CN101743223A - 用作大麻素受体配体的新化合物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及含有式(I)化合物的大麻素受体配体，其中A、R1、R2和R3如说明书中所定义。本申请还涉及包含所述化合物的组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗病症和疾病的方法。

Description

用作大麻素受体配体的新化合物
本申请要求于2007年7月9日提交的第60/948,578系列号U.S.申请的优先权，所述U.S.申请全文引入本文以供参考。
技术领域和发明背景
本发明涉及是大麻素受体配体的化合物，含有该化合物的组合物和使用该化合物和组合物治疗病症和疾病的方法。
(-)-Δ9-四氢大麻醇(Δ9-THC)，大麻的主要对精神起作用的成分，通过其与两种大麻素(CB)受体亚型，CB1和CB2的相互作用显示广泛的治疗作用。CB1受体在中枢神经系统中高度表达，但在心血管和肠胃系统的各种组织中的末梢较少程度表达。与之相反，CB2受体在多种淋巴器官和免疫系统细胞，包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、胰腺和肥大细胞中极其丰富地表达。
由Δ9-THC和其他非选择性CB激动剂引起的作用于精神的副作用由CB1受体介导。这些CB1受体介导的作用，例如精神愉快、镇静、低体温、全身僵硬症和焦虑，限制了非选择性CB激动剂的开发和临床应用。近来的研究显示CB2调节剂在疼痛和神经痛潜伏期模型中是止痛剂，不产生与CB1受体活化相关的不利副作用。因此，选择性地靶向CB2受体的化合物是开发新型止痛剂的有吸引力的途径。
疼痛是疾病的最常见症状和患者向医生诉说的最频繁的抱怨。疼痛一般以持续时间(急性或慢性)、强度(温和、中等和剧烈)和类型(感受伤害性的或神经病性的)分段。
感受伤害性疼痛是最常见类型的疼痛，由在损伤位置的感受伤害器检测的组织损伤引起。在损伤后，该位置变为正在发生的疼痛和触痛的源。疼痛和触痛被认为是“急性”感受伤害的疼痛。该疼痛和触痛随着痊愈进程逐渐减小，并在完全痊愈时消失。急性感受伤害的疼痛的实例包括外科手术过程(手术后疼痛)和骨折。即使可能不存在永久的神经损伤，“慢性”感受伤害的疼痛由某些症状在疼痛持续超过6个月后引起。慢性感受伤害的疼痛的实例包括骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨骼病症(例如背疼)、癌症疼痛等。
神经病性疼痛被研究疼痛的国际协会定义为“由神经系统中主要的损害或功能障碍引发或导致的疼痛”。神经病性疼痛与感受伤害的刺激无关，虽然感受伤害的和神经性的疼痛大脑最终感知的神经脉冲的信息是相同的。术语神经病性疼痛包含不同病源学的广泛疼痛症状。神经性的三种最常见诊断的疼痛类型是糖尿病患者神经病、癌症神经病和HIV疼痛。此外，神经病性疼痛在患者中被诊断为各种其他病症，包括三叉神经痛、肝后神经痛、外伤神经痛、幻肢以及许多其他不清楚或未知来源的病症。
控制疼痛病因学的范围仍然是主要的公共健康问题，患者和医生正在寻求改善的策略以有效控制疼痛。目前没有有效地治疗所有类型的感受伤害的和神经病性疼痛状态的可行治疗方法或药物。本发明化合物是新的CB2受体调节剂，可用于治疗疼痛，包括感受伤害性疼痛和神经病性疼痛。
CB2受体在免疫细胞表面的位置显示这些受体在免疫调节和炎症中的作用。近年的研究表明CB2受体配体具有免疫调节和消炎性质。因而，与CB2受体相互作用的化合物提供了治疗免疫和炎性疾病的独特的药物疗法。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物
Figure G2008800240934D00021
或其可药用盐，其中
A是式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)
Figure G2008800240934D00022
其中每一式(i)-(v)独立地是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基进一步取代：烷基、链烯基、炔基、卤素、氧代基、-CN、-NO2、-ORa、-S(Rc)、-S(O)(Rc)、-S(O)2Rc、-S(O)2N(Rb)2、-C(O)Rb、-C(O)O(Rb)、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-N(Rb)C(O)Rb、-N(Rb)C(O)O(Rb)、-N(Rb)S(O)2Rc、卤代烷基、-(CRdRe)m-ORa、-(CRdRe)m-S(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)2Rc、-(CRdRe)m-S(O)2N(Rb)2、-(CRdRe)m-C(O)Rb、-(CRdRe)m-C(O)O(Rb)、-(CRdRe)m-C(O)N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)Rb、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)O(Rb)和-(CRdRe)m-N(Rb)S(O)2Rc；在式(v)的同一碳原子上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起任选形成3-元、4-元、5-元或6-元单环环烷基，其中所述单环环烷基任选被1、2、3、4、5或6个选自烷基、卤代烷基和氧代基的取代基取代；
R1是氢、烷基或卤代烷基；
R2是烷基、链烯基、炔基、G1、-N(Rb)(Rf)、-(CRdRe)m-CN、-(CRdRe)n-ORf、-(CRdRe)n-S(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)2Rc、-(CRdRe)n-N(Rb)(Rf)、-(CRdRe)m-C(O)Rb、-(CRdRe)m-C(O)O(Rb)、-(CRdRe)m-G1或卤代烷基；或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成含有0或1个选自O、N或S的另外的杂原子的4-8元单环杂环，并且所述单环杂环的两个非相邻原子任选通过具有1-4个碳原子的亚烷基桥连接，或者通过具有2-4个碳原子的亚链烯基桥连接，所述单环杂环任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自下列的取代基取代：烷基、卤素、氧代基、-ORa、G1、卤代烷基、-(CRdRe)m-ORa和-(CRdRe)m-G1；
G1在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基；其中每个G1独立地是未取代的或者被1、2、3、4、5或6个独立地选自下列的取代基进一步取代：烷基、链烯基、炔基、卤素、氧代基、-CN、-NO2、-ORa、-S(Rc)、-S(O)(Rc)、-S(O)2Rc、-S(O)2N(Rb)2、C(O)Rb、-C(O)O(Rb)、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-N(Rb)C(O)Rb、-N(Rb)C(O)O(Rb)、-N(Rb)S(O)2Rc、卤代烷基、-(CRdRe)m-ORa、-(CRdRe)m-S(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)2Rc、-(CRdRe)m-S(O)2N(Rb)2、-(CRdRe)m-C(O)Rb、-(CRdRe)m-C(O)O(Rb)、-(CRdRe)m-C(O)N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)Rb、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)O(Rb)和-(CRdRe)m-N(Rb)S(O)2Rc；
Ra在每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基或-(CRdRe)m-O(烷基)，
Rb在每次出现时独立地为氢、烷基或卤代烷基；
Rc在每次出现时独立地为烷基或卤代烷基；
Rf在每次出现时独立地为氢、烷基、G1、-(CRdRe)m-G1或卤代烷基；
Rd和Re在每次出现时分别独立地为氢、卤素、烷基或卤代烷基；
m在每次出现时独立地为1、2、3、4、5或6；
n在每次出现时独立地为2、3、4、5或6；
R3是式(a)、(b)、(c)或(d)，
Figure G2008800240934D00041
其中每一式(a)-(d)独立地是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基进一步取代：烷基、卤素、氧代基、-CN、-O(烷基)和卤代烷基。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，所述组合物含有与一种或多种可药用载体组合的治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐。所述组合物优选用于治疗上述病症。所述组合物可以根据本发明方法给药，通常是作为治疗方案的一部分来给药，以用于治疗或预防涉及大麻素(CB)受体亚型CB2的病症和疾病。更特别地，所述方法可用于治疗涉及神经病性疼痛、感受伤害性疼痛、炎性疼痛、炎性疾病、免疫疾病、神经疾病、免疫系统癌症、呼吸病症、肥胖症、糖尿病、心血管病症的病症，或者用于提供神经保护。
此外，本发明提供了单独或者与一种或多种可药用载体组合的本发明化合物或其可药用盐在制备用于治疗上述病症，特别是用于治疗神经病性疼痛、感受伤害性疼痛、炎性疼痛或其组合的药物中的应用。
本文进一步描述了化合物，包含化合物的组合物，以及通过施用化合物来治疗或预防病症和疾病的方法。
下面的段落中描述了本发明的这些和其他目的。这些目的不应当是认为缩小本发明的范围。
发明详述
本发明公开了式(I)化合物
Figure G2008800240934D00051
其中A、R1、R2和R3如上面发明概述以及下面发明详述中所定义。还公开了包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物和组合物治疗疾病和病症的方法。
在不同的实施方案中，本发明提供了在任何取代基或本发明化合物或任何本文的结构式中出现超过一次的变量。在每次出现时的变量的定义独立于其在每次其他出现时的定义。此外，取代基的组合只有在该组合产生稳定化合物时是允许的。稳定的化合物是可以由反应混合物中分离的化合物。
a.定义
用于说明书和所附的权利要求书时，除非有相反的说明，否则下列术语具有所示的含义：
用于本文的术语“链烯基”是指含有2-10个碳原子并且含有至少一个碳-碳双键的通过除去两个氢而形成的直链或支链烃链。链烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚链烯基”表示由2-4个碳原子的直链或支链烃基衍生的二价基团，并且含有至少一个碳-碳双键。亚链烯基的代表性实例包括，但不限于，-CH＝CH-和-CH2CH＝CH-。
用于本文的术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语“低级烷基”或“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。术语“C1-3烷基”是指含有1-3个碳原子的直链或支链烃基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
术语“亚烷基”是指由含有1-10个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
用于本文的术语“炔基”是指含有2-10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文所用术语“芳基”是指苯基或二环芳基。二环芳基是萘基或稠合于单环环烷基的苯基或稠合于单环环烯基的苯基。芳基的代表性实例包括但不限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。二环芳基通过包含在二环环系中的任何碳原子连接于母体分子部分。本发明的芳基可以是未取代的或取代的。
用于本文的术语“环烷基”或“环烷烃”是指单环、二环或三环环环烷基。所述单环环烷基是含有3-8个碳原子，0个杂原子和0个双键的碳环环系。单环环系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。二环环烷基是稠合于单环环烷基环的单环环烷基或桥连单环环系，其中单环的两个非相邻碳原子通过含有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。二环环烷基的代表性实例包括但不限于二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷和二环[4.2.1]壬烷。三环环烷基的实例是与单环环烷基稠合的二环环烷基，或这样的二环环烷基，其中环系的两个非相邻碳原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥而连接。三环环系的代表性实例包括但不限于三环[3.3.1.03，7]壬烷(八氢-2，5-亚甲基并环戊二烯或去甲金刚烷)和三环[3.3.1.13，7]癸烷(金刚烷)。单环、二环和三环环烷基可以是未取代的或取代的，并且通过包含在环系内的任何可取代的原子连接于母体分子部分。
用于本文的术语“环烯基”或“环烯烃”是指单环或二环烃环系。单环环烯基含有4、5、6、7或8个碳原子和0个杂原子。4-元环系含有一个双键，5-或6-元环系含有1或2个双键，7-或8-元环系含有1、2或3个双键。单环环烯基的代表性实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。二环环烯基是稠合于单环环烷基的单环环烯基或稠合于单环环烯基的单环环烯基。单环或二环环烯基可以含有1或2个亚烷基桥，所述亚烷基桥分别由1、2或3个碳原子组成，分别连接环系的两个非相邻碳原子。二环环烯基的代表性实例包括但不限于4，5，6，7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1，6-二氢-并环戊二烯。单环和二环环烯基可通过环系内的任何可取代的原子连接于母体分子部分，并且可以是未取代或取代的。
本文所用术语“卤代”或“卤素”是指Cl、Br、I或F。
用于本文的术语“卤代烷基”是指本文定义的烷基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基和三氟丙基例如3，3，3-三氟丙基。
本文所用术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂环是包含至少一个独立选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6、7或8元环。3或4元环包含0或1个双键和1个选自O、N和S的杂原子。5元环包含0或1个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。6元环包含0、1或2个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。7元环和8元环包含0、1、2或3个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二硫杂环戊烷基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基稠合的单环杂环、或与单环环烷基稠合的单环杂环、或与单环环烯基稠合的单环杂环、或与单环杂环稠合的单环杂环，或者桥连单环杂环环系，其中环的两个非相邻原子通过具有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥或具有2、3或4个碳原子的亚链烯基桥连接。双环杂环的代表性实例包括但不限于苯并吡喃基、苯并噻喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、氮杂二环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)和2，3-二氢-1H-吲哚基。三环杂环的实例是与苯基稠合的双环杂环、或与单环环烷基稠合的双环杂环、或与单环环烯基稠合的双环杂环、或与单环杂环稠合的双环杂环，或这样的双环杂环，其中该双环的两个非相邻原子通过具有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥或具有2、3或4个碳原子的亚链烯基桥连接。三环杂环的代表性实例包括但不限于八氢-2，5-环氧并环戊二烯、六氢-2H-2，5-亚甲基环戊二烯并[b]呋喃、六氢-1H-1，4-亚甲基环戊二烯并[c]呋喃、氮杂金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷)和氧杂金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷)。单环、双环和三环杂环可通过包含在环中的任何碳原子或任何氮原子连接于母体分子部分，并且可以是未取代或取代的。
本文所用术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是5或6元环。5元环包含2个双键。5元环可包含一个选自O或S的杂原子；或者1、2、3或4个氮原子以及任选1个氧原子或硫原子。6元环含有3个双键以及1、2、3或4个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1，3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1，3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基包括与苯基稠合的单环杂芳基、或与单环环烷基稠合的单环杂芳基、或与单环环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基、或与单环杂环稠合的单环杂芳基。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6，7-二氢-1，3-苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环和双环杂芳基可以是取代或未取代的，并且可通过包含在环系中的任何碳原子或任何氮原子连接于母体分子部分。
本文所用术语“杂原子”是指氮、氧或硫原子。
本文所用术语“氧代基”是指＝O基团。
b.化合物
本发明化合物具有如上所述的式(I)。
在式(I)化合物中尤其有价值的变量基团如下。在与任何其他值、定义、权利要求或上文或下文定义的实施方案合适时，可使用该确切含义。
如上面关于式(I)化合物所一般性描述，A是式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)
式(I)化合物可包括但不限于其中A是下式的化合物
Figure G2008800240934D00092
因此，式(I)化合物包括下面的式II化合物及其可药用盐：
Figure G2008800240934D00093
其中Rx是任选取代基，并且每一Rx独立地为烷基、链烯基、炔基、卤素、氧代基、-CN、-NO2、-ORa、-S(Rc)、-S(O)(Rc)、-S(O)2Rc、-S(O)2N(Rb)2、-C(O)Rb、-C(O)O(Rb)、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-N(Rb)C(O)Rb、-N(Rb)C(O)O(Rb)、-N(Rb)S(O)2Rc、卤代烷基、-(CRdRe)m-ORa、-(CRdRe)m-S(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)2Rc  、-(CRdRe)m-S(O)2N(Rb)2、-(CRdRe)m-C(O)Rb、-(CRdRe)m-C(O)O(Rb)、-(CRdRe)m-C(O)N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)Rb、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)O(Rb)或-(CRdRe)m-N(Rb)S(O)2Rc；在同一碳原子上的两个Rx与它们所连接的碳原子一起任选形成3-元、4-元、5-元或6-元单环环烷基，其中所述单环环烷基任选被1、2、3、4、5或6个选自烷基、卤代烷基和氧代基的取代基取代；
t是0、1、2、3、4或5；并且R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和m如发明概述和本文描述的实施方案中所公开。
本发明的其他化合物包括其中A是下式的化合物
Figure G2008800240934D00101
因此，本发明提供了式(III)化合物及其可药用盐：
Figure G2008800240934D00102
其中Rx是任选取代基，并且每一Rx独立地为烷基、链烯基、炔基、卤素、-CN、-NO2、-ORa、-S(Rc)、-S(O)(Rc)、-S(O)2Rc、-S(O)2N(Rb)2、-C(O)Rb、-C(O)O(Rb)、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-N(Rb)C(O)Rb、-N(Rb)C(O)O(Rb)、-N(Rb)S(O)2Rc、卤代烷基、-(CRdRe)m-ORa、-(CRdRe)m-S(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)2Rc  、-(CRdRe)m-S(O)2N(Rb)2、-(CRdRe)m-C(O)Rb、-(CRdRe)m-C(O)O(Rb)、-(CRdRe)m-C(O)N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)Rb、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)O(Rb)或-(CRdRe)m-N(Rb)S(O)2Rc；
t是0、1、2、3、4或5；并且R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和m如发明概述和本文描述的实施方案中所公开。
其他式(I)化合物包括其中A是下式的化合物
Figure G2008800240934D00103
因此，本发明提供了式(IV)化合物及其可药用盐：
Figure G2008800240934D00111
其中Rx是任选取代基，并且每一Rx独立地为烷基、链烯基、炔基、卤素、-CN、-NO2、-ORa、-S(Rc)、-S(O)(Rc)、-S(O)2Rc、-S(O)2N(Rb)2、-C(O)Rb、-C(O)O(Rb)、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-N(Rb)C(O)Rb、-N(Rb)C(O)O(Rb)、-N(Rb)S(O)2Rc、卤代烷基、-(CRdRe)m-ORa、-(CRdRe)m-S(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)2Rc、-(CRdRe)m-S(O)2N(Rb)2、-(CRdRe)m-C(O)Rb、-(CRdRe)m-C(O)O(Rb)、-(CRdRe)m-C(O)N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)Rb、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)O(Rb)或-(CRdRe)m-N(Rb)S(O)2Rc；
t是0、1、2、3或4；并且R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和m如发明概述和本文描述的实施方案中所公开。
其他式(I)化合物包括其中A是下式的化合物
Figure G2008800240934D00112
或
Figure G2008800240934D00113
因此，本发明提供了式(V)或(VI)化合物或其可药用盐：
Figure G2008800240934D00114
其中Rx是任选取代基，并且每一Rx独立地为烷基、链烯基、炔基、卤素、-CN、-NO2、-ORa、-S(Rc)、-S(O)(Rc)、-S(O)2Rc、-S(O)2N(Rb)2、-C(O)Rb、-C(O)O(Rb)、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-N(Rb)C(O)Rb、-N(Rb)C(O)O(Rb)、-N(Rb)S(O)2Rc、卤代烷基、-(CRdRe)m-ORa、-(CRdRe)m-S(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)2Rc  、-(CRdRe)m-S(O)2N(Rb)2、-(CRdRe)m-C(O)Rb、-(CRdRe)m-C(O)O(Rb)、-(CRdRe)m-C(O)N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)Rb、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)O(Rb)或-(CRdRe)m-N(Rb)S(O)2Rc；并且
t是0、1、2或3；并且R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和m如发明概述和本文描述的实施方案中所公开。
对于由环A限定的每一结构，存在进一步限定本发明化合物范围的下列实施方案。这些另外的实施方案适用于每一系列的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物。
如上面关于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物所一般性描述，R3是式(a)、(b)、(c)或(d)，其中每一式(a)-(d)独立地是未取代的或取代的。
因此，本发明的一个方面涉及一组式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R3是式(a)：
Figure G2008800240934D00121
本发明的另一个方面涉及一组式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中R3是式(b)或(d)：
Figure G2008800240934D00122
在上述每组式(I)-(VI)化合物内，环(a)-(d)是未取代的或者如发明概述中所述被取代。在一些实施方案中，每一环(a)-(d)是未取代的。在一些实施方案中，环(a)-(d)可以是取代的。任选取代基的实例包括但不限于烷基(例如甲基)、卤素(例如F、Cl、Br、I)、-S(O)2(烷基)(例如-S(O)2(CH3)和卤代烷基(例如三氟甲基)。
对于前述每一组式(I)-(VI)化合物，R1和R2具有如在发明概述部分中描述的值。
例如，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成如发明概述中所述的任选取代的4-8元单环杂环。所述单环杂环的实例包括但不限于吗啉、哌啶、氮杂环丁烷、吡咯烷和氮杂二环[2.2.1]庚-2-基，每一所述杂环是任选取代的。任选取代基的实例包括但不限于烷基(例如甲基)、-OH、-O(烷基)(例如-OCH3)和卤素(例如氟)。
优选化合物还包括上文描述的各组化合物，其中R1是氢，并且R2是烷基(例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基)、炔基(例如丙-2-炔基)或卤代烷基(例如3，3，3-三氟丙基、2，2，2-三氟乙基)。本发明所包括的其他化合物是上文描述的各组式(I)-(VI)化合物，其中R1是氢，并且R2是-(CRdRe)n-ORf、-(CRdRe)m-CN、-(CRdRe)n-S(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)2Rc或-N(Rb)(Rf)，其中所有变量如发明概述中所定义。例如，R2是-(CRdRe)n-ORf，其中Rf是氢或烷基(例如甲基、乙基)，Rd和Re分别独立地为氢或烷基(例如甲基、乙基、异丙基)，并且n是2或3；或者R2是-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-(CH2)3-CN、-(CH2)2-S(CH3)、-(CH2)2-S(O)2(CH3)或-N(Rb)(Rf)，其中Rb是氢，并且Rf是G1(例如苯基)。
本发明所包括的其他化合物是上文描述的各组式(I)-(VI)化合物，其中R1是氢，并且R2是-(CRdRe)m-G1，其中所有变量如发明概述中所公开。Rd和Re包括但不限于氢和烷基(例如甲基)。M是例如1、2或3。G1的实例包括但不限于芳基(例如苯基)、杂芳基(例如噻吩基、吡啶基)和杂环(例如四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基)，每一所述基团任选如发明概述中所述被取代。任选取代基的实例包括但不限于烷基(例如甲基)、卤素(例如F)、-ORa(例如-OCH3、-OH)和-N(Rb)2(例如-N(CH3)2)。
本发明所包括的其他化合物是上文描述的各组式(I)-(VI)化合物，其中R1是氢，R2是G1，并且G1如发明概述中所述。例如，G1是芳基(例如苯基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.1]庚基)或杂环(例如四氢呋喃基)，每一所述基团任选如发明概述中所述被取代。任选取代基的实例包括但不限于烷基(例如甲基)、卤代烷基(例如三氟甲基)、-ORa(例如-OH和-OCH3)、-(CRdRe)m-ORa(例如-CH2OH)。
作为本发明一部分的化合物的具体实施方案包括但不限于：
N-{3-[(2，5-二甲基吗啉-4-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{3-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-[3-(吗啉-4-基羰基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基]六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
(1R，3aS，4R，6aR)-3a，6a-二甲基-N-{3-[(丙基氨基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢-1H-1，4-亚甲基环戊二烯并[c]呋喃-1-甲酰胺；
(1R，3aS，4R，6aR)-3a，6a-二甲基-N-[3-(吗啉-4-基羰基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基]六氢-1H-1，4-亚甲基环戊二烯并[c]呋喃-1-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(3-羟基丙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-乙基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-苯基乙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-噻吩-2-基乙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-吡啶-2-基乙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-(2-氰基乙基)-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-{3-[(丙基氨基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-(2-乙氧基乙基)-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(3-羟基丁基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(1-甲基-3-苯基丙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-异丁基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-羟基丙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-羟基丁基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[2-(甲硫基)乙基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙-2-炔基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-(氰基甲基)-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
反式-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-羟基环戊基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-{3-[(2-苯基肼基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
反式-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-羟基环己基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
顺式-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-羟基环己基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(3，3，3-三氟丙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
反式-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-(羟基甲基)环己基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-环丁基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-环戊基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
顺式-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-甲基环己基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
反式-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-甲基环己基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(4-甲基环己基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[(1R，2S，3S，5S)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[(1S，2R，3R，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-{[3-(二甲基氨基)四氢噻吩-3-基]甲基}-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-苄基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[3-(甲硫基)丙基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-苯基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
外-N-[二环[2.2.1]庚-2-基]-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-{3-[2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{3-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{3-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基]六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{3-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-环丙基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-萘基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{4-溴-2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{4-溴-2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4-碘苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-甲基苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，6-二碘苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{4-氯-2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，5-二甲氧基苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{5-氯-2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-(三氟甲基)苯基]六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-氟苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4-氟苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-3-氟苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-硝基苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-3-甲基苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{3-氯-2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)苯基]六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{4，6-二溴-3-氯-2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，5-二氟苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，5-二氟苯基}-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-{4-氯-2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-3-氟苯基}-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡啶-3-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；和
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡啶-4-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺。
本发明化合物可作为其中存在不对称或手性中心的立体异构体存在。根据手性碳原子周围取代基的构型，这些立体异构体呈“R”或“S’型。用于本文的术语“R”和“S”构型定义于1974 Recommendations forSection E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30中。
本发明涉及各种立体异构体及其混合物，并且这些立体异构体及其混合物具体包括在本申请范围内。立体异构体包括对映体和非对映体，以及对映体或非对映体的混合物。本发明化合物的单个立体异构体可由含有不对称或手性中心的商业可获得的原料合成制备或者通过制备外消旋混合物，随后通过用本领域技术人员众所周知的拆分方法制备。这些拆分方法的实例有例如：(1)将对映体混合物连接在手性辅助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得非对映体混合物，然后从辅助剂上释放出旋光纯产物，或者(2)在手性色谱柱上直接分离旋光性对映体的混合物。
在本发明化合物中可存在几何异构体。本发明包括由围绕碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基的取代基布置产生的各种几何异构体及其混合物。围绕碳-碳双键或碳-氮键的取代基命名为Z或E构型，围绕环烷基或杂环的取代基命名为顺式或反式构型。
在本发明中，应理解本文公开的化合物可存在互变异构现象。
因此，在说明书中画出的结构式仅能代表可能的互变异构体或立体异构体形式的一种。应理解本发明包含任何互变异构体或立体异构体形式和其混合物，而不仅限于在化合物命名或结构式图中采用的任何一种互变异构体或立体异构体形式。
c.生物数据
(i)体外方法-CB 2 和CB 1 放射配体结合试验：
本文描述的CB1和CB2放射配体结合试验用于确定本发明化合物相对于CB1受体与CB2结合的选择性。不仅限于在化合物命名或结构式图中采用的任何一种互变异构体或立体异构体形式。
生长稳定表达人CB2受体的HEK293细胞直到形成融合单层。简言之，收获细胞，在蛋白酶抑制剂存在下在TE缓冲液(50mM Tris-HCl、1mM MgCl2和1mM EDTA)中用多电子2×10秒脉冲均化，随后以45000×g离心20分钟。最后的膜小球在贮存缓冲液(50mM Tris-HCl、1mM MgCl2和1mM EDTA和10％蔗糖)中再均化，在-78℃冷冻直到使用。通过在含有在试验缓冲液(50mM Tris，25mM EDTA、5mM MgCl2和0.5mg/mL脂肪酸，无BSA，pH 7.4)中的([3H]CP-55,940(120Ci/mmol，非选择性CB激动剂，商业上由Tocris获得)的深孔板的孔中加入膜制备物(对于人CB2蛋白质浓度5μg/孔)引发饱和度结合反应。在30℃培养90分钟后，通过加入300μl/孔的冷试验缓冲液来终止结合反应，随后通过UniFilter-96GF/C过滤板(在1mg/mL BSA中预浸泡2小时)快速真空过滤。结合活性在使用Microscint-20的TopCount中计数。饱和实验用0.01-8nM的12个浓度的[3H]CP-55,940进行。竞争实验用0.5nM[3H]CP-55,940和5个浓度(0.01nM-10μM)的置换配体进行。加入10μM未标记的CP-55,940(Tocris，Ellisville，MO)用于评价非特异结合。
