原子上的两个取代基，与它们所连接的碳原子一起，任选地形成3-、4-、5-、或6-元单环的环烷基环，其中单环的环烷基环是任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代的；或R³和R⁴，与它们所连接的碳原子一起，任选地形成含两个另外的双键和一或两个氮原子作为环原子的6元单环的环，其中单环的环是未被取代的或被1、2或3个选自烷基，卤代，-OH，烷氧基，和卤代烷基的取代基取代的。

X¹具有如发明内容中所述的值。例如，某些实施方案涉及这些化合物，其中X¹是O或N(R^bx)。某些实施方案涉及其中X¹是S的那些。其它实施方案涉及其中X¹是O的那些。在某些种类的化合物中，X¹是N(R^bx)。上述化合物中的R^bx是如发明内容和本文中的实施方案中阐述的。例如，R^bx是氢，烷基(例如甲基)，或-C(O)O(烷基)。在某些实施方案中，R^bx是氢。

如以上一般性地对于式(I)的化合物描述的，A¹是-G^1a-G^1b，-(CR^1aR^1b)_q1-G^1c，-(CR^1aR^1b)_q1-A²，-(CR^1gR^1h)_q2-A⁴，-N(R^b)C(O)R^a，-N(R^b)C(O)OR^d，-N(R^b)C(O)N(R^b)(R^c)，-N(R^b)(R^c)，或-N=C(R^p)(R^q)。例如，A¹是-(CR^1aR^1b)_q1-G^1c，-(CR^1aR^1b)_q1-A²，-N(R^b)C(O)R^a，-N(R^b)C(O)OR^d，-N(R^b)(R^c)，或-N=C(R^p)(R^q)。G^1a，G^1b，R^1a，R^1b，q1，G^1c，A²，R^1g，R^1h，q2，A⁴，R^p，R^q，R^b，R^a，R^d，和R^c是如发明内容和以下本文中所述的实施方案中所描述的。

某些实施方案涉及这样的化合物，其中A¹是-G^1a-G^1b，和G^1a和G^1b是如发明内容和本文中所述的实施方案中所描述的。例如，G^1a是单环环烷基和G^1b是单环杂环或单环杂芳基；或G^1a是单环杂环或单环杂芳基和G^1b是单环环烷基，单环杂环或单环杂芳基；和如由G^1a和G^1b表示的环中的每一个独立地是未被取代的或被取代的，如一般性地在发明内容和本文中所述的实施方案中描述的。

本发明的其它实施方案提供式(I)的化合物，其中A¹是-(CR^1aR^1b)_q1-G^1c和R^1a，R^1b，q1，和G^1c是如发明内容和本文中所述的实施方案中所描述的。例如，R^1a和R^1b是氢或烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基)。q1，例如，是1或2。G^1c，例如，是苯基，单环杂环(例如氮杂环丁烷基(azetidinyl)如但不限于，氮杂环丁烷-2-基和氮杂环丁烷-3-基，吡咯烷基如但不限于，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，哌啶基如但不限于，哌啶-2-基，哌啶-3-基，和哌啶-4-基，四氢呋喃基如但不限于，四氢呋喃-2-基，四氢吡喃如但不限于，四氢-2H-吡喃-2-基，吗啉基如但不限于，吗啉-2-基，吗啉-3-基，哌嗪基如但不限于，哌嗪-2-基)，或单环杂芳基(例如咪唑基如但不限于，1H-咪唑-4-基，1H-咪唑-5-基，吡啶基如但不限于，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡嗪基如但不限于，吡嗪-2-基，噁唑基如但不限于，1,3-噁唑-5-基，噻唑基如但不限于，1,3-噻唑-2-基)，G^1c的示范性环的每一个独立地是未被取代的或被取代的，如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。在某些实施方案中，G^1c的任选的取代基选自-(CR^1cR^1d)_q3-G^1d(例如，-CH₂-苯基)，烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基，异丙基)，卤代，卤代烷基，氧代，-S(O)₂R^e(R^e，例如，是C₁-C₄烷基如但不限于，甲基)，-C(O)R^f(R^f，例如，是C₁-C₄烷基如但不限于，甲基)，和-(CR^1cR^1d)_q3-C(=NOR^f)(R^a)，其中R^f，R^a，R^1c，R^1d，和q3是如发明内容和本文中的实施方案中定义的。例如，在某些实施方案中，R^f，R^a，R^1c，和R^1d各自独立地是氢或C₁-C₄烷基(例如甲基)。

在某些实施方案中，A¹是-(CR^1aR^1b)_q1-A²，其中R^1a，R^1b，q1，和A²是如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。A²，例如，是-C(O)R^a，-C(=NOR^f)R^a，OH，-L¹-G^1d，或-L¹-(CR^1aR^1b)_q1-A³。在某些实施方案中，A¹是-(CR^1aR^1b)_q1-OH。R^f，R^a，R^1a，R^1b，A³，和q1是如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。L¹，例如，是N(R^b)，和R^b是氢或烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基)。G^1d，例如，是苯基，任选被取代的，如发明内容中所描述的。R^a，例如，是烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基，叔丁基等)。R^f，例如，是氢，C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基(例如CF₃)，或任选被取代的单环的杂环(例如任选被取代的四氢吡喃基)。A³，例如，是-OR^j，其中R^j是如发明内容和本文中的实施方案中公开的。例如，R^j是氢。R^1a和R^1b，在每一次出现时，例如是，独立地氢，烷基(例如C₁-C₄烷基)，N(R^h)₂，或-N(R^h)C(O)R^h。R^h，例如，是氢，C₁-C₄烷基，或C₁-C₄卤代烷基(例如CF₃)。在某些实施方案中，R^1a和R^1b，在每一次出现时，例如是，独立地氢或烷基(例如C₁-C₄烷基)。

在某些实施方案中，A¹是-N(R^b)C(O)R^a，-N(R^b)C(O)OR^d，-N(R^b)C(O)N(R^b)(R^c)，-N(R^b)(R^c)，或-N=C(R^p)(R^q)；其中R^a，R^b，R^c，R^d，R^p，和R^q是如在发明内容中和在下文中一般性地描述的。

一类化合物涉及其中A¹是-N(R^b)C(O)R^a，-N(R^b)C(O)OR^d，或-N(R^b)C(O)N(R^b)(R^c)的那些；其中R^a，R^b，R^c，和R^d是如在发明内容和本文中公开的。R^b和R^c，例如，各自独立地是氢或C₁-C₄烷基(例如甲基，乙基，叔丁基等)。R^d，例如，是烷基(例如甲基，乙基，叔丁基)或卤代烷基。R^a，例如，是C₁-C₄烷基(包括但不限于，甲基，乙基，叔丁基)，卤代烷基，或G^1d；其中G^1d是如在发明内容中和在本文中阐述的。G^1d，例如，是任选被取代的苯基或任选被取代的单环杂芳基(包括但不限于，吡啶基)。在某些实施方案中，R^a是C₁-C₄烷基(包括但不限于，甲基，乙基，叔丁基)。

在某些实施方案中，A¹是-N(R^b)(R^c)，其中R^b和R^c是如一般性地在发明内容中和在本文中描述的。例如，R^b是氢或烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，异丙基，甲基，乙基)和R^c是烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，叔丁基，异丙基，甲基，乙基)，-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d，或G^1d，其中R^1a，R^1b，q3，和G^1d是如在发明内容中和在本文中阐述的。例如，某些实施方案涉及以下的那些，其中G^1d是苯基或单环杂芳基(包括但不限于，吡啶基)，其每个是任选被取代的，如发明内容中所描述的。R^1a和R^1b每一个，例如，独立地是氢或C₁-C₄烷基。在某些实施方案中，A¹是-N(R^b)(R^c)，其中R^b是氢或C₁-C₄烷基和R^c是C₁-C₄烷基。

在某些实施方案中，A¹是-N=C(R^p)(R^q)，其中R^p和R^q是如一般性地在发明内容中和在本文中描述的。例如，某些实施方案涉及以下的那些，其中R^p是烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，叔丁基，异丙基，甲基，乙基)，卤代烷基(例如C₁-C₄卤代烷基如但不限于，三氟甲基)，-C(O)OR^d，-C(O)R^d，或G^1d；和R^q是氢，烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基，异丙基)，卤代烷基(例如C₁-C₄卤代烷基如但不限于，三氟甲基)，或-N(R^b)(R^c)。在某些实施方案中，R^p是烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，叔丁基，异丙基，甲基，乙基)，卤代烷基(例如C₁-C₄卤代烷基如但不限于，三氟甲基)，或-C(O)R^d；和R^q是烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基，异丙基)或卤代烷基(例如C₁-C₄卤代烷基如但不限于，三氟甲基)。R^d，G^1d，R^b，和R^c是如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。R^d，例如，是烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基)。G^1d，例如，是苯基，单环的杂芳基(例如吡啶基)，或单环环烷基(例如环丙基)，其每个是任选被取代的，如发明内容中所描述的。R^b和R^c，例如，是氢。

在某些实施方案中，其中A¹是-N=C(R^p)(R^q)，R^p和R^q，与它们所连接的碳原子一起，形成单环的5-、6-和7-元的环烷基或杂环环，任选被取代的，如发明内容中所描述的。例如，所述单环环是氮杂环庚烷基(azepanyl)或环戊基，其每个是任选被取代的。

R²具有如一般性地在发明内容中描述的值。

某些化合物包括但不局限于以下的那些，其中R²是-(CR^2aR^2b)_q5-G²或-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基，其中G²，R^2a，R^2b，q4和q5是如一般性地在发明内容中和在下文中的实施方案中描述的。

某些化合物包括但不局限于以下的那些，其中R²是-(CR^2aR^2b)_q5-G²；和G²是如在发明内容中和在下文中一般性地描述的。例如，G²是包含零或一个双键、一或两个氧和零或一个氮作为环原子的4-、5-、6-或7-元单环的杂环；或G²是呋喃基，噁唑基，异噁唑基，或噁二唑基。每一个G²独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自氧代，烷基，卤代，-OH，烷氧基，和卤代烷基的取代基取代的。R^2a，R^2b和q5是如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。R^2a和R^2b是，例如，氢或C₁-C₄烷基(例如甲基)。在某些实施方案中，R^2a和R^2b是氢。q5，例如，是1或2。在某些实施方案中，q5是1。G²，例如，是四氢呋喃基如但不限于，四氢呋喃-2-基，任选被取代的，如上所述。在某些实施方案中，R²是-(CH₂)-G²和G²是如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。

某些实施方案包括但不局限于以下的那些，其中R²是-(CR^2aR^2b)_q4-OH，-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基，或-(CR^2aR^2b)_q4-O-(CR^2cR^2d)_q3-O-烷基。在某些实施方案中，R²是-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基。R^2a，R^2b，q4和q3是如一般性地在发明内容中和在本文中的实施方案中描述的。例如，R^2a和R^2b是氢。q4，例如，是2或3。在某些实施方案中，R²是-(CH₂)₂-O-CH₃。

R^x和z具有如一般性地在发明内容中描述的值。在某些实施方案中，R^x是G^1d，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，CN或OR^f，其中G^1d和R^f是如在发明内容中公开的，和z是0，1，或2。在其它实施方案中，R^x是烷基，卤代，卤代烷基，或CN，和z是1。

因此，一个方面涉及若干组的式(I)的化合物，其中X¹是O或N(R^bx)；R³和R⁴各自独立地是G³，氢，烷基，烯基，炔基，-CN，卤代，-OR^h，卤代烷基，-(CR^3aR^3b)_q6-OR^h，或-(CR^3aR^3b)_q6-N(R^h)₂，A¹是-(CR^1aR^1b)_q1-G^1c，-(CR^1aR^1b)_q1-A²，-N(R^b)C(O)R^a，-N(R^b)C(O)OR^d，-N(R^b)(R^c)，或-N=C(R^p)(R^q)；和R^bx，R^1a，R^1b，q1，G^1c，A²，R^p，R^q，R^b，R^a，R^d，R^c，G³，R^3a，R^3b，q6，和R^h是如一般性地在发明内容中和在如上文中所述的实施方案中描述的。在某些实施方案中，X¹是O。在其它实施方案中，X¹是N(R^bx)。

另一方面涉及若干组的式(I)的化合物，其中X¹是O或N(R^bx)；R³和R⁴各自独立地是G³，氢，烷基，烯基，炔基，-CN，卤代，-OR^h，卤代烷基，-(CR^3aR^3b)_q6-OR^h，或-(CR^3aR^3b)_q6-N(R^h)₂；A¹是-G^1a-G^1b；和R^bx，G^1a，G^1b，G³，R^3a，R^3b，q6，和R^h是如一般性地在发明内容中和在如上文中所述的特定的实施方案中描述的。在某些实施方案中，X¹是O。在其它实施方案中，X¹是N(R^bx)。

另一方面涉及若干组的式(I)的化合物，其中X¹是O或N(R^bx)；R³和R⁴各自独立地是G³，氢，烷基，烯基，炔基，-CN，卤代，-OR^h，卤代烷基，-(CR^3aR^3b)_q6-OR^h，或-(CR^3aR^3b)_q6-N(R^h)₂，A¹是-(CR^1aR^1b)_q1-G^1c；和R^bx，G^1c，R^1a，R^1b，q1，G³，R^3a，R^3b，q6，和R^h是如一般性地在发明内容中和在如上文中所述的实施方案中描述的。在某些实施方案中，X¹是O。在其它实施方案中，X¹是N(R^bx)。

又一个方面涉及若干组的式(I)的化合物，其中X¹是O或N(R^bx)；R³和R⁴各自独立地是G³，氢，烷基，烯基，炔基，-CN，卤代，-OR^h，卤代烷基，-(CR^3aR^3b)_q6-OR^h，或-(CR^3aR^3b)_q6-N(R^h)₂，和A¹是-(CR^1aR^1b)_q1-A²；和R^bx，A²，R^1a，R^1b，q1，G³，R^3a，R^3b，q6，和R^h是如一般性地在发明内容中和在如上文中所述的实施方案中描述的。在某些实施方案中，X¹是O。在其它实施方案中，X¹是N(R^bx)。

又一个方面涉及若干组的式(I)的化合物，其中X¹是O或N(R^bx)；R³和R⁴各自独立地是G³，氢，烷基，烯基，炔基，-CN，卤代，-OR^h，卤代烷基，-(CR^3aR^3b)_q6-OR^h，或-(CR^3aR^3b)_q6-N(R^h)₂，和A¹是-(CR^1aR^1b)_q1-OH；和R^bx，R^1a，R^1b，q1，G³，R^3a，R^3b，q6，和R^h是如一般性地在发明内容中和在如上文中所述的实施方案中描述的。在某些实施方案中，X¹是O。在其它实施方案中，X¹是N(R^bx)。

本发明的又一个方面涉及若干组的式(I)的化合物，其中X¹是O或N(R^bx)；R³和R⁴各自独立地是G³，氢，烷基，烯基，炔基，-CN，卤代，-OR^h，卤代烷基，-(CR^3aR^3b)_q6-OR^h，或-(CR^3aR^3b)_q6-N(R^h)₂，A¹是-N(R^b)C(O)R^a，-N(R^b)C(O)OR^d，-N(R^b)C(O)N(R^b)(R^c)，-N(R^b)(R^c)，或-N=C(R^p)(R^q)；和R^bx，R^a，R^b，R^c，R^d，R^p，R^q，G³，R^3a，R^3b，q6，和R^h是如一般性地在发明内容中和在如上文中所述的实施方案中描述的。在某些实施方案中，X¹是O。在其它实施方案中，X¹是N(R^bx)。

本发明的又一个方面涉及若干组的式(I)的化合物，其中X¹是O或N(R^bx)；R³和R⁴各自独立地是G³，氢，烷基，烯基，炔基，-CN，卤代，-OR^h，卤代烷基，-(CR^3aR^3b)_q6-OR^h，或-(CR^3aR^3b)_q6-N(R^h)₂，A¹是-N(R^b)C(O)R^a，-N(R^b)C(O)OR^d，或-N(R^b)C(O)N(R^b)(R^c)，和R^bx，R^a，R^b，R^c，R^d，G³，R^3a，R^3b，q6，和R^h是如一般性地在发明内容中和在如上文中所述的实施方案中描述的。在某些实施方案中，X¹是O。在其它实施方案中，X¹是N(R^bx)。

又一个方面涉及若干组的式(I)的化合物，其中X¹是O或N(R^bx)；R³和R⁴各自独立地是G³，氢，烷基，烯基，炔基，-CN，卤代，-OR^h，卤代烷基，-(CR^3aR^3b)_q6-OR^h，或-(CR^3aR^3b)_q6-N(R^h)₂，A¹是-N(R^b)(R^c)，和R^bx，R^b，R^c，G³，R^3a，R^3b，q6，和R^h是如一般性地在发明内容中和在如上文中所述的实施方案中描述的。在某些实施方案中，X¹是O。在其它实施方案中，X¹是N(R^bx)。

又一个方面涉及若干组的式(I)的化合物，其中X¹是O或N(R^bx)；R³和R⁴各自独立地是G³，氢，烷基，烯基，炔基，-CN，卤代，-OR^h，卤代烷基，-(CR^3aR^3b)_q6-OR^h，或-(CR^3aR^3b)_q6-N(R^h)₂，A¹是-N=C(R^p)(R^q)，和R^bx，R^p，R^q，G³，R^3a，R^3b，q6，和R^h是如一般性地在发明内容中和在如上文中所述的实施方案中描述的。在某些实施方案中，X¹是O。在其它实施方案中，X¹是N(R^bx)。

进一步的方面涉及若干组的式(I)的化合物，其中X¹是O或N(R^bx)；R³和R⁴，与它们所连接的碳原子一起，形成如发明内容中和在如上文中所述的实施方案中所描述的环，A¹是-(CR^1aR^1b)_q1-G^1c，-(CR^1aR^1b)_q1-A²，-N(R^b)C(O)R^a，-N(R^b)C(O)OR^d，-N(R^b)(R^c)，或-N=C(R^p)(R^q)；和R^bx，R^1a，R^1b，q1，G^1c，A²，R^p，R^q，R^a，R^b，R^d，和R^c是如一般性地在发明内容中和在如上文中所述的特定的实施方案中描述的。在某些实施方案中，X¹是O。在其它实施方案中，X¹是N(R^bx)。

又一其它方面涉及若干组的式(I)的化合物，其中X¹是O或N(R^bx)；R³和R⁴，与它们所连接的碳原子一起，形成如发明内容中和在如上文中所述的实施方案中所描述的环，A¹是-G^1a-G^1b；和R^bx，G^1a，和G^1b是如一般性地在发明内容中和在如上文中所述的特定的实施方案中描述的。在某些实施方案中，X¹是O。在其它实施方案中，X¹是N(R^bx)。

另一方面涉及若干组的式(I)的化合物，其中X¹是O或N(R^bx)；R³和R⁴，与它们所连接的碳原子一起，形成如发明内容中和在如上文中所述的实施方案中所描述的环，A¹是-(CR^1aR^1b)_q1-G^1c；和R^bx，G^1c，R^1a，R^1b，和q1是如一般性地在发明内容中和在如上文中所述的特定的实施方案中描述的。在某些实施方案中，X¹是O。在其它实施方案中，X¹是N(R^bx)。

本发明的又一个方面涉及若干组的式(I)的化合物，其中X¹是O或N(R^bx)；R³和R⁴，与它们所连接的碳原子一起，形成如发明内容中和在如上文中所述的实施方案中所描述的环，和A¹是-(CR^1aR^1b)_q1-A²；和R^bx，A²，R^1a，R^1b，和q1是如一般性地在发明内容中和在如上文中所述的特定的实施方案中描述的。在某些实施方案中，X¹是O。在其它实施方案中，X¹是N(R^bx)。

本发明的又一个方面涉及若干组的式(I)的化合物，其中X¹是O或N(R^bx)；R³和R⁴，与它们所连接的碳原子一起，形成如发明内容中和在如上文中所述的实施方案中所描述的环，和A¹是-(CR^1aR^1b)_q1-OH；和R^bx，R^1a，R^1b，和q1是如一般性地在发明内容中和在如上文中所述的特定的实施方案中描述的。在某些实施方案中，X¹是O。在其它实施方案中，X¹是N(R^bx)。

又一个方面涉及若干组的式(I)的化合物，其中X¹是O或N(R^bx)；R³和R⁴，与它们所连接的碳原子一起，形成如发明内容中和在如上文中所述的实施方案中所描述的环，A¹是-N(R^b)C(O)R^a，-N(R^b)C(O)OR^d，-N(R^b)C(O)N(R^b)(R^c)，-N(R^b)(R^c)，或-N=C(R^p)(R^q)；和R^bx，R^a，R^b，R^c，R^d，R^p，和R^q是如一般性地在发明内容中和在如上文中所述的实施方案中描述的。在某些实施方案中，X¹是O。在其它实施方案中，X¹是N(R^bx)。

又一个方面涉及若干组的式(I)的化合物，其中X¹是O或N(R^bx)；R³和R⁴，与它们所连接的碳原子一起，形成如发明内容中和在如上文中所述的实施方案中所描述的环，A¹是-N(R^b)C(O)R^a，-N(R^b)C(O)OR^d，或-N(R^b)C(O)N(R^b)(R^c)，和R^bx，R^a，R^b，R^c，和R^d是如一般性地在发明内容中和在如上文中所述的实施方案中描述的。在某些实施方案中，X¹是O。在其它实施方案中，X¹是N(R^bx)。