本发明大部分化合物以小于约1,000nM，优选小于400nM，更优选小于200nM，最优选小于100nM的Ki与CB2受体结合。
由Peikin Elmer购买HEK293人CB1膜。通过在含有[3H]CP-55,940(120Ci/mmol，Peekin Elmer，Boston，MA)和使总体积达到250μL的足够体积的试验缓冲液(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl2和0.5mg/mL脂肪酸，无BSA，pH7.4)的孔(Scienceware 96-孔DeepWell板，VWR，WestChester，PA)中加入膜(8-12μg/孔)来引发结合。培养(30℃，90分钟)后，通过加入300μL/孔冷试验缓冲液来终止结合，通过UniFilter-96GF/C过滤板(Perkin Elmer，Boston，MA)(在0.3％PEI中预浸泡至少3小时)快速真空过滤(FilterMate Cell Harvester，Perkin Elmer，Boston，MA)，随后用冷试验缓冲液洗涤5次。结合活性在使用Micro-scint-20的TopCount(均来自Perkin Elmer，Boston，MA)中计数。竞争实验用1nM[3H]CP-55,940和5个浓度(1nM-10μM)的置换配体进行。加入10μM未标记的CP-55,940(Tocris，Ellisville，MO)用于评价非特异结合。所测试的本发明大部分化合物以比对于CB2受体的Ki高10倍到1000倍的Ki值结合CB1受体。这些结果表明，本发明化合物优先结合CB2受体，从而是CB2受体的选择性配体。
ii)体内数据
动物
使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g体重，Charles RiverLabora-tories，Portage，MI)。动物处理和实验方案由在AbbottLaboratories的Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)核准。对所有外科方法，动物保持卤代烷麻醉(4-5％引起，1-3％保持)状态，在手术前和后，切口位置用10％聚维酮碘溶液消毒。
手术后疼痛的切口模型
手术后疼痛的皮肤切口模型用现有技术描述的方法(Brennan等人，1996，Pain，64，493)产生。所有大鼠用鼻椎体输送的异氟烷麻醉，在消毒后进行右后爪切开，左后爪的足底面通过孔放置消毒塑料盖布中，切开1cm纵向口，透过后爪足底面的皮肤和筋膜，由脚后跟的最外缘0.5cm开始，向脚趾延伸，抬高足底肌肉，纵向切开肌肉起端，附着点保持完好，随后用双褥垫缝线(5-0尼龙)缝合。手术后，让动物恢复2小时，此时，如下所述评价触觉异常性疼痛。为评价抗疼痛效果，在皮肤切开后90分钟i.p.给药载体或试验化合物，在化合物给药30分钟后评价触觉异常性疼痛。
如Chaplan，S.R.，F.W.Bach，J.W.Pogrel，J.M.Chung和T.L.Yaksh，1994，Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw，J.Neurosci.Methods，53，55中所述，用von Frey细丝(Stoelting，Wood Dale，IL)校准，测量触觉异常性疼痛。大鼠放置入在悬挂的金属比网状格栅顶部的倒转的单个塑料笼(20×12.5×20cm)中，使其适应试验场所20分钟。von Frey细丝由笼子的下方通过金属丝网状格栅的开口直接向切口1-3mm(直接邻近)区域垂直施用，随后保持在此位置约8秒，用足够的力导致细丝的轻微弯曲。明确的反应包括后爪由于刺激突然收回或在刺激消失后立即的畏缩行为。用现有(up-down)方法(Dixon，W.J.，1980，Efficient analysis of experimental obseivations，Ann.Rev.PharmacolToxicol.20，441)测定50％收回阈值。
在手术后疼痛的切口模型中，本发明代表性化合物在爪回收反应时间方面相对于盐水载体显示统计学上的明显改变，其效力低于约300μmol/kg。在更优选实施方案中，本发明化合物在手术后疼痛的切口模型中显示低于约50μmol/kg的效力。
神经病性疼痛的脊髓神经结扎模型
使用最初由Kim和Chung(Kim，SH.和JM Chung，1992，Pain 50，355)描述的脊髓神经结扎引起的神经病性疼痛模型(SNL模型)来测试本发明化合物。将大鼠的左侧L5和L6脊髓神经与相邻的椎骨柱分离，用5-0丝缝线在DRG远侧牢固结扎，注意避免损伤L4脊髓神经。假大鼠进行相同的方法，但没有神经结扎。在评价触觉异常性疼痛前，所有动物允许恢复至少一周，不超过三周。
如Chaplan，S.R.，F.W.Bach，J.W.Pogrel，J.M.Chung和T.L.Yaksh，1994，Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw，J.Neurosci.Methods，53，55中所述，用von Frey细丝(Stoelting，Wood Dale，IL)校准，测量触觉异常性疼痛。大鼠放置入在悬挂的金属丝网状格栅顶部的倒转的单个塑料笼(20×12.5×20cm)中，使其适应试验场所20分钟。von Frey细丝垂直施用于选择的后爪的足底表面，随后在此位置保持约8秒，用足够的力导致细丝的轻微弯曲。明确的反应包括后爪由于刺激突然收回或在刺激消失后立即的畏缩行为。用现有方法(Dixon，W.J.，1980，Efficient analysis of experimental obseivations，Ann.Rev.Pharmacol Toxicol.20，441)测定50％收回阈值。仅基线阈值得分小于4.25g的大鼠用于此实验，排除显示运动缺陷动物。还在几个对照组，包括未实验、假手术的和盐水输注的动物以及神经损伤大鼠的对侧爪中评估触觉异常性疼痛阈值。
在神经病性疼痛的脊髓神经结扎模型中，本发明代表性化合物在爪回收反应时间方面相对于盐水载体显示统计学上的明显改变，其效力低于约300μmol/kg。
辣椒碱诱导的继发机制过敏：
让大鼠熟悉实验房间1小时。将大鼠简单地束缚住，通过足底内注射将在10μL载体(10％乙醇和2-羟基丙基环糊精)中的10μg辣椒碱施用到右后爪中央内。在给予辣椒碱后180分钟，在远离注射部位的足跟测定继发机制痛觉过敏(Joshi等人，2006，Neuroscience 143，587-596)。在测试之前30分钟(给予辣椒碱之后150分钟)注射(i.p.)化合物。
如上所述测定触觉异常性疼痛。
d.使用化合物的方法
本发明的一个实施方案涉及在需要治疗的哺乳动物(包括人)中治疗疼痛(例如炎性疼痛、神经病性疼痛和感受伤害性疼痛)的方法。所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的任何本发明化合物或其可药用盐。在一些实施方案中，所述方法包括向哺乳动物联合给药治疗有效量的任何本发明化合物或其可药用盐与一种或多种非甾类抗炎药物(NSAID)。
本发明的另一个实施方案涉及在需要治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法。所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐。
除了本文包含的数据以外，若干证明链证明支持CB2受体在痛觉丧失中发挥作用的结论。例如，Zimmer等人已经报道了非选择性大麻素激动剂Δ9-THC在CB1受体剔除的小鼠中保持某些止痛效力(Zimmer，A.，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，1999，96，5780-5785)。HU-308是第一高度选择性CB2激动剂之一，确定在持久疼痛的大鼠福尔马林模型中引起防感受伤害响应(Hanus，L.，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，1999，96，14228-14233)。CB2-选择性大麻素配体AM-1241显示在急性热疼痛(Malan，T.P.，等人，Pain，2001，93，239-245；Ibrahim，M.M.，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，2005，102(8)，3093-3098)、持久疼痛(Hohmann，A.G.，等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2004，308，446-453)、炎性疼痛(Nackley，A.G.，等人，Neuroscience，2003，119，747-757；Quartilho，A.等人，Anesthesiology，2003，99，955-60)和神经病性疼痛(Ibrahim，M.M.，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，2003，100，10529-10533)的动物模型中强有力的止痛功效。CB2-选择性部分激动剂GW405833，还称为L768242在神经病性、切口以及慢性和急性炎性疼痛的啮齿动物模型中是有效的(Valenzano，K.J.，等人，Neuropharmacology，2005，48，658-672 andClayton，N.，等人，Pain，2002，96，253-260)。由这些CB2-选择性配体引起的止痛作用被CB2受体拮抗剂阻断，而没有被CB1受体拮抗剂阻断。此外，在完全有效的剂量，AM-1241和GW405833缺乏典型CB1受体介导的副作用，提供了证据表明，调节CB2受体可以产生广谱疼痛缓解，具有减轻的副作用倾向性。
存在CB2调节剂的潜能具有阿片样物质节省作用。吗啡的止痛效果和非选择性CB激动剂Δ9-THC之间的协同作用已被证实(Cichewicz，D.L，Life Sci.2004，74，1317-1324)。因此，在与较低剂量的吗啡或其他阿片样物质联合使用时，CB2配体具有叠加或协同的止痛效果，提供降低不利的阿片样物质事件，例如耐药、便秘和呼吸窘迫的策略，而没有牺牲止痛效力。
CB2受体存在于与免疫功能相关的组织和细胞类型中，CB2受体mRNA由从B细胞、天然杀伤细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞和T细胞表达(Galiegue等人，Eur.J.Biochem.，1995，232，54-61)。对CB2剔除小鼠的研究显示CB2受体在调节免疫系统中起作用(Buckley，N.E.，等人，Eur.J.Pharmacol.2000，396，141-149)。虽然在剔除和野生型动物中免疫细胞发展和分化是类似的，但在CB2受体剔除小鼠中不存在Δ9-THC免疫抑制效果，提供了在免疫调节中涉及CB2受体的证据。同样，选择性CB2调节剂可用于治疗自身免疫疾病，包括但不限于多发性硬化、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、1型糖尿病、易激性肠综合征、牛皮癣、银屑病关节炎和肝炎；以及免疫相关疾病，例如但不限于，器官移植后的组织排异、谷蛋白敏感性肠病(腹腔疾病)、哮喘、慢性呼吸窘迫疾病、肺气肿、支气管炎、急性呼吸窘迫综合征、过敏、过敏性鼻炎、皮炎和斯耶格伦综合征。
小神经胶质细胞被认为是中枢神经系统(CNS)的免疫细胞，在其中它们调节免疫响应的引发和进程。只要CNS是健康的，它们是静止的和休眠的。小神经胶质细胞表达各种受体从而能够综览CNS，响应于病理学活动。损伤或伤害CNS导致小神经胶质细胞活化，它以各种形态学改变为特征从而响应于损害。分枝缩回，并且小神经胶质细胞转变成似变形虫细胞，具有噬菌细胞功能。它们能够增殖，迅速迁移到伤害位置，并且产生和释放细胞因子、化学因子(chemokine)和补体组分(Watkins L.R.，等人，Trends in Neuroscience，2001，24(8)，450；Kreutzberg，G.W.，Trends Neurosci.，1996，19，312-318)。CB2受体在小神经胶质细胞中的表达取决于炎症状态，相对于静止或完全活化的小神经胶质细胞，在接触抗原的、增殖和迁移的小神经胶质细胞中发现较高含量的CB2(Carlisle，S.J.，等人Int.Immunopharmacol.，2002，2，69)。神经炎症诱导小神经胶质细胞形态的许多改变，存在CB2受体和大麻素系统内的其它组分的增量调节。可以想像，在神经炎症期间CB2受体可变得对药理学作用更加敏感(Walter，L.，Stella，N.，Br.J.Pharmacol.2004，141，775-785)。神经炎症出现在几种神经变性疾病中，观察到小神经胶质CB2受体的诱导(Carrier，E.J.，等人，Current Drug Targets-CNS&Neurological Disorders，2005，4，657-665)。因此，CB2配体可临床用于治疗神经炎症。
在正常健康人小脑中的血管周小神经胶质细胞中检测到CB2受体表达(Nunez，E.，等人，Synapse，2004，58，208-213)，血管周细胞是位于相邻于CNS血管的免疫调节细胞，与软组织小神经胶质细胞和星形细胞一起，它们在保持CNS动态平衡和血-脑屏障功能中起关键作用(Williams，K.，等人，Glia，2001，36，156-164)。还在大脑微血管内皮细胞中检测到CB2受体表达，它代表血-脑屏障的主要组分(Golech，S.A.，等人，Mol.Brain Res.，2004，132，87-92)。最近的报导显示在患有猿免疫缺陷病毒诱导的脑炎的短尾猿大脑中CB2受体表达增量调节(Benito，C.，等人，J.Neurosci.2005，25(10)，2530-2536)。因此，影响CB2受体信号的化合物可保护血-脑屏障，临床用于治疗神经炎症和各种神经炎症疾病，包括逆转录病毒脑炎，它发生于在CNS中人免疫缺陷病毒(HIV)的感染。
多发性硬化是CNS的免疫传递疾病，其中神经元传导神经脉冲的能力由于脱髓鞘和轴突伤害变弱。由慢性炎症的结果发生脱髓鞘，随后导致广泛的临床症状，其不可预先地波动，通常随年龄恶化。这些症状包括疼痛肌肉痉挛、颤动、共济失调、运动虚弱、括约肌功能障碍和说话困难(Pertwee，R.G.，Pharmacol.Ther.2002，95，165-174)。在实验自免疫脑脊髓炎(EAE)过程中，CB2受体在活化小神经胶质细胞中增量调节(Maresz，K.，等人，J.Neurochem.2005，95，437-445)。CB2受体活化预防炎性细胞，例如白细胞补充入CNS(Ni，X.，等人，MultipleSclerosis，2004，10，158-164)，在实验、渐进的脱髓鞘中起保护作用(Arevalo-Martin，A.；等人，J.Neurosci.，2003，23(7)，2511-2516)，它们是多发性硬化发展过程中的关健特征。因此，CB2受体调节剂提供脱髓鞘病理学的唯一治疗。
阿尔茨海默病是慢性神经变性疾病，被认为是老年痴呆的最常见形式。近年的研究显示在与阿尔茨海默病患者的大脑的小神经胶质细胞相关的神经炎斑中CB2受体表达增量调节(Benito，C.，等人，J.Neurosci.，2003，23(35)，11136-11141)。在体外，用CB2受体激动剂JWH-133治疗取消β-淀粉样蛋白诱导的小神经胶质细胞活化和神经毒性，结果可用CB2拮抗剂SR144528阻断(Ramirez，B.G.，等人，J.Neurosci.2005，25(8)，1904-1913)。CB2调节剂同时具有抗炎症和神经保护作用，因此临床用于治疗神经炎症和提供与阿尔茨海默病发展中相关的神经保护。
在人炎性肠疾病组织中观察到增加水平的上皮CB2受体表达(Wright，K.，等人，Gastroenterology，2005，129，437-453)。在大鼠中诱导了在内毒素炎症后重新确定正常输送的CB2受体的活化(Mathison，R.，等人，Br.J.Pharmacol.2004，142，1247-1254)。CB2受体在人结肠上皮细胞系中的活化抑制TNF-α诱导的白介素-8(IL-8)释放(Ihenetu，K.等人，Eur.J.Pharmacol.2003，458，207-215)。由上皮细胞释放的化学因子，例如嗜中性化学引诱剂，IL-8在炎性肠病中增量调节(Warhurst，A.C.，等人，Gut，1998，42，208-213)。因此，给药CB2受体调节剂代表了治疗治疗炎症和肠胃道疾病，包括但不限于炎性肠病、易激性肠综合征、分泌性腹泻、溃疡性大肠炎、局限性回肠炎和胃食管逆流疾病(GERD)新方法。
肝纤维化作为慢性肝损伤响应发生，最终导致硬化，由于门静脉高血压、肝功能衰竭和肝细胞癌的严重并发症，它是主要的世界范围的健康问题(Lotersztajn，S.，等人，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，2005，45，605-628)。虽然不能在正常人肝中检测到CB2受体，但CB2受体表达肝硬化患者的肝活组织检查样本。在培养的肝肌纤维原细胞中CB2受体的活化产生有效的抗纤维化作用(Julien，B.，等人，Gastroenterology，2005，128，742-755)。此外，相对于野生型小鼠，慢性给药四氯化碳后，CB2剔除的小鼠发展提高的肝纤维化。给药CB2受体调节剂代表治疗肝纤维化的唯一方法。
CB2受体包含在由白介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)诱导的神经保护和消炎机理中(Molina-Holgado，F.，等人，J.Neurosci.，2003，23(16)，6470-6474)。IL-1ra是重要消炎细胞因子，它保护抵抗缺血性、兴奋毒素和外伤脑损伤。CB2受体在传递这些神经保护作用中发挥作用，表明CB2配体用于治疗外伤脑损伤、休克和减轻脑损害。
咳嗽是许多炎性肺病，包括哮喘、慢性窘迫性肺病、病毒感染和肺纤维化的主要和持久症状(Patel，H.J.，等人，Brit.J.Pharmacol.，2003，140，261-268)。近年的研究提供在呼吸道中存在神经元CB2受体的证据，表明CB2受体活化在抑制咳嗽中的作用(Patel，H.J.，等人，Brit.J.Pharmacol.，2003，140，261-268 and Yoshihara，S.，等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2004，170，941-946)。外来和内生大麻素配体均经CB2受体抑制C-纤维活化，并且降低呼吸道组织中的神经性炎性反应(Yoshihara，S.，等人，J.Pharmacol.Sci.2005，98(1)，77-82；Yoshihara，S.，等人，Allergy and Immunology，2005，138，80-87)。因此，CB2选择性调节剂作为止咳药，用于治疗肺炎、慢性咳嗽和各种呼吸道炎性疾病，包括但不限于哮喘、慢性窘迫性肺病和肺纤维化。
骨质疏松症是以降低的骨质量为特征的疾病，它导致骨微观结构的退化和增加的骨折可能性。年龄与骨损失有关，据估计所有高加索妇女的50％在80岁时患有骨质疏松症(Ralston，S.H.，Curr.Opin.Pharmacol.，2003，3，286-290)。对骨质量密度存在一个真实的遗传分布，CB2受体基因与人骨质疏松症相关(Karsak，M.，等人，Human MolecularGenetics，2005，14(22)，3389-3396)。破骨细胞和造骨细胞主要通过一个称为重建的过程来保持骨结构和功能，其包括骨的再吸收和合成(Boyle，W.J.，等人，Nature，2003，423，337-342)。在破骨细胞和造骨细胞前体细胞中检测到CB2受体表达，在小鼠中给药CB2激动剂导致骨形成中的剂量依赖的增加(Grotenhermen，F.and Muller-Vahl，K.，Expert Opin.Pharmacother.，2003，4(12)，2367-2371)。大麻素反激动剂，包括CB2选择性反激动剂SR144528，已显示在绝经后骨质疏松症模型的小鼠中抑制破骨细胞活性，和逆转卵巢切除术引起的骨损失(Ralston，S.H.，等人，Nature Medicine，2005，11，774-779)。因此，CB2调节剂用于治疗和预防骨质疏松、骨关节炎和骨疾病。
动脉粥样硬化是慢性炎性疾病，是心脏病和休克的最主要原因。在人和小鼠动脉粥样硬化斑中检测到CB2受体。向阿朴脂蛋白E剔除的小鼠给药低剂量THC减缓动脉粥样硬化损害的进程，该效果由CB2选择性拮抗剂SR144528抑制(Steffens，S.，等人，Nature，2005，434，782-786)。因此，具有CB2受体活性的化合物临床用于治疗动脉粥样硬化。
CB2受体在免疫系统的恶性细胞中表达，靶向CB2受体以诱导细胞凋亡，构成治疗免疫系统恶性肿瘤的新方法。选择性CB2受体激动剂诱导恶性神经胶质瘤(Sanchez，C.，等人，Cancer Res.，2001，61，5784-5789)、皮肤癌(Casanova，M.L.，等人，J.Clin.Invest.，2003，111，43-50)和淋巴瘤(McKallip，R.J.，等人，Blood，2002，15(2)，637-634)的衰退。因此，CB2调节剂用作抗癌药物治疗免疫器官的肿瘤。
最近的研究表明，在大鼠胰腺β-细胞和非β-细胞中存在大麻素CB1和CB2受体免疫反应性，将内分泌胰腺加到脂肪组织和肝脏中，作为葡萄糖动态平衡的内源性大麻素调节，这意味着CB2-选择性调节剂可用于治疗糖尿病和肥胖症(Bermudez-Silva等人，Eur.Journal ofPharmacology，2007)。
CB2受体的活化已被证实保护心脏防止缺血和再灌注的有害影响(Lepicier，P.，等人，Brit.J.Pharm.2003，139，805-815；Bouchard，J.-F.，等人，Life Sci.2003，72，1859-1870；Filippo，C.D.，等人，J.Leukoc.Biol.2004，75，453-459)。因此，CB2调节剂可用于治疗或预防心血管疾病和心肌梗塞的发展。
在本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可变化以得到针对特定患者、组合物和给药方式所需治疗响应有效的活性化合物的量。选择的剂量水平将取决于特定化合物的活性、给药途径、所治疗的症状的严重程度和所治疗患者的症状和先前的医疗史。然而，本领域技术人员知道以低于达到期望疗效所需的水平开始化合物的剂量并且逐渐提高剂量直至达到期望的疗效。
本发明化合物还可以作为药物组合物给药，所述药物组合物包含化合物和一种或多种可药用载体。短语本发明化合物的“治疗有效量”是指在以施用于任何医治治疗的合理效果风险比下治疗疾病的化合物的足够量。然而，应理解本发明化合物和组合物的总日用量将于临床医生在合理医治判断范围内决定。对任何特定患者具体的治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括所治疗的病症和病症严重程度；所使用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所采用的特定化合物的分泌速率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物联合或同时使用的药物等医学技术中已知的因素。例如，本领域众所周知，以低于达到期望疗效所需的水平开始化合物的剂量并且逐渐提高剂量直至达到期望的疗效。
向人或其他动物给药的本发明化合物的总日剂量在约0.1mg/kg体重至约100mg/kg体重范围内。更优选的剂量可以在约0.3mg/kg体重至约30mg/kg体重范围内。如果需要，有效日剂量可分成多个剂量用于给药。因此，单剂量组合物可含有该量或其构成日剂量的约数。
e.药物组合物
本发明还提供了药物组合物，其含有本发明化合物或其可药用盐或溶剂化物。药物组合物含有与一种或多种无毒可药用载体一起配制的本发明化合物。
本发明的另一个方面是药物组合物，其中包含单独或者与一种或多种非甾类抗炎药物(NSAID)组合的本发明化合物或其可药用盐与一种或多种可药用载体。
本发明的药物组合物可口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、局部(例如作为粉末、软膏或滴剂)、颊或作为口服或鼻内喷雾向人或其他哺乳动物给药。用于本文的术语“肠胃外”是指给药方式，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下和关节内注射和输注。
用于本文的术语“可药用载体”是指无毒惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、包胶囊材料或各种类型的配制辅料。可用作可药用的载体的材料的某些实例是，糖，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于羧基甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；粉末黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油，例如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如聚乙二醇；酯，例如但不限于油酸乙酯和乳酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液以及其他无毒相容的润滑剂，例如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、增甜剂、矫味剂和加香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中，这是根据制剂人员的判断。
用于肠胃外注射的本发明的药物组合物含有可药用的无菌含水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液以及在使用前用于重新配制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(例如乙二醇、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄榄油)、注射用有机酯(例如油酸乙酯)和其合适的混合物。合适的流动性可例如通过使用涂层材料，例如卵磷脂、在分散液情况下通过保持所需的粒度和通过使用表面活性剂保持。
这些组合物还可含有辅料，例如防腐剂、增湿剂、乳化剂和分散剂。预防微生物作用可通过包括各种抗菌和抗真菌药物，例如对羟基苯甲酸酯、氧代丁醇、苯酚山梨酸等确保。同样合适的是包括等张剂，例如糖、氯化钠等，可注射药物形式的延长吸收可通过包括延迟吸收的药物，例如单硬脂酸铝和明胶实现。
在某些情况下，为延长药物的效果，需要减缓药物由皮下或肌内注射中吸收，这可通过使用具有较差水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液实现。因而药物的吸收速率取决于其溶解的速率，进而取决于结晶尺寸和结晶形式。作为选择，肠胃外给药药物形式的延迟吸收通过在油赋形剂中溶解或悬浮药物实现。
注射贮库形式通过在可降解聚合物，例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊基质制备，根据药物与聚合物的比率和所使用的具体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)，储存注射用配方还可通过在与身体组织相容的脂质体或微乳液中夹带药物制备。
注射用制剂可通过经细菌保留过滤器或以无菌固体组合物形式加入消毒剂消毒，消毒剂在使用前可溶解或分散在无菌水或其他无菌注射介质中。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在该固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性、可药用的载体或赋形剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或如下组分混合，a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解延迟剂，例如石蜡；f)吸收加速剂，例如季铵化合物；g)增湿剂，例如鲸蜡基醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可含有缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可在软和硬填充明胶胶囊中用作填料，使用载体，例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可用涂层和壳制备，例如肠衣涂层和其他药物配制技术中已知的涂层。它们可任选含有乳浊剂，还可以组合物，它们仅仅或优先在肠道的某些部分，任选以延迟方式释放活性成分。可使用的植入的组合物的实例包括聚合物和蜡。
如果需要，活性化合物还可以与一种或多种上述载体呈微胶囊化形式。
用于口服给药的液体剂型包括可药用的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有常用于现有技术的惰性稀释剂，例如水和其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽、花生、玉米、微生物、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和它们的混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还含有辅料，例如增湿剂、乳化和悬浮剂、增甜剂、矫味剂和香料剂。
除活性化合物外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂基醇、聚氟乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄氏胶和它们的混合物。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可通过将本发明化合物与合适的非刺激性载体或载体，例如可可脂、聚乙二醇或在室温下是固体但在体温下是液体，因而在直肠或阴道腔内熔融并释放活性化合物的的栓剂蜡混合制备。
本发明化合物还可以脂质体形式给药，如现有技术中已知，脂质体通常由磷脂或其他脂质物质得到，脂质体通过单或多薄层水合液体结晶形成，它们的含水介质中分散。可以使用使用能够形成脂质体的无毒、生理学可接受和可代谢的脂质。除本发明化合物外，脂质体形式的本发明组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是天然和合成的磷脂和磷脂酰基胆碱(卵磷脂)，单独或一起使用。
形成脂质体的方法是现有技术中已知的，参见例如Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33及以下。
用于本发明化合物局部给药用剂型包括粉剂、喷雾剂或软膏剂和吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与可药用的载体和任何需要的防腐剂、缓冲液或可能需要的推进剂混合。眼制剂、眼膏、分级和溶液也包括在本发明的范围内。
本发明化合物可以以衍生自无机或有机酸的其可药用盐的形式使用。术语“可药用盐”是指那些盐，所述盐在合理医学判断范围内，适用于接触人和低等动物的组织而没有异常毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理的效益/危险比率相称。
可药用盐为本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人详细描述了可药用盐(J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1 et seq)。所述盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应从而在原位单独制备。代表性酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。而且，可将碱性含氮基团用试剂季铵化，所述试剂如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。从而得到可溶解或可分散在水或油中的产物。可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括此类无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及此类有机酸如乙酸、富马酸、草酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可通过将含羧酸部分与合适的碱(例如但不限于可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。可药用盐包括但不限于以碱金属或碱土金属为基础的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝的盐等，和非毒性季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
术语“可药用前药”或“前药”用于本文时，代表本发明化合物的那些前药，所述前药在合理医学判断的范围内，适用于接触人和低等动物的组织而没有异常毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理的效益/危险比率相称，并有效于其预期用途。
本发明包括通过合成方式形成的或者通过前药的生物转化形成的本发明化合物。
本发明化合物可作为非溶剂化以及溶剂化形式存在，包括水合形式，例如半水合物。通常，与可药用溶剂，例如水和乙醇的溶剂化形式对本发明的用途而言等同于非溶剂化形式。
f.一般合成
本发明包括通过合成方法或者通过代谢方法制备的本发明化合物。通过代谢方法制备本发明化合物包括在人体或动物体中发生的过程(体内)或者在体外发生的过程。
本发明化合物可以通过众所周知用于制备这类化合物的多种方法来制备。例如，其中除非另有说明否则基团R1、R2和R3具有发明概述部分中所给出含义的本发明化合物可以如反应方案1-4中所示来合成。
在反应方案和实施例的描述中使用的缩写是：DMAP是指4-(二甲基氨基)吡啶，DMF是指N，N-二甲基甲酰胺，DMSO是指二甲亚砜，EDCI是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc是指乙酸乙酯，CHCl3是指氯仿，CH2Cl2是指二氯甲烷，CH3CN是指乙腈，
HOBt是指1-羟基苯并三唑水合物，并且THF代表四氢呋喃。
反应方案1
使用本领域已知反应条件，通过用式R3COOH的酸或式R3C(O)Cl的酰氯处理，可以将其中X1是NR1R2，并且X2是氢的式(1)化合物转化成通式(I)化合物。例如，将约等摩尔量的式(1)化合物与式R3C(O)Cl化合物在溶剂例如氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃或其混合物中，于碱例如但不限于二异丙基乙胺存在下反应，获得式(I)化合物。式(I)化合物与式R3COOH的酸之间的偶联反应可以在偶联试剂存在下，任选在偶联辅助剂存在下，以及任选在碱存在下进行。偶联试剂的实例包括但不限于1，1’-羰基二咪唑(CDI)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、以聚合物为载体的1，3-二环己基碳二亚胺(PS-DCC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。偶联辅助剂的实例包括但不限于1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)。合适的碱的实例包括但不限于N-甲基吗啉和二异丙基乙胺。该反应通常在溶剂例如但不限于四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯及其混合物中进行。典型的反应可以在约0℃至约65℃之间的温度下进行，并且任选在微波反应器中进行以帮助偶联。
同样，通式(I)化合物还可以使用与上述类似的反应条件，通过用式NHR1R2的胺处理而由其中X1是Cl或OH，并且X2是C(O)R3的(1)制得。
式R3COOH的酸可以商购获得(例如3a，6a-二甲基六氢-1H-1，4-亚甲基环戊二烯并[c]呋喃-1-甲酸)，或者由相应的市售酯制得。某些酸可以使用一般方法，例如反应方案2-4中描述的一般方法来制得。
反应方案2
Figure G2008800240934D00351
Harrowven，David C.；Lucas，Matthew C.；Howes，和Peter D.在Tetrahedron，2001，57，9157-9162中报道了其中p是0的式(2)化合物的合成。其中p是0的式(2)化合物可商购获得。将其中p是0或1的式(2)化合物用间氯过苯甲酸，在溶剂例如但不限于二氯甲烷中，于大约室温(例如20-25℃)处理，获得式(3)化合物。将(3)用还原剂例如硼氢化钠在溶剂例如但不限于甲醇中还原，获得其中X3是氢的式(4)的醇。将(3)用甲基锂在溶剂例如但不限于四氢呋喃中处理，获得其中X3是甲基的式(4)的醇。在氧化条件例如Swern氧化下，可以将其中X3是氢或甲基的式(4)的醇转化成式(5)的醛。所得醛可以进一步用氧化剂例如含有亚氯酸钠以及任选助溶剂例如2-甲基丁-2-烯的的水溶液或醇溶液处理，获得式(6)的酸。其中X3是氢的式(6)的酸也可以得自相应甲酯的水解(Partch R.，Brewster W.，和Stoke B.，Croatia Chemical Acta，1969，58(4)，661-669)，例如通过在醇(例如甲醇)和水的混合物中于约室温至所用溶剂系统的约回流温度之间的温度下用氢氧化钠处理来获得。
反应方案3
Figure G2008800240934D00361
在大约室温，可以使用弱还原剂，例如但不限于硼氢化钠将式(7)的酮(Bartlett，P.A.，Nakagawa，Y.，Johnson，C.R.，Reich，S.H.，Luis，A.，J.Org.Chem.，1988，53，3195-3210)选择性地还原成式(8)的醇。在酸例如但不限于盐酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸存在下，可以将式(8)的醇转化成式(9)化合物。使用本领域技术人员已知的方法，将式(9)化合物水解，获得式(10)的酸。例如，可以在碱例如但不限于氢氧化钠在水与醇(例如甲醇)的混合物中的溶液创造性，于室温将(9)转化成(10)。
反应方案4
Figure G2008800240934D00362
式(11)化合物的合成已经在Khusnutdinov，R.I.，Shchadneva，N.A.，Baiguzina，A.R.，Lavrent’eva，Y.Y.，Burangulova，R.Y.，Dzhemelev，U.M.，Neftekhimiya，2004，44，148-155中描述过。通过在溶剂例如醇(例如甲醇)、水或其混合物中于约室温至所用溶剂系统的约回流温度之间的温度下用碱例如碳酸钾处理，可以将式(11)化合物转化成式(12)化合物。用本领域技术人员已知的弱还原剂，例如但不限于用硼氢化钠在醇溶剂例如甲醇中于大约室温(20-25℃)处理，可以将所得化合物还原成相应的醇(13)。在溶剂例如四氢呋喃中，于大约室温(20-25℃)，用酸例如但不限于对甲苯磺酸、盐酸或三氟乙酸处理该醇，获得式(14)化合物。通过根据本领域技术人员已知的方法将酯水解，例如通过碱催化的水解，可以将式(14)的酯转化成式(15)的酸。
应当理解，在实施例部分说明的合成方案和具体实施例是举例说明的，不用途限制发明范围，发明范围由附加的权利要求书定义。合成方法和具体实施例的所有替代、改性和等价物包括在权利要求的范围内。
对于每个单个步骤的最佳反应条件和反应时间可根据所采用的特定反应物和在所用的反应物中存在的取代基变化。除非另有说明，溶剂、温度和其他反应条件可容易地由本领域技术人员选择，具体方法在实施例部分提供。反应可以常规方法后处理，例如由残余物脱除溶剂，根据本领域通常已知的方法进一步纯化，例如但不限于结晶、蒸馏、提取、研制和色谱法。除非另有说明，原料和试剂是商业获得的或可由本领域技术人员由商业获得的材料用化学文献中描述的方法制备。
常规实验，包括反应条件、试剂和合成途径的顺序的合适处理、可能会与反应条件不相容的任何化学官能团的保护和在方法的反应顺序中的合适点脱保护均包括在发明的范围内。合适的保护基团和使用合适的保护基团的保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员已知的，其实例可在T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups in ChemicalSynthesis(第3版)，John Wiley&Sons，NY(1999)中找到，其全文引入本文以供参考。本发明化合物的合成可通过由类似于上文描述的合成方案和具体实施例中描述的方法完成。
原料，如果不是商业获得的，可通过选自标准有机化学技术，类似于已知的、结构类似的化合物的合成方法或类似于上述反应方案或在合成实施例部分描述的方法的技术的方法制备。
在需要本发明化合物的旋光形式时，其可通过用旋光原料(例如通过合适反应步骤的不对称引入而制备的)进行本文描述的方法之一或者用标准方法(例如色谱分离法、重结晶或酶拆分)通过拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物得到。
同样，当需要本发明化合物纯几何异构体时，其可通过用纯几何异构体作原料进行上述方法之一，或者用标准方法，例如色谱分离法通过拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物得到。
g.实施例
通过参考下列实施例将更好地理解本发明化合物和方法，所述实施例旨在作为举例说明，而不是限制本发明的范围。本申请的化合物是通过ACD/ChemSketch version 5.01(由Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，ON，Canada开发)命名的或者给出与ACD命名法一致的名称。
实施例1
2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯
向在40mL苯内的实施例12(1.4g，4.0mmol)中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ，1.8g，8.0mmol)。将该混合物温热至回流并且搅拌2小时。然后将该混合物冷却至室温，并且经由
Figure G2008800240934D00381
和硅胶过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩，并且通过柱色谱法纯化残余物(SiO2，75％己烷∶乙酸乙酯)，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.26(s，6H)，1.36(s，6H)，1.52(t，J＝7.1Hz，3H)，1.54(s，1H)，4.50(q，J＝7.1Hz，2H)，7.27(ddd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.40(ddd，J＝8.1，7.1，1.0Hz，1H)，7.71(ddd，J＝8.1，1.4，0.7Hz，1H)，8.27(ddd，J＝8.1，0.7Hz，1H)，11.79(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 346(M+H)+；元素分析：C19H23NO3S的计算值：C，66.06；H，6.71；N，4.05.实测值：C，65.93；H，6.49；N，3.92.
实施例2
N-乙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例1中描述的方法，用实施例29B替代实施例12而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.24(s，6H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.35(s，6H)，1.54(s，1H)，3.58(m，2H)，6.21(s，1H)，7.26(m，1H)，7.41(ddd，J＝7.7，0.8Hz，1H)，7.76(m，2H)，12.04(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 345(M+H)+；元素分析：C19H24N2O2S·0.2CH3OH的计算值：C，66.56；H，6.77；N，7.84.实测值：C，66.86；H，7.08；N，8.01.
实施例3
N-异丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例1中描述的方法，用实施例30替代实施例12而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.24(s，6H)，1.35(s，3H)，1.35(s，6H)，1.37(s，3H)，1.55(s，1H)，4.36(m，1H)，6.06(m，1H)，7.27(ddd，J＝8.1，7.2，1.0Hz，1H)，7.42(ddd，J＝8.2，7.2，1.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(m，1H)，12.03(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 359(M+H)+；元素分析：C20H26N2O2S的计算值：C，67.01；H，7.31；N，7.81.实测值：C，66.81；H，7.69；N，7.74.
实施例4
2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶 -3，6(5H)-二甲酸6-叔丁酯3-乙酯
实施例4A
2-氨基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-3，6-二甲酸6-叔丁酯3-乙酯
向4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(25.1g，0.13mol)、氰基乙酸乙酯(14.8mL，0.14mol)和硫(4.4g，0.14mol)在200mL乙醇内的溶液中加入吗啉(30.8mL，0.35mol)。将该混合物温热至50℃，并且搅拌3小时。然后将该反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释并过滤。将残余物用水和乙醚洗涤。将滤液减压浓缩，并且经由柱色谱法纯化(SiO2，70％己烷∶乙酸乙酯)。将所得材料与过滤残余物合并，获得了本标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 327(M+H)+.
实施例4B
2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶 -3，6(5H)-二甲酸6-叔丁酯3-乙酯
如实施例12中所述将实施例4A与2，2，3，3-四甲基环丙烷羰基氯反应，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.23(s，6H)，1.32(s，6H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.48(s，10H)，2.87(m，2H)，3.64(t，J＝5.8Hz，2H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，4.47(s，2H)，11.27(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 451(M+H)+；元素分析：C23H34N2O5S·0.5H2O的计算值：C，60.11；H，7.68；N，6.10.实测值：C，60.09；H，7.59；N，5.84.
实施例5
2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶 -3-甲酸乙酯
实施例5A
2-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶 -3-甲酸乙酯
在0℃向在4mL CH2Cl2内的实施例4B(0.5g，1.1mmol)中加入三氟乙酸。让该混合物温热至室温，并且搅拌2小时。将该混合物减压浓缩，并且经由柱色谱法纯化(SiO2，9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，获得了本标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 351(M+H)+.
实施例5B
2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶 -3-甲酸乙酯
向在5mL 10％ CH3OH的乙酸乙酯溶液内的实施例5A(0.19g，0.53mmol)中加入在2mL乙酸乙酯中的对甲苯磺酸一水合物(0.1g，0.53mmol)。通过过滤分离所得沉淀，获得了本标题化合物，为对甲苯磺酸盐。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92(t，J＝7.5Hz，3H)，1.31(s，12H)，1.68(dd，J＝11.2，5.1Hz，2H)，2.31-2.36(m，1H)，3.50(s，3H)，4.17-4.26(m，4H)，4.34(q，J＝7.0Hz，2H)，7.50-7.57(m，2H)，7.67-7.74(m，2H)，9.41-9.62(m，1H)，11.30(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 351(M+H)+；元素分析：C18H26N2O3S·C7H8O3S·1.6H2O的计算值：C，54.45；H，6.80；N，5.08.实测值；C，54.21；H，6.53；N，4.84.
实施例6
6-甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c] 吡啶-3-甲酸乙酯
向实施例5A(0.20g，0.58mmol)在5mL甲醛(36％水溶液)内的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.19g，0.87mmol)。将该混合物在室温搅拌18小时，并且用5mL饱和碳酸氢钠水溶液处理，用5mL CH2Cl2稀释。分离各层，并且将有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并且经由柱色谱法纯化(SiO2，9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，获得了本标题化合物的游离碱。然后如实施例5B所述将该游离碱转化成相应的对甲苯磺酸盐，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.16(s，1H)，1.24(s，3H)，1.26(s，3H)，1.32(s，3H)，1.34(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，2.33(s，3H)，3.03(d，J＝4.8Hz，3H)，3.18-3.40(m，2H)，3.69-3.79(m，1H)，3.96(dd，J＝15.1，5.9Hz，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，4.52-4.62(m，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，2H)，7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，11.28(s，1H)，11.80(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+；元素分析：C19H28N2O3S·1.25C7H8O3S的计算值：C，57.49；H，6.61；N，4.83.实测值：C，57.20；H，6.50；N，4.96.
实施例7
2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例1中描述的方法，用实施例5A替代实施例12而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.26(s，1H)，1.29(s，6H)，1.37(s，6H)，1.53(t，J＝7.1Hz，3H)，4.52(q，J＝7.1Hz，2H)，8.11(d，J＝5.4Hz，1H)，8.51(d，J＝5.4Hz，1H)，8.94(s，1H)，11.89(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 347(M+H)+；元素分析：C18H22N2O3S的计算值：C，62.40；H，6.40；N，8.09.实测值：C，62.44；H，6.37；N，8.07.
实施例8
N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨 基}-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺
实施例8A
3-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-2-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨 基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将实施例4B的产物和2-甲氧基乙基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 480(M+H)+.
实施例8B
2-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶 -3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
本标题化合物是按照实施例5A中描述的方法，用实施例8A替代实施例4B而制备的。MS(DCI/NH3)m/z 380(M+H)+.
实施例8C
N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨 基}-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例6中描述的方法，用实施例8B替代实施例5A而作为对甲苯磺酸盐而制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.25(s，6H)，1.30(s，6H)，1.32(s，1H)，2.36(s，3H)，3.06(s，3H)，3.09-3.16(m，2H)，3.29-3.35(m，1H)，3.39(s，3H)，3.41-3.48(m，1H)，3.55-3.62(m，4H)，4.22-4.32(m，1H)，4.50-4.59(m，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.66-7.71(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 394(M+H)+；元素分析：C20H31N3O3S·C7H8O3S·1.5H2O的计算值：C，54.71；H，7.14；N，7.09.实测值：C，54.69；H，7.29；N，7.10.
实施例9
4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲酰胺
实施例9A
4，5-二甲基-2-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，用2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-甲酸乙酯(Maybridge)替代2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯而制备的。MS(DCI/NH3)m/z 324(M+H)+.
实施例9B
4，5-二甲基-2-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-噻吩-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例29A中描述的方法，用实施例9A替代实施例12而制备的。MS(DCI/NH3)m/z 296(M+H)+.
实施例9C
4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲酰胺
向实施例9B(0.30g，1.0mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.21mL，1.2mmol)在5mL四氢呋喃内的溶液中加入o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，0.41g，1.1mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时，加入5mL NH4OH，并且将该反应混合物再搅拌1小时。将该混合物减压浓缩，并且将残余物溶解在10mL CH2Cl2中。加入NH4Cl(5mL)，分离各层，并且将水层用2×5mL CH2Cl2萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且经由柱色谱法纯化(SiO2，50％己烷∶乙酸乙酯)，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.15(s，1H)，1.21(s，6H)，1.32(s，6H)，2.26(s，3H)，2.30(s，3H)，5.60-5.84(m，2H)，11.88(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 295(M+H)+；元素分析：C15H22N2O2S的计算值：C，61.19；H，7.53；N，9.52.实测值：C，61.28；H，7.74；N，9.44.
实施例10
2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃 -3-甲酸乙酯
实施例10A
2-氨基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸乙酯
向四氢-4H-吡喃-4-酮(5g，49.9mmol)、氰基乙酸乙酯(5.9mL，54.9mmol)和硫(1.8g，54.9mmol)在80mL乙醇内的溶液中加入吗啉(12.2mL，0.14mol)。将该混合物温热至50℃，搅拌3小时，并且冷却至室温，减压浓缩。将残余物溶解在20mL CH2Cl2中，并且用10mL NH4Cl洗涤。分离各层，并且将水层用2×5mL CH2Cl2萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并且经由柱色谱法纯化(SiO2，50％己烷∶乙酸乙酯)，获得了本标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 228(M+H)+.
实施例10B
2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃 -3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，用实施例10A替代2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.15(s，1H)，1.23(s，6H)，1.32(s，6H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，2.83-2.93(m，2H)，3.93(t，J＝5.6Hz，2H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，4.67(t，J＝1.9Hz，2H)，11.26(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z352(M+H)+；元素分析：C18H25NO4S的计算值：C，61.51；H，7.17；N，3.99.实测值：C，61.19；H，6.99；N，3.72.
实施例11
N-乙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H-噻吩并 [2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
将实施例10B的产物乙基胺如实施例29A和实施例29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.18(s，1H)，1.21(s，6H)，1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，1.32(s，6H)，2.77-2.83(m，2H)，3.41-3.55(m，2H)，3.98(t，J＝5.3Hz，2H)，4.71(t，J＝1.7Hz，2H)，5.70-5.82(m，1H)，12.02(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 352(M+H)+；元素分析：C18H26N2O3S的计算值：C，61.69；H，7.48；N，7.99.实测值：C，61.58；H，7.39；N，7.94.
实施例12
2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酸 乙酯
步骤1
将2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸(Aldrich，1.0g，7.0mmol)在10mLSOCl2中的溶液温热至回流，并且搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，并减压浓缩。将该材料溶解在10mL苯中，并减压浓缩。将该稀释和浓缩再重复两次。该酰氯粗产物不用进一步纯化或表征而直接使用。
步骤2
在0℃向2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(Aldrich)(1.2g，5.3mmol)和吡啶(0.51mL，6.3mmol)在40mL CH3CN内的溶液中经由插管加入在5mL CH3CN中的步骤1的产物。加入完全后移去冰浴，将该反应混合物温热至回流，并且搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，用20mL CH2Cl2稀释，并且用10mL NH4Cl洗涤。分离各层，并且将水层用2×5mL CH2Cl2萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并且经由柱色谱法纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.26(s，6H)，1.27(s，1H)，1.29(s，6H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)，1.74-1.85(m，4H)，2.59-2.66(m，2H)，2.73-2.81(m，2H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 350(M+H)+；元素分析：C19H27NO3S的计算值：C，65.30；H，7.79；N，4.01.实测值：C，65.29；H，7.66；N，4.06.
实施例13
2-[(环己基羰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，用环己烷甲酸替代2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸而制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm1.24-1.58(m，5H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.68-1.88(m，7H)，1.95-2.05(m，2H)，2.37-2.51(m，1H)，2.60-2.67(m，2H)，2.72-2.83(m，2H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 336(M+H)+；元素分析：C18H25NO3S的计算值：C，64.45；H，7.51；N，4.18.实测值：C，64.53；H，7.66；N，4.06.
实施例14
2-[(2-乙基丁酰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，用2-乙基丁酸替代2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸而制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm0.93(t，J＝7.5Hz，6H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.56-1.74(m，4H)，1.75-1.86(m，4H)，2.22-2.34(m，1H)，2.61-2.68(m，2H)，2.74-2.84(m，2H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 324(M+H)+；元素分析：C17H25NO3S的计算值：C，63.13；H，7.79；N，4.33.实测值：C，63.08；H，8.08；N，4.18.
实施例15
2-[(环己基羰基)氨基]-N-甲基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺
将实施例13的产物和甲基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.20-1.40(m，3H)，1.45-1.61(m，2H)，1.65-1.73(m，1H)，1.78-1.89(m，6H)，1.97-2.06(m，2H)，2.37(tt，J＝11.6，3.7，3.6Hz，1H)，2.64-2.73(m，4H)，2.98(d，J＝5.1Hz，3H)，5.94(s，1H)，12.17(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+；元素分析：C17H24N2O2S的计算值：C，63.72；H，7.55；N，8.74.实测值：C，63.47；H，7.45；N，8.55.
实施例16
N-苄基-2-[(环己基羰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺
将实施例13的产物和苄基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.19-1.41(m，3H)，1.45-1.62(m，2H)，1.64-1.73(m，1H)，1.76-1.88(m，6H)，1.96-2.06(m，2H)，2.38(tt，J＝11.5，3.6Hz，1H)，2.61-2.72(m，4H)，4.63(d，J＝5.4Hz，2H)，6.18-6.26(m，1H)，7.27-7.42(m，5H)，12.15(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+；元素分析：C23H28N2O2S的计算值：C，69.66；H，7.12；N，7.06.实测值：C，69.62；H，7.07；N，6.88.
实施例17
N-甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩 -3-甲酰胺
将实施例12的产物和甲基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.17(s，1H)，1.20(s，6H)，1.32(s，6H)，1.76-1.91(m，4H)，2.62-2.73(m，4H)，2.98(d，J＝4.8Hz，3H)，5.85-5.97(m，1H)，12.07(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+；元素分析：C18H26N2O2S的计算值：C，64.64；H，7.83；N，8.38.实测值：C，64.21；H，8.01；N，8.25.
实施例18
N-苄基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩 -3-甲酰胺
将实施例12的产物和苄基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.17(s，1H)，1.21(s，6H)，1.32(s，6H)，1.73-1.87(m，4H)，2.60-2.70(m，4H)，4.63(d，J＝5.4Hz，2H)，6.17-6.28(m，1H)，7.28-7.42(m，5H)，12.06(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 411(M+H)+；元素分析：C24H30N2O2S的计算值：C，70.21；H，7.36；N，6.82.实测值：C，70.06；H，7.51；N，6.80.
实施例19
N，N-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并 噻吩-3-甲酰胺
将实施例12的产物和二甲基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02(s，1H)，1.19(s，6H)，1.30(s，6H)，1.69-1.88(m，4H)，2.44(t，J＝5.9Hz，2H)，2.66(t，J＝6.3Hz，2H)，3.04(s，6H)，8.95(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z349(M+H)+；元素分析：C19H28N2O2S的计算值：C，65.48；H，8.10；N，8.04.实测值：C，65.19；H，8.22；N，7.94.
实施例20
N-苄基-2-[(2-乙基丁酰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺
将实施例14的产物和苄基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 0.91(t，J＝7.5Hz，6H)，1.52-1.71(m，4H)，1.77-1.89(m，4H)，2.16-2.29(m，1H)，2.64-2.75(m，4H)，4.56(s，2H)，7.21-7.29(m，1H)，7.31-7.37(m，4H)；MS(DCI/NH3)m/z 385(M+H)+；元素分析：C22H28N2O2S的计算值：C，68.72；H，7.34；N，7.28.实测值：C，68.45；H，7.49；N，7.17.
实施例21
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[(2-乙基丁酰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻 吩-3-甲酰胺
将实施例14的产物和N，N-二甲基乙二胺如实施例29A、29B和5B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 0.92(t，J＝7.5Hz，6H)，1.54-1.72(m，4H)，1.80-1.89(m，4H)，2.19-2.30(m，1H)，2.36(s，3H)，2.64-2.78(m，4H)，3.00(s，6H)，3.38(t，J＝5.9Hz，2H)，3.75(t，J＝5.8Hz，2H)，7.21(d，J＝7.8Hz，2H)，7.65-7.72(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 366(M+H)+；元素分析：C19H31N3O2S·C7H8O3S·H2O的计算值：C，56.19；H，7.44；N，7.56.实测值：C，56.43；H，7.61；N，7.61.
实施例22
2-[(环己基羰基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻 吩-3-甲酰胺
将实施例13的产物和N，N-二甲基乙二胺如实施例29A、29B和5B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.16-1.57(m，5H)，1.68-1.77(m，1H)，1.78-1.89(m，6H)，1.90-2.00(m，2H)，2.34-2.45(m，1H)，2.36(s，3H)，2.61-2.79(m，4H)，3.00(s，6H)，3.38(t，J＝5.9Hz，2H)，3.75(t，J＝5.9Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.66-7.72(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 378(M+H)+；元素分析：C20H31N3O2S·C7H8O3S·1.2H2O的计算值：C，56.76；H，7.30；N，7.35.实测值：C，56.86；H，7.45；N，7.05.
实施例23
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7- 四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺
将实施例12的产物和N，N-二甲基乙二胺如实施例29A、29B和5B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.24(s，1H)，1.25(s，6H)，1.29(s，6H)，1.79-1.88(m，4H)，2.36(s，3H)，2.61-2.78(m，4H)，3.00(s，6H)，3.37(t，J＝5.9Hz，2H)，3.74(t，J＝5.9Hz，2H)，7.19-7.24(m，2H)，7.66-7.71(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 392(M+H)+；元素分析：C21H33N3O2S·C7H8O3S·0.5H2O的计算值：C，58.71；H，7.39；N，7.34.实测值：C，58.62；H，7.63；N，7.13.
实施例24
2-[(1-金刚烷基羰基)氨基]-N-甲基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺
将实施例31的产物和甲基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.76(t，J＝3.1Hz，6H)，1.80-1.91(m，4H)，2.00(d，J＝3.1Hz，6H)，2.05-2.14(m，3H)，2.65-2.73(m，4H)，2.99(d，J＝4.8Hz，3H)，5.90-5.98(m，1H)，12.36(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 373(M+H)+；元素分析：C21H28N2O2S·0.5H2O的计算值：C，66.11；H，7.66；N，7.34.实测值：C，66.04；H，7.31；N，7.25.
实施例25
2-[(1-金刚烷基羰基)氨基]-N，N-二甲基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰 胺
将实施例31的产物和二甲基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.74(s，8H)，1.79-1.88(m，2H)，1.93(d，J＝2.7Hz，6H)，2.04-2.11(m，3H)，2.43-2.51(m，2H)，2.66-2.74(m，2H)，3.03(s，6H)，9.44(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H)+；元素分析：C22H30N2O2S·H2O的计算值：C，65.31；H，7.97；N，6.92.实测值：C，65.02；H，7.41；N，6.71.
实施例26
2-[(1-金刚烷基羰基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻 吩-3-甲酰胺
将实施例31的产物和4-(2-氨基乙基)吗啉如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.75(t，J＝3.1Hz，6H)，1.80-1.93(m，4H)，1.99(d，J＝3.1Hz，6H)，2.04-2.13(m，3H)，2.48-2.56(m，4H)，2.60(t，J＝5.9Hz，2H)，2.69(t，J＝4.8Hz，2H)，2.78(t，J＝4.6Hz，2H)，3.47-3.57(m，2H)，3.68-3.77(m，4H)，6.86(s，1H)，12.42(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 472(M+H)+；元素分析：C26H37N3O3S·1.1H2O的计算值：C，63.54；H，8.04；N，8.55.实测值：C，63.83；H，7.70；N，8.11.
实施例27
2-[(1-金刚烷基羰基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并 噻吩-3-甲酰胺
将实施例31的产物和N，N-二甲基乙二胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.75(t，J＝3.1Hz，6H)，1.80-1.86(m，4H)，1.99(d，J＝3.1Hz，6H)，2.05-2.12(m，3H)，2.28(s，6H)，2.47-2.57(m，2H)，2.64-2.74(m，4H)，3.45-3.53(m，2H)，6.77-6.84(m，1H)，12.39(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 430(M+H)+；元素分析：C24H35N3O2S·0.1H2O的计算值：C，66.82；H，8.22；N，9.74.实测值：C，66.60；H，8.40；N，9.74.
实施例28
2-[(1-金刚烷基羰基)氨基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻 吩-3-甲酰胺
将实施例31的产物和4-(3-氨基丙基)吗啉如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.75(t，J＝3.1Hz，6H)，1.79-1.90(m，6H)，1.99(d，J＝2.7Hz，6H)，2.05-2.13(m，3H)，2.40-2.51(m，6H)，2.65-2.78(m，4H)，3.53(q，J＝6.4Hz，2H)，3.64-3.74(m，4H)，6.37-6.47(m，1H)，12.26(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 486(M+H)+；元素分析：C27H39N3O3S·0.2NH4OH的计算值：C，65.82；H，8.18；N，9.10.实测值：C，65.63；H，7.85；N，9.15.
实施例29
N-乙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩 -3-甲酰胺
实施例29A
2-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸
向在120mL乙醇内的实施例12(6.2g，17.8mmol)中加入40mL10％KOH水溶液。将该混合物温热至回流，并且搅拌4小时。然后将该混合物冷却至0℃，用1N HCl处理，并且用20mL CH2Cl2稀释。分离各层，并且将水层用2×10mL CH2Cl2萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并且经由柱色谱法纯化(SiO2，10％CH3OH∶乙酸乙酯)，获得了本标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 322(M+H)+.
实施例29B
N-乙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩 -3-甲酰胺
向实施例29A(2.33g，7.3mmol)、乙基胺(4.4mL，8.7mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(1.5mL，8.7mmol)在50mL四氢呋喃内的溶液中加入o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，2.9g，7.6mmol)。将该混合物在室温搅拌18小时，将其用15mL H2O处理，并且用15mL乙酸乙酯稀释。分离各层，并且将有机层用10mLNaHCO3洗涤。将合并的水层用2×10mL乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并且经由柱色谱法纯化(SiO2，70％己烷∶乙酸乙酯)，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.16(s，1H)，1.20(s，6H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.32(s，6H)，1.75-1.91(m，4H)，2.61-2.73(m，4H)，3.40-3.51(m，2H)，5.83-5.93(m，1H)，12.06(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 349(M+H)+；元素分析：C19H28N2O2S的计算值：C，65.48；H，8.10；N，8.04.实测值：C，65.52；H，8.26；N，8.02.
实施例30
N-异丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻 吩-3-甲酰胺
将实施例12的产物和异丙基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.23(s，3H)，1.24(s，7H)，1.25(s，3H)，1.29(s，6H)，1.76-1.91(m，4H)，2.62-2.71(m，4H)，4.09-4.22(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 363(M+H)+；元素分析：C20H30N2O2S的计算值：C，66.26；H，8.34；N，7.73.实测值：C，66.35；H，8.44；N，7.73.
实施例31
2-[(1-金刚烷基羰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，用1-金刚烷甲酸替代2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.70-1.83(m，10H)，1.99(d，J＝3.1Hz，6H)，2.07-2.15(m，3H)，2.60-2.68(m，2H)，2.73-2.81(m，2H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，11.54(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 388(M+H)+；元素分析：C22H29NO3S·H2O的计算值：C，65.16；H，7.70；N，3.45.实测值：C，64.76；H，7.49；N，3.10.