又一个方面涉及若干组的式(I)的化合物，其中X¹是O或N(R^bx)；R³和R⁴，与它们所连接的碳原子一起，形成如发明内容中和在如上文中所述的实施方案中所描述的环，A¹是-N(R^b)(R^c)，和R^bx，R^b，和R^c是如一般性地在发明内容中和在如上文中所述的实施方案中描述的。在某些实施方案中，X¹是O。在其它实施方案中，X¹是N(R^bx)。

又一个方面涉及若干组的式(I)的化合物，其中X¹是O或N(R^bx)；R³和R⁴，与它们所连接的碳原子一起，形成如发明内容中和在如上文中所述的实施方案中所描述的环，A¹是-N=C(R^p)(R^q)，和R^bx，R^p，和R^q是如一般性地在发明内容中和在如上文中所述的实施方案中描述的。在某些实施方案中，X¹是O。在其它实施方案中，X¹是N(R^bx)。

还进一步的方面涉及若干组的式(II)化合物

其中X¹，A¹，R²，R³，R⁴，R^x，和z是如在发明内容中和在上述对于式(I)的实施方案中所描述的。式(I)的变量X¹，A¹，R²，R³，R⁴，R^x，和z的实施方案的组合也被预期用于式(II)。

对于上述式(I)和(II)的化合物的每一组和子组来说，R²具有如发明内容和上文中所述的实施方案中所述的值。

因此，对于如上所述的每一组的式(I)或(II)的化合物来说，子组的实例包括但不限于以下的那些，其中R²是-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基或-(CR^2aR^2b)_q5-G²；和G²是如发明内容和上文中的实施方案中所描述的。例如，G²是包含零或一个双键、一或两个氧和零或一个氮作为环原子的4-、5-、6-或7-元单环的杂环；或G²是呋喃基，噁唑基，异噁唑基，或噁二唑基；和每一个G²独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自氧代，烷基，卤代，-OH，烷氧基，和卤代烷基的取代基取代的，R^2a，R^2b，q4，和q5是如发明内容和上文中所述的实施方案中所描述的。在某些实施方案中，q4是2或3。

另外的子组的实例包括但不限于以下的那些，其中R²是-(CR^2aR^2b)_q5-G²；和G²，R^2a，R^2b，和q5是如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。在某些实施方案中，q5是1或2。在其它实施方案中，q5是1。

子组的又一其它实例包括但不限于以下的那些，其中R²是-(CR^2aR^2b)_q4-OH，-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基，或-(CR^2aR^2b)_q4-O-(CR^2cR^2d)_q3-O-烷基。R^2a，R^2b，R^2c，R^2d，q4，和q3是如发明内容和上文中的实施方案中所描述的。

子组的又一其它实例包括但不限于以下的那些，其中R²是-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基，其中R^2a，R^2b，和q4是如发明内容和上文中的实施方案中所描述的。在某些实施方案中，R²是-(CH₂)₂-O-CH₃。

其它子组的实例包括但不限于以下的那些，其中R²是-(CH₂)₂-O-CH₃或-(CH₂)-G²；和G²是如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。在某些实施方案中，G²是任选被取代的四氢呋喃基(例如四氢呋喃-2-基)。

在上述通式的化合物的每一个组和子组中，R^x和z具有如在发明内容和上述实施方案中公开的值。

因此，本文中所包括的化合物是如上所述的若干组和子组的式(I)或(II)的化合物，其中R^x是G^1d，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，CN或OR^f，其中G^1d和R^f是如在发明内容和上文中所述的实施方案中公开的，和z是0，1，或2。在某些实施方案中，R^x是烷基，卤代，卤代烷基，或CN，和Z是1。

所预期的化合物的具体的实施方案包括但不局限于：

2-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-[(2S)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基哌啶-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2R)-1-甲基哌啶-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2R)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(3S)-哌啶-3-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(哌啶-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(吡嗪-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(1-氧化吡啶(oxidopyridin)-2-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(吡啶-3-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-[(4-苄基吗啉-2-基)甲氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-{[(2R)-2-氨基-3-羟丙基]氧基}-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(1,4-二甲基哌嗪-2-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{2-[甲基(苯基)氨基]乙氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-(苄氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(1,3-噁唑-5-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(1,3-噻唑-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-(2-叔丁基肼基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-[2-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-4-(三氟甲基)苯基]肼甲酸叔丁酯；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(吡嗪-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-异丙基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-{[(2S)-1-乙酰吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-(甲磺酰)吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(2R)-(1-甲基-1-氧化吡咯烷-2-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S,4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-({[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(1H-吡唑-5-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-4-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{2-[(2-羟乙基)氨基]乙氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氰基-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯甲酰胺；

N-[(2Z)-4,5-二甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-({2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)亚氨基]丙基}氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-({(2R)-3-羟基-2-[(三氟乙酰基)氨基]丙基}氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(2S)-吗啉-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-{[(2R)-2-氨基-3-羟丙基]氧基}-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2Z)-2-(羟基亚氨基)-3,3-二甲基丁基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2E)-2-(羟基亚氨基)-3,3-二甲基丁基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(3,3-二甲基-2-氧代丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[2-(羟基亚氨基)丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[2-甲基-2-(1H-吡咯-1-基)丙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-[(乙酰氨基)氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-({(2S)-1-[2-(羟基亚氨基)丙基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(二乙基氨基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(异丙基氨基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)-2-({[2,2,2-三氟-1-甲基亚乙基]氨基}氧基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2R)-2-羟丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-{[2-(叔丁氧基亚氨基)丙基]氧基}-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(环亚戊基氨基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；和

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-({[1-甲基-2-氧代亚丙基]氨基}氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

或其药用可接受的盐或溶剂化物。

本申请的化合物可以以立体异构体的形式存在，其中存在不对称或手性中心。这些立体异构体是"R"或"S"，取决于围绕手性碳原子的取代基的构型。本文中使用的术语"R"和"S"是如以下文献中定义的构型：IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30。

本申请预期了各种立体异构体和其混合物并且这些特别地包括在本申请的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对应异构体，和对映异构体或非对应异构体的混合物。本申请的化合物的单独的立体异构体可以由含非对称或手性中心的市售可得的原材料合成制备，或者通过制备外消旋混合物、随后本领域技术人员众所周知的拆分来制备。这些拆分方法的实例为例如：(1)使对映体混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱法将得到的非对映体混合物分离，从助剂中释放光学纯产物；或(2)在手性色谱柱上使光学对映体混合物直接分离。

几何异构体可以存在于本发明的化合物中。本发明预期了由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周围的取代基的排列得到的各种几何异构体及其混合物。将碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基称为Z或E构型；而将环烷基或杂环周围的取代基称为顺式或反式构型。

在本发明中，应将理解的是，本文中公开的化合物可显示互变异构现象。

因此，本说明书中的所画结构式可能代表可能的互变异构体或立体异构体形式中的仅仅一种。应将理解的是，本发明包括任何互变异构体或立体异构体形式及其混合物，并不仅限于在化合物命名或所画结构式中所采用的任何一种互变异构体或立体异构体形式。

本发明的化合物可以以含一种或多种具有不同于自然界中最丰富地存在的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子的同位素-标记的或-富集的形式存在。同位素可以是放射性的或非放射性的同位素。原子如氢、碳、磷、硫、氟、氯、和碘的同位素包括但不局限于²H，³H，¹³C，¹⁴C，¹⁵N，¹⁸O，³²P，³⁵S，¹⁸F，³⁶Cl，和¹²⁵I。含这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明的范围内。

在另一实施方案中，同位素-标记的化合物包含氘(²H)，氚(³H)或¹⁴C同位素。本发明的同位素-标记的化合物可以通过本领域技术人员众所周知的一般方法来制备。这样的同位素-标记的化合物可以便利地通过用容易可得的同位素-标记的试剂代替非标记的试剂进行实施例和方案部分中所公开的程序来制备。在有些情况下，化合物可以用同位素-标记的试剂处理从而用其同位素交换常态原子，例如通过含氘酸如D₂SO₄/D₂O的作用，可以交换氘所用的氢。除上述外，例如，在以下文献中公开了相关的程序和中间体：Lizondo，J et al.，Drugs Fut，21(11)，1116 (1996)；Brickner，S J et al.，J Med Chem，39(3)，673 (1996)；Mallesham，B et al.，Org Lett，5(7)，963 (2003)；PCT公开 WO1997010223，WO2005099353，WO1995007271，WO2006008754；US专利 Nos. 7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；和 US专利申请公开 Nos. 20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；和20090082471，所述方法在此并入作为参考。

本发明的同位素-标记的化合物可以用作标准物以便在结合分析中确定CB₂配体的效果。含同位素的化合物已经用于药学研究以便通过评估非同位素-标记的母体化合物的作用机理和代谢途径来研究化合物的体内代谢历程(Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975))。在设计安全、有效的治疗药物方面，这样的代谢研究是重要的，因为被给予患者的体内活性化合物或者由母体化合物产生的代谢产物证明是有毒的或致癌的(Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999)。

另外，含非放射性的同位素的药物，如氘化药物，被称为"重药"，可以用于治疗与CB₂活性相关的疾病和状况。将化合物中存在的同位素的量提高到高于它的自然丰度被称为富集。富集的量的实例包括从约0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，16，21，25，29，33，37，42，46，50，54，58，63，67，71，75，79，84，88，92，96，至约100mol%。用重同位素替换至多约15%的常态原子已经在包括啮齿动物和狗在内的哺乳动物中被实施并且保持达数天至数周的时间，而观察到极小的副作用(Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357)。用氘急性替换人体液中的高达15%-23%发现没有引起毒性(Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997))。

药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质如pKa和脂质溶解性。如果同位素替换影响了配体-受体相互作用中所涉及的区域，这些作用和改变可影响药物分子的药效响应。虽然稳定同位素标记的分子的物理性能中的一些不同于未标记的分子的那些，但是化学和生物性质是相同的，一个例外是：由于重同位素的提高的质量，任何涉及重同位素和另一原子的键将强于轻同位素和该原子之间的相同的键。因此，在代谢或酶促转化位置处引入同位素将使得所述反应变慢，这相对于非同位素化合物来说，可能地改变药动性能或效力。

生物学数据

(i) 体外方法

CB₂和CB₁放射性配体结合分析：

用本文中所述的CB₁和CB₂放射性配体结合分析来确定相对于CB₁受体，本申请的化合物与CB₂结合的亲合力。

让稳定表达人CB₂受体的HEK293细胞生长直到形成覆盖单层。简而言之，将细胞收获，在蛋白酶抑制剂的存在下，在TE缓冲液(50 mM Tris-HCl, 1 mM MgCl₂和1 mM EDTA)中用多稳元件(polytron)震动2 X 10秒，来进行匀化，然后按45,000Xg离心20分钟。将最终膜粒料在储备缓冲液(50 mM Tris-HCl, 1 mM MgCl₂, 1 mM EDTA和10%蔗糖)中再匀化，在-78℃下冷冻备用。通过将膜制剂(对于人CB₂，蛋白浓度为5 μg/孔)加入含[³H] CP 55,940(120 Ci/mmol, 由Tocris市售可得的非选择性CB激动剂)/分析缓冲液(50 mM Tris, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl₂和0.5 mg/mL不含脂肪酸的BSA, pH 7.4)的深孔板的各孔中，来引发饱和结合反应。在30°C下培养90 min后，通过加入300 μl/孔冷分析缓冲液使结合反应终止，然后通过UniFilter-96 GF/C滤板(在1 mg/mL BSA中预浸泡2小时)快速真空过滤。在TopCount中，用Microscint-20进行结合活性计数。用从0.01 - 8 nM的12种浓度的[³H]CP-55,940进行饱和实验。用0.5 nM [³H]CP-55,940和5种浓度(0.01 nM - 10 μM)的置换配体进行竞争实验。加入10 μM未标记的CP-55,940 (Tocris, Ellisville, MO)，用于评价非特异性结合。

让稳定表达大鼠CB₂受体的HEK293细胞生长直到形成覆盖单层。简而言之，将细胞收获，在蛋白酶抑制剂的存在下，在TE缓冲液(50 mM Tris-HCl, 1 mM MgCl₂和1 mM EDTA)中用多稳元件(polytron)震动2 X 10秒，来进行匀化，然后按45,000Xg离心20分钟。将最终膜粒料在储备缓冲液(50 mM Tris-HCl, 1 mM MgCl₂, 1 mM EDTA和10%蔗糖)中再匀化，在-78℃下冷冻备用。通过将膜制剂(对于大鼠CB₂，蛋白浓度为20 μg/孔)加入含[³H] CP 55,940(120 Ci/mmol, 由Tocris市售可得的非选择性CB激动剂)/分析缓冲液(50 mM Tris, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl₂和0.5 mg/mL不含脂肪酸的BSA, pH 7.4)的深孔板的各孔中，来引发饱和结合反应。在30℃下培养45分钟后，通过添加300 μl/孔的冷分析缓冲液使结合反应终止，随后通过UniFilter-96 GF/C滤板(在1 mg/mL BSA中预浸泡2小时)快速真空过滤。在TopCount中，用Microscint-20进行结合活性计数。用从0.01至8nM的12种浓度的[³H] CP 55,940进行饱和实验。用0.5nM [³H] CP 55,940和选自0.01nM至10μM范围的5种浓度的置换配体进行竞争实验。加入10 μM未标记的CP 55,940 (Tocris, Ellisville, MO)，用于评价非特异性结合。

用上述分析测试的化合物具有小于约1,000 nM，例如，小于约400 nM，或小于约200 nM，或小于约100 nM的平衡解离常数(Ki)。

HEK293人CB₁膜购自Perkin Elmer。通过将膜(8-12 μg/孔)加入含[³H] CP 55,940(120 Ci/mmol, Perkin Elmer，Boston, MA)和足够体积的分析缓冲液(50 mM Tris, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl₂和0.5 mg/mL不含脂肪酸的BSA, pH 7.4)的各孔(Scienceware 96-孔深孔板，VWR, West Chester, PA)至总体积250 μL，引发结合。培养后(在30℃保持90分钟)，通过加入300 μL/孔的冷分析缓冲液使结合终止，通过UniFilter-96 GF/C滤板(Perkin Elmer, Boston, MA)(在0.3% PEI中预浸泡至少3小时)快速真空过滤(FilterMate Cell Harvester, Perkin Elmer, Boston, MA)，然后用冷分析缓冲液洗涤5次。在TopCount中，用Microscint-20(均出自Perkin Elmer, Boston, MA)进行结合活性计数。用1 nM [³H] CP 55,940和五种浓度(1 nM至10 μM)的置换配体进行竞争实验。加入10 μM未标记的CP 55,940 (Tocris, Ellisville, MO)，用于评价非特异性结合。相比于CB₂，对于CB₁受体来说，所测试的化合物显示出约10x-1000x弱的结合亲合性。这些结果表明，所测试的化合物优先与CB₂受体结合，因此为CB₂受体的选择性配体。

CB₂和CB₁环化酶功能分析：

根据供应商规程，使用来自DiscoveRx(Fremont, CA)的HitHunter ™ cAMP分析试剂盒进行环化酶功能分析。简而言之，使用细胞解离缓冲液(Invitrogen, Carlsbad, CA)分离表达CB₂或CB₁受体(大鼠或人)的HEK细胞，在96孔板中以10,000细胞/孔将其分散且置于悬浮中，然后进行分析。在固定浓度的毛喉素(大鼠CB₂为18μM和大鼠CB₁为37μM)的存在下在补充有牛血清白蛋白的Dulbescco磷酸缓冲盐水(Invitrogen, Carlsbad, CA)(0.01%最后浓度)中用可变浓度的测试配体和/或10μM CP 55,940-阳性对照物在37℃培养细胞悬浮液20分钟。通过添加胞溶缓冲液终止反应并且按照根据制造商的说明书的程序检测荧光。使用来自Prism(GraphPad)的S形的剂量-反应曲线拟合，计算EC₅₀值。在所述的环化酶分析中在相比于CB₁受体活化CB₂时所测试的化合物是更有效的(表1)。

ii) 体内数据

动物

使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g体重，Charles River Laboratories, Portage, MI)。由Abbott Laboratories的Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)批准动物处理和实验方案。对于所有手术操作，将动物维持在异氟烷麻醉下(4-5%诱导，1-3%维持)，手术前后，将切口部位用10%聚维酮-碘溶液消毒。

手术后疼痛的切口模型

用如Brennan等，1996，Pain，64，493中所述程序，可以产生手术后疼痛的皮肤切口模型。通过鼻锥(nose cone)递送异氟烷将所有大鼠麻醉。消毒操作后，将右后爪切开。将左后爪的趾面通过孔放入无菌塑料铺巾。制备通过后爪趾面的皮肤和筋膜的1-cm纵向切口，该切口从距离脚后跟的近边0.5 cm开始，向脚趾延伸，将跖肌抬起，沿纵向切开，保留肌肉起端和保持插入点完整。然后用两条床垫线(5-0尼龙)将皮肤缝合。手术后，让动物恢复2小时，此时，按下述评价触觉异常性疼痛。为评价抗感受伤害的效果，皮肤切开后90分钟，通过i.p.给予动物赋形剂或测试化合物，给予化合物后30分钟评价触觉异常性疼痛。

如Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.M. Porgrel, J.M. Chung和T.L. Yaksh, 1994, 在大鼠爪中触觉异常性疼痛的定量评价, J. Neurosci. Methods, 53,55中所述的，使用校准的von Frey长丝(Stoelting, Wood Dale, IL)，测量触觉异常性疼痛。将大鼠放入倒置的单独塑料笼(20 x 12.5 x 20 cm)中，该塑料笼位于悬线网格的顶部，让大鼠适应测试箱20分钟。将von Frey长丝从笼的下部通过线网板的开口直接垂直到达切口1-3 mm (直接相邻)内的区域，然后在该位置保持约8秒钟，以使足够作用力造成长丝略微弯曲。正性反应包括后爪被刺激后突然缩回，或刚撤除刺激后的畏缩行为。用上下(up-down)方法(Dixon, W.J., 1980, 试验观察结果的效力分析, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 20, 441)测定50%缩回阀值。

神经性疼痛的脊神经结扎模型

使用最初由Kim and Chung (Kim, S.H. and J.M. Chung, 1992, Pain, 50, 355)描述的脊神经结扎诱发的神经性疼痛模型(SNL模型)来测试本申请的化合物。邻近于脊柱将大鼠的左L5和L6脊神经分离并且远离DRG用5-0丝缝线(silk suture)牢固地结扎，注意避免损伤L4脊神经。使假大鼠经历相同过程，但不结扎神经。在评价触觉异常性疼痛前，让所有动物恢复至少1周，但不超过3周。

如Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.M. Porgrel, J.M. Chung和T.L. Yaksh, 1994, 在大鼠爪中触觉异常性疼痛的定量评价, J. Neurosci. Methods, 53, 55中所述的，使用校准的von Frey长丝(Stoelting, Wood Dale, IL)，测量触觉异常性疼痛。将大鼠放入倒置的单独的塑料容器(20 x 12.5 x 20 cm)中，该塑料容器位于悬线网格的顶部，让大鼠适应测试箱20分钟。使von Frey长丝与选择的后爪的趾面垂直设置，然后在该位置保持约8秒钟，以使足够作用力造成长丝略微弯曲。正性反应包括后爪被刺激后突然缩回，或刚撤除刺激后的畏缩行为。用上下(up-down)方法(Dixon, W.J., 1980, 试验观察结果的效力分析, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 20, 441)测定50%缩回阀值。只有基线阀值分数小于4.25 g的大鼠用于该研究，排除显示运动缺陷的动物。也在几个对照组中评价触觉异常性疼痛阀值，包括未试验过的、假性手术的和输注盐水的动物以及神经损伤大鼠的对侧爪。在小于约300微摩尔/kg下，例如，在小于约100微摩尔/kg下，相比于盐水赋形剂，所测试的化合物显示出爪缩回潜伏时间方面的统计上显著的变化。

辣椒素诱发的继发性的机械超敏性：

让大鼠适应研究室环境1小时。然后将它们暂时束缚，通过足跖内(intraplantar)注射至右后爪中心，将辣椒素以10 μg/10 μL赋形剂(10%乙醇和2-羟丙基环糊精)给予。给予辣椒素180分钟后，在远离注射部位的足跟部测量继发性机械痛觉过敏(Joshi等 2006, Neuroscience 143, 587-596)。在测试前30分钟(给予辣椒素后150分钟)，给予(i.p.或p.o.)化合物。

如上所述测量触觉异常性疼痛。在小于约300微摩尔/kg下，例如，在小于约100微摩尔/kg下，相比于盐水赋形剂，所测试的化合物显示出爪缩回潜伏时间方面的统计上显著的变化。