实施例32
2-(庚酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，用庚酸替代2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.84-0.93(m，3H)，1.27-1.41(m，6H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.67-1.85(m，6H)，2.46(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61-2.68(m，2H)，2.73-2.81(m，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，11.28(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+；元素分析：C18H27NO3S的计算值：C，64.06；H，8.06；N，4.15.实测值：C，63.95；H，7.92；N，4.12.
实施例33
2-(己酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，用己酸替代2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.87-0.94(m，3H)，1.31-1.38(m，4H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.69-1.84(m，6H)，2.45(t，J＝7.5Hz，2H)，2.60-2.68(m，2H)，2.73-2.81(m，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，11.27(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 324(M+H)+；元素分析：C17H25NO3S的计算值：C，63.13；H，7.79；N，4.33.实测值：C，63.07；H，7.73；N，4.10.
实施例34
2-[(2-丁基辛酰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，用2-丁基辛酸替代2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.81-0.90(m，6H)，1.20-1.34(m，14H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.63-1.75(m，2H)，1.75-1.83(m，4H)，2.27-2.39(m，1H)，2.60-2.68(m，2H)，2.74-2.81(m，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，11.29(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 408(M+H)+；元素分析：C23H37NO3S的计算值：C，67.77；H，9.15；N，3.44.实测值：C，67.82；H，9.40；N，3.38.
实施例35
2-[(2-溴-5-硝基苯甲酰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，用2-溴-5-硝基苯甲酸替代2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.37(t，J＝7.1Hz，3H)，1.74-1.90(m，4H)，2.68-2.75(m，2H)，2.78-2.85(m，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，8.49(d，J＝2.7Hz，1H)，11.94(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 453(M+H)+；元素分析：C18H17BrN2O5S的计算值：C，47.69；H，3.78；N，6.18.实测值：C，47.52；H，3.63；N，6.07.
实施例36
2-(己酰基氨基)-N，N-二甲基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺
将实施例33的产物和二甲基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.88-0.96(m，4H)，1.29-1.41(m，4H)，1.54-1.72(m，3H)，1.73-1.91(m，3H)，2.33-2.42(m，4H)，2.63-2.71(m，2H)，2.92(s，3H)，3.05(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 323(M+H)+；元素分析：C17H26N2O2S·0.75C8H17NO·0.3H2O的计算值：C，63.46；H，9.11；N，8.85.实测值：C，63.15；H，9.46；N，8.66.
实施例37
N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩 -3-甲酰胺
将实施例12的产物和丙基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，1.16(s，1H)，1.20(s，6H)，1.31(s，6H)，1.59-1.71(m，2H)，1.77-1.90(m，4H)，2.62-2.74(m，4H)，3.34-3.43(m，2H)，5.89-5.97(m，1H)，12.06(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 363(M+H)+；元素分析：C20H30N2O2S·H2O的计算值：C，63.12；H，8.48；N，7.36.实测值：C，63.46；H，8.52；N，7.00.
实施例38
N-(1，2-二甲基丙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢 -1-苯并噻吩-3-甲酰胺
将实施例12的产物和1，2-二甲基丙基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(s，1H)，1.20(s，6H)，1.31(s，6H)，1.76-1.91(m，5H)，2.62-2.74(m，4H)，4.00-4.11(m，1H)，5.75-5.82(m，1H)，12.08(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 391(M+H)+；元素分析：C22H34N2O2S·0.5H2O的计算值：C，66.13；H，8.83；N，7.01.实测值：C，66.26；H，8.85；N，6.67.
实施例39
N-异丁基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻 吩-3-甲酰胺
将实施例12的产物和异丁基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.99(d，J＝6.8Hz，6H)，1.16(s，1H)，1.20(s，6H)，1.31(s，6H)，1.77-1.95(m，5H)，2.63-2.73(m，4H)，3.23-3.29(m，2H)，5.92-6.01(m，1H)，12.07(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+；元素分析：C21H32N2O2S的计算值：C，66.98；H，8.57；N，7.44.实测值：C，67.05；H，8.59；N，7.30.
实施例40
N-(3-甲基丁基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1- 苯并噻吩-3-甲酰胺
将实施例12的产物和异戊基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96(d，J＝6.4Hz，6H)，1.17(s，1H)，1.20(s，6H)，1.31(s，6H)，1.46-1.53(m，2H)，1.62-1.73(m，1H)，1.77-1.91(m，4H)，2.62-2.71(m，4H)，3.39-3.48(m，2H)，5.81-5.91(m，1H)，12.06(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 391(M+H)+；元素分析：C22H34N2O2S的计算值：C，67.65；H，8.77；N，7.17.实测值：C，67.33；H，8.87；N，7.08.
实施例41
N-丁基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩 -3-甲酰胺
将实施例12的产物和丁基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，1.16(s，1H)，1.20(s，6H)，1.31(s，6H)，1.36-1.48(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)，1.77-1.91(m，4H)，2.62-2.72(m，4H)，3.38-3.46(m，2H)，5.86-5.94(m，1H)，12.06(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+；元素分析：C21H32N2O2S的计算值：C，66.98；H，8.57；N，7.44.实测值：C，66.71；H，8.71；N，7.30.
实施例42
N-庚基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩 -3-甲酰胺
将实施例12的产物和庚基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85-0.93(m，3H)，1.16(s，1H)，1.20(s，6H)，1.31(s，6H)，1.32-1.41(m，8H)，1.57-1.65(m，2H)，1.78-1.91(m，4H)，2.61-2.74(m，4H)，3.36-3.45(m，2H)，5.85-5.95(m，1H)，12.06(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+；元素分析：C24H38N2O2S的计算值：C，68.86；H，9.15；N，6.69.实测值：C，68.71；H，9.02；N，6.44.
实施例43
N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例1中描述的方法，用实施例37替代实施例12而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.06(t，J＝7.5Hz，3H)，1.24(s，7H)，1.35(s，6H)，1.67-1.80(m，2H)，3.46-3.55(m，2H)，6.22-6.31(m，1H)，7.27(dt，J＝7.5，1.19Hz，1H)，7.42(dt，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.72-7.80(m，2H)，12.04(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 359(M+H)+；元素分析：C20H26N2O2S的计算值：C，67.01；H，7.31；N，7.81.实测值：C，67.17；H，7.28；N，7.67.
实施例44
N-(1，2-二甲基丙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩 -3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例1中描述的方法，用实施例38替代实施例12而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.05(t，J＝6.8Hz，6H)，1.24(s，6H)，1.25(s，1H)，1.27(s，3H)，1.35(s，6H)，1.86-1.98(m，1H)，4.11-4.24(m，1H)，6.06-6.13(m，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.42(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝14.4，8.0Hz，2H)，12.08(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H)+；元素分析：C22H30N2O2S·0.3CH2Cl2的计算值：C，65.00；H，7.49；N，6.80.实测值：C，65.27；H，7.88；N，6.35.
实施例45
N-(叔丁基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并 噻吩-3-甲酰胺
将实施例12的产物和叔丁基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.18(s，1H)，1.21(s，6H)，1.32(s，6H)，1.46(s，9H)，1.77-1.89(m，4H)，2.62-2.69(m，4H)，5.78(s，1H)，11.95(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+；元素分析：C21H32N2O2S的计算值：C，66.98；H，8.57；N，7.44.实测值：C，66.64；H，8.23；N，7.22.
实施例46
N-丁基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例1中描述的方法，用实施例41替代实施例12而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.01(t，J＝7.3Hz，3H)，1.24(s，7H)，1.35(s，6H)，1.42-1.53(m，3H)，1.64-1.75(m，2H)，3.50-3.58(m，2H)，7.27(dt，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.42(dt，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.72-7.80(m，2H)，12.05(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 373(M+H)+；元素分析：C21H28N2O2S的计算值：C，67.71；H，7.58；N，7.52.实测值：C，67.86；H，7.60；N，7.31.
实施例47
N-异丁基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例1中描述的方法，用实施例39替代实施例12而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.06(d，J＝6.8Hz，6H)，1.24(s，7H)，1.35(s，6H)，1.93-2.08(m，1H)，3.38(dd，J＝6.8，6.10Hz，2H)，6.27-6.35(m，1H)，7.28(ddd，J＝8.1，7.1，1.0Hz，1H)，7.42(ddd，J＝8.2，7.0，1.4Hz，1H)，7.73-7.81(m，2H)，12.05(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 373(M+H)+；元素分析：C21H28N2O2S的计算值：C，67.71；H，7.58；N，7.52.实测值：C，67.77；H，7.46；N，7.43.
实施例48
N-(3-甲基丁基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-3- 甲酰胺
本标题化合物是按照实施例1中描述的方法，用实施例40替代实施例12而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.01(d，J＝6.8Hz，6H)，1.24(s，7H)，1.35(s，6H)，1.55-1.65(m，2H)，1.68-1.84(m，1H)，3.51-3.60(m，2H)，6.14-6.25(m，1H)，7.23-7.31(m，1H)，7.42(dt，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝13.1，8.0Hz，2H)，12.05(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H)+；元素分析：C22H30N2O2S的计算值：C，68.36；H，7.82；N，7.25.实测值：C，68.26；H，7.78；N，6.91.
实施例49
N-(2-甲氧基乙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢 -1-苯并噻吩-3-甲酰胺
将实施例12的产物和2-甲氧基乙基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.15(s，1H)，1.20(s，6H)，1.32(s，6H)，1.76-1.90(m，4H)，2.62-2.73(m，4H)，3.40(s，3H)，3.51-3.58(m，2H)，3.58-3.65(m，2H)，6.27-6.38(m，1H)，12.04(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 379(M+H)+；元素分析：C20H30N2O3S的计算值：C，63.46；H，7.99；N，7.40.实测值：C，63.31；H，7.72；N，7.24.
实施例50
N-(3-甲氧基丙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢 -1-苯并噻吩-3-甲酰胺
将实施例12的产物和3-甲氧基丙基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.16(s，1H)，1.20(s，6H)，1.31(s，6H)，1.77-1.95(m，6H)，2.60-2.75(m，4H)，3.36(s，3H)，3.49-3.60(m，4H)，6.63-6.72(m，1H)，12.16(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+；元素分析：C21H32N2O3S的计算值：C，64.25；H，8.22；N，7.14.实测值：C，64.37；H，8.27；N，7.14.
实施例51
N-(4-羟基丁基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1- 苯并噻吩-3-甲酰胺
将实施例12的产物和4-氨基-1-丁醇如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.16(s，1H)，1.20(s，6H)，1.32(s，6H)，1.63-1.77(m，4H)，1.78-1.90(m，4H)，2.63-2.72(m，4H)，3.48(q，J＝6.50Hz，2H)，3.73(t，J＝5.9Hz，2H)，5.99-6.08(m，1H)，12.03(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+；元素分析：C21H32N2O3S的计算值：C；64.25；H，8.22；N，7.14.实测值：C，64.04；H，8.50；N，7.02.
实施例52
N-(5-羟基戊基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1- 苯并噻吩-3-甲酰胺
将实施例12的产物和5-氨基-1-戊醇如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.16(s，1H)，1.20(s，6H)，1.32(s，6H)，1.43-1.52(m，3H)，1.59-1.72(m，4H)，1.76-1.91(m，4H)，2.62-2.72(m，4H)，3.38-3.48(m，2H)，3.68(t，J＝6.3Hz，2H)，5.89-5.98(m，1H)，12.03(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z407(M+H)+；元素分析：C22H34N2O3S的计算值：C，64.99；H，8.43；N，6.89.实测值：C，64.80；H，8.45；N，6.79.
实施例53
N-(2-甲氧基乙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩 -3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例1中描述的方法，用实施例49替代实施例12而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.23(s，1H)，1.24(s，6H)，1.35(s，6H)，3.44(s，3H)，3.61-3.67(m，2H)，3.69-3.77(m，2H)，6.62-6.73(m，1H)，7.28(ddd，J＝8.0，7.1，0.9Hz，1H)，7.42(ddd，J＝8.2，7.2，1.2Hz，1H)，7.74-7.82(m，2H)，12.04(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 375(M+H)+；元素分析：C20H26N2O3S的计算值：C，64.14；H，7.48；N，7.14.实测值：C，64.32；H，6.73；N，7.60.
实施例54
N-(3-甲氧基丙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩 -3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例1中描述的方法，用实施例50替代实施例12而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.24(s，7H)，1.35(s，6H)，1.93-2.03(m，2H)，3.39(s，3H)，3.60-3.72(m，4H)，7.22-7.30(m，2H)，7.40(ddd，J＝8.2，7.0，1.4Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，1H)，12.28(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 389(M+H)+；元素分析：C21H28N2O3S的计算值：C，64.92；H，7.26；N，7.21.实测值：C，64.69；H，7.42；N，7.07.
实施例55
2-[(2，2-二甲基丁酰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例12步骤2中描述的方法，用2，2，2-二甲基丁酰氯替代步骤1的产物而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.87(t，J＝7.5Hz，3H)，1.29(s，6H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.68(q，J＝7.6Hz，2H)，1.74-1.86(m，4H)，2.60-2.69(m，2H)，2.74-2.82(m，2H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，11.60(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 323(M+H)+；元素分析：C17H25NO3S的计算值：C，63.13；H，7.79；N，4.33.实测值：C，63.11；H，7.96；N，4.33.
实施例56
N-(5-羟基戊基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-3- 甲酰胺
本标题化合物是按照实施例1中描述的方法，用实施例52替代实施例12而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.20(s，1H)，1.24(s，6H)，1.32(s，1H)，1.35(s，6H)，1.61-1.86(m，6H)，3.51-3.60(m，2H)，3.70(t，J＝6.3Hz，2H)，6.25-6.32(m，1H)，7.23-7.31(m，1H)，7.42(ddd，J＝8.2，7.2，1.2Hz，1H)，7.70-7.80(m，2H)，12.03(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 403(M+H)+；元素分析：C22H30N2O3S·0.8H2O的计算值：C，63.37；H，7.64；N，6.72.实测值：C，63.11；H，7.27；N，6.55.
实施例57
N-(2-乙氧基乙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四 氢 -1-苯并噻吩-3-甲酰胺
将实施例12的产物和2-乙氧基乙基胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.15(s，1H)，1.20(s，6H)，1.23(t，J＝6.8Hz，3H)，1.32(s，6H)，1.83(q，4H)，2.68(q，4H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，3.59-3.65(m，4H)，6.36-6.46(m，1H)，12.05(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+；元素分析：C21H32N2O3S的计算值：C，64.25；H，8.22；N，7.14.实测值：C，63.97；H，8.34；N，7.05.
实施例58
N-(2-羟基乙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1- 苯并噻吩-3-甲酰胺
将实施例12的产物和乙醇胺如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.15(s，1H)，1.21(s，6H)，1.32(s，6H)，1.77-1.91(m，5H)，2.62-2.76(m，4H)，3.57-3.65(m，2H)，3.80-3.86(m，2H)，6.34-6.45(m，1H)，11.98(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+；元素分析：C19H28N2O3S·0.5H2O的计算值：C，61.10；H，7.83；N，7.50.实测值：C，61.42；H，7.91；N，7.05.
实施例59
N-(2-乙氧基乙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩 -3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例1中描述的方法，用实施例57替代实施例12而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.24(s，1H)，1.24(s，6H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.35(s，6H)，3.60(q，J＝7.0Hz，2H)，3.65-3.77(m，4H)，6.71-6.79(m，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.42(ddd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.76-7.80(m，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，12.05(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 389(M+H)+；元素分析：C21H28N2O3S的计算值：C，64.92；H，7.26；N，7.21.实测值：C，64.73；H，7.50；N，7.06.
实施例60
2，2，3，3-四甲基-N-[3-(吗啉-4-基羰基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]环 丙烷甲酰胺
将实施例12的产物和吗啉如实施例29A和29B中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.03(s，1H)，1.20(s，6H)，1.31(s，6H)，1.68-1.89(m，4H)，2.43(t，J＝5.9Hz，2H)，2.66(t，J＝6.3Hz，2H)，3.45-3.80(m，8H)，8.99(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 391(M+H)+；元素分析：C21H30N2O3S的计算值：C，64.58；H，7.74；N，7.17.实测值：C，64.61；H，7.84；N，7.00.
实施例61
N-(2-羟基乙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-3- 甲酰胺
本标题化合物是按照实施例1中描述的方法，用实施例58替代实施例12而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.23(s，1H)，1.25(s，6H)，1.36(s，6H)，3.69-3.77(m，2H)，3.93(t，J＝4.7Hz，2H)，6.68-6.78(m，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.42(ddd，J＝8.2，7.2，1.2Hz，1H)，7.79(t，J＝8.3Hz，2H)，12.01(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 361(M+H)+；元素分析：C19H24N2O3S·0.5CH3OH的计算值：C，62.21；H，6.96；N，7.44.实测值：C，61.92；H，6.58；N，7.10.
实施例62
2，2，3，3-四甲基-N-[3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯并噻吩-2-基]环丙烷甲酰胺
本标题化合物是按照实施例1中描述的方法，用实施例60替代实施例12而制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.16(s，1H)，1.25(s，6H)，1.36(s，6H)，3.58-3.75(m，6H)，3.77-3.87(m，2H)，7.25(ddd，J＝8.1，7.0，1.2Hz，1H)，7.38(ddd，J＝8.1，7.1，1.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，10.10(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H)+；元素分析：C21H26N2O3S·0.75H2O的计算值：C，63.05；H，6.93；N，7.00.实测值：C，63.33；H，6.97；N，6.62.
实施例63
6-苄基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c] 吡啶-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例6中描述的方法，用苯甲醛替代甲醛而制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.27(s，6H)，1.29(s，6H)，1.35(s，1H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，2.36(s，3H)，3.30(s，2H)，3.31-3.34(m，2H)，4.31-4.33(m，2H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，4.46-4.52(m，2H)，7.18-7.23(m，2H)，7.49-7.59(m，5H)，7.65-7.71(m，2H)，11.28(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 441(M+H)+；元素分析：C25H32N2O3S·C7H8O3S的计算值：C，62.72；H，6.58；N，4.57.实测值：C，62.50；H，6.69；N，4.46.
实施例64
6-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨 基}-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例6中描述的方法，用5-甲基糠醛替代甲醛而制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.27(s，6H)，1.30(s，6H)，1.36(s，1H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，2.34(s，3H)，2.36(s，3H)，3.20-3.34(m，4H)，4.32-4.34(m，2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，4.49(s，2H)，6.13-6.16(m，1H)，6.63(d，J＝3.4Hz，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.67-7.72(m，2H)，11.29(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 445(M+H)+；元素分析：C24H32N2O4S·C7H8O3S·0.3H2O的计算值：C，59.84；H，6.58；N，4.50.实测值：C，59.87；H，6.31；N，4.27.
实施例65
6-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c] 吡啶-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例6中描述的方法，用丙醛替代甲醛而制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.06(t，J＝7.3Hz，3H)，1.27(s，6H)，1.30(s，6H)，1.36(s，1H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.77-1.91(m，2H)，2.36(s，3H)，3.19-3.28(m，4H)，3.49-3.68(m，2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，4.38-4.45(m，2H)，7.19-7.24(m，2H)，7.65-7.72(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+；元素分析：C21H32N2O3S·C7H8O3S的计算值：C，59.55；H，7.14；N，4.96.实测值：C，59.48；H，7.27；N，4.66.
实施例66
6-丁基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c] 吡啶-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例6中描述的方法，用丁醛替代甲醛而制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.02(t，J＝7.5Hz，3H)，1.27(s，6H)，1.30(s，6H)，1.36(s，1H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.42-1.52(m，2H)，1.74-1.87(m，2H)，2.36(s，3H)，3.20-3.33(m，4H)，3.49-3.66(m，2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，4.40-4.45(m，2H)，7.18-7.24(m，2H)，7.65-7.71(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 407(M+H)+；元素分析：C22H34N2O3S·C7H8O3S的计算值：C，60.18；H，7.31；N，4.84.实测值：C，59.95；H，7.14；N，4.48.
实施例67
6-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨 基}-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例6中描述的方法，用2-苯并呋喃甲醛替代甲醛而制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.27(s，6H)，1.29(s，6H)，1.36(s，1H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，2.36(s，3H)，3.23-3.30(m，4H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，4.43-4.49(m，2H)，4.75(s，2H)，7.18-7.24(m，3H)，7.28-7.35(m，1H)，7.38-7.46(m，1H)，7.56-7.61(m，1H)，7.66-7.72(m，3H)，11.29(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 481(M+H)+；元素分析：C27H32N2O4S·C7H8O3S的计算值：C，62.55；H，6.18；N，4.29.实测值：C，62.24；H，6.10；N，3.92.
实施例68
6-乙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c] 吡啶-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例6中描述的方法，用乙醛替代甲醛而制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.27(s，6H)，1.30(s，6H)，1.36(s，1H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H)，2.36(s，3H)，3.18-3.27(m，2H)，3.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.46-3.66(m，2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，4.39-4.44(m，2H)，7.18-7.24(m，2H)，7.65-7.71(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 379(M+H)+；元素分析：C20H30N2O3S·C7H8O3S的计算值：C，58.88；H，6.95；N，5.09.实测值：C，59.00；H，7.04；N，5.02.
实施例69
6-(环丙基甲基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢噻 吩[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例6中描述的方法，用环丙烷甲醛替代甲醛而制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 0.44-0.52(m，2H)，0.75-0.88(m，2H)，1.15-1.24(m，1H)，1.25-1.29(m，6H)，1.30(s，6H)，1.36(s，1H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，2.36(s，3H)，3.16-3.27(m，4H)，3.51-3.71(m，2H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，4.41-4.50(m，2H)，7.17-7.26(m，2H)，7.64-7.72(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 405(M+H)+；元素分析：C22H32N2O3S·C7H8O3S的计算值：C，60.39；H，6.99；N，4.86.实测值：C，60.30；H，6.79；N，4.72.
实施例70
6-(2-甲基丁基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢噻 吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例6中描述的方法，用2-甲基丁醛替代甲醛而制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27(s，6H)，1.30(s，6H)，1.36(s，1H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，1.47-1.58(m，1H)，1.95-2.09(m，1H)，2.36(s，3H)，3.04-3.15(m，2H)，3.16-3.27(m，4H)，3.37-3.58(m，1H)，4.19-4.33(m，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，4.47-4.63(m，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.66-7.71(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 421(M+H)+；元素分析：C23H36N2O3S·C7H8O3S的计算值：C，60.78；H，7.48；N，4.73.实测值：C，60.72；H，7.32；N，4.62.
实施例71
N-乙基-45-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲酰 胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和乙基胺(2.7mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在微波器(Personal Chemistry Ermy’s Optimizer)中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.09-1.14(m，3H)1.18(s，6H)1.21(s，6H)1.40(s，1H)2.12(s，3H)2.19(s，3H)3.23-3.28(m，2H)7.64(s，1H)10.85(s，1H)；MS(ESI)m/z 323(M+H)+.
实施例72
4，5-二甲基-N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲酰 胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和丙基胺(3.5mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.88-0.92(m，3H)1.17(s，6H)1.21(s，6H)1.41(s，1H)1.48-1.57(m，2H)2.12(s，3H)2.19(s，3H)3.17-3.25(m，2H)7.64(s，1H)10.80(s，1H)；MS(ESI)m/z 337(M+H)+.
实施例73
N-异丙基-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲 酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和异丙基胺(3.5mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.88-0.92(m，3H)1.17(s，6H)1.21(s，6H)1.41(s，1H)1.48-1.57(m，2H)2.12(s，3H)2.19(s，3H)3.17-3.25(m，2H)7.64(s，1H)10.80(s，1H)；MS(ESI)m/z 337(M+H)+.
实施例74
N-丁基-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲酰 胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和丁基胺(4.4mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.87-0.93(m，3H)1.17(s，6H)1.21(s，6H)1.29-1.37(m，2H)1.40(s，1H)1.45-1.54(m，2H)2.12(s，3H)2.19(s，3H)3.20-3.27(m，2H)7.59-7.67(m，1H)10.80(s，1H)；MS(ESI)m/z 351(M+H)+.
实施例75
N-(仲丁基)-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3- 甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和仲丁基胺(4.4mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.86-0.91(m，3H)1.11-1.15(m，3H)1.17(s，6H)1.21(s，6H)1.39(s，1H)1.45-1.54(m，2H)2.11(s，3H)2.19(s，3H)3.85-3.93(m，1H)7.38-7.47(m，1H)10.57(s，1H)；MS(ESI)m/z351(M+H)+.
实施例76
N-异丁基-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲 酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和异丁基胺(4.4mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.88-0.92(m，6H)1.17(s，6H)1.21(s，6H)1.38(s，1H)1.79-1.88(m，1H)2.14(s，3H)2.19(s，3H)3.04-3.12(m，2H)7.63-7.70(m，1H)10.76(s，1H)；MS(ESI)m/z 351(M+H)+.
实施例77
4，5-二甲基-N-戊基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲酰 胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和戊基胺(5.2mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.83-0.91(m，3H)1.17(s，6H)1.21(s，7H)1.27-1.34(m，4H)1.48-1.56(m，2H)2.11(s，3H)2.19(s，3H)3.19-3.28(m，2H)7.59-7.67(m，1H)10.80(s，1H)；MS(ESI)m/z 365(M+H)+.
实施例78
N-(1，2-二甲基丙基)-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基} 噻吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和1，2-二甲基丙基胺(5.2mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.86-0.92(m，5H)1.07-1.12(m，3H)1.16-1.18(m，5H)1.19-1.23(m，9H)1.38(s，1H)1.71-1.79(m，1H)2.12(s，2H)2.20(s，3H)3.83(s，1H)7.37-7.44(m，1H)10.54(s，1H)；MS(ESI)m/z 365(M+H)+.
实施例79
4，5-二甲基-N-neo戊基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲 酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和2，2-二甲基丙基胺(5.2mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.90(s，6H)1.17(s，4H)1.19-1.23(m，7H)1.23-1.26(m，3H)2.14-2.22(m，6H)2.31(s，1H)2.36(s，1H)3.05-3.13(m，1H)3.83(s，1H)7.59-7.67(m，1H)10.74(s，1H)；MS(ESI)m/z 365(M+H)+.
实施例80
N-(1-乙基丙基)-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻 吩 -3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和1-乙基丙基胺(5.2mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.83-0.91(m，6H)1.18(s，12H)1.36(s，1H)1.43-1.48(m，2H)1.50-1.55(m，2H)2.12(s，3H)2.19(s，3H)3.72-3.80(m，1H)7.29-7.36(m，1H)10.50(s，1H)；MS(ESI)m/z 365(M+H)+.
实施例81
N-(3，3-二甲基丁基)-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基} 噻吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和3，3-二甲基丁基胺(6.1mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.92(s，9H)1.16(s，6H)1.21(s，6H)1.39(s，1H)1.41-1.48(m，2H)2.12(s，3H)2.18(s，3H)3.22-3.31(m，2H)7.54-7.61(m，1H)10.85(s，1H)；MS(ESI)m/z 379(M+H)+.
实施例82
N-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻 吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和2-甲氧基乙基胺(4.5mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.92(s，9H)1.18(s，6H)1.21(s，5H)1.37(s，1H)2.10(s，3H)2.17(s，3H)3.28(s，3H)3.29(s，3H)3.39-3.43(m，2H)7.64-7.72(m，1H)10.72(s，1H)；MS(ESI)m/z 352(M+H)+.
实施例83
N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基] 氨基}噻吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和2-甲氧基-1-甲基乙基胺(5.3mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.92(s，9H)1.10-1.15(m，3H)1.17(s，6H)1.22(s，6H)1.38(s，1H)2.09(s，3H)2.18(s，3H)3.28(s，3H)3.36-3.44(m，2H)4.17(s，1H)7.50-7.56(m，1H)10.50(s，1H)；MS(ESI)m/z 367(M+H)+.
实施例84
4，5-二甲基-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基} 噻吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和2-甲基硫基乙基胺(5.5mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.17(s，6H)1.21(s，5H)1.39(s，1H)2.09(s，3H)2.13(s，3H)2.19(s，3H)2.62-2.70(m，2H)3.26-3.31(m，3H)7.75-7.83(m，1H)10.75(s，1H)；MS(ESI)m/z 369(M+H)+.
实施例85
N-(2-乙氧基乙基)-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻 吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和2-乙氧基乙基胺(5.3mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.07-1.12(m，3H)1.16(s，6H)1.19(s，6H)1.29-1.36(m，1H)2.09(s，3H)2.16(s，3H)7.58-7.65(m，1H)10.73(s，1H)；MS(ESI)m/z 367(M+H)+.
实施例86
N-(2-异丙氧基乙基)-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基} 噻吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和2-异丙氧基乙基胺(6.2mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.07-1.11(m，6H)1.18(s，6H)1.21(s，6H)1.38(s，1H)2.13(s，3H)2.20(s，3H)3.34-3.42(m，2H)3.46-3.52(m，2H)3.54-3.62(m，1H)7.54-7.62(m，1H)10.84(s，1H)；MS(ESI)m/z 381(M+H)+.
实施例87
4，5-二甲基-N-(3-丙氧基丙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻 吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和3-丙氧基丙基胺(7.0mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.83-0.88(m，3H)1.17(s，6H)1.21(s，6H)1.38(s，1H)1.46-1.54(m，2H)1.71-1.79(m，2H)2.12(s，3H)2.19(s，3H)3.30-3.34(m，4H)3.40-3.45(m，2H)7.59-7.67(m，1H)10.84(s，1H)；MS(ESI)m/z 395(M+H)+.
实施例88
N-(3-甲氧基丙基)-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻 吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和3-甲氧基丙基胺(5.3mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal ChemistryErmy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.17(s，6H)1.21(s，6H)1.37(s，1H)1.71-1.79(m，2H)2.12(s，3H)2.19(s，3H)3.27-3.35(m，5H)3.35-3.43(m，2H)7.60-7.68(m，1H)10.86(s，1H)；MS(ESI)m/z 367(M+H)+.
实施例89
4，5-二甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨 基}噻吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和(S)-(+)-四氢糠基胺(6.1mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.17(s，6H)1.22(s，6H)1.36(s，1H)1.54-1.63(m，1H)1.78-1.87(m，2H)1.87-1.96(m，1H)2.10(s，3H)2.17(s，3H)3.22-3.29(m，2H)3.60-3.68(m，1H)3.73-3.81(m，1H)3.95-4.04(m，1H)7.70-7.78(m，1H)10.65(s，1H)；MS(ESI)m/z 379(M+H)+.
实施例90
4，5-二甲基-N-(四氢呋喃-3-基甲基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨 基}噻吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和四氢-呋喃-3-基甲基胺(6.1mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.15(s，6H)1.22(s，6H)1.39(s，1H)1.56-1.64(m，1H)1.91-1.99(m，1H)2.10(s，3H)2.19(s，3H)2.39-2.49(m，1H)3.19-3.27(m，2H)3.45-3.53(m，1H)3.58-3.66(m，1H)3.67-3.77(m，2H)7.78-7.86(m，1H)10.69(s，1H)；MS(ESI)m/z 379(M+H)+.
实施例91
N-环丙基-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲 酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和环丙基胺(3.4mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.51-0.59(m，2H)0.63-0.71(m，2H)1.18(s，6H)1.21(s，6H)1.43(s，1H)2.05(s，3H)2.17(s，3H)2.77-2.85(m，1H)7.70-7.78(m，1H)10.69(s，1H)；MS(ESI)m/z 335(M+H)+.
实施例92
N-(环丙基甲基)-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩 -3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和环丙基甲基胺(4.3mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.17(s，6H)1.21(s，6H)1.39(s，1H)1.61-1.70(m，2H)1.98-2.07(m，2H)2.12(s，3H)2.16-2.25(m，5H)4.35-4.44(m，1H)7.82-7.90(m，1H)10.66(s，1H)；MS(ESI)m/z 349(M+H)+.
实施例93
N-环丁基-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲 酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和环丁基胺(4.3mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.17(s，6H)1.21(s，6H)1.39(s，1H)1.61-1.70(m，2H)1.98-2.07(m，2H)2.12(s，3H)2.16-2.25(m，5H)4.35-4.44(m，1H)7.82-7.90(m，1H)10.66(s，1H)；MS(ESI)m/z 349(M+H)+.
实施例94
N-环戊基-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲 酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和环戊基胺(5.1mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.17(s，6H)1.21(s，6H)1.40(s，1H)1.48-1.57(m，4H)1.62-1.70(m，2H)1.82-1.90(m，2H)2.09(s，3H)2.18(s，3H)4.16-4.25(m，1H)7.53-7.61(m，1H)10.59(s，1H)；MS(ESI)m/z 363(M+H)+.
实施例95
N-环庚基-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲 酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和环庚基胺(6.8mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.15(s，6H)1.19(s，6H)1.36-1.65(m，11H)1.81-1.89(m，2H)2.07(s，3H)2.16(s，3H)3.86-3.94(m，1H)7.47-7.54(m，1H)10.54(s，1H)；MS(ESI)m/z 391(M+H)+.
实施例96
N-1-金刚烷基-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻 吩 -3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和金刚烷-1-基胺(9.1mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.15(s，6H)1.19(s，6H)1.36-1.65(m，11H)1.81-1.89(m，2H)2.07(s，3H)2.16(s，3H)3.86-3.94(m，1H)7.47-7.54(m，1H)10.54(s，1H)；MS(ESI)m/z 391(M+H)+.
实施例97
N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基] 氨基}噻吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和2-环己-1-烯基-乙基胺(7.5mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.11-1.29(m，12H)1.34-1.42(m，1H)1.44-1.66(m，3H)1.89-1.98(m，3H)2.08-2.23(m，7H)3.32-3.39(m，2H)3.77-3.88(m，1H)5.37-5.48(m，1H)7.28-7.76(m，1H)10.77-10.96(m，1H)；MS(ESI)m/z 403(M+H)+.
实施例98
N-(3-羟基丙基)-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩 -3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和3-羟基-丙基胺(4.5mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.18(d，12H)1.34-1.42(m，1H)1.58-1.74(m，2H)2.05-2.14(m，3H)2.14-2.25(m，3H)3.44-3.58(m，2H)7.57-7.73(m，1H)10.83-10.93(m，1H)；MS(ESI)m/z 353(M+H)+.
实施例99
N-(4-羟基丁基)-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩 -3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和3-羟基-丙基胺(5.3mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.19(d，12H)1.34-1.41(m，1H)1.41-1.52(m，2H)1.50-1.62(m，2H)2.09-2.16(m，3H)2.15-2.24(m，3H)3.18-3.27(m，2H)3.39-3.47(m，2H)7.53-7.75(m，1H)10.75-10.91(m，1H)；MS(ESI)m/z 367(M+H)+.
实施例100
N-[(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙 基)羰基]氨基}噻吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和(S)-1-羟基甲基-3-甲基丁基胺(7.0mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.80-0.99(m，6H)1.12-1.24(m，12H)1.33-1.37(m，1H)1.59-1.70(m，1H)2.03-2.12(m，3H)2.14-2.23(m，4H)3.34-3.52(m，2H)3.97-4.12(m，1H)7.43-7.52(m，1H)10.47-10.52(m，1H)；MS(ESI)m/z 395(M+H)+.
实施例101
4，5-二甲基-N-(2-丙氧基乙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻 吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和2-丙氧基-乙基胺(6.2mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.75-0.95(m，3H)1.07-1.29(m，12H)1.33-1.42(m，1H)1.44-1.64(m，2H)2.00-2.27(m，6H)3.39-3.46(m，2H)3.47-3.59(m，2H)3.69-4.03(m，1H)7.40-7.78(m，1H)10.67-10.92(m，1H)；MS(ESI)m/z 381(M+H)+.
实施例102
N-(3-乙氧基丙基)-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻 吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和3-乙氧基丙基胺(6.2mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.06-1.13(m，3H)1.14-1.26(m，12H)1.34-1.47(m，1H)1.67-1.85(m，2H)2.08-2.15(m，3H)2.14-2.25(m，3H)3.37-3.55(m，4H)7.51-7.76(m，1H)10.69-11.02(m，1H)；MS(ESI)m/z 381(M+H)+.
实施例103
N-(3-丁氧基丙基)-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻 吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和3-丁氧基丙基胺(7.9mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.86(t，3H)1.09-1.26(m，13H)1.26-1.57(m，4H)1.67-1.83(m，2H)2.05-2.27(m，6H)3.24-3.45(m，5H)3.78-3.87(m，1H)7.54-7.71(m，1H)10.79-10.91(m，1H)；MS(ESI)m/z 409(M+H)+.
实施例104
N-(3-异丙氧基丙基)-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基} 噻吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和3-异丙氧基丙基胺(7.0mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.94-1.31(m，14H)1.34-1.44(m，1H)1.64-1.80(m，1H)2.01-2.25(m，5H)3.24-3.38(m，6H)3.39-3.47(m，2H)3.47-3.60(m，1H)7.32-7.87(m，1H)10.68-10.99(m，1H)；MS(ESI)m/z 395(M+H)+.
实施例105
4，5-二甲基-N-[3-(甲硫基)丙基]-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基} 噻吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和3-甲基硫基-丙基胺(6.3mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.00-1.51(m，13H)1.67-1.88(m，2H)1.90-2.38(m，9H)3.31-3.43(m，2H)7.36-7.86(m，1H)10.51-10.99(m，1H)；MS(ESI)m/z 383(M+H)+.
实施例106
4，5-二甲基-N-(3-苯基丙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩 -3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和3-苯基丙基胺(8.1mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.71-1.50(m，13H)1.69-1.93(m，2H)1.99-2.38(m，6H)2.59-2.79(m，2H)3.09-3.37(m，2H)3.75-3.97(m，1H)6.20-8.21(m，5H)10.30-10.95(m，1H)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+.
实施例107
4，5-二甲基-N-(2-苯氧基乙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻 吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和2-苯氧基乙基胺(8.2mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.99-1.44(m，13H)1.96-2.31(m，6H)3.53-3.71(m，2H)3.77-3.89(m，1H)3.99-4.28(m，2H)6.71-7.07(m，2H)7.13-7.40(m，2H)7.67-7.96(m，1H)10.64-.10.81(m，1H)；MS(ESI)m/z 415(M+H)+.
实施例108
4，5-二甲基-N-(1-甲基-3-苯基丙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨 基}噻吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和1-甲基-3-苯基-丙基胺(9.0mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.93-1.45(m，16H)1.63-1.92(m，2H)2.03-2.31(m，6H)2.53-2.70(m，2H)3.70-3.87(m，1H)3.86-4.19(m，1H)6.97-7.95(m，5H)10.27-10.68(m，1H)；MS(ESI)m/z 427(M+H)+.
实施例109
4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-N-(2-噻吩-2-基乙基) 噻吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和2-噻吩-2-基-乙基胺(7.6mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.83-1.46(m，13H)1.87-2.36(m，6H)2.86-3.15(m，2H)3.45-3.65(m，2H)3.68-3.95(m，1H)6.49-7.46(m，2H)7.52-7.97(m，1H)10.61-10.93(m，1H)；MS(ESI)m/z 405(M+H)+.
实施例110
N-(2，2-二苯基乙基)-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基} 噻吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和2，2-二苯基-乙基胺(12mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.90-1.47(m，13H)1.58-1.90(m，3H)1.96-2.37(m，3H)3.71-4.17(m，2H)4.19-4.61(m，1H)6.88-7.51(m，10H)7.47-7.67(m，1H)10.35-10.95(m，1H)；MS(ESI)m/z 475(M+H)+.
实施例111
N-(3-碘苄基)-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3- 甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和3-碘-苄基胺(14mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.01-1.46(m，13H)1.96-2.36(m，6H)3.69-3.92(m，1H)4.20-4.60(m，2H)6.88-7.96(m，3H)8.02-8.37(m，1H)10.53-10.99(m，1H)；MS(ESI)m/z 511(M+H)+.
实施例112
N-乙基-N，4，5-三甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲 酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和乙基-甲基-胺(3.5mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.85-1.47(m，16H)1.78-2.00(m，3H)2.11-2.28(m，3H)2.62-3.19(m，3H)9.96-10.39(m，1H)；MS(ESI)m/z337(M+H)+.
实施例113
N，4，5-三甲基-N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲 酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和甲基-丙基-胺(4.4mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.57-1.37(m，16H)1.41-1.63(m，2H)1.76-1.96(m，2H)2.04-2.36(m，4H)2.59-3.13(m，3H)9.71-10.37(m，1H)；MS(ESI)m/z 351(M+H)+.
实施例114
N-丁基-N，4，5-三甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲 酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和丁基-甲基-胺(5.2mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.55-1.38(m，15H)1.30-1.73(m，3H)1.77-1.98(m，3H)2.07-2.30(m，3H)2.54-3.20(m，4H)9.75-10.42(m，1H)；MS(ESI)m/z 365(M+H)+.
实施例115
N-[3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-4，5-二甲基噻吩-2-基]-2，2，3，3-四甲基环丙 烷甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和氮杂环丁烷(3.4mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.91-1.38(m，14H)1.83-2.00(m，2H)2.07-2.33(m，5H)3.66-4.20(m，4H)9.87-10.56(m，1H)，MS(ESI)m/z335(M+H)+.
实施例116
N-[4，5-二甲基-3-(吡咯烷-1-基羰基)噻吩-2-基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲 酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和吡咯烷(4.3mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.02-1.35(m，13H)1.71-1.89(m，4H)1.88-1.98(m，3H)2.07-2.38(m，3H)2.93-3.20(m，2H)3.38-3.65(m，2H)9.97-10.46(m，1H)；MS(ESI)m/z 349(M+H)+.
实施例117
N-{4，5-二甲基-3-[(2-甲基吡咯烷-1-基)羰基]噻吩-2-基}-2，2，3，3-四甲基 环丙烷甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和2-甲基吡咯烷(5.1mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.74-1.35(m，16H)1.44-1.65(m，1H)1.64-2.10(m，6H)2.07-2.33(m，4H)2.90-3.22(m，1H)3.38-4.53(m，2H)；MS(ESI)m/z 363(M+H)+.
实施例118
N-[4，5-二甲基-3-(哌啶-1-基羰基)噻吩-2-基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰 胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和哌啶(5.1mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle ChemicalDivision)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.02-1.30(m，13H)1.32-1.50(m，2H)1.53-1.76(m，3H)1.80-1.95(m，3H)2.07-2.34(m，3H)3.05-3.26(m，3H)3.33-3.50(m，2H)9.91-10.32(m，1H)；MS(ESI)m/z 363(M+H)+.
实施例119
N-{4，5-二甲基-3-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]噻吩-2-基}-2，2，3，3-四甲基环 丙烷甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和3-甲基哌啶(6.0mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.77-1.36(m，16H)1.34-1.51(m，1H)1.56-1.80(m，2H)1.81-1.98(m，3H)2.08-2.28(m，3H)2.71-3.03(m，1H)3.15-3.29(m，2H)9.93-10.30(m，1H)；MS(ESI)m/z 377(M+H)+.
实施例120
N-{4，5-二甲基-3-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]噻吩-2-基}-2，2，3，3-四甲基环 丙烷甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和4-甲基哌啶(6.0mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.75-1.36(m，16H)1.53-1.67(m，2H)1.79-1.97(m，3H)2.09-2.31(m，3H)2.60-2.95(m，2H)3.17-3.28(m，2H)9.94-10.28(m，1H)；MS(ESI)m/z 377(M+H)+.
实施例121
N-[4，5-二甲基-3-(吗啉-4-基羰基)噻吩-2-基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰 胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和吗啉(5.3mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle ChemicalDivision)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.94-1.39(m，13H)1.83-1.97(m，3H)2.08-2.26(m，3H)2.71-3.06(m，2H)3.34-3.88(m，6H)10.09-10.38(m，1H)；MS(ESI)m/z 365(M+H)+.
实施例122
N-[4，5-二甲基-3-(硫代吗啉-4-基羰基)噻吩-2-基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷 甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和硫代吗啉(6.2mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.10-1.33(m，13H)1.50-1.55(m，1H)1.84-1.96(m，2H)2.08-2.34(m，4H)2.58-3.07(m，2H)3.40-3.91(m，2H)10.06-10.31(m，1H)；MS(ESI)m/z 381(M+H)+.
实施例123
N-{4，5-二甲基-3-[(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)羰基]噻吩-2- 基}-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]octane(9.2mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’sOptimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.40-2.07(m，27H)2.08-2.26(m，2H)2.25-2.44(m，3H)2.90-3.19(m，1H)3.39-3.96(m，1H)；MS(ESI)m/z 431(M+H)+.
实施例124
N-{3-[(4-苄基哌啶-1-基)羰基]-4，5-二甲基噻吩-2-基}-2，2，3，3-四甲基环 丙烷甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和4-苄基-哌啶(11mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自SilicycleChemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz二甲亚砜-d6)δppm 1.05-1.32(m，18H)1.46-1.64(m，3H)1.80-1.95(m，2H)2.11-2.29(m，6H)3.66-4.06(m，2H)6.85-7.50(m，4H)9.97-10.44(m，1H)；MS(ESI)m/z 454(M+H)+.
实施例125
N-(3-{[4-(2-乙氧基苯基)piperazin-1-基]羰基}-4，5-二甲基噻吩-2- 基)-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和1-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪(12mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.86-1.47(m，16H)1.75-2.00(m，3H)2.01-2.33(m，3H)2.71-3.43(m，7H)3.90-4.11(m，2H)6.19-7.02(m，4H)9.80-10.66(m，1H)；MS(ESI)m/z 483(M+H)+.
实施例126
N-(2-呋喃基甲基)-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻 吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和呋喃-2-基甲基胺(5.8mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。MS(ESI)m/z 375(M+H)+.
实施例127
N-(3-呋喃基甲基)-4，5-二甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻 吩-3-甲酰胺
将实施例9B(18mg，0.060mmol)、2当量的与聚合物结合的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，商购自Argonaut Technologies)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.9mg，0.066mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.8mg，0.060mmol)和呋喃-3-基甲基胺(5.8mg，0.060mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中合并，并且在Personal Chemistry Ermy’s Optimizer微波器中于100℃加热300秒。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle Chemical Division)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。MS(ESI)m/z 375(M+H)+.
实施例128
N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H-噻吩并 [2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
实施例128A
2-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃 -3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例10B替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 324(M+H)+
实施例128B
N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H-噻吩并 [2， 3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例128A替代实施例166B而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm0.78-1.00(m，3H)1.09-1.29(m，J＝8.81Hz，12H)1.42(s，1H)1.47-1.65(m，2H)2.77(t，J＝5.26Hz，2H)3.10-3.26(m，2H)3.83(t，J＝5.42Hz，2H)4.62(s，2H)7.45(t，J＝5.42Hz，1H)11.31(s，1H).MS(ESI+)m/z 365.1(M+H)+
实施例129
N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-5，6-二氢-4H-环戊二烯 并[b]噻吩-3-甲酰胺
实施例129A
2-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩 -3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，用2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(ACROS)替代2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯而制备的。MS(ESI+)m/z 336.0(M+H)+
实施例129B
2-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩 -3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用129A替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 308.0(M+H)+
实施例129C
N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-5，6-二氢-4H-环戊二烯 并[b]噻吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用129B替代实施例166B而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.88(t，J＝7.46Hz，3H)1.08-1.29(m，12H)1.35(s，1H)1.41-1.70(m，2H)2.24-2.45(m，2H)2.77(t，J＝7.29Hz，2H)2.91(t，J＝7.12Hz，2H)3.13-3.28(m，2H)7.07(t，J＝5.76Hz，1H)11.85(s，1H).MS(ESI+)m/z347.2(M+H)+.元素分析：C19H27N2O2S的计算值：C，65.67；H，7.83；N，8.06.实测值：C，65.59；H，8.25；N，7.96.
实施例130
N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲酰胺 实施例130A
2-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，用2-氨基-噻吩-3-甲酸乙酯(OAKWOOD)替代2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯而制备的。MS(ESI+)m/z 296(M+H)+
实施例130B
2-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-噻吩-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例130A替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 267.0(M+H)+
实施例130C
N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例130B替代实施例166B而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm0.81-0.97(m，3H)1.12-1.31(m，12H)1.30-1.47(m，1H)1.44-1.63(m，2H)3.06-3.31(m，2H)6.90(d，J＝5.76Hz，1H)7.40(d，J＝5.76Hz，1H)8.35(t，J＝5.76Hz，1H)12.22(s，1H).MS(ESI+)m/z 309.1(M+H)+元素分析：C16H24N2O2S的计算值：C，62.30；H，7.84；N，9.08.实测值：C，62.26；H，8.09；N，8.25.
实施例131
5-苯基-N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲酰胺
实施例131A
5-苯基-2-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，用2-氨基-5-苯基-噻吩-3-甲酸乙酯(FLUOROCHEM)替代2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯而制备的。MS(ESI+)m/z 372(M+H)+
实施例131B
5-苯基-2-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-噻吩-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例131A替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 343.0(M+H)+
实施例131C
5-苯基-N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例131B替代实施例166B而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm0.91(t，J＝7.46Hz，3H)1.13-1.33(m，12H)1.35-1.50(m，1H)1.47-1.71(m，2H)3.12-3.36(m，2H)7.28(t，J＝7.29Hz，1H)7.42(t，J＝7.63Hz，2H)7.57(d，J＝7.12Hz，2H)7.87(s，1H)8.38(t，J＝5.59Hz，1H)12.23(s，1H).MS(ESI+)m/z 385.2(M+H)+.元素分析：C22H28N2O2S的计算值：C，68.72；H，7.34；N，7.29.实测值：C，68.31；H，7.45；N，7.00.
实施例132
4-甲基-N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲酰胺
实施例132A
4-甲基-2-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，用2-氨基-4-甲基-噻吩-3-甲酸乙酯(ACROS)替代2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯而制备的。MS(ESI+)m/z 310(M+H)+.
实施例132B
4-甲基-2-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-噻吩-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例132A替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 281.0(M+H)+.
实施例132C
4-甲基-N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}噻吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例132B替代实施例166B而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm0.90(t，J＝7.46Hz，3H)1.10-1.28(m，12H)1.42(s，1H)1.46-1.67(m，2H)2.18-2.36(m，3H)3.11-3.28(m，2H)6.56(s，1H)7.63(s，1H)11.12(s，1H).MS(ESI+)m/z 323.1(M+H)+.元素分析：C17H25N2O2S的计算值：C，63.52；H，7.84；N，8.71.实测值：C，63.14；H，8.38；N，8.42.
实施例133
N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H-噻吩并 [2，3-c]噻喃-3-甲酰胺
实施例133A
2-氨基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]噻喃-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用四氢-噻喃-4-酮替代四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。MS(ESI+)m/z 243(M+H)+
实施例133B
2-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]噻喃 -3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，用实施例133A替代2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯而制备的。MS(ESI+)m/z 368(M)+
实施例133C
2-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]噻喃 -3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例133B替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 339.0(M)+
实施例133D
N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H-噻吩并 [2，3-c]噻喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例133C替代实施例166B而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm0.89(t，J＝7.46Hz，3H)1.11-1.25(m，12H)1.39-1.47(m，1H)1.47-1.59(m，2H)2.70-3.02(m，4H)3.06-3.31(m，2H)3.72(s，2H)7.69(t，J＝5.43Hz，1H)10.90(s，1H).MS(ESI+)m/z 381.3(M+H)+.
实施例134
N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H-噻吩并 [2，3-c]噻喃-3-甲酰胺6，6-二氧化物
向实施例133D(0.16g，0.41mmol)在40mL丙酮内的溶液中一次性加入
Figure G2008800240934D00921
(1g，1.29mmol)。将所得悬浮液在室温搅拌16小时。将该反应用乙酸乙酯稀释，并且用水(2×)、盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过色谱法纯化粗产物(15％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.81-0.97(m，3H)1.10-1.30(m，12H)1.39-1.66(m，3H)3.09-3.25(m，4H)3.36(t，J＝6.10Hz，2H)4.41(s，2H)7.93(t，J＝5.49Hz，1H)10.83(s，1H).MS(ESI+)m/z 413.1(M+H)+.元素分析：C19H28N2O4S2的计算值：C，55.31；H，6.84；N，6.79.实测值：C，55.31；H，7.13；N，6.54.
实施例135
N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7- 二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例128A替代实施例166B，并且用C-(四氢-吡喃-4-基)-甲基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.08-1.28(m，14H)1.41(s，1H)1.51-1.65(m，2H)1.70-1.89(m，1H)2.77(t，J＝5.26Hz，2H)3.16(t，J＝6.44Hz，2H)3.20-3.31(m，2H)3.68-4.06(m，4H)4.62(s，2H)7.19-7.80(m，1H)11.30(s，1H).MS(ESI+)m/z 419.1(M+H)+.元素分析：C22H32N2O4S的计算值：C，62.83；H，7.67；N，6.66；.实测值：C，62.49；H，7.50；N，6.44.
实施例136
N-(3-羟基丙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H-噻 吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例128A替代实施例166B，并且用3-氨基-丙-1-醇替代丙基胺而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.20(d，J＝8.48Hz，12H)1.41(s，1H)1.56-1.82(m，2H)2.62-2.86(m，2H)3.24-3.40(m，2H)3.42-3.56(m，2H)3.83(t，J＝5.42Hz，2H)4.28-4.93(m，3H)7.46(t，J＝5.42Hz，1H)11.40(s，1H).MS(ESI+)m/z 379.1(M+H)+.元素分析：C19H28N2O4S的计算值：C，59.97；H，7.42；N，7.36；.实测值：C，59.45；H，7.50；N，7.20.
实施例137
N-(2-羟基乙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H-噻 吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例128A替代实施例166B，并且用2-氨基乙醇替代丙基胺而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.20(d，J＝9.15Hz，12H)1.41(s，1H)2.77(t，J＝5.26Hz，2H)3.22-3.41(m，2H)3.52(q，J＝5.88Hz，2H)3.83(t，J＝5.42Hz，2H)4.62(s，2H)4.70-4.89(m，1H)7.37(t，J＝5.59Hz，1H)11.34(s，1H).MS(ESI+)m/z 389.1(M+Na)+.元素分析：C18H26N2O4S的计算值：C，58.99；H，7.15；N，7.64；.实测值：C，59.05；H，7.12；N，7.46.
实施例138
N-(2-甲氧基乙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H- 噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例128A替代实施例166B，并且用2-甲氧基-乙基胺替代丙基胺而制备的。1HNMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.20(d，J＝8.48Hz，12H)1.41(s，1H)2.75(t，J＝5.26Hz，2H)3.31(s，3H)3.37-3.53(m，4H)3.83(t，J＝5.42Hz，2H)4.62(s，2H)7.14-7.80(m，1H)11.27(s，1H).MS(ESI+)m/z 381.1(M+H)+.元素分析：C19H28N2O4S的计算值：C，59.97；H，7.42；N，7.36；；.实测值：C，59.77；H，7.38；N，7.18.
实施例139
N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢 -5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例128A替代实施例166B，并且用2-吗啉-4-基-乙基胺替代丙基胺而制备的。1HNMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.20(d，J＝8.48Hz，12H)1.40(s，1H)2.38-2.44(m，2H)2.45-2.59(m，4H)2.80(t，J＝5.09Hz，2H)3.33-3.44(m，2H)3.49-3.64(m，4H)3.86(t，J＝5.43Hz，2H)4.63(s，2H)7.31(t，J＝5.26Hz，1H)11.47(s，1H).MS(ESI+)m/z 436.2(M+H)+.元素分析：C22H33N3O4S的计算值：C，60.66；H，7.64；N，9.65；.实测值：C，60.53；H，7.61；N，9.50.
实施例140
N-(吡啶-2-基甲基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H- 噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例128A替代实施例166B，并且用C-吡啶-2-基-甲基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.92-1.35(m，12H)1.28-1.60(m，1H)2.66-3.02(m，2H)3.86(t，J＝5.42Hz，2H)4.45-4.81(m，4H)6.99-7.56(m，2H)7.60-7.93(m，1H)7.96-8.33(m，1H)8.51(d，J＝5.76Hz，1H)11.48(s，1H).MS(ESI+)m/z 414.2(M+H)+.元素分析：C22H27N3O3S的计算值：C，63.90；H，6.58；N，10.16；.实测值：C，63.55；H，6.73；N，9.71.
实施例141
N-(吡啶-3-基甲基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H- 噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例128A替代实施例166B，并且用C-吡啶-3-基-甲基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.20(d，J＝8.48Hz，12H)1.42(s，1H)2.80(t，J＝5.26Hz，2H)3.84(t，J＝5.42Hz，2H)4.49(d，J＝6.10Hz，2H)4.62(s，2H)7.36(dd，J＝7.46，4.41Hz，1H)7.65-7.82(m，1H)8.05(t，J＝5.76Hz，1H)8.46(dd，J＝4.92，1.53Hz，1H)8.56(d，J＝1.36Hz，1H)11.32(s，1H).MS(ESI+)m/z 414.2(M+H)+.元素分析：C22H27N3O3S*0.7CH2Cl2的计算值：C，63.19；H，6.52；N，10.02；.实测值：C，63.60；H，6.81；N，9.56.