碘乙酸钠-诱发的膝关节骨关节炎疼痛模型

使用26G针在轻微异氟烷麻醉下通过将碘乙酸钠(3mg/0.05mL无菌的等渗盐水)单关节内(i.a.)注射到右膝关节腔中在大鼠中引发单侧膝关节骨关节炎。基于初步研究中获得的结果选择碘乙酸钠的剂量(3mg/i.a.注射)，其中在该剂量下观察到最佳的疼痛行为。在市售可得的夹紧力测量系统(Columbus Instruments, Columbus, OH)中通过记录施加于后肢应变仪装置上的最大压缩力进行后肢夹紧力的疼痛行为评价。对每一个动物，将夹紧力数据转化为最大后肢累计压缩力(CFmax)(克力)/kg体重。在i.a.注射碘乙酸钠后20天，测定测试化合物的止痛作用。对于所测试的每一个化合物的赋形剂对照组被指定为0%，然而年龄匹配的首次用作实验的组被指定为100%(正常)。然后，以相比于首次用作实验的组返回到常态的%来表示每一剂量组的效果%。化合物通过口服(p.o.)或腹膜内(i.p.)给予。通常，在口服后约1小时至约5小时之间的任何时间，进行测试化合物的止痛效果的评价。通常，在i.p.给予后约0.5小时至约2小时之间的任何时间，进行测试化合物的止痛效果的评价。用于测量测试化合物的止痛效果的优选的时点的选择基于测试化合物在大鼠中单独的药物动力学特性的考虑。已知的或被期待提供测试化合物的较高的血浆浓度的时点优选于已知的或被期待提供较低的浓度的那些。在单个剂量后或者在重复定量给予测试化合物后，其中定量给予的频率是每日1至2次，可以进行测试化合物的止痛效果的评价。这样的重复每日定量给予的持续时间可以持续大于1天的任何时间。重复的每日定量给予的典型的持续时间是约5天-约12天。

在单个剂量后在骨关节炎疼痛的碘乙酸盐诱发的模型中在小于约300微摩尔/kg下，例如，在单个剂量后在骨关节炎疼痛的碘乙酸盐诱发的模型中在小于约50微摩尔/kg，相比于盐水赋形剂，所测试的化合物显示出后肢夹紧力强度方面的统计上显著的变化。在重复每日给予5至12天后在骨关节炎疼痛的碘乙酸盐诱发的模型中在小于约30微摩尔/kg，例如，在重复每日给予5至12天后在骨关节炎疼痛的碘乙酸盐诱发的模型中在小于约5微摩尔/kg，相比于盐水赋形剂，所测试的化合物还显示出后肢夹紧力强度方面的统计上显著的变化。

神经性疼痛的长期束缚性损伤模型

通过按照Bennett and Xie(Pain, 1988, 33:87)的方法，在大鼠中产生长期束缚性损伤-诱发的(CCI)神经性疼痛的模型。在灭菌和麻醉程序后，在骨盆背部制造1.5厘米切口，分离股二头肌和臀浅肌(右侧)。右侧常见坐骨神经被暴露/分离，并且使用止血钳和镊子以<1mm间距通过4根铬肠线(5-0)松松地结扎。伤口被缝合(肌肉层用6.0吸收缝线闭合，皮肤用创缘夹或组织胶闭合)。使动物在暖板上恢复并且当能够靠自己行走时使其返回到它们原来的笼子(铺软床)。在大鼠中松开坐骨神经的结扎将在两周内导致神经性疼痛的形成。在术后两或三周，在动物中测试化合物。

在触觉刺激实验中，如前所述，使用校准的von Frey长丝(Stoelting, Wood Dale, IL)，测量触觉异常性疼痛。将大鼠放入倒置的单独的塑料容器(20 x 12.5 x 20 cm)中，该塑料容器位于悬线网格的顶部，让大鼠适应测试箱20分钟。使具有不同弯曲力(首先以最低值开始并且然后逐渐地提高)的von Frey长丝与选择的后爪的趾面垂直设置，然后在该位置保持约8秒钟，以使足够作用力造成长丝略微弯曲。正性反应包括后爪被刺激后突然缩回，或刚撤除刺激后的畏缩行为。在小于约300微摩尔/kg下，例如，在小于约100微摩尔/kg下，相比于盐水赋形剂，在神经性疼痛的CCI模型中测试的化合物显示出爪缩回潜伏时间方面的统计上显著的变化。

d. 使用化合物的方法

一种实施方案提供了在需要这样的治疗的哺乳动物(包括人)中治疗疼痛(例如，骨关节炎疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、癌症疼痛、下腰痛、手术后疼痛、眼疼痛)的方法。该方法包括，单独或与一种或多种药用可接受的载体联合的，给予哺乳动物治疗有效量的一种或多种如本文中所述的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。该方法进一步包括以单个剂量的形式给予本发明的化合物。该方法还包括在数天、数周、数月或更长时间内重复或长期给予本发明的化合物。在某些实施方案中，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的如本文中所述的任何化合物或其药用可接受的盐，以及一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)或其它止痛药(例如扑热息痛)，或其组合。

另一个实施方案提供了在需要这种这样的治疗的哺乳动物中治疗病症的方法，所述病症选自炎性疾病、免疫疾病、神经障碍、免疫系统的癌症、呼吸障碍和心血管疾病。该方法包括，单独或与一种或多种药用可接受的载体联合的，给予哺乳动物治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物。

又一实施方案涉及在需要这样的治疗的哺乳动物中提供神经保护(neuroprotection)的方法。这些方法包括，单独或与一种或多种药用可接受的载体联合的，给予哺乳动物治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物。

另一实施方案提供了通过在数天、数周或数月内重复或长期的给予来提高本发明化合物的疗效或效力的方法。

除本文中所含的数据外，若干系列证据支持CB₂受体在痛觉丧失中起作用的观点。HU-308是首次鉴定的高选择性CB₂激动剂中的一个，它在大鼠福尔马林持续疼痛模型中引起抗感受伤害反应(Hanus, L.等, Proc. Nat. Acad. Sci., 1999, 96, 14228-14233)。CB₂选择性大麻素配体AM-1241在急性灼伤疼痛动物模型(Malan, T. P等., Pain, 2001, 93, 239-245; Ibrahim, M. M.等, Proc. Nat. Acad. Sci., 2005, 102(8), 3093-3098)、持续疼痛动物模型(Hohmann, A. G.等, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 308, 446-453)、炎性疼痛动物模型(Nackley, A. G.等, Neuroscience, 2003, 119, 747-757; Quartilho, A.等, Anesthesiology, 2003, 99, 955-60)和神经性疼痛动物模型(Ibrahim, M. M.等, Proc. Nat. Acad. Sci., 2003, 100, 10529-10533)中显示强的镇痛效力。CB₂选择性部分激动剂GW405833又称为L768242，它在神经病性、切口和慢性和急性炎性疼痛的啮齿动物模型中有效(Valenzano, K. J.等, Neuropharmacology, 2005, 48, 658-672和Clayton, N.等, Pain, 2002, 96, 253-260)。

CB₂调节剂存在具有阿片样缺乏(sparing)作用的潜力。已有吗啡和非选择性CB激动剂△⁹-THC之间的协同镇痛作用的记录(Cichewicz, D. L., Life Sci. 2004, 74, 1317-1324)。因此，当与低剂量吗啡或其它阿片样物质联用时，CB₂配体具有加性或协同镇痛作用，提供减少有害类阿片事件例如耐受性、便秘和呼吸抑制但不丧失镇痛效力的策略。

CB₂受体存在于与免疫功能有关的组织和细胞类型，CB₂受体mRNA通过人B细胞、天然杀伤细胞、单核细胞、中性白细胞和T细胞表达(Galiegue等, Eur. J. Biochem., 1995, 232, 54-61)。对剔除CB₂的小鼠的研究提示，CB₂受体具有调节免疫系统的作用(Buckley, N. E.等, Eur. J. Pharmacol. 2000, 396, 141-149)。尽管在剔除的动物中免疫细胞的发育和分化与野生型动物的相似，但在剔除CB₂受体的小鼠中不存在△⁹-THC的免疫抑制作用，从而提供CB₂受体涉及免疫调节的证据。同样，选择性CB₂调节剂可用于治疗自身免疫性疾病，包括但不限于多发性硬化、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、重症肌无力、I型糖尿病、过敏性肠综合征、银屑病、银屑病关节炎和肝炎；和免疫相关疾病，包括但不限于器官移植中组织排斥、非热带性口炎性过敏性腹泻(腹腔疾病)、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、肺气肿、支气管炎、急性呼吸窘迫综合征、变态反应、过敏性鼻炎、皮炎和斯耶格伦综合征。

据认为，小神经胶质细胞为中枢神经系统(CNS)的免疫细胞，其中它们控制免疫反应的起动和进行。在小神经胶质细胞上表达的CB₂受体取决于炎性状态，发现，在接触过抗原的、增殖和迁移的小神经胶质细胞中的CB₂水平比休眠或完全激活的小神经胶质细胞的高(Carlisle, S. J.等, Int. Immunopharmacol., 2002, 2, 69)。神经发炎引起小神经胶质细胞形态多种改变，存在CB₂受体和内源性大麻素系统的其它元件的上调—在几种神经变性疾病中发生神经发炎，且观察到诱发出小神经胶质细胞CB₂受体(Carrier, E. J.等, Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2005, 4, 657-665)。因此，CB₂配体可用于临床上治疗神经发炎。

多发性硬化是常见的免疫介导的CNS疾病，其中神经元传导冲动的能力通过脱髓鞘作用和轴索损害受损。作为慢性炎症的结果发生脱髓鞘作用，最终导致无法预知变化的且通常随年龄增长恶化的多种临床症状。这些包括痛苦的肌肉痉挛、震颤、运动失调、运动原虚弱、括约肌功能障碍和语言表达困难(Pertwee, R. G., Pharmacol. Ther. 2002, 95, 165-174)。在实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)期间，CB₂受体在激活的小神经胶质细胞上被上调(Maresz, K.等, J. Neurochem. 2005, 95, 437-445)。CB₂受体激活阻止炎性细胞例如白细胞募集到CNS中(Ni, X.等, Multiple Sclerosis, 2004, 10, 158-164)，在实验性进行性脱髓鞘作用中起保护作用(Arevalo-Martin, A.;等, J. Neurosci., 2003, 23(7), 2511-2516)，该作用是多发性硬化发展中的关键特征。因此，CB₂受体调节剂可提供用于脱髓鞘病的独特治疗。

早老性痴呆是慢性神经变性疾病，该疾病是最常见的老年痴呆形式。最新研究发现，CB₂受体表达在早老性痴呆患者脑中的与小神经胶质细胞有关的神经炎蚀斑中被上调(Benito, C.等, J. Neurosci., 2003, 23(35), 11136-11141)。在体外，用CB₂激动剂JWH-133处理，可使β-淀粉样蛋白-诱发的小神经胶质细胞激活和神经毒性失效，此类作用可被CB₂拮抗剂SR144528阻断(Ramirez, B. G.等, J. Neurosci. 2005, 25(8), 1904-1913)。CB₂调节剂可具有抗炎和神经保护双重作用，因此具有治疗与早老性痴呆发展有关的神经发炎和提供神经保护的临床用途。

在人炎性肠病组织中观察到增加的上皮CB₂受体表达水平(Wright, K.等, Gastroenterology, 2005, 129, 437-453)。当在大鼠中诱发内源性毒性发炎后，CB₂受体激活再建立正常肠胃转运(Mathison, R.等, Br. J. Pharmacol. 2004, 142, 1247-1254)。在人结肠上皮细胞系中CB₂受体激活可抑制TNF-α诱导的白介素-8 (IL-8)释放(Ihenetu, K.等, Eur. J. Pharmacol. 2003, 458, 207-215)。在炎性肠病中，由上皮细胞释放的趋化因子例如嗜中性趋化细胞因子IL-8被上调(Warhurst, A. C.等, Gut, 1998, 42, 208-213)。因此，给予CB₂受体调节剂可能代表治疗炎症和肠胃道疾病的新方法，肠胃道疾病包括但不限于炎性肠病、过敏性肠综合征、分泌性腹泻、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和胃食管反流病(GERD)。

作为对慢性肝损伤的反应，发生肝纤维变性，最终导致肝硬化，由于严重的门静脉高血压、肝脏衰竭和肝细胞癌的伴随并发症，该硬化是重大的世界性健康问题(Lotersztajn, S.等, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2005, 45, 605-628)。尽管在正常人肝脏中检测不出CB₂受体，但CB₂受体在硬化患者的肝活组织切片样品中表达。在培养的肝成肌纤维细胞中激活的CB₂受体产生有效抗纤维发生作用(Julien, B.等, Gastroenterology, 2005, 128, 742-755)。另外，长期给予四氯化碳后，相对于野生型小鼠，剔除CB₂的小鼠发生恶化的肝纤维化。给予CB₂受体调节剂可代表治疗肝纤维化的独特方法。

咳嗽是多种炎性肺病的主要的和持续症状，此类肺病包括哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、病毒感染和肺纤维化(Patel, H. J.等, Brit. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268)。最新研究提供了神经原性CB₂受体存在于气道的证据，证明CB₂受体激活在咳嗽抑制中的作用(Patel, H. J.等, Brit. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268和Yoshihara, S.等, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004, 170, 941-946)。外源性和内源性大麻素配体通过CB₂受体抑制C-纤维激活，在气道组织中减少神经原性炎性反应(Yoshihara, S.等, J. Pharmacol. Sci. 2005, 98(1), 77-82; Yoshihara, S.等, Allergy and Immunology, 2005, 138, 80-87)。因此，CB₂选择性调节剂可具有作为镇咳药治疗肺部炎症、慢性咳嗽和各种气道炎性疾病的用途，气道炎性疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病和肺纤维化。

遗传因素对骨质密度有重要影响，CB₂受体基因与人骨质疏松症有关(Karsak, M.等, Human Molecular Genetics, 2005, 14(22), 3389-3396)。破骨细胞和成骨细胞通过称为重建的过程主要负责维持骨结构和功能，该重建涉及骨的再吸收和合成(Boyle, W. J.等, Nature, 2003, 423, 337-342)。破骨细胞和成骨前体细胞上检测到CB₂受体表达，给予小鼠CB₂激动剂后，造成剂量依赖性骨形成增加(Grotenhermen, F. and Muller-Vahl, K., Expert Opin. Pharmacother., 2003, 4(12), 2367-2371)。包括CB₂选择性反向激动剂SR144528在内的大麻素反向激动剂在小鼠中显示抑制破骨细胞活性和翻转卵巢切除诱发的骨流失，该小鼠是绝经期后骨质疏松症模型(Ralston, S. H.等, Nature Medicine, 2005, 11, 774-779)。因此，CB₂调节剂可用于治疗和预防骨质疏松症、骨关节炎和骨病。

动脉粥样硬化是慢性炎性疾病，是心脏病和中风的主要原因。在人和小鼠动脉粥样硬化斑中检测到CB₂受体。给予剔除载脂蛋白E的小鼠低剂量THC后，显示动脉粥样硬化损害发展，而这些作用被CB₂选择性拮抗剂SR144528抑制(Steffens, S.等, Nature, 2005, 434, 782-786)。因此，对CB₂受体有活性的化合物可在临床上用于治疗动脉粥样硬化。

CB₂受体在免疫系统的癌细胞上表达，靶向CB₂受体以诱导调亡可建立治疗免疫系统癌的新方法。选择性CB₂激动剂诱导恶性神经胶质瘤消退(Sanchez, C.等, Cancer Res., 2001, 61, 5784-5789)、皮肤癌(Casanova, M. L.等, J. Clin. Invest., 2003, 111, 43-50)和淋巴瘤(McKallip, R. J.等, Blood, 2002, 15(2), 637-634)。因此，CB₂调节剂可具有作为抗免疫源肿瘤的抗癌药的用途。

CB₂受体激活证明可保护心脏防止缺血和再灌注有害作用(Lepicier, P.等, Brit. J. Pharm. 2003, 139, 805-815; Bouchard, J.-F.等, Life Sci. 2003, 72, 1859-1870; Filippo, C. D.等, J. Leukoc. Biol. 2004, 75, 453-459)。因此，CB₂调节剂可具有治疗或预防心血管疾病和心肌梗塞发展的用途。

可改变在药用组合物中的活性成分的实际剂量水平，以便获得有效达到特定患者期望的治疗反应的活性化合物的量、组合物和给药模式。选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、治疗时间、所治疗的病症的严重程度和所治疗的患者的状况和既往病史。然而，本领域技术人员所掌握的是在低于获得期望的治疗效果所要求的水平下开始化合物的剂量并且逐渐地提高剂量直到获得了期望的效果。在某些医学状况的治疗中，可能需要本发明的化合物的重复或长期的给予以便实现期望的治疗响应。"重复或长期的给予"是指在数天、数周、数月或更长的时间内每日(即，每一天)或者时断时续地(即，不是每一天)给予化合物。特别地，长期疼痛状况的治疗可需要这样的重复或长期的给予化合物。当重复或长期的给予时所给予的化合物可以变得更有效，使得重复或长期的给予时治疗有效剂量可以低于来自单次给予的治疗有效剂量。

本发明化合物还可以以药物组合物的形式给予，其包括感兴趣的化合物以及一种或多种药用可接受的载体。短语“治疗有效量”的化合物是指用于以适用于任何医学治疗的合理的益处/危险比治疗病症的足够数量的化合物。然而，应将理解的是化合物和组合物的总每日用法将在可靠的医学论断的范围内由主治医师来决定。对于任何特定的患者，特定的治疗有效的剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定的组合物；患者的年龄，体重，一般健康状态，性别和饮食；给药时间/次数，给药途径，和所使用的特定的化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的特定的化合物组合或同时使用的药品；和医学领域众所周知的相似因素。例如，本领域技术人员所掌握的是在低于获得期望的治疗效果所要求的水平下开始化合物的剂量并且逐渐地提高剂量直到获得了期望的效果。

本文中所述的化合物可以单独地，或者与一种或多种本发明的其它化合物联合地，或者与一种或多种另外的药用药剂联合(即共同给药)地给予。例如，一种或多种化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，可以与下述联合给予：一种或多种止痛药(例如扑热息痛，鸦片样物质如但不限于吗啡)，或一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)，或其组合。NSAID的非限制性实例包括但不限于阿斯匹林，双氯芬酸，二氟尼柳(diflusinal)，依托度酸，芬布芬，非诺洛芬，氟苯柳，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，酮咯酸，甲氯芬那酸，甲芬那酸，美洛昔康，萘丁美酮，萘普生，尼美舒利，硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)，奥沙拉秦，奥沙普秦，保泰松，吡罗昔康，柳氮磺吡啶，舒林酸，托美丁和佐美酸。在某些实施方案中，非甾体抗炎药(NSAID)是布洛芬。联合治疗包括给予包含一种或多种本发明的化合物和一种或多种另外的药用药剂的单个药用剂量制剂，以及以其自己单独的药用剂量制剂形式给予本发明的化合物和每一个另外的药用药剂。例如，本发明的化合物和一种或多种另外的药用药剂可以以具有固定比率的每一活性成分的单个口服剂量组合物，如片剂或胶囊的形式一起给予患者；或者每一药剂可以以单独的口服剂量制剂的形式给予。

在使用单独的剂量制剂的情况下，本发明的化合物和一种或多种另外的药用药剂可以在基本上相同时间(例如同时)或者在分开地参差时间(例如顺序地)给予。

给予人或其它动物的本发明化合物的总日剂量为约0.01 mg/kg体重-约100 mg/kg体重。更优选的剂量可为约0.03 mg/kg体重-约30 mg/kg体重。如果需要，有效日剂量可分为用于给药目的的多个剂量。因此，单个剂量组合物可含此类量或其组成日剂量的约数。当然有效的日剂量可以随着治疗的持续时间而变化。

e. 药用组合物

在本文中还提供了药物组合物，其包括与一种或多种药用可接受的载体一起配制的本发明化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物。

另一方面提供了药物组合物，其包括一种或多种本文中所述的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，和一种或多种药用可接受的载体，单独地或与一种或多种镇痛药(例如扑热息痛)联合的，或者与一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)联合的，或者其组合。

可通过口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(通过散剂、软膏剂或滴剂)、含服或口腔或鼻喷雾剂给予人和其它哺乳动物药用组合物。如本文中使用的术语"肠胃外"是指给药模式，该模式包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。

如本文中使用的术语"药用可接受的载体"表示无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊化材料或任何类型的制剂辅料。可用作药用可接受的载体的材料的一些实例为糖例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄芪胶粉末；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油例如但不限于花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇例如丙二醇；酯例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液；及其它无毒配伍润滑剂例如但不限于十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，也可根据制剂师的判断，将着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂加入组合物。

用于肠胃外注射的药用组合物含药用可接受的无菌水或非水溶液、分散体、混悬液或乳液和用于临用前再次形成无菌注射液或分散体的无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄榄油)、注射用有机酯(例如油酸乙酯)及其合适的混合物。例如可通过使用包衣材料例如卵磷脂；在分散体的情况中通过维持需要的粒度和通过使用表面活性剂，维持合适的流动性。

这些组合物还可含助剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过引入各种抗菌素和抗真菌剂确保阻止微生物作用，这些抗菌素和抗真菌剂为例如尼伯金酯类、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等。也可能需要加入等渗剂例如糖、氯化钠等。可通过引入延缓吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶，得到延长吸收的注射药物形式。

在某些情况下，为延长药物的作用，需要减缓皮下或肌内注射药物的吸收。可通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬液完成该作用。药物吸收速度则取决于其溶出速度，而溶出速度又可取决于晶粒大小和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮于油溶媒中，完成肠胃外给药形式延缓吸收。

通过在可生物降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊骨架，制备注射储库制剂形式。根据药物与聚合物的比例和使用的具体聚合物的性质，可控制药物释放速度。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中，制备储库注射制剂。

例如可通过细菌截留滤器过滤，或通过临用前将杀菌剂掺入无菌固体组合物形式，可将无菌固体组合物溶于或分散于无菌水或其它无菌注射介质中，将注射制剂灭菌。

用于经口给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性药用可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸氢钙混合，和/或与以下组分混合：a)填充剂或补充剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收促进剂例如季铵化合物；g)湿润剂例如十六醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂例如高岭土和膨润土和i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可含缓冲剂。

也可用此类载体如乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇等，在软和硬填充明胶胶囊中用相似类型的固体组合物作填充剂。