实施例142
N-(吡啶-4-基甲基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H- 噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例128A替代实施例166B，并且用C-吡啶-4-基-甲基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.19(d，J＝11.19Hz，12H)1.41(s，1H)2.75-2.98(m，2H)3.86(t，J＝5.26Hz，2H)4.49(d，J＝5.76Hz，2H)4.64(s，2H)7.32(d，J＝6.10Hz，2H)7.87-8.22(m，1H)8.29-8.71(m，2H)11.35(s，1H).MS(ESI+)m/z 414.2(M+H)+.元素分析：C22H27N3O3S*0.2CH2Cl2的计算值：C，61.93；H，6.41；N，9.76；.实测值：C，62.19；H，6.78；N，9.62.
实施例143
N-烯丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻 吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例29A替代实施例166B，并且用烯丙基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.20(d，J＝9.15Hz，12H)1.38(s，1H)1.61-1.79(m，4H)2.54-2.71(m，4H)3.61-4.17(m，2H)4.85-5.28(m，2H)5.54-6.15(m，1H)7.58(t，J＝5.59Hz，1H)11.21(s，1H).MS(ESI+)m/z 361.3(M+H)+
实施例144
N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H-螺[1-苯并 噻吩-6，2′-[1，3]二氧杂环戊烷]-3-甲酰胺
实施例144A
2-氨基-5，7-二氢-4H-螺[苯并[b]噻吩-6，2′-[1，3]二氧杂环戊烷]-3-甲酸乙 酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用1，4-二氧代螺[4.5]癸-8-酮替代四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。MS(ESI+)m/z 284(M+H)+
实施例144B
2-(2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰氨基)-5，7-二氢-4H-螺[苯并[b]噻吩 -6，2′-[1，3]二氧杂环戊烷]-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例10B中描述的方法，用实施例144A替代实施例10A而制备的。MS(ESI+)m/z 408.0(M+H)+
实施例144C
2-(2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰氨基)-5，7-二氢-4H-螺[苯并[b]噻吩 -6，2′-[1，3]二氧杂环戊烷]-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例144B替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 380.0(M+H)+
实施例144D
N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H-螺[1-苯并 噻吩-6，2′-[1，3]二氧杂环戊烷]-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例144C替代实施例166B而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm0.88(t，J＝7.29Hz，3H)1.05-1.31(m，12H)1.33-1.48(m，1H)1.44-1.61(m，2H)1.83(t，J＝5.93Hz，2H)2.63-2.95(m，4H)3.09-3.26(m，2H)3.82-4.04(m，4H)7.50(t，J＝5.26Hz，1H)11.19(s，1H).MS(ESI+)m/z 419.2(M+H)+
实施例145
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4-苯基-N-丙基噻 吩-3-甲酰胺
实施例145A
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4-苯基-噻吩-3-甲酸乙 酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用2-氨基-4-苯基-噻吩-3-甲酸乙酯(MAYBRIDGE)替代实施例10A而制备的。MS(ESI+)m/z 397(M+H)+
实施例145B
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4-苯基-噻吩-3-甲 酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例145A替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 368(M+H)+
实施例145C
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4-苯基-N-丙基噻 吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例145B替代实施例166B而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm0.65(t，J＝7.46Hz，3H)1.10-1.31(m，2H)1.57-1.71(m，3H)1.74-1.93(m，3H)2.01(s，2H)2.25-2.40(m，2H)2.34(s，2H)2.64(s，1H)2.88-3.16(m，2H)6.27-6.45(m，1H)6.93(s，1H)7.13-7.82(m，5H)11.80(s，1H).MS(ESI+)m/z 409.1(M+H)+
实施例146
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-5-苯基-N-丙基噻 吩-3-甲酰胺
实施例146A
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-3-甲酸乙 酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用2-氨基-5-苯基-噻吩-3-甲酸乙酯(FLUOROCHEM)替代实施例10A而制备的。MS(ESI+)m/z 397(M+H)+
实施例146B
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例146A替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 368(M+H)+
实施例146C
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-5-苯基-N-丙基噻 吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例146B替代实施例166B而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm0.75-1.02(m，3H)1.40-1.75(m，6H)1.71-1.97(m，4H)1.95-2.15(m，2H)2.35(s，2H)2.64(t，J＝6.61Hz，1H)3.11-3.33(m，2H)7.15-7.37(m，1H)7.37-7.50(m，2H)7.50-7.64(m，2H)7.91(s，1H)8.41(t，J＝5.59Hz，1H)12.54(s，1H).MS(ESI+)m/z 409.1(M+H)+
实施例147
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(3-羟基丙 基)-5-苯基噻吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例146B替代实施例166B，并且用3-氨基-丙-1-醇替代丙基胺而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.53-2.13(m，12H)2.35(s，2H)2.65(t，J＝6.78Hz，1H)3.18-3.40(m，2H)3.40-3.59(m，2H)4.50(t，J＝5.09Hz，1H)7.30(t，J＝7.29Hz，1H)7.44(t，J＝7.63Hz，2H)7.57(d，J＝7.12Hz，2H)7.90(s，1H)8.41(t，J＝5.59Hz，1H)12.53(s，1H).MS(ESI+)m/z 425.2(M+H)+
实施例148
N-[3-(吗啉-4-基羰基)-5-苯基噻吩-2-基]六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯 -3a(1H)-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例146B和吗啉替代丙基胺而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm1.54-2.12(m，10H)2.34(s，2H)2.58-2.74(m，1H)3.66(s，8H)7.31(d，J＝7.46Hz，1H)7.34-7.48(m，3H)7.64(d，J＝7.12Hz，2H)11.02(s，1H).MS(ESI+)m/z 437.2(M+H)+
实施例149
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基-5-吡啶-4- 基噻吩-3-甲酰胺
实施例149A
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-5-吡啶-4-基-噻吩-3-甲 酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用2-氨基-5-吡啶-4-基-噻吩-3-甲酸乙酯(Journal of Heterocyclic Chemistry(1991)，28(8)，1953-5)替代实施例10A而制备的。MS(ESI+)m/z 396.2(M+H)+
实施例149B
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-5-吡啶-4-基-噻吩-3-甲 酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例149A替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 369(M+H)+
实施例149C
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基-5-吡啶-4- 基噻吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例149B替代实施例166B而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm0.92(t，J＝7.29Hz，3H)1.43-2.14(m，10H)2.35(s，2H)2.65(t，J＝6.78Hz，1H)3.11-3.32(m，4H)7.46-7.57(m，2H)8.21(s，1H)8.42-8.54(m，1H)8.52-8.62(m，2H)12.61(s，1H).MS(ESI+)m/z 410.2(M+H)+
实施例150
4-(2-呋喃基)-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]噻吩 -3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用2-氨基-4-呋喃-2-基-噻吩-3-甲酸乙酯(ACROS)替代实施例10A而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.49-2.12(m，12H)2.35(s，3H)2.58-2.79(m，1H)4.21(q，J＝7.12Hz，2H)6.36-6.66(m，2H)7.17(s，1H)7.69(d，J＝1.36Hz，1H)11.26(s，1H).MS(ESI+)m/z 386.1(M+H)+.元素分析：C21H22NO4S的计算值：C，65.60；H，5.77；N，3.64.实测值：C，66.10；H，5.99；N，3.41.
实施例151
5′-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-2，3′-联噻 吩-4′-甲 酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用5′-氨基-[2，3′]联噻吩-4′-甲酸乙酯(ACROS)替代实施例10A而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.04(t，J＝7.12Hz，3H)1.51-2.09(m，10H)2.28(s，2H)2.66(s，1H)4.15(d，J＝7.12Hz，2H)6.82-7.31(m，3H)7.52(dd，J＝4.92，1.53Hz，1H)11.33(s，1H).MS(ESI+)m/z 402.1(M+H)+.元素分析：C21H22NO3S2的计算值：C，62.97；H，5.54；N，3.50.实测值：C，62.96；H，5.70，N，3.32.
实施例152
4-(2-呋喃基)-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N- 丙基噻吩-3-甲酰胺
实施例152A
4-呋喃-2-基-2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-噻吩-3-甲 酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例150替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 358(M+H)+
实施例152B
4-(2-呋喃基)-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N- 丙基噻吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例152A替代实施例166B而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm0.83(t，J＝7.29Hz，3H)1.26-2.11(m，12H)2.33(s，2H)2.64(t，J＝6.78Hz，1H)3.06-3.26(m，2H)6.58(d，J＝1.36Hz，2H)7.17(s，1H)7.38(t，J＝5.43Hz，1H)7.62-7.93(m，1H)11.35(s，1H).MS(ESI+)m/z399.2(M+H)+
实施例153
5′-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基-2，3′-联噻 吩-4′-甲酰胺
实施例153A
5′-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-[2，3′]联噻吩-4′-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例151替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 374(M+H)+
实施例153B
5′-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基-2，3′-联噻 吩-4′-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例153A替代实施例166B而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm0.73(t，J＝7.29Hz，3H)1.11-1.45(m，2H)1.53-2.12(m，10H)2.24-2.44(m，2H)2.64(t，J＝6.61Hz，1H)2.97-3.22(m，2H)6.69-6.86(m，1H)7.06(s，1H)7.08-7.31(m，2H)7.65(dd，J＝5.09，1.36Hz，1H)11.76(s，1H).MS(ESI+)m/z 415.2(M+H)+
实施例154
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氢-4H- 环庚三烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯
实施例154A
2-氨基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用环庚酮替代四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。MS(ESI+)m/z 240(M+H)+
实施例154B
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氢-4H- 环庚三烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用实施例实施例154A替代实施例10A而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.31(t，J＝7.12Hz，3H)1.45-2.09(m，16H)2.20-2.42(m，2H)2.58-2.77(m，3H)2.92-3.10(m，2H)4.31(q，J＝7.12Hz，2H)11.14(s，1H).MS(ESI+)m/z 388.1(M+H)+
实施例155
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基-5，6，7，8- 四氢-4H-环庚三烯并[b]噻吩-3-甲酰胺
实施例155A
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-5，6，7，8-四氢-4H-环庚 三烯并[b]噻吩-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例实施例154B替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 360(M+H)+.
实施例155B
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基-5，6，7，8- 四氢-4H-环庚三烯并[b]噻吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例实施例155A替代实施例166B而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.75-1.00(m，3H)1.38-2.07(m，17H)2.31(s，2H)2.58(s，2H)2.71(dd，J＝20.85，10.68Hz，4H)3.08-3.28(m，2H)7.77(s，1H)10.60(s，1H).MS(ESI+)m/z 399.4(M+H)+.元素分析：C23H32N2O2S的计算值：C，68.96；H，8.05；N，6.99.实测值：C，68.97，H，8.16，N，6.88.
实施例156
4-环丁基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基 噻吩-3-甲酰胺
实施例156A
2-氨基-4-环丁基-噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用1-环丁基-乙酮替代四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。MS(ESI+)m/z 226(M+H)+
实施例156B
4-环丁基-2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-噻吩-3-甲 酸 乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用实施例156A替代实施例10A而制备的。MS(ESI+)m/z 375(M+H)+
实施例156C
4-环丁基-2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-噻吩-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例156B替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 346(M+H)+
实施例156D
4-环丁基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基 噻吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例156C替代实施例166B而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm0.90(t，J＝7.29Hz，3H)1.39-2.10(m，16H)2.20-2.37(m，4H)2.60(t，J＝6.78Hz，1H)3.12-3.29(m，2H)3.85(d，J＝7.46Hz，1H)6.67(s，1H)7.48(s，1H)11.50(s，1H).MS(ESI+)m/z 387.2(M+H)+.元素分析：C22H30N2O2S的计算值：C，68.36；H，7.82；N，7.25.实测值：C，68.45；H，7.87，N，7.11.
实施例157
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4-甲基-N-丙基噻 吩-3-甲酰胺
实施例157A
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4-甲基-噻吩-3-甲酸乙 酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用2-氨基-4-甲基-噻吩-3-甲酸乙酯(ACROS)替代实施例10A而制备的。MS(ESI+)m/z310(M+H)+
实施例157B
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4-甲基-噻吩-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例157A替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 306(M+H)+
实施例157C
[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4-甲基-N-丙基噻吩 -3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例157B替代实施例166B而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm0.90(t，J＝7.29Hz，3H)1.34-2.14(m，12H)2.36(s，5H)2.60(s，1H)3.14-3.31(m，2H)6.63(s，1H)7.34-7.77(m，1H)11.74(s，1H).MS(ESI+)m/z 347.2(M+H)+.元素分析：C19H25N2O2S的计算值：C，66.05；H，7.29；N，8.11.实测值：C，66.12；H，7.72，N，7.88.
实施例158
N-{3-[(2，5-二甲基吗啉-4-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡 喃-2-基} 六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用2，5-二甲基-吗啉替代丙基胺而制备的。1HNMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.79-1.28(m，6H)1.44-2.05(m，12H)2.29(s，2H)2.37-2.78(m，2H)3.39-3.60(m，3H)3.83(t，J＝5.26Hz，3H)4.65(s，2H)9.70(s，1H).MS(ESI+)m/z 445.2(M+H)+
实施例159
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基 -4，5，6，7，8，9-六氢芳辛并[b]噻吩-3-甲酰胺
实施例159A
2-氨基-4，5，6，7，8，9-六氢-芳辛并[b]噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用环辛酮替代四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。MS(ESI+)m/z 254(M+H)+
实施例159B
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4，5，6，7，8，9-六氢-芳辛 并[b]噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用实施例159A替代实施例10A而制备的。MS(ESI+)m/z 403(M+H)+
实施例159C
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4，5，6，7，8，9-六氢-芳辛 并[b]噻吩-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例159B替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 375(M+H)+
实施例159D
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基 -4，5，6，7，8，9-六氢芳辛并[b]噻吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例159C替代实施例166B而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm0.88(t，J＝7.29Hz，3H)1.07-1.70(m，14H)1.85(s，4H)1.90-2.04(m，2H)2.31(s，2H)2.60(d，1H)2.73(d，J＝4.75Hz，2H)2.78-2.90(m，2H)3.21(s，2H)7.76(s，1H)11.10(s，1H).MS(ESI+)m/z 415.2(M+H)+
实施例160
N-{3-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六 氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用哌啶-4-醇替代丙基胺而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.17-2.06(m，16H)2.29(s，3H)2.55-2.72(m，1H)2.78-3.11(m，2H)3.36-3.53(m，2H)3.71-3.96(m，2H)4.64(s，2H)5.04(s，1H)9.26-9.68(m，1H).MS(ESI+)m/z 431.2(M+H)+
实施例161
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1-苯 并噻吩-3-甲酸异丁酯
实施例161A
2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸异丁酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，由环己酮和氰基-乙酸异丁酯制备的。MS(ESI+)m/z 254(M+H)+.
实施例161B
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1-苯 并噻吩-3-甲酸异丁酯
本标题化合物按照实施例167A中描述的方法，由实施例161A制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.97(d，J＝6.78Hz，6H)1.47-2.10(m，12H)2.22-2.44(m，4H)2.56-2.82(m，6H)4.06(d，J＝6.44Hz，2H)11.47(s，1H).MS(ESI+)m/z 402.1(M+H)+.元素分析：C23H31NO3S的计算值：C，68.79；H，7.78；N，3.49.实测值：C，68.79；H，7.99，N，2.96.
实施例162
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1-苯 并噻吩-3-甲酸异丙酯
实施例162A
2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸异丙酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用环己酮替代四氢-4H-吡喃-4-酮，并且用氰基-乙酸异丙酯替代氰基乙酸乙酯而制备的。MS(ESI+)m/z 240(M+H)+
实施例162B
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1-苯 并噻吩-3-甲酸异丙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用实施例162A替代实施例10A而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.31(d，J＝6.10Hz，6H)1.48-2.09(m，12H)2.18-2.42(m，3H)2.53-2.79(m，6H)4.82-5.52(m，1H)11.39(s，1H).MS(ESI+)m/z 388.1(M+H)+.元素分析：C22H29NO3S的计算值：C，69.18；H，7.54；N，3.61.实测值：C，68.75；H，7.79；N，2.96.
实施例163
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1-苯 并噻吩-3-甲酸2-甲氧基乙基酯
实施例163A
2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸2-甲氧基-乙酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用环己酮替代四氢-4H-吡喃-4-酮，并且用氰基-乙酸2-甲氧基-乙酯替代氰基乙酸乙酯而制备的。MS(ESI+)m/z 256(M+H)+
实施例163B
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1-苯 并噻吩-3-甲酸2-甲氧基乙基酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用实施例163A替代实施例10A而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.48-2.14(m，14H)2.33(s，2H)2.54-2.80(m，5H)3.29(s，3H)3.63(dd，J＝5.43，3.73Hz，2H)4.13-4.56(m，2H)11.25(s，1H).MS(ESI+)m/z 404.1(M+H)+.元素分析：C22H29NO4S的计算值：C，65.48；H，7.24；N，3.47.实测值：C，65.66；H，7.07；N，3.24
实施例164
4-环丙基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]噻吩-3- 甲酸乙酯
实施例164A
2-氨基-4-环丙基-噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用1-环丙基-乙酮替代四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。MS(ESI+)m/z 212(M+H)+
实施例164B
4-环丙基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]噻吩-3- 甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用实施例164A替代实施例10A而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.45-0.68(m，2H)0.69-0.95(m，2H)1.33(t，J＝7.12Hz，3H)1.54-2.10(m，10H)2.24-2.42(m，2H)2.65(t，J＝5.76Hz，2H)4.34(q，J＝7.12Hz，2H)6.55(s，1H)11.41(s，1H).MS(ESI+)m/z 360.1(M+H)+
实施例165
4-环丙基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基 噻吩-3-甲酰胺
实施例165A
4-环丙基-2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-噻吩-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例164B替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 332(M+H)+
实施例165B
4-环丙基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基 噻吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例165A替代实施例166B而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm0.55-0.78(m，2H)0.80-1.06(m，5H)1.42-1.73(m，6H)1.71-1.96(m，4H)1.94-2.15(m，3H)2.33(s，2H)2.61(t，J＝6.78Hz，1H)6.65(s，1H)7.63(t，J＝5.59Hz，1H)12.38(s，1H).MS(ESI+)m/z 373.1(M+H)+.元素分析：C21H28N2O2S的计算值：C，67.71；H，7.58；N，7.52.实测值：C，67.85；H，7.60；N，7.46
实施例166
2-[(1-金刚烷基羰基)氨基]-N-丙基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲 酰胺
实施例166A
2-[(金刚烷-1-羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸乙 酯
向实施例10A(568mg，2.50mmol)和三乙胺(1.05mL，7.50mmol)在无水四氢呋喃(20mL)内的溶液中加入546mg(2.75mmol)金刚烷-1-羰基氯(J.Am.Chem.Soc.，124(9)，2056-2064，2002)。将该混合物在氮气氛下于室温搅拌过夜。加入水(20mL)，并且将该混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并且通过旋转蒸发仪浓缩，获得了固体粗产物。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，获得了本标题化合物。通过将母液浓缩以及随后重结晶，获得了另外的产物.1H NMR(二甲亚砜-d6)δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.67-1.77(m，6H)，1.89-1.90(m，6H)，2.05(br s，3H)，2.78(t，J＝5.6Hz，2H)，3.84(t，J＝5.8Hz，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，4.62(br s，2H)，11.37(br s，1H).MS(ESI+)m/z 390.4(M+H)+.
实施例166B
2-[(金刚烷-1-羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸
将实施例166A(779mg，2.00mmol)和固体氢氧化钾(841mg.15.0mmol)在乙醇(10mL)和水(2mL)中的混合物加热回流1小时。冷却至室温后，加入1N HCl以将pH调节至～1。将该混合物用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并且通过旋转蒸发仪浓缩，获得了粉末粗产物。将产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 362.1(M+H)+.
实施例166C
2-[(1-金刚烷基羰基)氨基]-N-丙基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲 酰胺
制备实施例166B(195mg，0.500mmol)、羟基苯并三唑(135mg，1.00mmol)、三乙胺(278μL，2.00mmol)和丙基胺(82μL，1.0mmol)在无水二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(143mg，0.750mmol)。将该混合物在室温搅拌24小时。通过LC-MS监测该反应。加入水(10mL)，并且将该混合物用二氯甲烷(4×10mL)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并且通过旋转蒸发仪浓缩，获得了油状粗产物。将产物通过快速色谱法纯化(硅胶：25％乙酸乙酯在己烷中的混合物，产物Rf＝0.3)，获得了半固体。将产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，获得了本标题化合物。1H NMR(二甲亚砜-d6)δ0.89(t，J＝7.5Hz，3H)，1.54(q，J＝7.0Hz，2H)，1.71-1.72(m，6H)，1.85-1.86(m，6H)，2.04(br s，3H)，2.81-2.85(m，2H)，3.23(q，J＝6.8Hz，2H)，3.84(t，J＝5.3Hz，2H)，4.64(s，2H)，7.34(br s，1H)，11.91(br s，1H).MS(ESI+)m/z 403.2(M+H)+.元素分析：C22H30N2O3S的计算值：C，65.64；H，7.51；N，6.96.实测值：C，65.19；H，7.61；N，5.13.
实施例167
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基-4，7-二氢 -5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
实施例167A
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并 [2，3-c]吡喃-3-甲酸乙酯
步骤1
向烘箱干燥的氮气吹扫过的250-mL含有磁搅拌棒的圆底烧瓶中加入3-去甲金刚烷甲酸(4.99g，30.0mmol)和无水甲苯(100mL)。加入亚硫酰氯(3.28mL，45.0mmol)，并且连接上具有氮气入口的回流冷凝器。将该溶液加热至回流并且搅拌6小时。冷却后，通过旋转蒸发仪将该溶液浓缩，获得了～5.5g油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤2
本标题化合物是按照实施例166A中描述的方法，用步骤1的产物替代金刚烷-1-羰基氯(J.Am.Chem.Soc.，124(9)，2056-2064，2002)而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6)δ1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.62-1.68(m，3H)，1.77-1.84(m，2H)，1.87-1.91(m，2H)，2.00-2.04(m 2H)，2.34(br s，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，1H)，2.79(t，J＝5.6Hz，2H)，3.29(br s，1H)，3.84(t，J＝5.6Hz，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，4.62(br s，2H)，11.32(br s，1H).MS(ESI+)m/z 376.1(M+H)+.元素分析：C20H25NO4S的计算值：C，63.97；H，6.71；N，3.73.实测值：C，63.74；H，6.75；N，3.68.
实施例167B
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并 [2，3-c]吡喃-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例167A替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
实施例167C
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基-4，7-二氢 -5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6)δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，1.53(q，J＝7.1Hz，2H)，1.61-1.67(m，4H)，1.75-1.87(m，4H)，1.97-2.01(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.60(t，J＝6.8Hz，1H)，2.83(t，J＝5.3Hz，1H)，3.22(q，J＝6.7Hz，2H)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H)，4.65(br s，2H)，7.34(t，J＝5.2Hz，2H)，11.88(br s，1H).MS(ESI+)m/z 389.2(M+H)+.元素分析：C21H28N2O3S的计算值：C，64.92；H，7.26；N，7.21.实测值：C，64.99；H，7.39；N，7.21.
实施例168
N-[3-(吗啉-4-基羰基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基]金刚烷-1-甲 酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用吗啉替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6)δ1.69(br s，6H)，1.87-1.88(m，6H)，2.02(br s，3H)，3.29-3.31(m，2H)，3.37-3.57(m，8H)，3.82(t，J＝5.4Hz，2H)，4.63(br s，2H)，9.78(br s，1H).MS(ESI+)m/z 431.1(M+H)+.元素分析：C23H30N2O4S的计算值：C，64.16；H，7.02；N，6.51.实测值：C，64.33；H，7.10；N，6.52.
实施例169
N-[3-(吗啉-4-基羰基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基]六氢-2，5-亚 甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，由2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸(实施例167B)和吗啉制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6)δ1.58-1.62(m，4H)，1.75-1.81(m，2H)，1.88-1.97(m，4H)，2.29(br s，2H)，2.66(t，J＝7.0Hz，1H)，3.29-3.31(m，2H)，3.41(br s，4H)，3.71(br s，4H)，3.83(t，J＝5.6Hz，2H)，4.64(br s，2H)，9.74(br s，1H).MS(ESI+)m/z 417.2(M+H)+.元素分析：C22H28N2O4S的计算值：C，63.44；H，6.78；N，7.21.实测值：C，63.29；H，6.77；N，6.65.
实施例170
2-{[(1-苯基环戊基)羰基]氨基}-N-丙基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃 -3-甲酰胺
实施例170A
2-[(1-苯基-环戊烷羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸 乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用1-苯基-环戊烷甲酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6)δ1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.67-1.72(m，4H)，2.02-2.11(m，2H)，2.47-2.56(m，2H)，2.72(t，J＝5.6Hz，2H)，3.80(t，J＝5.6Hz，2H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，4.58-4.60(m，2H)，7.27-7.33(m，1H)，7.39-7.41(m，4H)，11.01(br s，1H).MS(ESI+)m/z 400.2(M+H)+
实施例170B
2-[(1-苯基-环戊烷羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例170A替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI+)m/z 372.2(M+H)+
实施例170C
2-{[1-苯基环戊基)羰基]氨基}-N-丙基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃 -3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例170B替代实施例166B而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6)δ0.86(t，J＝7.5Hz，3H)，1.48(q，J＝7.3Hz，2H)1.64-1.72(m，4H)，1.98-2.04(m，2H)，2.49-2.52(m，2H)，2.77(t，J＝5.4Hz，2H)，3.16(q，J＝6.6Hz，2H)3.80(t，J＝5.4Hz，2H)，4.61(br s，2H)，7.23-7.33(m，2H)，7.35-7.37(m，4H)，11.69(br s，1H).MS(ESI+)m/z 413.1(M+H)+.元素分析：C23H28N2O3S的计算值：C，66.96；H，6.84；N，6.79.实测值：C，66.94；H，6.89；N，6.73
实施例171
N-丙基-2-({[(1R，3S)-1，2，2，3-四甲基环戊基]羰基}氨基)-4，7-二氢-5H-噻 吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
实施例171A
2-[(1，2，2，3-四甲基-环戊烷羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃 -3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用D-龙脑酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。LCMS(ESI+)m/z 380.3(M+H)+
实施例171B
2-[(1，2，2，3-四甲基-环戊烷羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡 喃 -3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例171A替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI+)m/z 352.2(M+H)+
实施例171C
N-丙基-2-({[(1R，3S)-1，2，2，3-四甲基环戊基]羰基}氨基)-4，7-二氢-5H-噻 吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例171B替代实施例166B而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6)δ0.55(s，3H)，0.83(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，1.02(s，3H)，1.20(s，3H)，1.24-1.31(m，1H)，1.42-1.59(m，3H)，1.84-1.99(m，2H)，2.39-2.47(m，1H)，2.83(t，J＝5.4Hz，2H)，3.20-3.27(m，2H)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H)，4.65(br s，2H)，7.34(t，J＝5.6Hz，1H)，11.88(br s，1H).MS(ESI+)m/z393.4(M+H)+.元素分析：C21H32N2O3S的计算值：C，64.25；H，8.22；N，7.14.实测值：C，64.24；H，8.38；N，6.93.
实施例172
(1R，3S)-1，2，2，3-四甲基-N-[3-(吗啉-4-基羰基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c] 吡喃-2-基]环戊烷甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例171B替代实施例166B，并且用吗啉替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6)δ0.60(s，3H)，0.83(d，J＝6.4Hz，3H)，1.01(s，3H)，1.18(s，3H)，1.24-1.32(m，1H)，1.40-1.48(m，1H)，1.78-1.98(m，2H)，2.34-2.44(m，1H)，2.50-2.53M，2H)，3.38-3.46(m，4H)，3.58(br s，4H)，3.83(t，J＝5.3Hz，2H)，4.65(br s，2H)，9.51(br s，1H).MS(ESI+)m/z 421.2(M+H)+.元素分析：C22H32N2O4S的计算值：C，62.83；H，7.67；N，6.66.实测值：C，62.97；H，7.67；N，6.65.
实施例173
(1R，3aS，4R，6aR)-3a，6a-二甲基-N-{3-[(丙基氨基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻 吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢-1H-1，4-亚甲基环戊二烯并[c]呋喃-1-甲酰胺
实施例173A
2-({[(1R，3aS，4R，6aR)-3a，6a-二甲基六氢-1H-1，4-亚甲基环戊二烯并[c]呋 喃-1-基]羰基}氨基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用6，7-二甲基-4-氧杂三环[4.3.0.03，71壬烷-3-甲酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1HNMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.78(s，3H)，0.89(s，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，1.34-1.38(m，2H)，1.67-1.79(m，3H)，1.94-1.99(m，2H)，2.78(t，J＝5.2Hz，2H)，3.63(d，J＝8.0Hz，1H)，3.82-3.85(m，3H)，4.24-4.32(m，2H)，4.62(br s，2H)，11.54(br s，1H)，MS(ESI+)m/z406.1(M+H)+
实施例173B
2-({[(1R，3aS，4R，6aR)-3a，6a-二甲基六氢-1H-1，4-亚甲基环戊二烯并[c]呋 喃-1-基]羰基}氨基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例173A替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI+)m/z  378.3(M+H)+
实施例173C
(1R，3aS，4R，6aR)-3a，6a-二甲基-N-{3-[(丙基氨基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻 吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢-1H-1，4-亚甲基环戊二烯并[c]呋喃-1-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例173B替代实施例166B而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.77(s，3H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，0.89(s，3H)，1.27-1.38(m，2H)，1.45-1.58(m，2H)，1.69-1.71(m，2H)，1.96-1.99M，2H)，2.71-2.84(m，2H)，3.13-3.25M，2H)，3.61(d，J＝8.1Hz，2H)，3.79-3.89(m，3H)，4.65(br s，2H)，7.40(t，J＝5.6，1H)，11.73(br s，1H).MS(ESI+)m/z 419.2(M+H)+.元素分析：C22H30N2O4S的计算值：C，63.13；H，7.22；N，6.69.实测值：C，62.99；H，7.21；N，6.60.