可用包衣剂和壳例如肠溶衣和制剂领域中熟知的其它包衣剂，制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选含遮光剂，也可为使它们仅释放活性成分，或优先在肠道的某一部分释放，任选按缓释方式释放的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。

活性化合物也可为微囊化形式，如果合适可含一种或多种上述载体。

用于经口给药的液体剂型包括药用可接受的乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含本领域中常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、麦芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。

除惰性稀释剂外，口服组合物还可含助剂例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除活性化合物外，混悬液还可含悬浮剂例如乙氧基化异硬酯醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂、黄芪胶及其混合物。

用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，可通过将本发明化合物与合适的无刺激性的一种或多种载体例如可可酯、聚乙二醇或栓剂蜡混合，制备该栓剂，此类载体在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化，释放活性化合物。

也可以脂质体形式给予本发明化合物。如本领域中已知的那样，脂质体通常由磷脂或其它脂质物质得到。通过分散在水介质中的单室或多室水合液体结晶形成脂质体。可使用可形成脂质体的任何无毒的生理上可接受的和可代谢的脂质。除本发明化合物外，脂质体形式的本发明组合物还可含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为单独或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。

本领域中已知形成脂质体的方法。参见，例如Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, 第XIV卷, Academic Press, New York, N.Y. (l976), 第33页以及下列等等。

用于局部给予的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。可在无菌条件下，将活性化合物与药用可接受的载体和任何需要的防腐剂、可能需要的缓冲剂或抛射剂混合。还考虑眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂在本发明范围内。

化合物可以由无机或有机酸衍生的药用可接受的盐的形式使用。短语"药用可接受的盐"表示在可靠的医学判断范围内适用于与人和低级动物的组织接触无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称的那些盐。

本领域中熟知药用可接受的盐。例如，S. M. Berge等在(J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1以及下列等等)中详细描述了药用可接受的盐。可在化合物的最后分离和纯化期间原位制备盐，或通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应单独制备盐。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐和十一酸盐。也可用此类试剂如低级烷基卤化物例如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物例如但不限于癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物及其它，将碱性含氮基团季铵化。从而得到水或油溶性或分散性产物。可用于形成药用可接受的酸加成盐的酸的实例包括此类无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；和此类有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。

可通过使含羧酸的部分与合适的碱例如但不限于药用可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应，在化合物的最后分离和纯化期间，原位制备碱加成盐。药用可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝的阳离子盐等，和无毒季氨和胺阳离子盐，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。

如本文中使用的术语"药用可接受的前药"或"前药"代表在可靠的医学判断范围内适用于与人和低级动物的组织接触，无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称并在它们的预定用途中有效的本发明化合物的那些前药。

本文中考虑的是通过合成方法或通过前药在体内生物转化形成的本发明的化合物。

化合物可存在非溶剂化和溶剂化形式，包括水合形式例如半水合物。一般而言，对于本发明的目的而言，含药用可接受的溶剂例如水和乙醇等的溶剂化形式等同于非溶剂化形式。

f. 一般性合成

当通过合成过程或通过代谢过程制备时，本文中所述的化合物被包含在本申请的范围内。通过代谢过程的化合物的制备包括在人或动物体内(体内)发生的那些或在体外发生的过程。

化合物可以通过各种制备这类化合物的众所周知的方法制备。例如，本发明的化合物，其中基团A¹，X¹，R²，R³，R⁴，R^x，和z具有如发明内容部分中所述的含义，除非另作说明，可以如方案1-5中所示来制备。

在描述以下的方案和实施例中已经使用的缩写是：dppf表示1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，DMSO表示二甲亚砜，EtOAc表示乙酸乙酯，Et₃N表示三乙胺，MeOH表示甲醇，和THF表示四氢呋喃。

方案1

如方案1所示，含胺基的式(1)化合物，当在为本领域技术人员所知的耦合条件下用式(2)化合物(其中R¹⁰¹是氯或-OH)处理时，将提供式(3)化合物。式(2)化合物(其中R¹⁰¹是氯)和式(1)化合物的反应的典型条件包括但不限于在溶剂(如氯仿，二氯甲烷或THF)中在碱(如但不限于二异丙基乙胺)存在下在0-30℃搅拌化合物的等摩尔混合物8-24小时。式(2)化合物(其中R¹⁰¹是-OH)和式(1)化合物的酸耦合条件包括在存在或不存在碱如但不限于N-甲基吗啉，二异丙基乙胺的情况下在溶剂(如但不限于THF，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，吡啶和氯仿)中搅拌化合物的等摩尔混合物以及耦合剂如但不限于双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)，1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)，聚合物担载的1,3-二环己基碳二亚胺(PS-DCC)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸脲鎓(HATU)，O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)和耦合助剂如但不限于1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)或1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)。典型的反应可以在0-65℃进行或者可以在微波反应器中进行以便促进耦合。

方案2

如方案2所示，式(3)化合物可以转化为式(I)的化合物。典型的条件包括但不局限于在0℃在DMF中用氢化钠处理式(3)化合物，随后添加试剂如R²-Y，其中Y是氯，溴，碘，甲磺酰基或三氟甲基磺酸根。备选地，其它的碱如氢氧化钾或叔丁醇钾，在THF和DMF的混合物中，随后用R²-Y处理也将提供式(I)的化合物。使用相转移条件，例如，通过在甲苯中在碱如碳酸钾和相转移剂如碘化四丁铵，四丁基硫酸氢铵，碘化四乙铵等存在下使化合物(3)与式R²-Y的化合物回流，化合物(3)还可能转化为化合物(I)。

方案3

备选地，式(I)的化合物还可根据方案3中所列的方法制备。式(1)化合物，当在0℃在DMF中用氢化钠处理，随后添加试剂如R²-Y(其中R²是如式(I)中所限定的和Y是氯，溴，碘，甲苯磺酰，甲磺酰基或三氟甲基磺酸根)时，将提供式(6)化合物。备选地，式(1)化合物可以在不存在或存在极小量溶剂的情况下加热以便促进与式R²-Y的化合物混合，获得式(6)化合物。式(6)化合物可以以盐或游离碱的形式被分离。在如方案1中所列的耦合条件下用式(2)化合物(其中R¹⁰¹是氯或-OH)处理式(6)化合物形成式(I)的化合物。

方案4

根据方案4中所述的工序可以制备式(6)化合物。羰基化合物(7)可以在室温下在溶剂(如但不限于乙腈，四氢呋喃或二氯甲烷)中在脱水剂(如但不限于4埃分子筛)的存在下与氨基化合物(8)反应1-24小时，随后添加硫氰酸钾和碘，在大约50℃加热约4-24小时，而得到化合物(6)。

方案5

可以根据方案1-4中举例说明的方法，可以制备式(9)化合物。式(10)化合物，其中X¹是O或N(H)，可以在碱(如但不限于叔丁醇钠，叔丁醇钾或氢化钠)存在下在溶剂(如但不限于四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺)中由式(9)化合物通过与HX¹-A¹⁰的反应制备；其中A¹⁰是A¹，或A¹的衍生物，其包含连接到存在于A¹的官能团的合适的保护基。对于含保护基的基团A¹⁰来说，这样的基团可以使用本领域技术人员众所周知的化学技术被除去；其的实例可见于以下文献中：T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3^rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)，其全盘引入本文作为参考。在除去任何保护基后，使用本领域技术人员众所周知的标准化学技术如烷基化，酰化，还原胺化，磺酰化，氧化，还原等，分子可进一步转化为本发明的化合物。

可认识到，实施例部分中举例说明的合成流程和具体实施例为示例性的，不应理解为对本发明范围的限制，本发明范围由权利要求限定。合成方法和具体实施例的所有替代、改进和等同物均包括在权利要求的范围中。

用于各单一步骤的优化的反应条件和反应时间可不相同，取决于使用的具体反应物和使用的反应物中的取代基。除另有说明外，溶剂、温度和其它反应条件可由本领域普通技术人员容易地选择。在实施例部分中提供特定方法。可按常规方式例如将残渣中的溶剂除去和按本领域中通常已知的方法例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和层析进一步纯化，对反应物进行后处理。除另有说明外，原料和试剂可购得，或本领域技术人员可用化学文献中所述方法由市售物质制备。

常规实验包括恰当应用反应条件、试剂和合成路线的顺序、保护不与反应条件相容的任何化学官能团，和在方法中反应顺序中的合适点脱保护均包括在本发明范围内。本领域技术人员熟知合适的保护基团和用此类合适的保护基团将不同取代基保护和脱保护的方法；它们的实例可在T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)中找到，该文献通过引用全文结合到本文中。可通过类似于上述合成流程和特定实施例中所述那些的方法，完成本发明化合物的合成。

如果无市售，可通过选自标准有机化学技术的方法、类似于已知的相似结构化合物的合成技术，或类似于上述流程或合成实施例部分中所述方法技术的方法制备原料。

当需要化合物的旋光体时，可通过实施本文中所述方法之一，用旋光性原料(例如通过不对称引入合适的反应步骤制备)得到，或用标准方法将化合物或中间体的立体异构体混合物拆分(例如色谱分离、重结晶或酶拆分)得到。

类似的，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，可通过实施上述方法之一，用纯几何异构体作原料，或用标准方法例如色谱分离将化合物或中间体的几何异构体混合物拆分得到。

g. 实施例

实施例1

2-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例1A

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向实施例22A(3.0g, 8.15mmol)和三乙胺(3.41ml, 24.44mmol)/CH₂Cl₂(30ml)中滴加2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(1.481ml, 9.78mmol)。在室温搅拌该混合物2小时。添加水和CH₂Cl₂(100mL/100ml)和将有机层用盐水洗涤并且浓缩。通过快速色谱法提纯(硅胶，EtOAc/己烷/10-50%梯度)得到2.9g(83%)的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.33 (s, 9 H), 1.60 - 2.01 (m, 4 H), 3.60 - 3.71 (m, 1 H), 3.74 - 3.87 (m, 1 H), 4.18 - 4.40 (m, 3 H), 7.35 (s, 1 H), 7.47 - 7.59 (m, 1 H), 7.88 - 7.97 (m, 1 H), 8.31 (dd, J=6.74, 2.78 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 431 (M+H)⁺。

实施例1B

(2R)-2-{[2-{[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基甲酰基}-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在室温下使实施例1A(430mg, 1.0mmol)/THF(10ml)，叔丁醇钠(192mg, 2.0mmol)和(R)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(374mg, 2.0mmol)反应1小时。用饱和NH₄Cl水溶液使反应猝灭和通过EtOAc(3x10ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且浓缩。通过快速色谱法提纯(硅胶，EtOAc/己烷/5-40%梯度)得到484mg(81%)的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.33 - 1.37 (m, 9 H), 1.40 (s, 9 H), 1.59 - 2.40 (m, 6 H), 3.68 - 3.92 (m, 5 H), 4.08 - 4.31 (m, 2 H), 4.39 - 4.56 (m, 3 H), 6.86 (s, 1 H), 7.10 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.72, 2.78 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 598 (M+H)⁺。

实施例1C

在室温搅拌实施例1B(472mg, 0.79mmol)和2,2,2-三氟乙酸(608μL, 7.9mmol)/CH₂Cl₂(10ml)的混合物过夜。添加饱和Na₂CO₃水溶液(20ml)和CH₂Cl₂(20ml)。将有机层用盐水洗涤并且浓缩。通过梯度快速色谱法提纯(硅胶，5-30%溶剂A/EtOAc，溶剂A：MeOH(10):Et₃N(1))得到330.5mg(84%)的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H), 1.56 - 2.00 (m, 4 H), 2.03 - 2.34 (m, 2 H), 3.23 - 3.35 (m, 2 H), 3.59 - 3.71 (m, 2 H), 3.74 - 3.83 (m, 2 H), 4.03 - 4.34 (m, 5 H), 7.27 (s, 1 H), 7.32 (d, J=8.81 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.98, 2.20 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 498 (M+H)⁺。

实施例2

2-[(2S)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例2A

(2S)-2-{[2-{[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基甲酰基}-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在环境温度搅拌(S)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(374mg, 2.0mmol)和叔丁醇钠(192mg, 2.0mmol)/THF(10ml)的混合物10分钟，然后添加实施例1A(430mg, 1.0mmol)。搅拌该混合物另外1小时并且通过LC/MS监控。用饱和NH₄Cl水溶液使反应猝灭和通过EtOAc(3x10ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且浓缩。通过快速色谱法提纯(硅胶，5-30%溶剂A/EtOAc，溶剂A：MeOH(10):Et₃N(1))得到538mg(90%)的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.29 - 1.32 (m, 9 H), 1.37 (s, 9 H), 1.51 - 2.31 (m, 6 H), 3.42 - 3.85 (m, 5 H), 4.06 - 4.30 (m, 3 H), 4.42 - 4.45 (m, 2 H), 4.70 - 4.74 (m , 1H), 7.20 - 7.37 (m, 2 H), 7.74 (dd, J=8.92, 2.18 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 598 (M+H)⁺。

实施例2B

在环境温度搅拌实施例2A(478mg, 0.8mmol)和2,2,2-三氟乙酸(616μL, 8.0mmol)/CH₂Cl₂(10ml)的混合物过夜。添加饱和Na₂CO₃水溶液(20ml)，随后CH₂Cl₂(30ml)。将有机层用盐水洗涤并且浓缩。通过梯度快速色谱法提纯(硅胶，5-30%(Et₃N:MeOH，1:10)/EtOAc)得到340mg(85%)的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H), 1.55 - 1.98 (m, 4 H), 2.04 - 2.34 (m, 2 H), 3.25 - 3.51 (m, 1 H), 3.59 - 3.87 (m, 4 H), 4.01 - 4.39 (m, 6 H), 7.26 (s, 1 H), 7.32 (d, J=8.73 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8.73, 2.78 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 498 (M+H)⁺。

实施例3

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向实施例2B(200mg, 0.4mmol)和乙酸钠(33mg, 0.4mmol)/MeOH(6ml)中添加甲醛(48.3mg, 1.6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(341mg, 1.6mmol)。在室温搅拌该混合物2小时。用饱和NaHCO₃使反应猝灭和通过CH₂Cl₂(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且浓缩。通过快速色谱法提纯(硅胶，EtOAc/MeOH/Et₃N(90:10:0.5)得到187mg(91%)的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H), 1.56 - 2.02 (m, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 2.65 - 2.80 (m, 1 H), 3.11 - 3.25 (m, 2 H), 3.58 - 3.85 (m, 2 H), 3.97 - 4.37 (m, 5 H), 7.16 - 7.33 (m, 2 H), 7.73 (dd, J=8.73, 2.38 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 512 (M+H)⁺。

实施例4

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例4A

(2S)-2-{[2-{[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基甲酰基}-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯

使用实施例1B的方法，由实施例1A和(S)-2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制成标题化合物，收率83%。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 1.43 (m, 9 H), 1.52 - 1.70 (m, 6 H) 1.73 - 1.94 (m, 2 H), 1.96 - 2.13 (m, 2 H), 2.80 - 2.95 (m, 1 H), 3.71 - 3.91 (m, 2 H), 3.96 - 4.30 (m, 5 H), 4.34 - 4.46 (m, 1 H), 4.57 (dd, J=8.48, 4.75 Hz, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.59 (dd, J=8.99, 2.20 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=2.03 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 626 (M+H)⁺。

实施例4B

使用实施例1C的方法，由实施例4A制成标题化合物，收率91%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.01 - 1.39 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.45 - 2.01 (m, 8 H), 2.56 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 2.80 - 2.90 (m, 1 H), 2.96 (d, J=11.50 Hz, 1 H), 3.61 - 3.70 (m, 1 H), 3.74 - 3.92 (m, 2 H), 4.04 - 4.13 (m, 1 H), 4.17 - 4.33 (m, 3 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.74 (dd, J=8.72, 2.38 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 526 (M+H)⁺。

实施例5

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基哌啶-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

使用描述于实施例3中的方法，由实施例4B制成标题化合物，收率90%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.10 - 1.30 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.36 - 2.08 (m, 9 H), 2.17 - 2.30 (m, 4 H), 2.67 - 2.78 (m, 1 H), 3.59 - 3.72 (m, 1 H), 3.74 - 3.83 (m, 1 H), 3.93 (dd, J=9.91, 5.95 Hz, 1 H), 4.16 - 4.33 (m, 4 H), 7.23 - 7.33 (m, 2 H), 7.73 (dd, J=8.92, 2.58 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 540(M+H)⁺。

实施例6

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例6A

(2R)-2-{[2-{[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基甲酰基}-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯

使用实施例1B的方法，由实施例1A和(R)-2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制成标题化合物，收率90%。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 1.40 - 1.45 (m, 9 H), 1.50 - 1.66 (m, 6 H) 1.73 - 1.90 (m, 2 H), 1.92 - 2.10 (m, 2 H), 2.80 - 2.95 (m, 1 H), 3.71 - 3.91 (m, 2 H), 3.96 - 4.30 (m, 5 H), 4.34 - 4.46 (m, 1 H), 4.57 (dd, J=8.48, 4.75 Hz, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.59 (dd, J=8.99, 2.20 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=2.03 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 626 (M+H)⁺。

实施例6B

使用实施例1C的方法，由实施例6A制成标题化合物，收率93%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.99 - 1.30 (m, 3 H), 1.32 (s, 9 H), 1.44 - 2.00 (m, 7 H), 2.33 (s, 1 H), 2.52 - 2.61 (m, 1H), 2.78 - 2.90 (m, 1 H), 2.95 (d, J=11.90 Hz, 1 H), 3.60 - 3.70 (m, 1 H), 3.73 - 3.91 (m, 2 H), 4.07 (dd, J=9.52, 4.76 Hz, 1 H), 4.18 - 4.34 (m, 3 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.74 (dd, J=8.92, 2.58 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 526 (M+H)⁺。

实施例7

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2R)-1-甲基哌啶-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

使用实施例3的方法，由实施例6B制成标题化合物，收率90%。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.15 - 1.32 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.37 - 2.07 (m, 9 H), 2.17 - 2.32 (m, 4 H), 2.73 (dd, J=7.34, 3.77 Hz, 1 H), 3.66 (t, J=7.34 Hz, 1 H), 3.71 - 3.85 (m, 1 H), 3.93 (dd, J=10.11, 5.75 Hz, 1 H), 4.13 - 4.34 (m, 4 H), 7.20 - 7.38 (m, 2 H), 7.73 (dd, J=8.92, 2.58 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 540 (M+H)⁺。

实施例8

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2R)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

使用实施例3的方法，由实施例1C制成标题化合物，收率88%。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 1.53 - 2.05 (m, 7 H), 2.21 (s, 3 H), 2.65 - 2.78 (m, 1 H), 3.16 - 3.30 (m, 2 H), 3.59 - 3.72 (m, 1 H), 3.72 - 3.85 (m, 1 H), 3.98 - 4.35 (m, 5 H), 7.20 - 7.32 (m, 2 H), 7.73 (dd, J=8.73, 2.38 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 512 (M+H)⁺。

实施例9

2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例9A

3-{[2-{[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基甲酰基}-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

使用实施例1B的方法，由实施例1A和3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制成标题化合物，收率92%。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H), 1.62 - 1.73 (m, 1 H), 1.76 - 1.95 (m, 2 H), 2.01 - 2.11 (m, 1 H), 2.98 - 3.13 (m, 1 H), 3.74 - 3.88 (m, 4 H), 4.03 - 4.32 (m, 6 H), 4.41 (dd, J=13.48, 2.78 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.03 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.72, 2.38 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 598 (M+H)⁺。

实施例9B

使用实施例1C的方法，由实施例9A制成标题化合物，收率94%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H), 1.58 - 1.72 (m, J=12.89, 5.76 Hz, 1 H), 1.75 - 2.00 (m, 4 H), 2.96 - 3.10 (m, J=5.76 Hz, 1 H), 3.50 (dd, J=8.31, 5.59 Hz, 2 H), 3.59 - 3.71 (m, 2 H) 3.71 - 3.84 (m, 2 H), 4.18 - 4.35 (m, 5 H), 7.29 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.65, 2.20 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=2.03 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 498 (M+H)⁺。

实施例10

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例10A

(3R)-3-{[2-{[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基甲酰基}-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯

使用实施例1B的方法，由实施例1A和(R)-3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Ennova MedChem Group)制成标题化合物，收率75%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 1.30 (m, 4 H), 1.21 - 1.44 (m, 18 H), 1.55 - 1.96 (m, 6 H), 2.59 - 2.84 (m, 2 H), 3.55 - 4.09 (m, 6 H), 4.15 - 4.33 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.74 (dd, J=8.72, 2.38 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 626 (M+H)⁺。

实施例10B

使用实施例1C的方法，由实施例10A制成标题化合物，收率95%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.53 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.56 - 1.71 (m, 2 H), 1.74 - 2.11 (m, 6 H), 2.43 - 2.66 (m, 2 H), 2.87 - 2.99 (m, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 3.60 - 3.69 (m, 1 H), 3.73 - 3.83 (m, 1 H), 3.89 - 4.10 (m, 2 H), 4.11 - 4.36 (m, 3 H), 7.19 - 7.33 (m, 2 H), 7.75 (dd, J=8.72, 2.38 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 526 (M+H)⁺。

实施例11

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

使用实施例3的方法，由实施例10B制成标题化合物，收率91%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.84 - 1.20 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H) 1.38 - 2.04 (m, 10 H), 2.10 (s, 3 H), 2.70 - 2.84 (m, 1 H), 3.56 - 3.70 (m, 1 H), 3.72 - 3.84 (m, 1 H), 3.86 - 4.08 (m, 2 H), 4.13 - 4.37 (m, 3 H), 7.20 - 7.34 (m, 2 H), 7.72 (dd, J=8.65, 1.86 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2.03 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 540 (M+H)⁺。