实施例174
(1R，3aS，4R，6aR)-3a，6a-二甲基-N-[3-(吗啉-4-基羰基)-4，7-二氢-5H-噻吩 并[2，3-c]吡喃-2-基]六氢-1H-1，4-亚甲基环戊二烯并[c]呋喃-1-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例173B替代实施例166B，并且用吗啉替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.79(s，3H)，0.88(s，3H)，1.27-1.38(m，2H)，1.64-1.76(m，3H)，1.91-1.98(m，2H)，3.42-3.86(m，14H)，4.68(br s，2H)，9.75(br s，1H).MS(ESI+)m/z 447.2(M+H)+.元素分析：C23H30N2O5S的计算值：C，61.86；H，6.77；N，6.27.实测值：C，61.93；H，6.89；N，6.25.
实施例175
2-{[(1-甲基环己基)羰基]氨基}-N-丙基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃 -3-甲酰胺
实施例175A
2-[(1-甲基-环己烷羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸 乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用1-甲基环己烷甲酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.19(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.33-1.58(m，8H)，1.91-1.98(m，2H)，2.79(t，J＝5.6Hz，2H)，3.84(t，J＝5.6Hz，2H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，4.62(br s，2H)，11.44(br s，1H).MS(ESI+)m/z 352.3(M+H)+
实施例175B
2-[(1-甲基-环己烷羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例175A替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI+)m/z 323.2(M+H)+
实施例175C
2-{[(1-甲基环己基)羰基]氨基}-N-丙基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃 -3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例175B替代实施例166B而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.89(t，J＝7.5HZ，3H)，1.15(s，3H)，1.32-1.59(m，10H)，1.89-1.95(m，2H)，2.83(t，J＝5.4Hz，2H)，3.20-3.29(m，2H)，，4.65(br s，2H)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H)，7.35(t，J＝5.6Hz，2H)，11.99(br s，1H).MS(ESI+)m/z 365.1(M+H)+.元素分析：C19H28N2O3S的计算值：C，62.61；H，7.74；N；7.69.实测值：C，62.64；H，7.88；N，7.78.
实施例176
1-甲基-N-[3-(吗啉-4-基羰基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基]环己 烷甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例175B替代实施例166B，并且用吗啉替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.15(s，3H)，1.24-1.53(m，8H)，1.96-2.02(m，2H)，2.47-2.51(m，2H)，3.38-3.44(m，4H)，3.55(br s，4H)，3.83(t，J＝5.4Hz，2H)，4.64(br s，2H)，9.77(br s，1H).MS(ESI+)m/z 393.1(M+H)+.元素分析：C20H28N2O4S的计算值：C，61.20；H，7.19；N；7.14.实测值：C，61.33；H，7.27；N，7.15.
实施例177
2-[(环庚基羰基)氨基]-N-丙基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺 实施例177A
2-(环庚烷羰基-氨基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用环庚烷甲酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.48-1.74(m，10H)，1.87-1.96(m，2H)，2.67-2.75(m，1H)，2.78(t，J＝5.8Hz，2H)，3.84(t，J＝5.6Hz，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，4.61(br s，2H)，11.03(br s，1H).MS(ESI+)m/z 352.1(M+H)+.
实施例177B
2-(环庚烷羰基-氨基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例177A替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI+)m/z  324.2(M+H)+.
实施例177C
2-[(环庚基羰基)氨基]-N-丙基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例177B替代实施例166B而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，1.45-1.74(m，12H)，1.83-1.91(m，2H)，2.56-2.65(m，1H)，2.77(t，J＝5.4Hz，2H)，3.22(q，J＝6.5Hz，2H)，3.83(t，J＝5.4Hz，2H)，4.63(br s，2H)，7.46(t，J＝5.3Hz，1H)，11.33(Br s，1H).MS(ESI+)m/z365.1(M+H)+.元素分析：C19H28N2O3S的计算值：C，62.61；H，7.74；N；7.69.实测值：C，61.79；H，7.54；N，7.54.
实施例178
N-[3-(吗啉-4-基羰基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基]环庚烷甲酰 胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例177B替代实施例166B，并且用吗啉替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.43-1.83(m，12H)，2.41-2.46(m，2H)，2.62-2.73(m，1H)，3.29-3.53(m，8H)，3.64-3.68(m，2H)，3.82(t，J＝5.4Hz，2H)，4.61(s，2H)，10.43(br s，1H).MS(ESI+)m/z 393.1(M+H)+.元素分析：C20H28N2O4S的计算值：C，61.20；H，7.19；N；7.14.实测值：C，60.40；H，7.08；N，7.04.
实施例179
2-{[(7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H-噻 吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用酮蒎酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.00(s，3H)，1.12(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.47-1.56(m，1H)，1.66-1.75(m，1H)，2.03-2.18(m，3H)，2.41-2.46(m，1H)，2.61-2.67(m，1H)，2.80(t，J＝5.6Hz，2H)，3.84(t，J＝5.8Hz，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，4.63(s，2H)，11.73(br s，1H).MS(ESI+)m/z 391.9(M+H)+.元素分析：C20H25NO5S的计算值：C，61.36；H，6.44；N；3.58.实测值：C，61.24；H，6.31；N，3.68.
实施例180
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-甲氧基乙 基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用2-甲氧基乙基胺替代丙基胺而制备的。1HNMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.61-1.67(m，4H)，1.75-1.87(m，4H)，1.97-2.01(m，2H)，2.32(br s，2H)，2.58-2.63(m，1H)，2.81(t，J＝5.3Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.42-3.45(m，4H)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H)，4.65(br s，2H)，7.30(br s，1H)，11.87(br s，1H).MS(ESI+)m/z 405.2(M+H)+.元素分析：C21H28N2O4S的计算值：C，62.35；H，6.98；N；6.93.实测值：C，62.38；H，6.91；N，6.99.
实施例181
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃 -4-基甲基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用C-(四氢吡喃-4-基)-甲基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.15-1.26(m，2H)，1.56-1.67(m，4H)，1.75-1.87(m，5H)，1.97-2.01(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.57-2.61(m，1H)，2.83(t，J＝5.4Hz，2H)，3.15-3.30(m，5H)，3.83-3.86(m，4H)，4.65(br s，2H)，7.38(t，J＝5.6Hz，1H)，11.82(s，1H).MS(ESI+)m/z 445.1(M+H)+.元素分析：C24H32N2O4S的计算值：C，64.84；H，7.25；N；6.30.实测值：C，64.63；H，7.41；N，6.12.
实施例182
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(3-羟基丙 基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用3-氨基丙-1-醇替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.61-1.72(m，6H)，1.76-1.87(m，4H)，1.97-2.01(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.58-2.62(m，1H)，2.82(t，J＝5.4Hz，2H)，3.32-3.37(m，2H)，3.49(q，J＝5.5Hz，2H)，3.84(t，J＝5.3Hz，2H)，4.59(t，J＝5.1Hz，1H)，4.65(br s，2H)，7.37(t，J＝5.4Hz，1H)，2.00(br s，1H).MS(ESI+)m/z 405.2(M+H)+.元素分析：C21H28N2O4S的计算值：C，62.35；H，6.98；N；6.93.实测值：C，62.22；H，6.90；N，6.99.
实施例183
N-乙基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢 -5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用乙基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，1.61-1.67(m，4H)，1.76-1.87(m，4H)，1.98-2.01(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.60(t，J＝6.8Hz，1H)，2.84(t，J＝5.4Hz，2H)，3.22-3.32(m，2H)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H)，4.65(br s，2H)，7.34(t，J＝5.4Hz，1H)，11.94(br s，1H).MS(ESI+)m/z375.1(M+H)+.
实施例184
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-苯基乙 基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用苯乙胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.62-1.67(m，4H)，1.76-1.87(m，4H)，1.97-2.00(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.57-2.66(m，3H)，2.85(t，J＝7.3Hz，2H)，3.49-3.58(m，2H)，3.78(t，J＝5.4Hz，2H)，4.63(br s，2H)，7.17-7.34(m，6H)，11.86(br s，1H).MS(ESI+)m/z 451.1(M+H)+.元素分析：C26H30N2O3S的计算值：C，69.30；H，6.71；N；6.22.实测值：C，69.09；H，6.68；N，6.18.
实施例185
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-噻吩-2-基乙 基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用2-噻吩-2-基-乙基胺替代丙基胺而制备的。1HNMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.61-1.67(m，4H)，1.76-1.87(m，4H)，1.97-2.01(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.58-2.62(m，1H)，2.72(t，J＝5.1Hz，2H)，3.07(t，J＝7.0Hz，2H)，3.50-3.57(m，2H)，3.81(t，J＝5.4Hz，2H)，4.64(br s，2H)，6.92(dd，J＝1.9，3.9Hz，1H)，6.94-6.97(m，1H)，7.34(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，7.41(t，J＝5.6Hz，1H)，11.87(br s，1H).MS(ESI+)m/z 457.1(M+H)+.元素分析：C24H28N2O3S2的计算值：C，63.13；H，6.18；N；6.13.实测值：C，62.93；H，6.12；N，6.11.
实施例186
N-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基) 氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用2-(2-氟苯基)乙基胺替代丙基胺而制备的。1HNMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.62-1.67(m，4H)，1.75-1.86(m，4H)，1.96-2.00(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.57-2.61(m，1H)，2.67(t，J＝5.3Hz，2H)，2.89(t，J＝7.0Hz，2H)，3.53(q，J＝6.8Hz，2H)，3.79(t，J＝5.3Hz，2H)，4.63(br s，2H)，7.10-7.18(m，2H)，7.23-7.33(m，2H)，7.39(dd，J＝5.8Hz，1H)，11.81(br s，1H).MS(ESI+)m/z 469.2(M+H)+.元素分析：C26H29FN2O3S的计算值：C，66.64；H，6.24；N；6.30.实测值：C，66.69；H，6.03；N，5.96.
实施例187
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[2-(2-甲氧基苯 基)乙基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用2-(2-甲氧基苯基)乙基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.62-1.67(m，4H)，1.76-1.87(m，4H)，1.97-2.00(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.57-2.61(m，1H)，2.66(t，J＝4.9Hz，2H)，2.83(t，J＝7.0Hz，2H)，3.50(q，J＝6.5Hz，2H)，3.78-3.81(m，5H)，4.63(br s，2H)，6.86(ddd，J＝7.4，7.4，1.2Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，1.7.14(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.26(t，J＝5.4Hz，1H)，11.88(br s，1H).MS(ESI+)m/z 481.2(M+H)+.元素分析：C27H32N2O4S的计算值：C，67.47；H，6.71；N；5.83.实测值：C，66.65；H，6.76；N，5.74.
实施例188
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-吡啶-2-基乙 基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用2-(2-吡啶基)乙基胺替代丙基胺而制备的。1HNMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.62-1.67(m，4H)，1.76-1.87(m，4H)，1.97-2.01(m，2H)，2.33(Br s，2H)，2.58-2.60(m，1H)，2.70(t，J＝5.3Hz，2H)，3.00(t，J＝6.8Hz，2H)，3.65(q，J＝5.8Hz，2H)，3.81(t，J＝5.4Hz，2H)，4.64(s，2H)，7.23(ddd，J＝7.5，4.9，1.2Hz，1H)，7.30(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝5.4Hz，1H)，7.72(ddd，J＝7.6，7.6，1.7Hz，1H)，8.49-8.52(m，1H)，11.99(br s，1H).MS(ESI+)m/z 452.1(M+H)+.元素分析：C25H29N3O3S的计算值：C，66.49；H，6.47；N；9.31.实测值：C，66.14；H，6.44；N，9.21.
实施例189
N-(2-氰基乙基)-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨 基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用3-氨基丙腈替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.60-1.67(m，4H)，1.76-1.87(m，4H)，1.98-2.01(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.58-2.63(m，1H)，2.77(t，J＝6.6Hz，2H)，2.85(t，J＝5.4Hz，2H)，3.52(q，J＝6.4Hz，2H)，3.86(t，J＝5.4Hz，2H)，4.66(Br s，2H)，7.65(t，J＝5.9Hz，1H)，11.75(br s，1H).MS(ESI+)m/z399.9(M+H)+.元素分析：C21H25N3O3S的计算值：C，63.13；H，6.31；N；10.52.实测值：C，62.19；H，5.92；N，10.29.
实施例190
N-{3-[(丙基氨基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}-2-氧杂三 环[3.3.1.1 3，7 ]癸烷-1-甲酰胺
2-氧杂三环-[3.3.1.1 3，7 ]癸烷-1-甲酸
向2-氧杂三环-[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酸甲酯(Richard，Partch；William，Brewster；Bruce，Stokes；Croatia Chemical Acta(1969)，58(4)，661-669)(2.5g，12.6mmol)在甲醇/水(1∶1，100mL)内的溶液中加入5N NaOH水溶液(3.8mL，19mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时，然后用二氯甲烷萃取以除去未反应的原料。将水层用6N HCl酸化(pH～2)，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，获得了本标题化合物.MS(ESI+)m/z 183(M+H)+
实施例190B
2-[(2-氧杂三环[3.3.1.1 3，7 ]癸烷-1-羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2， 3-c] 吡喃-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用2-氧杂三环-[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酸(实施例190A)替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.67-1.80(m，4H)，1.89-2.03(m，6H)，2.18(br s，2H)，2.80(t，J＝5.6Hz，2H)，3.84(t，J＝5.6Hz，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，4.62(br s，2H)，11.58(br s，1H).MS(ESI+)m/z 392.1(M+H)+.
实施例190C
2-[(2-氧杂三环[3.3.1.1 3，7 ]癸烷-1-羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c] 吡喃-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例190B替代实施例166A而制备的。MS(ESI+)m/z 364.1(M+H)+.
实施例190D
N-{3-[(丙基氨基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}-2-氧杂三 环[3.3.1.1 3，7 ]癸烷-1-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例190C替代实施例166B而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.90(t，J＝7.5Hz，3H)，1.53(q，J＝7.1Hz，2H)，1.66-1.76(m，4H)，1.87-2.01(m，6H)，2.17(br s，2H)，2.81(t，J＝5.4Hz，2H)，3.21(q，J＝6.1Hz，2H)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H)，4.26(br s，1H)，4.65(br s，2H)，7.40(t，J＝5.8Hz，1H)，11.87(br s，1H).MS(ESI+)m/z 405.1(M+H)+.元素分析：C21H28N2O4S的计算值：C，62.35；H，6.98；N；6.93.实测值：C，62.27；H，6.98；N，6.92.
实施例191
N-(2-乙氧基乙基)-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨 基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用2-乙氧基乙基胺替代丙基胺而制备的。1HNMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.11(t，J＝7.0Hz，3H)，1.61-1.67(m，4H)，1.76-1.87(m，4H)，1.98-2.01(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.58-2.61(m，1H)，2.81(t，J＝5.4Hz，2H)，3.40-3.51(m，6H)，3.85(t，J＝5.4Hz，2)，4.65(s，2H)，7.28(t，J＝5.3Hz，1H)，11.89(br s，1H).MS(ESI+)m/z419.1(M+H)+.元素分析：C22H30N2O4S的计算值：C，63.13；H，7.22；N；6.69.实测值：C，62.67；H，6.90；N，6.60.
实施例192
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(3-羟基丁 基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用4-氨基-丁-2-醇替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.09(d，J＝6.1Hz，3H)，1.50-1.67m，6H)，1.76-1.87(m，4H)，1.98-2.01(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.58-2.62(m，1H)，2.81(t，J＝5.3Hz，2H)，3.32-3.39(m，2H)，3.68-3.75(m，1H)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H)，4.65-4.67(m，3H)，7.41(t，J＝5.4Hz，1H)，12.05(br s，1H).MS(ESI+)m/z 419.1(M+H)+.元素分析：C22H30N2O4S的计算值：C，63.13；H，7.22；N；6.69.实测值；C，62.96；H，7.20；N，6.66.
实施例193
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[(1R)-1-(羟基 甲基)-2-甲基丙基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用(R)-2-氨基-3-甲基-丁-1-醇替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.90(dd，J＝9.8，6.8Hz，7H)，1.61-1.67(m，4H)，1.76-2.01(m，6H)，2.32(br s，2H)，2.58-2.62(m，1H)，2.68-2.77(m，1H)，2.91-3.00(m，1H)，3.48-3.51(m，2H)，3.77-3.96(m，3H)，4.66-4.71(m，3H)，6.82(d，J＝9.2Hz，1H)，11.79(br s，1H).MS(ESI+)m/z 433.2(M+H)+.元素分析：C23H32N2O4S的计算值：C，63.86；H，7.46；N；6.48.实测值：C，63.06；H，7.52；N，6.37.
实施例194
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(1-甲基-3-苯基 丙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用1-甲基-3-苯基-丙基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.60-1.66(m，4H)，1.75-1.87(m，6H)，1.97-2.01(m，2H)，2.32(br s，2H)，2.57-2.65(m，3H)，2.73-2.95(m，2H)，3.80-3.91(m，2H)，3.96-4.03(m，1H)，4.68(Br s，2H)，7.15-7.29(m，6H)，11.58(br s，1H).MS(ESI+)m/z 479.2(M+H)+.元素分析：C28H34N2O3S的计算值：C，70.26；H，7.16；N；5.85.实测值：C，69.64；H，6.92；N，5.56.
实施例195
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-异丁基-4，7-二 氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用异丁基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.89(d，J＝6.8Hz，6H)，1.61-1.67(m，4H)，1.76-1.86(m，5H)，1.97-2.00(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.57-2.61(m，1H)，2.85(t，J＝5.3Hz，2H)，3.10(t，J＝6.4Hz，2H)，3.85(t，J＝5.4Hz，2H)，4.65(br s，2H)，7.35(t，J＝5.8Hz，1H)，11.81(br s，1H).MS(ESI+)m/z403.2(M+H)+.元素分析：C22H30N2O3S的计算值：C，65.64；H，7.51；N；6.96.实测值：C，65.17；H，7.07；N，6.72.
实施例196
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-甲氧基-1-甲 基乙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用2-甲氧基-1-甲基-乙基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，1.61-1.67(m，4H)，1.76-1.87(m，4H)，1.97-2.01(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.58-2.63(m，1H)，2.73-2.88(m，2H)，3.38-3.44(m，1H)，3.78-3.89(m，2H)，4.14-4.23(m，1H)，4.65(br s，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，11.64(brs，1H).MS(ESI+)m/z 419.2(M+H)+.元素分析：C22H30N2O4S的计算值：C，63.13；H，7.22；N；6.69.实测值：C，63.01；H，6.67；N，6.72.
实施例197
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[(2R)-四氢呋 喃-2-基甲基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用(R)-C-(四氢呋喃-2-基)-甲基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.54-1.87(m，5H)，1.75-2.01(m，9H)，2.32(br s，2H)，2.58-2.62(m，1H)，2.81(br s，2H)，3.30-3.37(m，2H)，3.60-3.67(m，1H)，3.74-3.81(m，1H)，3.85(t，J＝5.4Hz，2H)，3.93-4.01(m，1H)，4.65(br s，2H)，7.30(t，J＝5.8Hz，1H)，11.87(br s，1H).MS(ESI+)m/z 431.2(M+H)+.元素分析：C23H30N2O4S的计算值：C，64.16；H，7.02；N；6.51.实测值：C，64.00；H，6.91；N，6.48.
实施例198
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[(2S)-四氢呋 喃-2-基甲基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用(S)-C-(四氢-呋喃-2-基)-甲基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.54-1.87(m，5H)，1.75-2.01(m，9H)，2.32(br s，2H)，2.58-2.62(m，1H)，2.81(br s，2H)，3.30-3.37(m，2H)，3.60-3.67(m，1H)，3.74-3.81(m，1H)，3.85(t，J＝5.4Hz，2H)，3.93-4.01(m，1H)，4.65(br s，2H)，7.30(t，J＝5.8Hz，1H)，11.87(br s，1H).MS(ESI+)m/z 431.2(M+H)+.元素分析：C23H30N2O4S的计算值：C，64.16；H，7.02；N；6.51.实测值：C，63.95；H，6.99；N，6.49.
实施例199
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-羟基丙 基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用1-氨基-丙-2-醇替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.07(d，J＝6.1Hz，3H)，1.61-1.67(m，4H)，1.76-1.86(m，4H)，1.96-2.01(m，2H)，2.32(br s，2H)，2.58-2.62(m，1H)，2.84(br s，2H)，3.13-3.30(m，2H)，3.74-3.82(m，1H)，3.85(t，J＝5.4Hz，2H)，4.65(br s，2H)，4.80(d，J＝4.7Hz，1H)，7.17(t，J＝4.9Hz，1H)，12.00(br s，1H).MS(ESI+)m/z 405.2(M+H)+.
实施例200
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-羟基丁 基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用1-氨基丁-2-醇替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，1.26-1.50(m，2H)，1.60-1.66(m，4H)，1.75-1.86(m，4H)，1.98-2.00(m，2H)，2.31(br s，2H)，2.57-2.61(m，1H)，2.83(br s，2H)，3.11-3.20(m，1H)，3.30-3.37(m，1H)，3.48-3.54(m，1H)，3.85(t，J＝5.4Hz，2H)，4.64(br s，2H)，4.78(d，J＝5.1Hz，1H)，7.13(t，J＝5.4Hz，1H)，12.00(br s，1H).MS(ESI+)m/z 419.2(M+H)+.元素分析：C22H30N2O4S的计算值：C，63.13；H，7.22；N；6.69.实测值：C，62.90；H，7.22；N，6.77.
实施例201
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[2-(甲硫基)乙 基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用2-甲基硫基乙基胺替代丙基胺而制备的。1HNMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.61-1.67(m，4H)，1.76-1.87(m，4H)，1.97-2.01(m，2H)，2.09(s，3H)，2.33(br s，2H)，2.58-2.68(m，3H)，2.85(t，J＝5.3Hz，2H)，3.44-3.50(m，2H)，3.85(t，J＝5.4Hz，2H)，4.65(br s，2H)，7.42(t，J＝5.6Hz，1H)，11.88(br s，1H).MS(ESI+)m/z 421.1(M+H)+.元素分析：C21H28N2O3S2的计算值：C，59.97；H，6.71；N；6.66.实测值：C，59.80；H，6.68；N，6.74.
实施例202
2-{[(1-苯基环己基)羰基]氨基}-N-丙基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃 -3-甲酰胺
实施例202A
2-[(1-苯基-环己烷羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸 乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用1-苯基-环己烷甲酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.33-1.62(m，4H)，1.95-2.03(m，2H)，2.30-2.36(m，2H)，2.73(t，J＝5.6Hz，2H)，3.04-3.13(m，2H)，3.81(t，J＝5.8Hz，2H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，4.60(br s，2H)，7.24-7.30(m，1H)，7.36-7.44(m，4H)，11.21(br s，1H).MS(ESI+)m/z 413.8(M+H)+.
实施例202B
2-[(1-苯基-环己烷羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例202A替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI+)m/z 386.2(M+H)+.
实施例202C
2-{[(1-苯基环己基)羰基]氨基}-N-丙基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃 -3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例202B替代实施例166B而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.86(t，J＝7.5Hz，3H)，1.42-1.63(m，8H)，1.88-1.99(m，2H)，2.32-2.36(m，2H)，2.78(t，J＝5.1Hz，2H)，3.14-3.21(m，2H)，3.81(t，J＝5.4Hz，2H)，4.63(br s，2H)，7.22-7.41(m，6H)，11.87(br s，1H).MS(ESI+)m/z 427.2(M+H)+.元素分析：C24H30N2O3S的计算值：C，67.58；H，7.09；N；6.57.实测值：C，67.70；H，7.16；N，6.51.
实施例203
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基-4，5，6，7- 四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺
实施例203A
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-苯并 [b] 噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(Aldrich)替代实施例10A而制备的。
实施例203B
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-苯并[b] 噻吩-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例203A替代实施例166A而制备的。MS(ESI+)m/z 346.2(M+H)+.
实施例203C
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基-4，5，6，7- 四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例203B替代实施例166B而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.89(t，J＝7.5Hz，3H)，1.52(q，J＝7.2Hz，2H)，1.59-1.66(m，4H)，1.72-1.79(m，6H)，1.81-1.85(m，2H)，1.96-2.00(m，2H)，2.32(br s，2H)，2.56-2.63(m，3H)，2.70-2.73(m，2H)，3.22(q，J＝6.8Hz，2H)，7.30(t，J＝5.8Hz，1H)，11.81(br s，1H).MS(ESI+)m/z 387.2(M+H)+.元素分析：C22H30N2O2S的计算值：C，68.36；H，7.82；N；7.25.实测值：C，68.04；H，7.93；N，7.14.
实施例204
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(3-羟基丙 基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例203B替代实施例166B，并且用3-氨基丙-1-醇替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.60-1.86(m，14H)，1.96-2.00(m，2H)，2.32(br s，2H)，2.56-2.62(m，3H)，2.70(t，J＝4.1Hz，2H)，3.30-3.38(m，2H)，3.46-3.51(m，2H)，4.58(t，J＝5.1Hz，1H)，7.34(t，J＝5.4Hz，1H)，1.94(br s，1H).MS(ESI+)m/z 401.2(M+H)+.元素分析：C22H30N2O3S的计算值：C，65.64；H，7.51；N；6.96.实测值：C，65.67；H，7.59；N，7.00.
实施例205
2-[(二环[2.2.1]庚-2-基羰基)氨基]-N-丙基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡 喃-3-甲酰胺
实施例205A
22-[(二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3- 甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用内-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.14-1.19(m，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37-1.73(m，5H)，2.25-2.28(m，1H)，2.51-2.55(m，1H)，2.78(t，J＝5.6Hz，2H)，3.06-3.13(m，1H)，3.84(t，J＝5.8Hz，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，4.62(br s，2H)，11.05(br s，1H).MS(ESI+)m/z 350.0(M+H)+.
实施例205B
2-[(二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡 喃-3-甲 酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例205A替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI+)m/z 322.2(M+H)+.
实施例205C
2-[(二环[2.2.1]庚-2-基羰基)氨基]-N-丙基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡 喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例205B替代实施例166B而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，1.11-1.80(m，11H)，2.25-2.40(m，2H)，2.76-2.80(m，2H)，3.18-3.26(m，2H)，3.81-3.86(m，2H)，4.63-4.64(m，2H)，7.40-7.48(m，1H)，11.42(br s，1H).MS(ESI+)m/z 363.1(M+H)+.
实施例206
N-[3-(吗啉-4-基羰基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]六氢-2，5-亚甲基并 环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例203B替代实施例166B，并且用吗啉替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.57-1.62(m，4H)，1.67-1.80(m，6H)，1.86-1.96(m，4H)，2.28(br s，2H)，2.37-2.40(m，2H)，2.60-2.67(m，3H)，3.40(br s，4H)，3.52-3.55(m，4H)，9.51(br s，1H).MS(ESI+)m/z 415.1(M+H)+.
实施例207
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙-2-炔基-4，7- 二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用丙-2-炔基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.61-1.62(m，4H)，1.75-1.87(m，4H)，1.97-2.01(m，2H)，2.32(br s，2H)，2.58-2.62(m，1H)，2.81(t，J＝5.3Hz，2H)，3.12(t，J＝2.4Hz，1H)，3.83(t，J＝5.4Hz，2H)，4.03(dd，J＝5.4，2.4Hz，2H)，4.64(br s，2H)，7.73(t，J＝5.6Hz，1H)，11.79(br s，1H).MS(ESI+)m/z 385.1(M+H)+.元素分析：C21H24N2O3S的计算值：C，65.60；H，6.29；N；7.29.实测值：C，65.56；H，6.18；N，7.24.