实施例12

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

使用实施例3的方法，由实施例9B制成标题化合物，收率91%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (s, 9 H), 1.54 - 1.72 (m, 1 H), 1.73 - 1.96 (m, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.69 - 2.83 (m, 1 H), 3.01 (t, J=6.35 Hz, 2 H), 3.26 (t, J=7.14 Hz, 2 H), 3.59 - 3.70 (m, 1 H), 3.74 - 3.85 (m, 1 H), 4.15 - 4.34 (m, 5 H) 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 7.74 (dd, J=8.72, 1.98 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 512 (M+H)⁺。

实施例13

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(3S)-哌啶-3-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例13A

(3S)-3-{[2-{[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基甲酰基}-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯

使用实施例1B的方法，由实施例1A和(S)-3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制成标题化合物，收率70%。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 1.38 - 1.48 (m, 9 H), 1.51 - 2.17 (m, 9 H), 2.71 - 2.91 (m, 2 H), 3.72 - 4.32 (m, 8 H), 4.42 (dd, J=13.56, 2.71 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.99 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.65, 1.86 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 626 (M+H)⁺。

实施例13B

使用实施例1C的方法，由实施例13A制成标题化合物，收率93%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.05 - 1.46 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.52 - 1.70 (m, 2 H), 1.75 - 1.97 (m, 7 H), 2.26 - 2.44 (m, 1 H), 2.78 - 2.94 (m, 1 H), 3.09 (dd, J=11.70, 2.97 Hz, 1 H), 3.59 - 3.70 (m, 1 H), 3.72 - 3.84 (m, 1 H), 3.87 - 4.06 (m, 2 H), 4.16 - 4.33 (m, 3 H), 7.21 - 7.30 (m, 2 H), 7.73 (dd, J=8.73, 2.38 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 526 (M+H)⁺。

实施例14

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

使用实施例3的方法，由实施例13B制成标题化合物，收率75%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.85 - 1.14 (m, 1 H), 1.32 (s, 9 H), 1.39 - 2.04 (m, 10 H), 2.10 (s, 3 H), 2.55 - 2.66 (m, 1 H), 2.68 - 2.86 (m, 1 H), 3.57 - 3.70 (m, 1 H), 3.72 - 3.84 (m, 1 H), 3.86 - 4.06 (m, 2 H), 4.11 - 4.33 (m, 3 H), 7.20 - 7.32 (m, 2 H), 7.73 (dd, J=8.72, 2.38 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=1.98 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 540 (M+H)⁺。

实施例15

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

使用实施例3的方法，由实施例16B制成标题化合物，收率89%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.18 - 1.41 (m, 11 H), 1.54 - 2.01 (m, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 2.75 (d, J=10.85 Hz, 2 H), 3.66 (t, J=7.46 Hz, 1 H), 3.71 - 3.86 (m, 1 H), 3.95 (d, J=6.10 Hz, 2 H), 4.13 - 4.35 (m, 3 H), 7.17 - 7.38 (m, 2 H), 7.72 (dd, J=8.65, 1.86 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2.71 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 540 (M+H)⁺。

实施例16

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(哌啶-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例16A

4-{[2-{[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基甲酰基}-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯

使用实施例1B的方法，由实施例1A和4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制成标题化合物，收率71%。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.15 - 1.32 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H), 1.61 - 1.96 (m, 5 H), 1.99 - 2.14 (m, 2 H), 2.74 (t, J=12.49 Hz, 2 H), 3.73 - 3.97 (m, 4 H), 4.06 - 4.32 (m, 4 H), 4.42 (dd, J=13.48, 2.78 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H) 6.99 (d, J=8.72 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.73, 2.38 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 626 (M+H)⁺。

实施例16B

使用实施例1C的方法，由实施例16A制成标题化合物，收率95%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.08 - 1.26 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.56 - 1.99 (m, 10 H), 2.98 (d, J=11.87 Hz, 2 H), 3.58 - 3.83 (m, 1 H), 3.93 (d, J=6.78 Hz, 2 H), 4.17 - 4.34 (m, 3 H), 4.36 - 4.51 (m, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 2 H), 7.72 (dd, J=8.82, 2.37 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 526 (M+H)⁺。

实施例17

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用1M KOtBu/THF(0.95ml, 0.944mmol)处理(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇(109mg, 0.94mmol)/THF(5ml)溶液和搅拌15min。实施例1A(190mg, 0.47mmol)溶液被添加到该反应混合物和搅拌6小时。用饱和NH₄Cl溶液猝灭反应混合物，在真空中浓缩和在EtOAc和盐水之间分配，干燥(MgSO₄)，过滤，和浓缩。通过使用Analogix® Intelliflash280™ (SiO₂，0-60%乙酸乙酯/己烷)提纯残余物，得到标题化合物(120mg, 33%收率)。¹H NMR (300 MHz, DMSO- d₆) δ ppm 1.31 (s, 9 H), 1.50 - 1.66 (m, 1 H), 1.68 - 1.96 (m, 3 H), 3.55 - 3.84 (m, 5 H), 4.05 - 4.32 (m, 3 H), 5.29 (s, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 523 (M+H)⁺。C₂₅H₂₉F₃N₄O₃S的分析计算值: C, 57.46; H, 5.59; N, 10.72。实测值: C, 56.96; H, 5.57; N, 10.46。

实施例18

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

根据实施例17的工序，由实施例1A和吡啶-2-基甲醇制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO- d₆) δ ppm 1.33 (s, 9 H), 1.52 - 1.66 (m, 1 H), 1.67 - 1.95 (m, 3 H), 3.55 - 3.67 (m, 1 H), 3.69 - 3.85 (m, 1 H), 4.13 - 4.21 (m, 2 H), 4.21 - 4.31 (m, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 2 H), 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.80 - 7.90 (m, 1 H), 8.04 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=4.1 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 520 (M+H)⁺。C₂₆H₂₈F₃N₃O₃S的分析计算值: C, 60.10; H, 5.43; N, 8.09。实测值: C, 60.10; H, 5.44; N, 7.87。

实施例19

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(吡嗪-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

根据实施例17的工序，由实施例1A和吡嗪-2-基甲醇制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO- d₆) δ ppm 1.26 - 1.40 (m, 9 H), 1.50 - 1.66 (m, 1 H), 1.67 - 1.95 (m, 3 H), 3.53 - 3.69 (m, 1 H), 3.69 - 3.84 (m, 1 H), 4.04 - 4.41 (m, 3 H), 5.45 (s, 2 H), 7.21 - 7.33 (m, 1 H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.57 - 8.75 (m, 2 H), 8.98 (s, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 521 (M+H)⁺。C₂₅H₂₇F₃N₄O₃S的分析计算值: C, 57.68; H, 5.23; N, 10.76。实测值: C, 57.72; H, 5.17; N, 10.45。

实施例20

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(1-氧化吡啶(oxidopyridin)-2-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

根据实施例17的工序，由实施例1A和吡啶-2-基甲醇N-氧化物制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO- d₆) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 1.49 - 1.69 (m, 1 H), 1.67 - 1.97 (m, 3 H), 3.55 - 3.67 (m, 1 H), 3.69 - 3.84 (m, 1 H), 4.13 - 4.37 (m, 3 H), 5.41 (s, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.32 - 7.50 (m, 3 H), 7.70 - 7.86 (m, 2 H), 8.13 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.29 - 8.44 (m, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 535 (M+H)⁺。C₂₆H₂₈F₃N₃O₄S的分析计算值: C, 57.34; H, 5.37; N, 7.72。实测值: C, 57.44; H, 5.28; N, 7.50。

实施例21

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(吡啶-3-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

根据实施例17的工序，由实施例1A和吡啶-3-基甲醇制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO- d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H), 1.47 - 1.67 (m, 1 H), 1.67 - 1.95 (m, 3 H), 3.53 - 3.88 (m, 2 H), 4.05 - 4.33 (m, 3 H), 5.35 (s, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.32 - 7.52 (m, 2 H), 7.78 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.84 - 7.98 (m, 1 H), 8.03 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J=4.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=1.7 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 520 (M+H)⁺。C₂₆H₂₈F₃N₃O₃S的分析计算值: C, 60.10; H, 5.43; N, 8.09。实测值: C, 60.15; H, 5.40; N, 7.70。

实施例22

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例22A

(R)-5-叔丁基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺氢碘酸盐

向3,3-二甲基丁醛(9.90g, 99mmol)/乙腈(60ml)溶液中添加分子筛(8g)和(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(10g, 99mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时并且然后滤过硅藻土。向该滤液中添加硫氰酸钾(12.78g, 131mmol)。将温度调节到50℃和搅拌该混合物直到固体溶解。然后，将碘(25.09g, 99mmol)添加到混合物中并且在50℃搅拌24小时。反应混合物被冷却，和向混合物中添加焦亚硫酸钠(sodium meta-bisulfite)20%(100ml)和搅拌30分钟。分离有机层和水层用二氯甲烷(3×40ml)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，获得粗产物，黄色固体。残余物被放入二氯甲烷(20ml)和乙酸乙酯(80ml)，使混合物升温至40℃，声处理，和冷却至0-10℃。收集固体并且用冷乙酸乙酯洗涤，获得标题化合物(18.2g, 50%)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.27 (s, 9 H) 1.48 - 1.61 (m, 1 H) 1.78 - 1.93 (m, 2 H) 1.94 - 2.07 (m, 1 H) 3.62 - 3.71 (m, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.92 - 4.08 (m, 2 H) 4.11 - 4.20 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 9.39 (s, 2 H); MS (DCI/NH₃) m/z 241 (M+H)⁺。

实施例22B

在250mL圆底烧瓶中向实施例22A(6g, 24.96mmol)/二氯甲烷(50ml)溶液中添加三乙胺(8.70ml, 62.4mmol)，随后滴加2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(3.78ml, 24.96mmol)和在室温下搅拌反应混合物2小时。反应用水洗涤和有机层用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过Analogix® Intelliflash280™ (SiO₂，0-30%己烷/乙酸乙酯)提纯残余物，得到标题化合物，粘性液体(7.14g, 66.4%收率)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.33 (s, 9 H) 1.62 - 1.72 (m, 1 H) 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 3.62 - 3.70 (m, 1 H) 3.75 - 3.83 (m, 1 H) 4.22 - 4.29 (m, 2 H) 4.29 - 4.37 (m, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 1 H) 7.86 - 7.97 (m, 1 H) 8.31 (dd, J=6.78, 2.37 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 431 (M+H)⁺。

实施例22C

在50mL圆底烧瓶中，(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(176mg, 1.74mmol)被溶解在四氢呋喃(8ml)中。添加叔丁醇钠(176mg, 1.83mmol)并且在室温下搅拌20分钟，然后添加实施例22B(375mg, 0.87mmol)/四氢呋喃(5ml)并且搅拌2小时。用饱和氯化铵溶液使反应猝灭并且用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，和在真空中浓缩。通过Analogix® Intelliflash280™ (SiO₂，0-30%己烷/乙酸乙酯)提纯残余物，得到标题化合物(210mg, 47%收率)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 1.75 - 2.00 (m, 7 H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 3.70 - 3.82 (m, 2 H) 4.04 - 4.10 (m, 2 H) 4.11 - 4.24 (m, 3 H) 4.25 - 4.32 (m, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.28 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.65, 1.87 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 513 (M+H)⁺。 C₂₅H₃₁F₃N₂O₄S分析计算值: C, 58.58; H, 6.1; N, 5.47。实测值: C, 58.34; H, 6.22; N, 5.28。

实施例23

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用(S)-四氢呋喃-2-基)甲醇代替(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇，如实施例22C中所述，制备并且分离标题化合物，收率39%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 1.57 - 1.68 (m, 1 H) 1.75 - 2.01 (m, 7 H) 3.61 - 3.68 (m, 2 H) 3.71 - 3.80 (m, 2 H) 4.03 - 4.11 (m, 2 H) 4.15 - 4.30 (m, 4 H) 7.25 (s, 1 H) 7.28 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.73, 2.38 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 513 (M+H)⁺。 C25H31F3N2O4S分析计算值: C, 58.58; H, 6.1; N, 5.47。实测值: C, 58.43; H, 6.23; N, 5.30。

实施例24

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇，如实施例22C所述制备标题化合物，并且通过Analogix® Intelliflash280™ (SiO₂；在25分钟内用溶剂A:B(100:0至90:10)梯度洗脱；溶剂A=CH₂Cl₂；溶剂B=7M NH₃/MeOH(1):CH₂Cl₂(9))提纯残余物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 1.55 - 1.69 (m, 4 H) 1.78 - 1.83 (m, 2 H) 1.85 - 1.95 (m, 2 H) 2.17 (q, J=8.70 Hz, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.58 - 2.61 (m, 1 H) 2.88 - 2.97 (m, 1 H) 3.61 - 3.69 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 3.93 - 4.01 (m, 1 H) 4.03 - 4.07 (m, 1 H) 4.17 - 4.22 (m, 2 H) 4.22 - 4.32 (m, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.28 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=8.82, 2.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 526 (M+H)⁺。 C₂₅H₃₂F₃N₃O₃S*0.1 EtOAc分析计算值：C, 58.79; H, 6.39; N, 8.10。实测值: C, 59.15; H, 6.79; N, 8.01。

实施例25

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例25A

(2R)-2-{[2-{[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基甲酰基}-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

用(R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇，如实施例22C中所述，制备并且分离标题化合物，收率40%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 1.39 (s, 9 H) 1.59 - 1.73 (m, 2 H) 1.76 - 1.85 (m, 2 H) 1.89 - 1.99 (m, 4 H) 3.16 - 3.27 (m, 2 H) 3.60 - 3.69 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 3.97 - 4.11 (m, 2 H) 4.15 - 4.30 (m, 4 H) 7.26 (s, 1 H) 7.30 - 7.33 (m, 1 H) 7.72 (dd, J=8.82, 2.03 Hz, 1 H) 7.91 - 7.94 (m, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 612 (M+H)⁺。

实施例25B

向实施例25A(440mg, 0.72mmol)/二氯甲烷(1ml)溶液中添加三氟乙酸(0.5ml)并且在室温下搅拌2小时。将反应浓缩，在二氯甲烷中吸收并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水层用二氯甲烷洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥，和在真空中浓缩。在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上，使用10-100%乙腈(A)和10mM乙酸铵/水(B)的梯度，以2.0ml/min的流速(0-0.1 min 10% A, 0.1-2.6 min 10-100% A, 2.6-2.9 min 100% A, 2.9-3.0min 100-10% A. 0.5min操作后延迟)，由制备HPLC纯化残余物，获得标题化合物(350mg, 95%)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.33 (s, 9 H) 1.39 - 1.53 (m, 1 H) 1.57 - 1.69 (m, 1 H) 1.76 - 1.95 (m, 5 H) 2.40 - 2.46 (m, 1 H) 2.63 - 2.74 (m, 2 H) 2.80 - 2.89 (m, 2 H) 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 1 H) 3.95 - 4.09 (m, 2 H) 4.18 - 4.31 (m, 3 H) 7.24 - 7.29 (m, 2 H) 7.74 (dd, J=8.92, 2.58 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 512 (M+H)⁺。

实施例26

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向实施例25B(250mg, 0.489mmol)/二氯甲烷(2ml)溶液中添加甲醛(147mg, 1.466mmol)，乙酸(29.3mg, 0.489mmol)，和三乙酰氧基硼氢化钠(311mg, 1.466mmol)。在室温搅拌该混合物2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液使反应猝灭和通过二氯甲烷(3×10ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机层，和通过Analogix® Intelliflash280™ (SiO₂；在25分钟内用溶剂A:B(100:0至90:10)梯度洗脱；溶剂A=CH₂Cl₂；溶剂B=7M NH₃/MeOH(1):CH₂Cl₂(9))提纯残余物，得到标题化合物，黄色油(190mg, 0.361mmol，74.0%收率)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 1.53 - 1.68 (m, 4 H) 1.76 - 1.85 (m, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 2.12 - 2.21 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 2.56 - 2.60 (m, 1 H) 2.88 - 2.96 (m, 1 H) 3.60 - 3.69 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 3.93 - 4.00 (m, 1 H) 4.02 - 4.09 (m, 1 H) 4.18 - 4.22 (m, 2 H) 4.23 - 4.32 (m, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.28 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.72, 2.38 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 526 (M+H)⁺。 C₂₆H₃₄F₃N₃O₃S 0.5 H₂O分析计算值: C, 58.41; H, 6.60; N, 7.86; 实测值: C, 58.38; H, 6.84; N, 7.68.

实施例27

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙醇代替(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇，如实施例22C所述制备标题化合物，并且通过Analogix® Intelliflash280™ (SiO₂；在25分钟内用溶剂A:B(100:0至90:10)梯度洗脱；溶剂A=CH₂Cl₂；溶剂B=7M NH₃/MeOH(1):CH₂Cl₂(9))提纯残余物，收率64%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.33 (s, 9 H) 1.44 - 1.53 (m, 1H) 1.54 - 1.66 (m, 4 H) 1.78 - 1.92 (m, 4 H) 1.98 - 2.06 (m, 2 H) 2.12 - 2.20 (m, 4 H) 2.87 - 2.95 (m, 1 H) 3.60 - 3.69 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 4.10 - 4.15 (m, 2 H) 4.18 - 4.20 (m, 2 H) 4.24 - 4.33 (m, 1 H) 7.24 - 7.28 (m, 2 H) 7.72 (dd, J=8.48, 2.03 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 540 (M+H)⁺。C₂₇H₃₆F₃N₃O₃S 0.2 H₂O分析计算值: C, 59.69; H, 6.75; N, 7.73。实测值: C, 59.66; H, 6.68; N, 6.59。

实施例28

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例28A

(3R)-3-{[2-{[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基甲酰基}-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

用((R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇，如实施例22C中所述，制备并且分离标题化合物，收率67%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 1.38 - 1.39 (m, 9 H) 1.57 - 1.68 (m, 1 H) 1.74 - 1.84 (m, 3 H) 1.86 - 1.97 (m, 2 H) 3.08 - 3.10 (m, 1 H) 3.16 - 3.27 (m, 2 H) 3.37 - 3.48 (m, 1 H) 3.61 - 3.68 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 4.02 - 4.17 (m, 2 H) 4.19 - 4.23 (m, 2 H) 4.25 - 4.30 (m, 2 H) 7.24 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.82, 2.03 Hz, 1 H) 7.98 - 8.01 (m, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 612 (M+H)⁺。

实施例28B

用实施例28A代替实施例25A，如实施例25B中所述，制备并且分离标题化合物，收率87%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.33 (s, 9 H) 1.61 - 1.73 (m, 1 H) 1.78 - 1.95 (m, 5 H) 2.05 - 2.19 (m, 1 H) 2.71 - 2.83 (m, 1 H) 3.02 - 3.15 (m, 1 H) 3.17 - 3.26 (m, 3 H) 3.62 - 3.69 (m, 1 H) 3.74 - 3.83 (m, 1 H) 4.10 - 4.15 (m, 1 H) 4.17 - 4.33 (m, 4 H) 7.29 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.82 (dd, J=8.72, 2.38 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 512 (M+H)⁺。

实施例29

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例29A

(3S)-3-{[2-{[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基甲酰基}-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

用((S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇，如实施例22C中所述，制备并且分离标题化合物，收率78%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 1.36 - 1.39 (m, 9 H) 1.57 - 1.71 (m, 2 H) 1.76 - 1.97 (m, 4 H) 3.08 - 3.11 (m, 1 H) 3.17 - 3.28 (m, 2 H) 3.35 - 3.46 (m, 1 H) 3.61 - 3.68 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 4.02 - 4.19 (m, 5 H) 4.24 - 4.32 (m, 1 H) 7.25 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.82, 2.03 Hz, 1 H) 7.98 - 8.00 (m, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 612 (M+H)⁺。

实施例29B

用实施例29A代替实施例25A，如实施例25B中所述，制备并且分离标题化合物，收率89%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.30 - 1.34 (m, 9 H) 1.62 - 1.72 (m, 1 H) 1.76 - 1.97 (m, 5 H) 2.16 - 2.27 (m, 1 H) 2.66 - 2.82 (m, 2 H), 3.17 - 3.26 (m, 1 H) 3.27 - 3.40 (m, 2 H) 3.64 - 3.72 (m, 1 H) 3.73 - 3.81 (m, 1 H) 4.02 - 4.32 (m, 4 H) 7.24- 7.35 (m, 2 H) 7.69 - 7.85 (m, 1 H) 7.85 - 8.27 (m, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 512 (M+H)⁺。

实施例30

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用实施例28B代替实施例25B，如实施例26中所述，制备并且分离标题化合物，收率91%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 1.44 - 1.57 (m, 1 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.78 - 1.93 (m, 4 H) 2.21 (s, 3 H) 2.26 - 2.42 (m, 3 H) 3.61 - 3.69 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 3.96 - 4.00 (m, 2 H) 4.18 - 4.23 (m, 2 H) 4.23 - 4.32 (m, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.73 (dd, J=8.82, 2.37 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=2.03 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 526 (M+H)⁺。C₂₆H₃₄F₃N₃O₃S 1.0 H₂O分析计算值: C, 57.44; H, 6.67; N, 7.73; 实测值: C, 57.35; H, 6.31; N, 7.65。

实施例31

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用实施例29B代替实施例25B，如实施例26中所述，制备并且分离标题化合物，收率86%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 1.61 - 1.72 (m, 1 H) 1.78 - 1.88 (m, 4 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 2.16 - 2.26 (m, 1 H) 2.69 (s, 3 H) 2.70 - 2.81 (m, 2 H) 2.87 - 2.94 (m, 2 H) 3.64 - 3.71 (m, 1 H) 3.77 - 3.84 (m, 1 H) 4.14 - 4.16 (m, 2 H) 4.24 - 4.32 (m, 3 H) 7.24 - 7.27 (m, 2 H) 7.74 - 7.77 (m, 1 H) 8.21 - 8.23 (m, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 526 (M+H)⁺。

实施例32

2-[(4-苄基吗啉-2-基)甲氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例32A

(4-苄基吗啉-2-基)甲醇

在装备有冷凝器的烧瓶中在-10℃向4-苄基吗啉-2-甲酸(5g, 22.6mmol)和三乙胺(3.35ml, 24mmol)/THF(100ml)溶液中滴加氯甲酸乙酯(ethyl carbonochloridate)(2.5g, 23mmol)和在-10℃至-5℃搅拌该混合物20分钟。从冷凝器的顶部，以使温度保持在0-5℃的这样的速率下，添加氢化硼钠(2.27g, 60mmol)，随后甲醇(25ml)。使反应混合物升温至室温，添加10%柠檬酸水溶液酸化至pH 5，和在减压下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用水、盐水洗涤，和用MgSO₄干燥。通过柱色谱法(SiO₂，用EtOAc洗脱)提纯残余物得到3g的标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 208 (M+H)⁺。

实施例32B

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用(S)-5-叔丁基-3-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)噻唑-2(3H)-亚胺(如WO2009067613中所述制备的)代替实施例22A，如实施例1A所述制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 431 (M+H)⁺。

实施例32C

在室温下向实施例32B(103mg, 0.24mmol)和实施例32A(50mg, 0.24mmol)/无水THF(10ml)溶液中添加1N叔丁醇钾(0.24ml, 0.24mmol)和在环境温度搅拌该混合物1小时。在减压下浓缩混合物。将残余物溶解在EtOAc中，用水，饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，和用MgSO₄干燥。通过色谱法(SiO₂，用EtOAc-MeOH 9:1洗脱)提纯残余物得到130mg的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.30 - 1.37 (m, 9 H), 1.57 - 1.69 (m, 1 H), 1.75 - 2.14 (m, 4 H), 2.57 - 2.67 (m, 1 H), 2.84 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.45 (s, 2 H), 3.48 - 3.59 (m, 1 H), 3.66 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 3.73 - 3.84 (m, 3 H), 3.96 - 4.35 (m, 7 H), 7.17 - 7.33 (m, 6 H), 7.72 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 618 (M+H)⁺。

实施例33

2-{[(2R)-2-氨基-3-羟丙基]氧基}-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例33A

(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-{[2-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}乙基氨基甲酸叔丁酯

在室温搅拌实施例32B(87mg, 0.2mmol)，(R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(羟甲基)乙基氨基甲酸叔丁酯(62mg, 0.2mmol)和1N叔丁醇钾/THF(0.2ml, 0.2mmol)/THF(10ml)的混合物1小时。在减压下浓缩混合物，并且在EtOAc和水之间分配残余物。将有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并且在减压下浓缩，得到100mg的标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 716 (M+H)⁺。

实施例33B

在0℃用三氟乙酸(0.1ml, 1.1mmol)处理实施例33A(100mg, 0.14mmol)/CH₂Cl₂(5ml)溶液。使混合物升温至室温并且搅拌3小时。在减压下浓缩混合物，用饱和NaHCO₃稀释和用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并且在减压下浓缩。通过色谱法(SiO₂，用CH₂Cl₂-MeOH 6:1洗脱)提纯得到26mg的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.33 (s, 9 H), 1.58 - 1.73 (m, 1 H), 1.75 - 2.04 (m, 3 H), 2.25 - 2.43 (m, 1 H), 3.08 (q, J=5.6 Hz, 1 H), 3.36 - 3.53 (m, 3 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.74 - 3.86 (m, 1 H), 3.94 - 4.01 (m, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 4.19 - 4.36 (m, 3 H), 4.68 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 7.24 - 7.34 (m, 2 H), 7.76 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 502 (M+H)⁺。C₂₃H₃₀F₃N₃O₄S*0.5H₂O的分析计算值: C 54.11, H 6.12, N 8.23。实测值: C 54.15, H 6.23, N 7.77。

实施例34

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(1,4-二甲基哌嗪-2-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

使用描述于实施例32B中的方法处理实施例32B(108mg, 0.25mmol)和(1,4-二甲基哌嗪-2-基)甲醇(72mg, 0.5mmol)的混合物，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅) δ ppm 1.17 - 1.26 (m, 9 H), 1.50 - 1.72 (m, 3 H), 1.86 (dd, J=12.5, 6.1 Hz, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.31 - 2.55 (m, 7 H), 2.62 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 2.74 (d, J=11.3 Hz, 1 H), 3.19 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 3.65 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 3.82 (q, J=6.9 Hz, 1 H), 4.16 - 4.38 (m, 3 H), 4.43 - 4.56 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.71 - 7.80 (m, 1 H), 8.55 (s, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 555 (M+H)⁺。

实施例35

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{2-[甲基(苯基)氨基]乙氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用2-(甲基(苯基)氨基)乙醇代替(R)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，标题化合物如实施例1B所述制备。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 1.53 - 1.69 (m, 1 H), 1.72 - 1.95 (m, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 3.59 - 3.82 (m, 4 H), 4.12 - 4.32 (m, 5 H), 6.58 (t, J=7.29 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=7.80 Hz, 2 H), 7.06 - 7.13 (m, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 2 H), 7.71 (dd, J=8.82, 2.37 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 562 [M+H]⁺。

实施例36

2-(苄氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用苯甲醇代替(S)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，如实施例2A所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.27 - 1.38 (m, 9 H), 1.47 - 1.66 (m, 1 H), 1.66 - 1.90 (m, 3 H), 3.52 - 3.84 (m, 2 H), 4.10 - 4.31 (m, 3 H), 5.23 - 5.39 (m, 2 H), 7.19 - 7.45 (m, 5 H), 7.44 - 7.59 (m, 2 H), 7.73 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.87 - 8.07 (m, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 519 (M+H)⁺。C₂₇H₂₉F₃N₂O₃S的分析计算值: C, 62.53; H, 5.64; N, 5.40。实测值: C, 65.52; H, 5.12; N, 3.49。

实施例37

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(1,3-噁唑-5-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用噁唑-5-基甲醇代替(S)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，如实施例2A所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.29 - 1.41 (m, 9 H), 1.60 - 2.14 (m, 4 H), 3.66 - 3.97 (m, 2 H), 4.09 - 4.32 (m, 2 H), 4.37 (dd, J=13.2, 2.7 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 6.79 - 6.96 (m, 1 H), 7.07 - 7.21 (m, 2 H), 7.54 - 7.67 (m, 1 H), 7.84 - 7.96 (m, 1 H), 8.26 (d, J=2.0 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 510 (M+H)⁺。C₂₄H₂₆F₃N₃O₄S的分析计算值: C, 56.57; H, 5.14; N, 8.25。实测值: C, 56.54; H, 5.06; N, 8.11。

实施例38

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(1,3-噻唑-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用噻唑-2-基甲醇代替(S)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，如实施例2A所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.25 - 1.40 (m, 9 H), 1.48 - 1.67 (m, 1 H), 1.67 - 1.93 (m, 3 H), 3.56 - 3.87 (m, 2 H), 4.08 - 4.33 (m, 3 H), 5.60 (s, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.66 - 7.93 (m, 3 H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 526 (M+H)⁺。

实施例39

2-(2-叔丁基肼基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

在40℃搅拌实施例1A(300mg, 0.7mmol)，叔丁基肼盐酸盐(261mg, 2.1mmol)和碳酸钾(385mg, 2.8mmol)/DMF(15ml)的混合物24小时。将混合物倒入水中和用乙酸乙酯萃取。用水，盐水洗涤乙酸酯萃取物，用MgSO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过色谱法(SiO₂)提纯得到70mg的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.08 (s, 9 H), 1.30 - 1.35 (m, 9 H), 1.63 - 2.04 (m, 4 H), 3.68 (t, J=6.7 Hz, 1 H), 3.76 - 3.88 (m, 1 H), 4.18 - 4.39 (m, 3 H), 4.62 (s, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.46 - 7.60 (m, 2 H), 8.51 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 9.90 (s, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 499 (M+H)⁺。C₂₄H₃₃F₃N₄O₂S的分析计算值: C, 57.81 H, 6.67 N, 11.24。实测值: C, 58.22 H, 6.72 N, 10.98。

实施例40

2-[2-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-4-(三氟甲基)苯基]肼甲酸叔丁酯

将实施例1A(203mg, 0.47mmol)，肼甲酸叔丁酯(187mg, 1.42mmol)和碳酸钾(196mg, 1.42mmol)/二氧杂环己烷(15ml)的混合物升温至回流24小时。在减压下浓缩混合物，并且用乙酸乙酯萃取。用水，盐水洗涤乙酸酯萃取物，用MgSO₄干燥并且在减压下浓缩。通过色谱法(SiO₂)提纯残余物，得到40mg的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.31 - 1.47 (m, 18 H), 1.64 - 2.04 (m, 4 H), 3.66 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 3.75 - 3.89 (m, 1 H), 4.23 - 4.40 (m, 3 H), 6.12 (s, 1 H), 6.99 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.65 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 10.11 (s, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 543 (M+H)⁺。

实施例41

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(吡嗪-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例41A

(Z)-N-(5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)噻唑-2(3H)-亚基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-噻唑-2(3H)-亚胺氢溴酸盐(如WO 2009067613中所述制备的)代替实施例22A，如实施例1A所述制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 405 (M+H)⁺。

实施例41B

用实施例41A代替实施例1A，和用吡嗪-2-基甲醇代替(S)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，如实施例2A所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.26 - 1.40 (m, 9 H), 3.18 - 3.26 (m, 3 H), 3.66 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 4.30 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 5.45 (s, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.54 - 8.75 (m, 2 H), 8.98 (s, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 495 (M+H)⁺。C₂₃H₂₅F₃N₄O₃S的分析计算值: C, 55.86; H, 5.10; N, 11.33 。实测值: C, 55.80; H, 5.00; N, 11.38。

实施例42

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用吡啶-2-基甲醇代替(S)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和用实施例41A代替实施例1A，如实施例2A所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.27 - 1.39 (m, 9 H), 3.22 (s, 3 H), 3.67 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.29 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 2 H), 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.79 - 7.90 (m, 1 H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=5.8 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 494 (M+H)⁺。C₂₄H₂₆F₃N₃O₃S的分析计算值: C, 58.41; H, 5.31; N, 8.51 。实测值: C, 57.81; H, 4.93; N, 8.31。

实施例43

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向(S)-5-(羟甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(108mg, 0.84mmol)(Williams, P. D. 等Journal of Medicinal Chemistry 1991，34，887-900)/5mL的THF溶液中添加叔丁醇钠(100mg, 1.05mmol)。在22℃搅拌该混合物20分钟。将混合物冷却至5℃和添加实施例1A(180mg, 0.42mmol)/2mL的THF溶液。在5℃搅拌该混合物2小时，然后在22℃搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，用MgSO₄干燥并且浓缩。在SiO₂上使用Analogix® Intelliflash280™ (用CH₂Cl₂:10%MeOH和3N NH₃/CH₂Cl₂:0-100%洗脱)通过快速色谱法提纯残余物，得到标题化合物；

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 1.58 - 1.73 (m, 1 H), 1.74 - 2.14 (m, 4 H), 2.14 - 2.42 (m, 2 H), 2.44 - 2.64 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 3.72 - 3.91 (m, 2 H), 3.93 - 4.03 (m, 1 H), 4.07 (dd, J=12.0, 4.8 Hz, 1 H), 4.14 - 4.32 (m, 3 H), 4.39 (dd, J=13.3, 2.6 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 540 (M+H)⁺。

实施例44

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例44A

(Z)-2-(((S)-1-苄基吡咯烷-2-基)甲氧基)-N-(5-叔丁基-3-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用(S)-(-)-1-苄基-2-吡咯烷甲醇代替(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇，如实施例22C中所述，制备并且分离标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.28 (s, 9 H) 1.55 - 1.68 (m, 3 H) 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 1.84 - 1.98 (m, 2 H) 2.13 - 2.29 (m, 2 H) 2.72 - 2.80 (m, 1 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 3.59 - 3.68 (m, 1 H) 3.73 - 3.81 (m, 1 H) 3.99 - 4.07 (m, 2 H) 4.09 - 4.26 (m, 5 H) 7.19 - 7.24 (m, 6 H) 7.27 - 7.34 (m, 1H), 7.71 (dd, J=8.92, 2.58 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 602 (M+H)⁺。

实施例44B

在50mL圆底烧瓶中，在填充H₂的气球下搅拌实施例44A(1.30g, 2.160mmol)/MeOH(10mL)和氢氧化钯/碳(1.0g)的混合物72小时。反应混合物被过滤并且浓缩滤液。通过Analogix® Intelliflash280™ (SiO₂，0-10%(7M氨/甲醇)/CH₂Cl₂，在25分钟内)提纯残余物，获得标题化合物(0.76g, 1.486mmol，68.8%收率)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 1.45 - 1.62 (m, 1 H) 1.59 - 1.71 (m, 3 H) 1.76 - 1.86 (m, 3 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 2.74 - 2.89 (m, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 1 H) 3.61 - 3.69 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 3.97 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 4.19 - 4.31 (m, 3 H) 7.26 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.48, 2.03 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 512 (M+H)⁺。C₂₅H₃₂F₃N₃O₃S*0.26 CH₂Cl₂分析计算值: C, 56.85; H, 6.14; N, 7.87; 实测值: C, 57.08; H, 5.74; N, 7.89。

实施例45

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向实施例44B(100mg, 0.195mmol)/CH₂Cl₂(3ml)溶液中添加乙醛(25.8mg, 0.586mmol)，乙酸(11.74mg, 0.195mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(124mg, 0.586mmol)和搅拌该混合物2小时。添加饱和NaHCO₃溶液和混合物用CH₂Cl₂(3×5ml)萃取。合并有机层，干燥，浓缩，和在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上，使用10-100%乙腈(A)和10mM乙酸铵/水(B)的梯度，以2.0ml/min的流速(0-0.1 min 10% A, 0.1-2.6 min 10-100% A, 2.6-2.9 min 100% A, 2.9-3.0 min 100-10% A. 0.5min操作后的延迟)由制备HPLC纯化残余物，获得标题化合物(41mg, 39%)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.95 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.32 (s, 9 H) 1.57 - 1.71 (m, 4 H) 1.75 - 1.83 (m, 2 H) 1.84 - 1.89 (m, 1 H) 1.90 - 1.95 (m, 1 H) 2.11 - 2.23 (m, 1 H) 2.24 - 2.33 (m, 1 H) 2.75 - 2.82 (m, 1 H) 2.89 - 3.05 (m, 2 H) 3.59 - 3.70 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 3.88 - 3.97 (m, 1 H) 3.98 - 4.05 (m, 1 H) 4.17 - 4.22 (m, 2 H) 4.23 - 4.32 (m, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.72 (dd, J=8.72, 2.78 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 540 (M+H)⁺。

实施例46

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-异丙基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用丙酮代替乙醛，如实施例45中所述，制备并且分离标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.91 (d, J=6.35 Hz, 3 H) 0.99 (d, J=6.35 Hz, 3 H) 1.32 (s, 9 H) 1.59 - 1.74 (m, 4 H) 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 1.89 - 1.94 (m, 2 H) 2.76 - 2.83 (m, 1 H) 2.97 (dt, J=12.79, 6.49 Hz, 1 H) 3.06 - 3.18 (m, 2 H) 3.60 - 3.68 (m, 1 H) 3.73 - 3.82 (m, 2 H) 3.90 - 3.95 (m, 1 H) 4.16 - 4.22 (m, 2 H) 4.22 - 4.32 (m, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 7.71 (dd, J=8.72, 2.78 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 554 (M+H)⁺。C₂₈H₃₈F₃N₃O₃S*2 H₂O*1 HOAc分析计算值: C, 56.20; H, 7.16; N, 6.78; 实测值: C, 56.44; H, 6.87; N, 6.62。

实施例47

2-{[(2S)-1-乙酰吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向实施例44B(70mg, 0.137mmol)和三乙胺(0.038ml, 0.274mmol)/CH₂Cl₂(3ml)溶液中滴加乙酰氯(16.11mg, 0.205mmol)和搅拌该混合物2小时。添加饱和NaHCO₃和混合物用CH₂Cl₂(3×5ml)萃取。合并有机层，干燥，浓缩，和在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上，使用10-100%乙腈(A)和10mM乙酸铵/水(B)的梯度，以2.0ml/min的流速(0-0.1 min 10% A, 0.1-2.6 min 10-100% A, 2.6-2.9 min 100% A, 2.9-3.0 min 100-10% A. 0.5min操作后的延迟)由制备HPLC纯化残余物，获得标题化合物，收率77%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 1.57 - 1.69 (m, 1 H) 1.75 - 1.84 (m, 3 H) 1.84 - 1.93 (m, 2 H) 1.94 (s, 3 H) 1.96 - 2.03 (m, 2 H) 3.35 - 3.47 (m, 2 H) 3.60 - 3.69 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 3.98 - 4.08 (m, 1 H) 4.17 - 4.30 (m, 5 H) 7.26 (s, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 1 H) 7.69 - 7.77 (m, 1 H) 7.88 - 7.94 (m, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 554 (M+H)⁺。C₂₇H₃₄F₃N₃O₄S*0.5 H₂O分析计算值: C, 57.64; H, 6.27; N, 7.47; 实测值: C, 57.70; H, 6.27; N, 7.47。

实施例48

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-(甲磺酰)吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向实施例44B(70mg, 0.137mmol)，三乙胺(0.038ml, 0.274mmol)/CH₂Cl₂(3ml)溶液中滴加甲磺酰氯(23.51mg, 0.205mmol)和搅拌该混合物2小时。添加饱和NaHCO₃溶液和混合物用CH₂Cl₂(3×5ml)萃取。合并有机层，干燥，浓缩，和在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上，使用10-100%乙腈(A)和10mM乙酸铵/水(B)的梯度，以2.0ml/min的流速(0-0.1 min 10% A, 0.1-2.6 min 10-100% A, 2.6-2.9 min 100% A, 2.9-3.0 min 100-10% A. 0.5min操作后的延迟)由制备HPLC纯化残余物，获得标题化合物，收率77%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 1.57 - 1.69 (m, 1 H) 1.76 - 1.86 (m, 3 H) 1.89 - 2.01 (m, 4 H) 2.94 (s, 3 H) 3.25 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 3.61 - 3.69 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 3.97 - 4.06 (m, 2 H) 4.15 - 4.30 (m, 4 H) 7.27 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.82, 2.03 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 590 (M+H)⁺。

实施例49

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(2R)-(1-甲基-1-氧化吡咯烷-2-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例24(130mg, 0.247mmol)/无水CH₂Cl₂(5ml)溶液用酞酐(36mg, 0.247mmol)和然后脲-过氧化氢络合物(23mg, 0.247mmol)处理。在室温下搅拌反应混合物4小时并且然后在饱和K₂CO₃和CH₂Cl₂之间萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并且浓缩。通过使用Analogix® Intelliflash280™ (SiO₂，0-10%MeOH/二氯甲烷)提纯残余物，得到标题化合物(120mg, 90%收率)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.24 - 1.37 (m, 9 H), 1.52 - 2.14 (m, 7 H), 3.09 (s, 3 H), 3.12 - 3.27 (m, 2 H), 3.44 - 3.72 (m, 2 H), 3.71 - 3.91 (m, 2 H), 4.08 - 4.24 (m, 3 H), 4.23 - 4.40 (m, 1 H), 4.81 (dd, J=10.7, 8.3 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.4 Hz, 1 H). MS (APCI/NH₃) m/z 542 (M+H)⁺。C₂₆H₃₄F₃N₃O₄S的分析计算值: C, 57.66; H, 6.33; N, 7.76。实测值: 55.13; H, 6.64; N, 7.23。

实施例50

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用3-甲基丁烷-1,3-二醇代替(R)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，如实施例1B所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.15 (s, 6 H) 1.32 (s, 9 H) 1.53 - 1.72 (m, 1 H) 1.74 - 1.99 (m, 5 H) 3.58 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 - 3.85 (m, 1 H) 4.11 - 4.37 (m, 5 H) 4.47 (s, 1 H) 7.24 - 7.35 (m, 2 H) 7.75 (dd, J=8.72, 2.38 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.38 Hz, 1 H); ); MS (DCI/NH₃) m/z 515 [M+H]⁺。

实施例51

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯硫代甲酰胺(benzene carbothioamide)

在环境温度向实施例24(300mg, 0.571mmol)/甲苯(6ml)溶液中添加Lawesson试剂(231mg, 0.571mmol)。将该混合物升温至95℃并且使其搅拌4小时。然后冷却混合物至周围温度，在减压下浓缩。将残余物溶解在EtOAc(20ml)中并且用NaHCO₃溶液洗涤。合并有机层，干燥，浓缩，和通过Analogix® Intelliflash280™ (SiO₂，0-10%(7M氨/甲醇)/CH₂Cl₂，在25分钟内)提纯残余物，获得标题化合物，收率87%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 1.47 - 1.63 (m, 4 H) 1.73 - 1.89 (m, 4 H) 2.10 (q, J=8.59 Hz, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 2.38 - 2.47 (m, 1 H) 2.81 - 2.90 (m, 1 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 3.71 - 3.81 (m, 1 H) 3.96 (ddd, J=14.67, 9.41, 5.76 Hz, 2 H) 4.27 - 4.34 (m, 3 H) 7.23 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 7.55 - 7.59 (m, 2 H) 7.63 (dd, J=8.82, 2.03 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 542 (M+H)⁺。

实施例52

N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例52A

N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻唑-2(3H)-亚胺氢溴酸盐(如WO 2009067613中所述制备的)代替实施例22A，如实施例1A所述制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 363 (M+H)⁺。

实施例52B

用实施例52A代替实施例22B和用(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇，如实施例22C所述制备标题化合物(实施例24引用实施例22C)。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.49 - 1.75 (m, 3 H), 1.84 - 1.99 (m, 1 H), 2.10 - 2.24 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.54 - 2.68 (m, 1 H), 2.83 - 3.03 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.68 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 3.91 - 4.11 (m, 2 H), 4.32 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 7.20 - 7.36 (m, 2 H), 7.73 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2.4 Hz, 1 H). MS (APCI/NH₃) m/z 458 (M+H)⁺。C₂₁H₂₆F₃N₃O₃S的分析计算值: C, 54.28; H, 5.81; N, 9.04。实测值: C, 53.96; H, 5.62; N, 8.90。

实施例53

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S,4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例53A

(2S,4S)-4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(500mg, 2.14mmol)/THF(15ml)溶液用BH₃-THF络合物的1N溶液(4.29ml, 4.29mmol)处理。在环境温度搅拌该混合物12小时，然后用MeOH猝灭并且在减压下浓缩。使用Analogix® Intelliflash280™ (SiO₂，0-100%乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物(425mg, 90%)。MS (DCI/NH₃) m/z 220 (M+H)⁺。

实施例53B

(2S,4S)-2-{[2-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

用实施例53A代替(R)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，如实施例1B所述制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 630 (M+H)⁺。

实施例53C

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用实施例53B代替实施例1B，使用如实施例1C所述的程序制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 530 (M+H)⁺。

实施例53D

用实施例53C代替实施例2B，如实施例3所述制备标题化合物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 1.62 - 1.71 (m, 1 H) 1.75 - 1.93 (m, 3 H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 2.34 - 2.57 (m, 2 H) 2.49 (s, 3 H) 2.78 - 2.98 (m, 1 H) 3.23 - 3.41 (m, 1 H) 3.69 - 3.93 (m, 2 H) 4.02 (dd, J=9.05, 6.90 Hz, 1 H) 4.12 - 4.20 (m, 1 H) 4.21 - 4.33 (m, 2 H) 4.41 (dd, J=13.66, 2.92 Hz, 1 H) 4.92 - 5.32 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.03 (d, J=8.90 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.59, 1.84 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=2.45 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 544 (M+H)⁺。

实施例54

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例54A

(2S,4R)-4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

用(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸代替(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸，如实施例53A所述制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 220 (M+H)⁺。

实施例54B

(2S,4R)-2-{[2-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

用实施例54A代替(R)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，如实施例1B所述制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 630 (M+H)⁺。

实施例54C

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用实施例54B代替实施例1B，如实施例1C所述制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 530 (M+H)⁺。

实施例54D

用实施例54C代替实施例2B，如实施例3所述制备标题化合物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.36 (s, 9 H) 1.61 - 1.72 (m, 1 H) 1.74 - 1.98 (m, 3 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.27 - 2.42 (m, 1 H) 2.50 (s, 3 H) 2.56 - 2.76 (m, 1 H) 3.17 (dd, J=9.36, 5.98 Hz, 1 H) 3.42 - 3.59 (m, 1 H) 3.72 - 3.91 (m, 2 H) 3.99 - 4.07 (m, 1 H) 4.08 - 4.21 (m, 2 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 4.42 (dd, J=13.66, 2.92 Hz, 1 H) 5.04 - 5.35 (m, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.01 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=8.59, 2.15 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.15 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 544 (M+H)⁺。

实施例55

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-({[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例55A

(2S)-2-({[2-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-4-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在120℃在微波中加热实施例1A的产物(450mg, 1.05mmol)，(S)-2-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g, 5.0mmol)和三乙胺(730μL, 5.23mmol)/四氢呋喃(1ml)60分钟。混合物用水稀释，和用EtOAc萃取。有机萃取物被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。通过快速色谱法(硅胶，EtOAc/己烷/0-50%梯度)提纯得到534mg(84%)的标题化合物。MS (ESI) m/z 610 (M+H)⁺。

实施例55B

(Z)-N-(5-叔丁基-3-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-2-((S)-吡咯烷-2-基甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用实施例55A代替实施例1B，使用如实施例1C所述的程序制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 510 (M+H)⁺。

实施例55C

用实施例55B代替实施例2B，如实施例3所述制备标题化合物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.36 (s, 9 H) 1.65 - 1.80 (m, 3 H) 1.78 - 1.94 (m, 3 H) 1.99 - 2.13 (m, 2 H) 2.27 (d, J=7.67 Hz, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.50 - 2.62 (m, 1 H) 3.06 - 3.24 (m, 2 H) 3.46 (s, 1 H) 3.71 - 3.91 (m, 2 H) 4.19 - 4.36 (m, 2 H) 4.35 - 4.47 (m, 1 H) 6.72 (d, J=8.90 Hz, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.47 (dd, J=8.75, 1.99 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 9.10 (s, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 525 (M+H)⁺。

实施例56

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(1H-吡唑-5-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用(1H-吡唑-5-基)甲醇代替(S)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，如实施例2A所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.19 - 1.39 (m, 9 H), 1.38 - 1.59 (m, 1 H), 1.65 - 1.92 (m, 3 H), 3.52 - 3.82 (m, 2 H), 3.85 - 4.05 (m, 3 H), 4.42 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 5.05 - 5.22 (m, 1 H), 6.40 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.13 - 7.33 (m, 1 H), 7.73 - 7.87 (m, 2 H), 7.87 - 7.99 (m, 1 H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 509 (M+H)⁺。C₂₄H₂₇F₃N₄O₃S的分析计算值: C, 56.68; H, 5.35; N, 11.02。实测值: C, 56.68; H, 5.62; N, 10.68。

实施例57

N-[(2Z)-4-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例57A

(R)-4-叔丁基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺

如实施例22A中所述处理市售可得的3,3-二甲基丁-2-酮(Aldrich)和(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(Aldrich)，得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 241 (M+H)⁺。

实施例57B

(S)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苄腈

向2-氟-5-(三氟甲基)苄腈(8.0g, 42.3mmol，Aldrich)/四氢呋喃(50ml)溶液中添加氢化钠(1.9g, 46.5mmol)和(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(5.5ml, 46.5mmol，Aldrich)。在室温下搅拌3小时后，用饱和NaHCO₃(30ml)猝灭反应混合物。用乙酸乙酯(3×30ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到12.0g(100%)的标题化合物。LCMS (APCI⁺) m/z 285 (M+H)⁺。

实施例57C

(S)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸

向实施例57B(12.0g, 42mmol)/乙醇(50ml)溶液中添加15ml的水并且然后升温至40℃。然后添加氢氧化钠(7.8ml, 148mmol)，随后过氧化氢(7.3ml, 127mmol)，分四部分，每次相隔1小时。在40℃加热反应混合物另外的4小时。添加氢氧化钠(6.7ml, 127mmol)，随后10mL的水。在80℃搅拌12小时后，反应混合物被冷却，在减压下浓缩，用100ml的水稀释，和用二乙醚(2×25ml)萃取。将该水溶液用6N HCl水溶液中和至pH 7并且在减压下浓缩至干燥。将残余物悬浮在二氯甲烷(100ml)中，溶液被加热到60℃和过滤；重复这个过程3次。合并的滤液在减压下浓缩和与甲苯共沸，得到10.2g(80%)的标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 304 (M+H)⁺。

实施例57D

向实施例57A(0.17g, 0.7mmol)/四氢呋喃(10ml)溶液中添加实施例57C(0.21g, 0.7mmol)，1-羟基-苯并三唑水合物(0.11g, 0.7mmol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.13g, 0.7mmol)和三乙胺(0.3ml, 2.1mmol)。在80℃搅拌反应混合物2小时并且然后用饱和NaHCO₃(10ml)猝灭。用EtOAc(3×20ml)萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix® Intelliflash 280™ (SiO₂，5-100%的TEA/MeOH/EtOAc(0.1/1/10)/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，获得标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.40 (s, 9 H), 1.55 - 1.72 (m, 3 H), 1.71 - 2.06 (m, 5 H), 2.10 - 2.23 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.54 - 2.66 (m, 1 H), 2.83 - 3.00 (m, 1 H), 3.49 - 3.64 (m, 1 H), 3.65 - 3.80 (m, 1 H), 3.90 - 4.09 (m, 2 H), 4.25 - 4.51 (m, 2 H), 4.51 - 4.69 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (ESI⁺) m/z 526 (M+H)⁺。

实施例58

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{2-[(2-羟乙基)氨基]乙氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用2-(噁唑烷-3-基)乙醇代替(R)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，如实施例1B所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H), 1.57 - 1.72 (m, 1 H), 1.75 - 2.00 (m, 3 H), 2.64 (t, J=5.75 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=5.75 Hz, 2 H), 3.44 (q, J=5.95 Hz, 2 H), 3.60 - 3.71 (m, 1 H), 3.74 - 3.83 (m, 1 H), 4.13 - 4.35 (m, 6 H), 4.43 (t, J=5.35 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.30 (d, J=8.73 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.72, 2.38 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 516 [M+H]⁺。

实施例59

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氰基-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯甲酰胺

实施例59A

5-氰基-2-氟苯甲酸甲酯

在250mL可靠密封的(suresealed)耐压瓶中向3-溴-4-氟苄腈(20g, 100mmol)/MeOH(150mL)溶液中添加PdCl₂(dppf)(Heraeus)(0.732g, 1.000mmol)和三乙胺(27.9ml, 200mmol)。用一氧化碳(60psi)加压混合物，和在100℃搅拌4小时。混合物被冷却，浓缩，用EtOAc稀释和过滤。浓缩滤液和通过Analogix® Intelliflash280™ (SiO₂，0-100%EtOAc/己烷，在25分钟内)提纯，获得标题化合物(9.85g, 55%)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 7.62 (dd, J=10.68, 8.65 Hz, 1 H) 8.20 (ddd, J=8.73, 4.49, 2.37 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=6.61, 2.20 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 197 (M+NH₄)⁺。

实施例59B

5-氰基-2-氟苯甲酸

向实施例59A(535mg, 2.99mmol)/MeOH(4ml)溶液中添加NaOH(576mg, 14.40mmol)/H₂O(4ml)溶液和搅拌该混合物2小时，然后在减压下浓缩。残余物用HCl(12N)酸化至pH 1，和用EtOAc萃取。合并有机层，干燥和浓缩，得到白色固体并且使用而无需进一步提纯。MS (DCI/NH₃) m/z 183(M+NH₄)⁺。

实施例59C

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氰基-2-氟苯甲酰胺

在90℃加热溶液实施例59B(535mg, 3.24mmol)/亚硫酰氯(3855mg, 32.4mmol)2小时。溶液被冷却，浓缩，用甲苯稀释，和浓缩，得到2-氟-5-氰基苯甲酰氯，使用其而没有提纯。用2-氟-5-氰基苯甲酰氯代替2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯，如实施例22B中所述，制备并且分离标题化合物，收率61%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.33 (s, 9 H) 1.58 - 1.72 (m, 1 H) 1.82 (qd, J=7.01, 6.74 Hz, 2 H) 1.90 - 1.97 (m, 1 H) 3.61 - 3.70 (m, 1 H) 3.74 - 3.83 (m, 1 H) 4.24 - 4.35 (m, 3 H) 7.33 (s, 1 H) 7.52 (dd, J=10.71, 8.72 Hz, 1 H) 8.02 - 8.07 (m, 1 H) 8.40 (dd, J=6.94, 2.18 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 388 (M+H)⁺。

实施例59D

用实施例59C代替实施例22B和用(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇，如实施例22C中所述，制备并且分离标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 1.54 - 1.68 (m, 4 H) 1.75 - 1.85 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 2.16 (q, J=8.59 Hz, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 2.56 - 2.60 (m, 1 H) 2.87 - 2.96 (m, 1 H) 3.61 - 3.69 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 3.95 - 4.09 (m, 2 H) 4.18 - 4.30 (m, 3 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 7.84 (dd, J=8.72, 2.38 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 483 (M+H)⁺。C₂₆H₃₄N₄O₃S分析计算值: C, 64.7; H, 7.1; N, 11.61。实测值: C, 64.33; H,7.34; N, 11.50。

实施例60

N-[(2Z)-4,5-二甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例60A

(R)-4-甲苯磺酸(四氢呋喃-2-基)甲酯

根据如Agricultural and Biological Chemistry (1991), 55(6), 1685-6所述的程序，由市售可得的(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(Fluka)制备标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 257(M+H)⁺。

实施例60B

在95℃加热4,5-二甲基噻唑-2-胺(0.5g, 3.9mmol，Oakwood)，实施例60A，和碘化四乙铵(0.5g, 1.9mmol)/N,N,N-二甲基甲酰胺(1ml)的混合物16小时。将反应混合物冷却至室温和用1M NaHCO₃(10ml)猝灭。用二氯甲烷(3×20ml)萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩，获得(R)-4,5-二甲基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺，使用其而没有提纯。

向(R)-4,5-二甲基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺(5.0g, 2.0mmol)/四氢呋喃(10ml)溶液中添加实施例57C(0.6g, 2.0mmol)，1-羟基-苯并三唑水合物(0.3g, 2.0mmol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.4g, 2.0mmol)和三乙胺(0.8ml, 6.0mmol)。在80℃搅拌反应混合物2小时并且然后用饱和NaHCO₃(10ml)猝灭。用EtOAc(3×20ml)萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix® Intelliflash 280™ (SiO₂，5-100%的TEA/MeOH/EtOAc(0.1/1/10)/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，获得标题化合物。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.69 - 1.89 (m, 4 H), 2.15 (s, 4 H), 2.28 - 2.37 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.71 - 2.81 (m, 1 H), 3.04 - 3.13 (m, 1 H), 3.75 - 3.83 (m, 1 H), 3.91 - 4.00 (m, 1 H), 4.11 - 4.29 (m, 3 H), 4.41 - 4.54 (m, 2 H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=2.5 Hz, 1 H); MS (ESI⁺) m/z 498 (M+H)⁺。

实施例61

N-[(2Z)-5-叔丁基-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-胺代替4,5-二甲基噻唑-2-胺，如实施例60所述制备标题化合物。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 1.53 - 1.72 (m, 4 H), 1.74 - 1.99 (m, 4 H), 2.18 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.55 - 2.65 (m, 1 H), 2.88 - 2.97 (m, 1 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.74 - 3.84 (m, 1 H), 3.94 - 4.01 (m, 1 H), 4.03 - 4.16 (m, 2 H), 4.22 - 4.31 (m, 1 H), 4.31 - 4.39 (m, 1 H), 7.28 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.5 Hz, 1 H); MS (ESI⁺) m/z 540 (M+H)⁺。

实施例62

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例62A

(S)-3-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯

用(S)-4-(叔丁氧羰基)吗啉-3-甲酸代替4-苄基吗啉-2-甲酸，如实施例32A所述制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 218 (M+H)⁺。

实施例62B

(3S)-3-{[2-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯

在室温下向实施例1A(170mg, 0.4mmol)和实施例62A(94mg, 0.43mmol)/无水THF(10ml)溶液中添加1N叔丁醇钾(0.44ml, 0.44mmol)和在环境温度搅拌该混合物1小时。添加乙酸，将反应混合物酸化至pH 6并且在减压下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用水，碳酸氢钠的饱和溶液，盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，和浓缩。通过色谱法(SiO₂，用EtOAc-MeOH：9:1洗脱)提纯残余物得到140mg的标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 628 (M+H)⁺。

实施例62C

在室温下，实施例62B(140mg, 0.22mmol)/无水CH₂Cl₂(10ml)用三氟乙酸(0.09ml, 1.12mmol)处理2小时。在减压下浓缩混合物。残余物用NaHCO₃的饱和溶液稀释和用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过色谱法(SiO₂，用CH₂Cl₂-MeOH：9:1洗脱)提纯残余物，得到115mg的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.33 (s, 9 H), 1.57 - 1.70 (m, 1 H), 1.72 - 2.00 (m, 3 H), 2.69 - 2.88 (m, 2 H), 3.04 - 3.16 (m, 1 H), 3.21 - 3.45 (m, 3 H), 3.58 - 3.71 (m, 2 H), 3.74 - 3.90 (m, 2 H), 4.01 (dd, J=6.1, 2.2 Hz, 2 H), 4.17 - 4.34 (m, 3 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.76 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 528 (M+H)⁺。C₂₅H₃₂F₃N₃O₄S的分析计算值: C, 56.91 H, 6.11 N, 7.96。实测值: C, 56.95 H, 6.11 N, 7.95。

实施例63

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-({2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)亚氨基]丙基}氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例63A

1-羟基丙烷-2-酮 O-四氢-2H-吡喃-2-基肟(1-hydroxypropan-2-one O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl oxime)

1-羟基丙烷-2-酮(1g, 13.5mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.9g, 16.2mmol)/甲醇(20ml)和吡啶(7ml)的混合物用乙酸(0.23ml, 4mmol)处理和在室温下搅拌12小时。混合物然后在减压下浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠稀释和用乙酸乙酯萃取。有机萃取物被浓缩和和通过色谱法(SiO₂，用EtOAc-己烷-2:1洗脱)提纯，得到1.8g的标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 174 (M+H)⁺。

实施例63B

在室温下向实施例1A(215mg, 0.5mmol)和实施例63A(120mg, 0.69mmol)/无水THF(10ml)溶液中添加1N叔丁醇钾(0.6ml, 0.6mmol)和搅拌该混合物2小时。添加乙酸至pH 6和在减压下浓缩混合物。将残余物溶解在EtOAc中，用水，碳酸氢钠的饱和溶液，盐水洗涤和用MgSO₄干燥。通过色谱法(SiO₂，用己烷-EtOAc 1:1洗脱)提纯得到274mg的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H), 1.46 - 2.03 (m, 13 H), 3.43 - 3.53 (m, 1 H), 3.61 - 3.85 (m, 3 H), 4.15 - 4.34 (m, 3 H), 4.73 (s, 2 H), 5.20 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.36 (m, 2 H), 7.76 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 584 (M+H)⁺。

实施例64

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-({(2R)-3-羟基-2-[(三氟乙酰基)氨基]丙基}氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

作为实施例69B中所述的程序的副产物，获得标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H), 1.61 - 1.90 (m, 4 H), 3.50 - 3.72 (m, 4 H), 4.13 - 4.43 (m, 6 H), 5.04 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.24 - 7.39 (m, 2 H), 7.79 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 9.39 (d, J=6.3 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 598 (M+H)⁺。

实施例65

2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用N-叔丁基羟基胺盐酸盐代替实施例63A，如实施例63B所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ ppm 1.11 (s, 9 H), 1.28 - 1.35 (m, 9 H), 1.54 - 1.70 (m, 1 H), 1.72 - 2.01 (m, 3 H), 3.58 - 3.70 (m, 1 H), 3.73 - 3.86 (m, 1 H), 4.16 - 4.35 (m, 3 H), 7.26 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 7.65 - 7.81 (m, 2 H), 8.01 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 500 (M+H)⁺。C₂₄H₃₂F₃N₃O₃S的分析计算值: C, 57.70 H, 6.46 N, 8.41。实测值: C, 57.95 H, 6.66 N, 8.31。

实施例66

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(2S)-吗啉-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例66A

用(S)-4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-甲酸代替4-苄基吗啉-2-甲酸，如实施例32A所述制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 218 (M+H)⁺。

实施例66B

(2S)-2-{[2-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯

用实施例66A代替实施例63A，如实施例63B所述制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 628 (M+H)⁺。

实施例66C

实施例66B(100mg, 0.16mmol)/无水CH₂Cl₂(10ml)溶液用三氟乙酸(0.06ml, 0.8mmol)处理和在室温下搅拌2小时。然后在减压下浓缩混合物，用NaHCO₃的饱和溶液处理残余物和用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过色谱法(SiO₂，用CH₂Cl₂-MeOH 9:1洗脱)提纯残余物，得到60mg的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.29 - 1.37 (m, 9 H), 1.57 - 1.72 (m, J=7.5 Hz, 1 H), 1.75 - 1.93 (m, 3 H), 2.85 - 3.11 (m, 2 H), 3.61 - 3.71 (m, 2 H), 3.73 - 3.85 (m, 2 H), 3.90 - 4.08 (m, 3 H), 4.12 - 4.38 (m, 6 H), 7.26 - 7.36 (m, 2 H), 7.78 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 528 (M+H)⁺。C₂₅H₃₂F₃N₃O₄S•0.6H₂O的分析计算值: C, 55.77 H, 6.22 N, 7.80。实测值: C, 55.46 H, 6.34 N, 7.52。

实施例67

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇代替(S)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，如实施例2A所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.31 (s, 9 H), 1.45 - 1.65 (m, 1 H), 1.67 - 1.93 (m, 3 H), 3.54 - 3.70 (m, 4 H), 3.69 - 3.86 (m, 1 H), 4.03 - 4.30 (m, 3 H), 5.26 (s, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.78 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 523 (M+H)⁺。0.5H₂O▪C₂₄H₂₇F₃N₄O₃S的分析计算值: C, 56.48; H, 5.69; N, 10.54。实测值: C, 56.16; H, 5.41; N, 10.54。

实施例68

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇代替(S)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，如实施例2A所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.31 (s, 9 H), 1.52 - 1.69 (m, 1 H), 1.69 - 1.96 (m, 3 H), 3.58 - 3.68 (m, 4 H), 3.70 - 3.83 (m, 1 H), 4.09 - 4.20 (m, 2 H), 4.19 - 4.33 (m, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 7.13 - 7.29 (m, 2 H), 7.44 - 7.62 (m, 2 H), 7.73 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 523 (M+H)⁺。0.5H₂O▪C₂₄H₂₇F₃N₄O₃S的分析计算值: C, 56.48; H, 5.69; N, 10.54。实测值: C, 56.34; H, 5.36; N, 10.53。

实施例69

2-{[(2R)-2-氨基-3-羟丙基]氧基}-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例69A

(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-{[2-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}乙基氨基甲酸叔丁酯

用(R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(羟甲基)乙基氨基甲酸叔丁酯代替实施例63A，如实施例63B所述制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 716 (M+H)⁺。

实施例69B

实施例69A(500mg, 0.7mmol)/CH₂Cl₂(10ml)溶液在0℃用三氟乙酸(0.27ml, 3.5mmol)处理。使混合物升温至室温并且搅拌3小时。在减压下浓缩混合物，用饱和NaHCO₃稀释和用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过色谱法(SiO₂，用CH₂Cl₂-MeOH：6:1洗脱)提纯得到260mg的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.33 (s, 9 H), 1.58 - 1.73 (m, 1 H), 1.75 - 2.04 (m, 3 H), 2.25 - 2.43 (m, 1 H), 3.08 (q, J=5.6 Hz, 1 H), 3.36 - 3.53 (m, 3 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.74 - 3.86 (m, 1 H), 3.94 - 4.01 (m, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 4.19 - 4.36 (m, 3 H), 4.68 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 7.24 - 7.34 (m, 2 H), 7.76 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 502 (M+H)⁺。C₂₃H₃₀F₃N₃O₄S*0.75H₂O的分析计算值: C 53.63, H 6.16, N 8.16。实测值: C 53.40, H 6.06, N 8.16。

实施例70

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2Z)-2-(羟基亚氨基)-3,3-二甲基丁基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

在室温下用盐酸羟胺(32mg, 0.46mmol)处理实施例72(220mg, 0.42mmol)/吡啶(10ml)溶液24小时。在减压下浓缩混合物，并且将残余物溶解在乙酸乙酯中并且分别地用水和盐水洗涤。在减压下除去乙酸乙酯和通过色谱法(SiO₂，己烷-EtOAc：2:1)提纯残余物，得到标题化合物和实施例71。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.11 (s, 9 H), 1.32 (s, 9 H), 1.56 - 1.67 (m, 1 H), 1.77 - 1.91 (m, 3 H), 3.58 - 3.83 (m, 2 H), 4.13 - 4.31 (m, 3 H), 4.93 (s, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 11.09 (s, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 542 (M+H)⁺。C₂₆H₃₄F₃N₃O₄S的分析计算值: C 57.66, H 6.33, N 7.76。实测值: C 57.54, H 6.27, N 7.52。

实施例71

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2E)-2-(羟基亚氨基)-3,3-二甲基丁基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

作为实施例70中所述的反应的副产物，分离标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.19 - 1.23 (m, 9 H), 1.31 (s, 9 H), 1.56 - 1.68 (m, 1 H), 1.70 - 1.89 (m, 3 H), 3.64 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.69 - 3.83 (m, 1 H), 4.12 - 4.29 (m, 3 H), 4.67 (s, 2 H), 7.19 - 7.37 (m, 2 H), 7.73 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 11.00 (s, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 542 (M+H)⁺。C₂₆H₃₄F₃N₃O₄S的分析计算值: C 57.66, H 6.33, N 7.76。实测值: C 57.45, H 6.51, N 7.30。

实施例72

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(3,3-二甲基-2-氧代丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

将(R,Z)-N-(5-叔丁基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-2-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(作为实施例62B的副产物分离；MS (DCI/NH₃) m/z 429 (M+H)+)(330mg, 0.77mmol)，1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(165mg, 0.92mmol)和碳酸钾(106mg, 0.77mmol)/丙酮(20ml)的混合物升温至回流36小时并且然后在减压浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸酯层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过色谱法(SiO₂，用己烷-EtOAc：2:1洗脱)提纯残余物，得到255mg的标题产物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.15 - 1.20 (m, 9 H), 1.32 (s, 9 H), 1.59 - 1.70 (m, 1 H), 1.74 - 2.00 (m, 3 H), 3.61 - 3.69 (m, 1 H), 3.71 - 3.84 (m, 1 H), 4.14 - 4.37 (m, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.69 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2.8 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 527 (M+H)⁺。C₂₆H₃₃F₃N₂O₄S的分析计算值: C 59.30, H 6.32, N 5.32。实测值: C 59.27, H 6.59, N 5.34。

实施例73

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[2-(羟基亚氨基)丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

在室温下实施例63B(250mg, 0.43mmol)/甲醇(10ml)溶液用对甲苯磺酸(81mg, 0.43mmol)处理4天。在减压下浓缩混合物，用饱和NaHCO₃稀释，和用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过色谱法(SiO₂，用己烷-EtOAc 1:1洗脱)提纯，得到180mg的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.30 (s, 9 H), 1.56 - 1.67 (m, 1 H), 1.77 - 1.91 (m, 6 H), 3.58 - 3.83 (m, 2 H), 4.13 - 4.31 (m, 3 H), 4.73 (s, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 11.00 (s, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 500 (M+H)⁺。C₂₃H₂₈F₃N₃O₄S•2.5H₂O的分析计算值: C 50.99, H 5.33, N 7.39。实测值: C 50.73, H 6.11, N 7.72。

实施例74

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[2-甲基-2-(1H-吡咯-1-基)丙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用2-甲基-2-(1H-吡咯-1-基)丙-1-醇代替实施例63A，如实施例63B所述制备标题化合物。通过色谱法(SiO₂，用己烷-Et2O：2:1洗脱)提纯，得到190mg的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 1.56 - 1.67 (m, 7 H), 1.75 - 1.92 (m, 3 H), 3.66 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 3.73 - 3.83 (m, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 4.18 - 4.31 (m, 3 H), 5.90 (t, J=2.2 Hz, 2 H), 6.97 (t, J=2.2 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.71 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 550 (M+H)⁺。

实施例75

2-[(乙酰氨基)氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向实施例1A(150mg, 0.35mmol)和N-羟基乙酰胺(52.3mg, 0.70mmol)/THF(10ml)的混合物中添加叔丁醇钠(67.0mg, 0.70mmol)。在室温搅拌该混合物6小时。用醚稀释反应混合物并且用盐水洗涤。用醚(2×20ml)萃取水相，用MgSO₄干燥，和过滤。在减压下浓缩混合物，并且通过FC在SiO₂上使用Analogix® Intelliflash280 ™ (用己烷-EtOAc：0-30%洗脱)提纯残余物而得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.19 (s, 9 H), 1.21 (m, 1 H), 1.37 (s, 1 H), 1.94 (s, 2 H), 1.97 - 2.11 (m, 1 H), 3.65 - 3.92 (m, 2 H), 3.99 - 4.33 (m, 2 H), 4.34 - 4.55 (m, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.66 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 486 (M+H)⁺。

实施例76

2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用实施例41A代替实施例1A和用N-叔丁基羟基胺盐酸盐代替实施例63A，如实施例63B所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.12 (s, 9 H), 1.28 - 1.36 (m, 9 H), 3.21 - 3.30 (m, 3 H), 3.71 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.35 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 7.17 - 7. 32 (m, 2 H), 7.63 - 7.84 (m, 2 H), 8.01 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 474 (M+H)⁺。0.5H₂O▪C₂₂H₃₀F₃N3O₃S的分析计算值: C, 55.80; H, 6.39; N, 8.87。实测值: C, 55.86; H, 6.51; N, 8.51。

实施例77

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-({(2S)-1-[2-(羟基亚氨基)丙基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例77A

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-(2-氧代丙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用(S)-1-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-酮代替(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇，如实施例22C所述制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 568 (M+H)⁺。

实施例77B

用实施例77A代替实施例72，如实施例70所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.25 - 1.40 (m, 9 H), 1.50 - 2.04 (m, 11 H), 2.22 (q, J=8.2 Hz, 1 H), 2.73 - 3.01 (m, 3 H), 3.54 - 3.87 (m, 3 H), 3.88 - 4.11 (m, 2 H), 4.11 - 4.38 (m, 3 H), 7.16 - 7.39 (m, 2 H), 7.74 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 10.25 - 10.50 (m, 1 H) MS (DCI/NH₃) m/z 583 (M+H)⁺。0.5H₂O▪C₂₈H₃₇F₃N₄O₄S的分析计算值: C, 57.72; H, 6.40; N, 9.62。实测值: C, 57.39; H, 6.43; H, 9.20。

实施例78

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(二乙基氨基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用N,N-二乙基羟基胺代替实施例63A，如实施例63B所述制备标题化合物。通过色谱法(SiO₂，用己烷-Et2O：7:3洗脱)提纯得到120mg的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.06 (t, J=7.5 Hz, 6 H), 1.31 - 1.36 (m, 9 H), 1.61 - 1.72 (m, 1 H), 1.76 - 1.99 (m, 3 H), 2.87 - 3.06 (m, J=6.8 Hz, 4 H), 3.66 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 3.74 - 3.87 (m, 1 H), 4.16 - 4.38 (m, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.65 - 7.82 (m, 2 H), 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 500 (M+H)⁺。C₂₄H₃₂F₃N₃O₃S的分析计算值: C 57.70, H 6.46, N 8.41。实测值: C 57.44, H 6.64, N 8.05。

实施例79

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(异丙基氨基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用N-异丙基羟基胺代替实施例63A，如实施例63B所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.05 (d, J=6.3 Hz, 6 H), 1.32 (s, 9 H), 1.60 - 1.70 (m, 1 H), 1.76 - 2.00 (m, 3 H), 3.25 - 3.30 (m, J=6.3 Hz, 1 H), 3.59 - 3.70 (m, 1 H), 3.74 - 3.85 (m, 1 H), 4.19 - 4.36 (m, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.55 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.68 - 7.81 (m, 2 H), 8.02 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 486 (M+H)⁺。C₂₃H₃₀F₃N₃O₃S的分析计算值: C 56.89, H 6.23, N 8.65。实测值: C 56.88, H 6.13, N 8.24。

实施例80

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)-2-({[2,2,2-三氟-1-甲基亚乙基]氨基}氧基)苯甲酰胺

用(E)-1,1,1-三氟丙-2-酮肟代替(R)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，如实施例1B所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.37 (s, 9 H), 1.60 - 2.17 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 3.73 - 3.91 (m, 2 H), 4.14 - 4.23 (m, 1 H), 4.23 - 4.36 (m, 1 H), 4.44 (dd, J=13.56, 2.71 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.65 - 7.65 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 538 (M+H)⁺。

实施例81

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2R)-2-羟丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用(R)-1,2-丙二醇代替(R)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，使用如实施例1B所述的程序制备标题化合物。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.23 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 1.36 (s, 9 H) 1.66 (dd, J=12.51, 7.93 Hz, 1 H) 1.78 - 1.84 (m, 1 H) 1.86 - 1.94 (m, 1 H) 1.98 - 2.13 (m, 1 H) 3.76 - 3.80 (m, 1 H) 3.80 - 3.91 (m, 2 H) 4.17 - 4.26 (m, 2 H) 4.29 (dd, J=6.71, 2.75 Hz, 1 H) 4.35 (dd, J=9.46, 2.44 Hz, 1 H) 4.41 - 4.51 (m, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.08 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=1.83 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 487 (M+H)⁺。

实施例82

2-{[2-(叔丁氧基亚氨基)丙基]氧基}-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例82A

在室温搅拌1-羟基丙烷-2-酮(0.74g, 10mmol)和O-叔丁基羟基胺盐酸盐(1.38g, 11mmol)/吡啶(10ml)的混合物8小时。在减压下浓缩混合物并且残余物在乙酸乙酯和水之间分配。乙酸酯层用水，盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过色谱法(SiO₂，用己烷-Et2O 1:1洗脱)提纯残余物，得到650mg的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.21 (s, 9 H), 1.76 (s, 3 H), 3.89 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 5.04 (t, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 146 (M+H)⁺。

实施例82B

通过用实施例82A代替实施例63A，如实施例63B所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ ppm 1.23 (s, 9 H), 1.31 - 1.35 (m, 9 H), 1.58 - 1.69 (m, 1 H), 1.75 - 1.94 (m, 6 H), 3.59 - 3.70 (m, 1 H), 3.74 - 3.85 (m, 1 H), 4.16 - 4.35 (m, 3 H), 4.72 (s, 2 H), 7.23 - 7.36 (m, 2 H), 7.73 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=2.7 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 556 (M+H)⁺。C₂₇H₃₆F₃N₃O₄S的分析计算值: C 58.36, H 6.53, N 7.56。实测值: C 58.40, H 6.41, N 7.08。

实施例83

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2R)-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(环亚戊基氨基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用环戊酮肟代替(R)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，如实施例1B所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.33 (s, 9 H), 1.60 - 1.98 (m, 8 H), 2.62 (t, J=7.34 Hz, 2 H), 3.28 - 3.33 (m, 2 H), 3.59 - 3.86 (m, 2 H), 4.18 - 4.36 (m, 3 H), 7.28 (s, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 1 H), 7.72 - 7.79 (m, 1 H), 8.13 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 510 (M+H)⁺。

实施例84

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-({[1-甲基-2-氧代亚丙基]氨基}氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用(E)-3-(羟基亚氨基)丁-2-酮代替(R)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，如实施例1B所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.30 - 1.35 (m, 9 H), 1.58 - 1.71 (m, 1 H), 1.74 - 1.97 (m, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 3.58 - 3.70 (m, 1 H), 3.72 - 3.84 (m, 1 H), 4.15 - 4.36 (m, 3 H), 7.30 (s, 1 H), 7.75 - 7.92 (m, 2 H), 8.21 (d, J=2.37 Hz, 1 H); ), MS (ESI) m/z 512 (M+H)⁺。

应当理解上述详细说明和所附实施例仅仅是说明性的并且不被认为对本发明的范围的限制，所述本发明的范围仅仅由所附权利要求和其等同物限定。所公开的实施方案的各种变化和变体对本领域技术人员会是显而易见的。这样的变化和变体，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些，可以在不背离本发明精神和范围的情况下作出。

Claims

1. 根据式(I)的化合物，

或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

A⁴是环烷基，烷氧基，或N(R^1m)₂；

L¹是O或N(R^b)；

G^1c是环烯基，杂环，芳基，或杂芳基；

R²是-(CR^2aR^2b)_q4-OH，-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基，-(CR^2aR^2b)_q4-O-(CR^2cR^2d)_q3-O-烷基，或-(CR^2aR^2b)_q5-G² ^；

G²是包含零或一个双键、一或两个氧和零或一个氮作为环原子的4-、5-、6-、7-、8-或9-元单环的杂环；所述杂环环的两个非相邻的原子可以任选地通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接，或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；或G²是呋喃基，噁唑基，异噁唑基，或噁二唑基；每一个环G²任选地与选自苯并、环烷基、环烯基、杂环和杂芳基的单环稠合；和每一个G²独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自氧代，烷基，卤代，-OH，烷氧基，和卤代烷基的取代基取代的；

R³和R⁴各自独立地是G³，氢，烷基，烯基，炔基，-NO₂，-CN，卤代，-OR^h，-N(R^h)₂，-C(O)R^h，-C(O)O(R^h)，卤代烷基，-(CR^3aR^3b)_q6-OR^h，-(CR^3aR^3b)_q6-N(R^h)₂，-(CR^3aR^3b)_q6-C(O)R^h，或-(CR^3aR^3b)_q6-C(O)O(R^h)；

R³和R⁴，与它们所连接的碳原子一起，任选地形成含零、一或两个另外的双键，零或一个氧原子，和零、一或两个氮原子作为环原子的4-、5-、6-或7-元单环的环；所述单环的环的两个非相邻的原子可以任选地通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接，或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环的环独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个独立地选自氧代，烷基，卤代，-OH，烷氧基，和卤代烷基的取代基取代的；在所述单环的环的相同碳原子上的两个取代基，与它们所连接的碳原子一起，任选地形成3-、4-、5-、或6-元单环的环烷基环，其中单环的环烷基环是任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代的；

R^x，在每一次出现时，独立地是G^1d，烷基，烯基，炔基，卤代，卤代烷基，-CN，-OR^f，-OC(O)R^f，-OC(O)N(R^f)₂，-S(O)₂R^e，-S(O)₂N(R^f)₂，-C(O)R^f，-C(O)OR^f，-C(O)N(R^f)₂，-N(R^f)₂，-N(R^f)C(O)R^f，-N(R^f)S(O)₂R^e，-N(R^f)C(O)O(R^e)，-N(R^f)C(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-OR^f，-(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂R^e，-(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)OR^f，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)S(O)₂R^e，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)O(R^e)，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)N(R^f)₂，或-(CR^1cR^1d)_q3-CN；

q1是1、2、3或4；

q2和q4，在每一次出现时，各自独立地是2，3，4，或5；

q3是1，2或，3；

z是0、1、2、3或4；

前提是

2. 根据权利要求1的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

R³和R⁴各自独立地是G³，氢，烷基，烯基，炔基，-CN，卤代，-OR^h，卤代烷基，-(CR^3aR^3b)_q6-OR^h，或-(CR^3aR^3b)_q6-N(R^h)₂。

3. 根据权利要求2的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

X¹是O或N(R^bx)；和

A¹是-(CR^1aR^1b)_q1-G^1c。

4. 根据权利要求3的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

R²是-(CR^2aR^2b)_q5-G²或-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基；和

G²是包含零或一个双键、一或两个氧和零或一个氮作为环原子的4-、5-、6-或7-元单环的杂环；或G²是呋喃基，噁唑基，异噁唑基，或噁二唑基；和每一个G²独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自氧代，烷基，卤代，-OH，烷氧基，和卤代烷基的取代基取代的。

5. 根据权利要求2的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

X¹是O或N(R^bx)；和

A¹是-(CR^1aR^1b)_q1-A²。

6. 根据权利要求5的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

R²是-(CR^2aR^2b)_q5-G²或-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基；和

7. 根据权利要求2的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

X¹是O或N(R^bx)；和

A¹是-(CR^1aR^1b)_q1-OH。

8. 根据权利要求7的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

R²是-(CR^2aR^2b)_q5-G²或-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基；和

9. 根据权利要求2的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

X¹是O或N(R^bx)；和

A¹是-N(R^b)C(O)R^a，-N(R^b)C(O)OR^d，-N(R^b)C(O)N(R^b)(R^c)，-N(R^b)(R^c)，或-N=C(R^p)(R^q)。

10.根据权利要求9的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

R²是-(CR^2aR^2b)_q5-G²或-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基；和

11.根据权利要求2的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

X¹是O或N(R^bx)；和

A¹是-N(R^b)(R^c)。

12.根据权利要求11的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

R²是-(CR^2aR^2b)_q5-G²或-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基；和

13.根据权利要求1的化合物，其具有式(II)，

或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合。

14.根据权利要求13的化合物或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中

X¹是O或N(R^bx)。

15.根据权利要求13的化合物或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中

X¹是O或N(R^bx)；

R³和R⁴各自独立地是G³，氢，烷基，烯基，炔基，-CN，卤代，-OR^h，卤代烷基，-(CR^3aR^3b)-OR^h，或-(CR^3aR^3b)-N(R^h)₂；和

A¹是-(CR^1aR^1b)_q1-G^1c，-(CR^1aR^1b)_q1-A²，-N(R^b)C(O)R^a，-N(R^b)C(O)OR^d，-N(R^b)(R^c)，或-N=C(R^p)(R^q)。

16.根据权利要求15的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

R²是-(CR^2aR^2b)_q5-G²或-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基；和

17.根据权利要求13的化合物或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中

X¹是O或N(R^bx)；

A¹是-(CR^1aR^1b)_q1-OH。

18.根据权利要求17的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

R²是-(CR^2aR^2b)_q5-G²或-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基；和

19.根据权利要求13的化合物或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中

X¹是O或N(R^bx)；

A¹是-N(R^b)(R^c)。

20.根据权利要求19的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中

R²是-(CR^2aR^2b)_q5-G²或-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基；和

21.根据权利要求1的化合物，其选自

2-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺;

2-[(2S)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺;

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺;

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺;

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基哌啶-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺;

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺;

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2R)-1-甲基哌啶-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺;

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(2R)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺;

2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺;

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺;

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺;

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺;

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(3S)-哌啶-3-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺;

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺;

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺;

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(哌啶-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺;

或其药用可接受的盐或溶剂化物。

22.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，以及药用可接受的载体。

23.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗疼痛的方法，包括给予该哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。

24.一种在需要其的哺乳动物中治疗炎性病症、免疫病症、神经障碍、免疫系统的癌症、呼吸障碍、肥胖、糖尿病、心血管病症的方法，所述方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。

25.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法，包括给予该哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。