实施例208
N-(氰基甲基)-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨 基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用氨基乙腈替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.61-1.67(m，4H)，1.76-1.88(m，4H)，1.98-2.02(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.59-2.63(m，1H)，2.80(t，J＝5.3Hz，2H)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H)，4.28(d，J＝5.4Hz，2H)，4.64(br s，2H)，7.89(t，J＝5.6Hz，1H)，11.76(br s，1H).MS(ESI+)m/z 386.1(M+H)+.
实施例209
反式-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-羟基 环戊基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用反式-2-氨基环戊醇替代丙基胺而制备的。1HNMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.41-1.57(m，2H)，1.61-1.67(m，6H)，1.76-1.87(m，5H)，1.98-2.01(m，3H)，2.33(br s，2H)，2.58-2.62(m，1H)，2.73-2.91(m，2H)，3.76-3.91(m，2H)，3.93-4.03(m，2H)，4.65(Br s，2H)，4.78(d，J＝4.1Hz，1H)，7.08(d，J＝6.8Hz，1H)，11.63(br s，1H).MS(ESI+)m/z 431.1(M+H)+.元素分析：C23H30N2O4S的计算值：C，64.16；H，7.02；N；6.51.实测值：C，63.89；H，6.74；N，6.35.
实施例210
N-六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二 烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用3-氨基去甲金刚烷替代丙基胺而制备的。1HNMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.51-1.55(m，4H)，1.61-1.67(m，4H)，1.76-1.87(m，4H)，1.93-2.00(m，6H)，2.07-2.11(m，2H)，2.24(br s，2H)，2.33(br s，2H)，2.40-2.47(m，1H)，2.58-2.62(m，1H)，2.81(t，J＝4.7Hz，2H)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H)，4.65(s，2H)，7.36(br s，1H)，11.53(br s，1H).MS(ESI+)m/z 467.2(M+H)+.
实施例211
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用3-氨基-2，2-二甲基-丙-1-醇替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.85(s，6H)，1.61-1.67(m，4H)，1.75-1.87(m，4H)，1.97-2.01(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.57-2.62(m，1H)，2.83(t，J＝5.1Hz，2H)，3.19-3.22(m，4H)，3.86(t，J＝5.3Hz，2H)，4.65(br s，2H)，4.84(t，J＝5.1Hz，1H)，7.41(t，J＝5.9Hz，1H)，12.00(brs，1H).MS(ESI+)m/z 433.1(M+H)+.元素分析：C23H32N2O4S的计算值：C，63.86；H，7.46；N；6.48.实测值：C，63.36；H，7.47；N，6.36.
实施例212
N-{3-[(2-苯基肼基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢 -2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用苯基肼替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.58-1.65(m，4H)，1.73-1.84(m，4H)，1.95-1.99(m，2H)，2.30(br s，2H)，2.57-2.61(m，1H)，3.01(br s，2H)，3.89(t，J＝5.4Hz，2H)，4.68(br s，2H)，6.73(t，J＝7.3Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，2H)，7.16(dd，J＝7.8，7.8Hz，2H)，7.95(d，J＝1.7Hz，1H)，9.35(d，J＝2.0Hz，1H)，11.54(br s，1H).MS(ESI+)m/z 438.2(M+H)+.元素分析：C24H27N3O3S的计算值：C，65.88；H，6.22；N；9.60.实测值：C，65.77；H，5.98；N，9.58.
实施例213
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[2-(甲基磺酰 基)乙基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
向50-mL含有磁搅拌棒的圆底烧瓶中加入水(2mL)和
Figure G2008800240934D01301
(155mg，0.252mmol)。将该烧瓶在冰浴中冷却。加入实施例201在甲醇(1mL)中的溶液，并且将所得浆液在0℃搅拌30分钟。让该混合物经由3小时温热至室温。将该混合物用二氯甲烷(3×5mL)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并且通过旋转蒸发仪浓缩。将粗产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，获得了本标题化合物。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.62-1.67(m，4H)，1.76-1.88(m，4H)，1.98-2.02(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.59-2.63(m，1H)，2.84(t，J＝4.8Hz，2H)，3.05(s，3H)，3.39(t，J＝6.6Hz，2H)，3.69-3.75(m，2H)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H)，4.65(br s，2H)，7.48(t，J＝5.8Hz，1H)，11.94(br s，1H).MS(ESI+)m/z 453.1(M+H)+.元素分析：C21H28N2O5S2的计算值：C，55.73；H，6.24；N；6.19.实测值：C，55.76；H，6.25；N，6.10.
实施例214
2-{[(1-苯基环己基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸 乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用1-苯基-环己烷甲酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.33-1.62(m，4H)，1.95-2.03(m，2H)，2.30-2.36(m，2H)，2.73(t，J＝5.6Hz，2H)，3.04-3.13(m，2H)，3.81(t，J＝5.8Hz，2H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，4.60(br s，2H)，7.24-7.30(m，1H)，7.36-7.44(m，4H)，11.21(br s，1H).MS(ESI+)m/z 413.8(M+H)+.
实施例215
2-({[1-(2-氟苯基)环己基]羰基}氨基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3- 甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用1-(2-氟苯基)-环己烷甲酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.20(t，J＝7.4Hz，3H)，1.36-1.64(m，6H)，2.00-2.08(m，2H)，2.24-2.29(m，2H)，2.73(t，J＝5.4Hz，2H)，3.81(t，J＝5.6Hz，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，4.61(br s，2H)，7.17(ddd，J＝12.6，8.0，1.4Hz，1H)，7.31(ddd，J＝7.6，7.5，1.4Hz，1H)，7.36-7.43(m，1H)，7.61(ddd，J＝8.1，8.0，1.9Hz，1H)，10.99(br s，1H).MS(ESI+)m/z 432.2(M+H)+.元素分析：C23H26FNO4S的计算值：C，64.02；H，6.07；N；3.25.实测值：C，64.17；H，5.60；N，3.41.
实施例216
2-({[1-(3-氟苯基)环己基]羰基}氨基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3- 甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用1-(3-氟苯基)-环己烷甲酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.35-1.62(m，6H)，1.97-2.05(m，2H)，2.28-2.34(m，2H)，2.74(t，J＝5.6Hz，2H)，3.81(t，J＝5.6Hz，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，4.61(br s，2H)，7.10-7.16(m，1H)，7.22-7.27(m，2H)，7.40-7.48(m，1H)，11.22(br s，1H).MS(ESI+)m/z 432.2(M+H)+.
实施例217
2-({[1-(4-甲氧基苯基)环己基]羰基}氨基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡 喃-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用1-(4-甲氧基苯基)-环己烷甲酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.33-1.61(m，6H)，1.93-1.99(m，2H)，2.26-2.33(m，2H)，2.73-2.76(m，2H)，3.73(s，3H)，3.81(t，J＝5.6Hz，2H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，4.60(br s，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，11.16(br s，1H).MS(ESI+)m/z 444.2(M+H)+.元素分析：C24H29NO5S的计算值：C，64.99；H，6.59；N；3.16.实测值：C，64.66；H，6.63；N，3.06.
实施例218
反式-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-羟基 环己基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例10A替代实施例166B，并且用反式-2-氨基环己醇替代丙基胺而制备的。1HNMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.20-1.28(m，4H)，1.62-1.67(m，6H)，1.75-1.91(m，6H)，1.97-2.01(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.58-2.63(m，1H)，2.86(br s，2H)，3.35-3.41(m，1H)，3.58-3.66(m，1H)，3.80-3.89(m，2H)，4.66(br s，2H)，4.71(d，J＝5.1Hz，1H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，11.81(brs，1H).MS(ESI+)m/z 445.2(M+H)+.元素分析：C24H32N2O4S的计算值：C，64.84；H，7.25；N；6.30.实测值：C，64.74；H，7.11；N，6.11.
实施例219
顺式-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-羟基 环己基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例10A替代实施例166B，并且用顺式-2-氨基环己醇替代丙基胺而制备的。1HNMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.25-1.34(m，2H)，1.43-1.72(m，10H)，1.75-1.87(m，4H)，1.98-2.02(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.58-2.62(m，1H)，2.73-2.89(m，2H)，3.79-3.90(m，4H)，4.66(br s，2H)，4.92(d，J＝4.4Hz，1H)，6.72(d，J＝7.8Hz，1H)，12.21(br s，1H).MS(ESI+)m/z 445.2(M+H)+.元素分析：C24H32N2O4S的计算值：C，64.84；H，7.25；N；6.30.实测值：C，64.81；H，6.95；N，6.14.
实施例220
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(3，3，3-三氟丙 基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，由2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸.(实施例10A)和3，3，3-三氟丙基胺制备的。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.62-1.67(m，4H)，1.76-1.88(m，4H)，1.98-2.02(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.51-2.63(m，3H)，2.81(t，J＝5.3Hz，2H)，3.52(q，J＝6.8Hz，2H)，3.85(t，J＝5.4Hz，2H)，4.65(br s，2H)，7.50(t，J＝5.6Hz，1H)，11.83(br s，1H).MS(ESI+)m/z 443.1(M+H)+.元素分析：C21H25F3N2O3S的计算值：C，57.00；H，5.69；N；6.33.实测值：C，57.24；H，5.56；N，6.27.
实施例221
反式-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-(羟基 甲基)环己基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用(及式-2-氨基环己基)甲醇替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.19-1.32(m，4H)，1.44-1.54(m，2H)，1.61-1.67(m，6H)，1.76-2.01(m，8H)，2.33(br s，2H)，2.57-2.62(m，1H)，2.82-2.83(m，2H)，3.37-3.46(m，1H)，3.57-3.66(m，1H)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H)，4.44(t，J＝5.3Hz，1H)，4.65(br s，2H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，11.69(br s，1H).MS(ESI+)m/z 459.3(M+H)+.元素分析：C25H34N2O4S的计算值：C，65.47；H，7.47；N；6.11.实测值：C，65.04；H，7.46；N，6.02.
实施例222
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻 吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸乙酯
步骤1
向烘箱干燥的氮气吹扫过的250-mL含有磁搅拌棒的圆底烧瓶中加入3-去甲金刚烷甲酸(4.99g，30.0mmol)和无水甲苯(100mL)。加入亚硫酰氯(3.28mL，45.0mmol)，并且连接上具有氮气入口的回流冷凝器。将该溶液加热至回流并且搅拌6小时。冷却后，通过旋转蒸发仪将该溶液浓缩，获得了～5.5g油状物，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤2
本标题化合物是按照实施例166A中描述的方法，用步骤1的产物替代金刚烷-1-羰基氯(J.Am.Chem.Soc.，124(9)，2056-2064，2002)而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6)δ1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.62-1.68(m，3H)，1.77-1.84(m，2H)，1.87-1.91(m，2H)，2.00-2.04(m 2H)，2.34(br s，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，1H)，2.79(t，J＝5.6Hz，2H)，3.29(br s，1H)，3.84(t，J＝5.6Hz，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，4.62(br s，2H)，11.32(br s，1H).MS(ESI+)m/z 376.1(M+H)+.元素分析：C20H25NO4S的计算值：C，63.97；H，6.71；N，3.73.实测值：C，63.74；H，6.75；N，3.68.
实施例223
N-环丁基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二 氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用环丁基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.61-1.72(m，6H)，1.76-1.87(m，4H)，1.97-2.12(m，4H)，2.17-2.26(m，2H)，2.32(br s，2H)，2.57-2.62(m，1H)，2.86(t，J＝5.4Hz，2H)，3.84(t，J＝5.6Hz，2H)，4.33-4.46(m，1H)，4.65(br s，2H)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，11.68(br s，1H).MS(ESI+)m/z 401.2(M+H)+.元素分析：C22H28N2O3S的计算值：C，65.97；H，7.05；N；6.99.实测值：C，65.36；H，6.79；N，6.75.
实施例224
N-环戊基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二 氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用环戊基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.50-1.67(m，10H)，1.75-1.87(m，6H)，1.97-2.01(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.58-2.62(m，1H)，2.81(t，J＝5.3Hz，2H)，3.83(t，J＝5.3Hz，2H)，4.17-4.23(m，1H)，4.65(br s，2H)，7.18(d，J＝6.8Hz，1H)，11.63(br s，1H).MS(ESI+)m/z 401.2(M+H)+.元素分析：C23H30N2O3S的计算值：C，66.64；H，7.29；N；6.76.实测值：C，66.55；H，7.20；N，6.75.
实施例225
顺式-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-甲基 环己基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用顺式-2-甲基环己基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.88(d，J＝6.4Hz，3H)，1.01-1.32(m，4H)，1.42-1.53(m，1H)，1.61-1.85(m，12H)，1.96-1.99(m，2H)，2.32(br s，2H)，2.56-2.61(m，1H)，2.69-2.78(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，3.45-3.56(m，1H)，3.76-3.93(m，2H)，4.65(br s，2H)，7.10(d，J＝9.1Hz，1H)，11.58(br s，1H).MS(ESI+)m/z 443.2(M+H)+.
实施例226
反式-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-甲基 环己基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用反式-2-甲基环己基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29-1.37(m，4H)，1.46-1.55(m，2H)，1.60-1.66(m，6H)，1.75-1.87(m，5H)，1.96-2.00(m，2H)，2.32(br s，2H)，2.57-2.61(m，1H)，2.73-2.94(m，2H)，3.81-3.93(m，2H)，4.08-4.14(m，1H)，4.66(br s，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，11.70(br s，1H).MS(ESI+)m/z 443.2(M+H)+.
实施例227
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(4-甲基环己 基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用4-甲基环己基胺替代丙基胺而制备的。1HNMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.87-0.93(m，3H)，0.98-1.08(m，1H)，1.25-1.35(m，2H)，1.48-1.87(m，14H)，1.97-2.00(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.58-2.62(m，1H)，2.79-2.87(m，2H)，3.67-3.98(m，3H)，4.64-4.66(m，2H)，7.01-7.07(m，1H)，11.64-11.71(m，1H)，MS(ESI+)m/z 443.2(M+H)+.元素分析：C25H34N2O3S的计算值：C，67.84；H，7.74；N；6.33.实测值：C，67.68；H，7.67；N，6.21.
实施例228
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨 基]-N-[(1R，2S，3S，5S)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]-4，7-二氢-5H-噻 吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用(+)-异松蒎基胺替代丙基胺而制备的。1HNMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.05(s，3H)，1.07(d，J＝7.5Hz，3H)，1.15(d，J＝9.8Hz，1H)，1.22(s，3H)，1.61-2.01(m，14H)，2.27-2.32(m，1H)，2.32(br s，2H)，2.41-2.45(m，1H)，2.58-2.62(m，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，3.76-3.92(m，2H)，4.25-4.36(m，1H)，4.66(br s，2H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，11.42(br s，1H).MS(ESI+)m/z 483.3(M+H)+.
实施例229
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨 基]-N-[(1S，2R，3R， 5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]-4，7-二氢-5H-噻 吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用(-)-异松蒎基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.05(s，3H)，1.07(d，J＝7.5Hz，3H)，1.15(d，J＝9.8Hz，1H)，1.22(s，3H)，1.61-2.01(m，14H)，2.27-2.32(m，1H)，2.32(br s，2H)，2.41-2.45(m，1H)，2.58-2.62(m，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，3.76-3.92(m，2H)，4.25-4.36(m，1H)，4.66(br s，2H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，11.42(br s，1H).MS(ESI+)m/z 483.3(M+H)+.元素分析：C28H38N2O3S的计算值：C，69.67；H，7.94；N；5.80.实测值：C，69.36；H，8.10；N，5.73.
实施例230
N-{[3-(二甲基氨基)四氢噻吩-3-基]甲基}-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二 烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用(3-氨基甲基-四氢-噻吩-3-基)-二甲基-胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.61-1.67(m，4H)，1.76-1.92(m，4H)，1.98-2.10(m，2H)，2.31(br s，6H)，2.33(br s，2H)，2.57-2.63(m，2H)，2.77-2.82(m，4H)，2.899d，J＝11.2Hz，1H)，3.43-3.61(m，2H)，3.88(t，J＝5.6Hz，3H)，4.68(br s，2H)，7.17(t，J＝5.4Hz，2H)，12.09(br s，1H).MS(ESI+)m/z 490.3(M+H)+.元素分析：C25H35N3O3S2的计算值：C，61.32；H，7.20；N；8.58.实测值：C，60.65；H，6.79；N，8.46.
实施例231
N-苄基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢 -5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用苄基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.60-1.66(m，4H)，1.74-1.85(m，4H)，1.96-1.99(m，2H)，2.31(br s，2H)，2.56-2.61(m，1H)_，2.87(t，J＝5.1Hz，2H)，3.85(t，J＝5.4Hz，2H)，4.49(d，J＝6.1Hz，2H)，4.66(br s，2H)，7.21-7.36(m，5H)，7.90(t，J＝5.9Hz，1H)，11.82(br s，1H).MS(ESI+)m/z 437.2(M+H)+.元素分析：C25H28N2O3S的计算值：C，68.78；H，6.46；N；6.42.实测值：C，68.54；H，6.48；N，6.35.
实施例232
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[3-(甲硫基)丙 基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用3-甲基硫基丙基胺替代丙基胺而制备的。1HNMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.62-1.67(m，4H)，1.74-1.87(m，6H)，1.97-2.01(m，2H)，2.05(s，3H)，2.33(br s，2H)，2.51-2.53(m，2H)，2.58-2.62(m，1H)，2.83(t，J＝5.3Hz，2H)，3.31-3.37(m，2H)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H)，4.65(br s，2H)，7.38(t，J＝5.8Hz，1H)，11.85(br s，1H).MS(ESI+)m/z 435.2(M+H)+.元素分析：C22H30N2O3S2的计算值：C，60.80；H，6.96；N；6.45.实测值：C，60.67；H，6.90；N，6.41.
实施例233
2-({[1-(4-氟苯基)环己基]羰基}氨基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3- 甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用1-(4-氟苯基)-环己烷甲酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.34-1.59(m，6H)，1.95-2.03(m，2H)，2.28-2.34(m，2H)，2.74(t，J＝5.6Hz，2H)，3.81(t，J＝5.6Hz，2H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，4.60(br s，2H)，7.18-7.24(m，2H)，7.42-7.49(m，2H)，11.20(br s，1H).MS(ESI+)m/z 432.1(M+H)+.
实施例234
N-苯基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H-噻吩并 [2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
实施例234A
2-氨基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸苯基酰胺
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用2-氰基-N-苯基乙酰胺替代氰基乙酸乙酯而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ2.78(t，J＝5.4Hz，2H)，3.81(t，J＝5.4Hz，2H)，4.51(br s，2H)，6.73(br s，2H)，6.99-7.04(m，1H)，7.28(dd，J＝8.1，8.1Hz，2H)，7.61(dd，J＝8.6，1.2Hz，2H)，8.93(br s，1H).MS(ESI+)m/z 275(M+H)+.
实施例234B
N-苯基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H-噻吩并 [2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用实施例234A替代实施例10A，并且用四甲基基环丙烷甲酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.17(s，6H)，1.22(s，6H)，1.51(s，1H)，2.78(t，J＝5.4Hz，2H)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H)，4.65(br s，2H)，7.08(t，J＝7.3Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.5Hz，2H)，7.69(d，J＝7.5Hz，2H)，9.68(br s，1H)，10.72(br s，1H).MS(ESI+)m/z 399.1(M+H)+.元素分析：C22H26N2O3S的计算值：C，66.30；H，6.58；N；7.03.实测值：C，66.23；H，6.64；N，6.97.
实施例235
反式-2-({[2-(4-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c] 吡喃-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用2-(4-氟苯基)-环戊烷甲酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.69-1.98(m，4H)，2.07-2.21(m，2H)，2.73(t，J＝5.4Hz，2H)，3.05-3.14(m，1H)，3.19-3.28(m，1H)，3.81(t，J＝5.6Hz，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，4.59(br s，2H)，7.09(dd，J＝9.0，9.0Hz，2H)，7.31(dd，J＝8.8，5.8Hz，2H)，10.75(br s，1H).MS(ESI+)m/z 418.1(M+H)+.元素分析：C22H24FNO4S的计算值：C，63.29；H，5.79；N；3.35.实测值：C，63.27；H，5.47；N，3.24.
实施例236
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃 -2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用3，3-二氟氮杂环丁烷替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.60-1.65(m，4H)，1.77-1.82(m，2H)，1.87-2.01(m，4H)，2.31(br s，2H)，2.61-2.68(m，3H)，3.80(t，J＝5.3Hz，2H)，4.44(t，J＝12.6Hz，4H)，.65(br s，2H)，10.31(br s，1H).MS(ESI+)m/z 423.1(M+H)+.元素分析：C21H24F2N2O3S的计算值：C，59.70；H，5.73；N；6.63.实测值：C，59.64；H，5.74；N，6.59.
实施例237
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-苯基-4，7-二氢 -5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用实施例234A替代实施例10A而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.59-1.65(m，4H)，1.74-1.81(m，2H)，1.84-1.88(m，2H)，1.97-2.01(m，2H)，2.31(br s，2H)，2.61-2.65(m，1H)，2.92(t，J＝5.1Hz，2H)，3.86(t，J＝5.4Hz，2H)，4.69(br s，2H)，7.08-7.14(m，1H)，7.35(dd，J＝7.5Hz，2H)，7.64(d，J＝6.5Hz，2H)，9.40(br s，1H)，11.09(br s，1H).MS(ESI+)m/z 423.2(M+H)+.元素分析：C21H26N2O3S的计算值：C，68.22；H，6.20；N；6.63.实测值：C，67.68；H，6.03；N，6.55.
实施例238
反式-2-({[3-苯基二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}氨基)-4，7-二氢-5H-噻吩并 [2，3-c]吡喃-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用反式-3-苯基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.17-1.27(m，1H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38-1.51(m，3H)，1.57-1.67(m，1H)，1.79(d，J＝9.5Hz，1H)，2.39(d，J＝3.4Hz，1H)，2.68(br s，1H)，2.78(t，J＝5.4Hz，2H)，3.20-3.22(m，2H)，3.84(t，J＝5.8Hz，2H)，4.24-4.32(m，2H)，4.62(br s，2H)，7.14-7.20(m，1H)，7.25-7.32(m，4H)，11.06(br s，1H).MS(ESI+)m/z 426.2(M+H)+.元素分析：C24H27NO4S的计算值：C，67.74；H，6.40；N；3.29.实测值：C，67.30；H，6.38；N，3.37.
实施例239
外-N-[二环[2.2.1]庚-2-基]-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰 基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用外-二环[2.2.1]庚-2-基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.10-1.23(m，4H)，1.40-1.51(m，4H)，1.61-1.67(m，4H)，1.75-1.87(m，4H)，1.97-2.01(m，2H)，2.23(br s，2H)，2.33(br s，2H)，2.58-2.64(m，1H)，2.79-2.84(m，2H)，3.67-3.74(m，1H)，3.81-3.86(m，2H)，4.64(br s，2H)，7.04(d，J＝6.4Hz，1H)，11.51(brs，1H).MS(ESI+)m/z 441.2(M+H)+.元素分析：C25H32N2O3S的计算值：C，68.15；H，7.32；N；6.36.实测值：C，67.95；H，7.18；N，6.30.
实施例240
2-({[2-苯基二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}氨基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c] 吡喃-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用2-苯基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.06-1.20(m，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.40(br s，2H)，1.48-1.58(m，2H)，1.88(d，J＝13.2Hz，1H)，2.35-2.38(m，1H)，2.61-2.67(m，1H)，2.72(t，J＝5.4Hz，2H)，3.22(br s，1H)，3.79(t，J＝5.6Hz，2H)，4.28((q，J＝7.1Hz，2H)，4.57(br s，2H)，7.23-7.31(m，1H)，7.38-7.39(m，4H)，11.20(br s，1H).MS(ESI+)m/z 426.1(M+H)+.元素分析：C24H27NO4S的计算值：C，67.74；H，6.40；N；3.29.实测值：C，67.60；H，6.34；N，3.26.
实施例241
5，5，7，7-四甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢噻吩 并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
实施例241A
2-氨基-5，5，7，7-四甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-酮替代四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.07(s，6H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.25(s，6H)，1.66(s，1H)，2.47(s，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，7.19(br s，2H).MS(ESI+)m/z 283.1(M+H)+.
实施例241B
5，5，7，7-四甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢噻吩 并[2，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用实施例241A替代实施例10A，并且用四甲基基环丙烷甲酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.09(s，6H)，1.20(s，6H)，1.23(s，6H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.36(br s，6H)，1.51(br s，1H)，2.23(s，1H)，2.67(br s，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，11.08(br s，1H).MS(ESI+)m/z 407.2(M+H)+.元素分析：C22H34N2O3S的计算值：C，64.99；H，8.43；N；6.89.实测值：C，63.66；H，8.46；N，6.53.
实施例242
4-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-3-硫杂-11-氮杂-三环[6.2.1.02，6] 十一碳-2(6)，4-二烯-5，11-二甲酸二乙酯
实施例242A
4-氨基-3-硫杂-11-氮杂-三环[6.2.1.0 2，6 ]十一碳-2(6)，4-二烯-5，11-二甲酸 二乙酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用N-乙氧羰基托品酮替代四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.14(br s，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.58-1.60(m，1H)，1.86(t，dd，J＝9.8，9.8Hz，1H)，2.00(br s，1H)，2.14(br s，1H)，2.47-2.53(m，1H)，3.05(br s，1H)，3.99-4.05(m，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，4.35(dd，J＝7.6，4.6Hz，1H)，4.70(d，J＝5.1Hz，1H)，7.24(br s，2H).MS(ESI+)m/z 325.0(M+H)+.
实施例242B
2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-5，6，7，8-四氢-4H-5，8-桥亚胺基环 庚三烯并[b]噻吩-3，9-二甲酸二乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用实施例242A替代实施例10A，并且用四甲基基环丙烷甲酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.12-1.17(m，3H)，1.28(s，6H)，1.22(s，3H)，1.23(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.36(s，1H)，1.54(s，1H)，1.64-1.80(m，1H)，2.00-2.22(m，2H)，2.60-2.73(m，2H)，3.13-3.19(m，1H)，3.97-4.04(m，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，4.40-4.44(m，1H)，4.91(d，J＝11.04(br s，1H).MS(ESI+)m/z 449.2(M+H)+.元素分析：C22H34N2O3S的计算值：C，61.58；H，7.19；N；6.24.实测值：C，60.40；H，7.17；N，6.00.
实施例243
4，4，6，6-四甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基1氨基}-4，6-二氢噻吩并 [2，3-c]呋喃-3-甲酸乙酯
实施例243A
2-氨基-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢-噻吩并[2，3-c]呋喃-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用2，2，5，5-四甲基-二氢-呋喃-3-酮替代四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.36(s，6H)，1.47(s，6H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，7.43(br s，2H).MS(ESI+)m/z 269.9(M+H)+.
实施例243B
4，4，6，6-四甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，6-二氢噻吩并 [2，3-c]呋喃-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用实施例243A替代实施例10A，并且用四甲基基环丙烷甲酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.21(s，6H)，1.23(s，6H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.43(s，6H)，1.51(s，6H)，1.58(s，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，11.12(br s，1H).MS(ESI+)m/z 394.2(M+H)+.元素分析：C21H31NO4S的计算值：C，64.09；H，7.94；N；3.56.实测值：C，63.74；H，8.04；N，3.52.
实施例244
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2，2，2-三氟乙 基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用2，2，2-三氟乙基胺盐酸盐替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.61-1.67(m，4H)，1.75-1.88(m，4H)，1.97-2.01(m，2H)，2.33(br s，1H)，2.59-2.63(m，1H)，2.81(t，J＝5.4Hz，2H)，3.85(t，J＝5.4Hz，2H)，4.03-4.15(m，2H)，4.66(br s，2H)，7.94(t，J＝6.4Hz，2H)，11.46(br s，1H).MS(ESI+)m/z 429.1(M+H)+
实施例245
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，4，6，6-四甲基 -4，6-二氢噻吩并[2，3-c]呋喃-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用实施例243A替代实施例10A而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.45(s，6H)，1.52(s，6H)，1.62-1.82(m，8H)，1.87-1.90(m，2H)，1.97-2.04(m，2H)，2.28(br s，1H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，11.35(br s，1H).MS(ESI+)m/z 418.2(M+H)+.元素分析：C23H31NO4S的计算值：C，66.16；H，7.48；N；3.35.实测值：C，66.82；H，7.70；N，2.87.
实施例246
2-({[2-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}氨基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c] 吡喃-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用2-甲基-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.95(dd，J＝12.5，2.2Hz，1H)，1.15-1.28(m，2H)，1.29(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，1.44-1.52(m，2H)，1.66-1.72(m，1H)，2.24(br s，1H)，2.33-2.41(m，2H)，2.79(t，J＝5.6Hz，2H)，3.07-3.11(m，1H)，3.84(t，J＝5.6Hz，2H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，4.62(br s，2H)，11.35(br s，1H).MS(ESI+)m/z 364.1(M+H)+.
实施例247
2-{[(1-甲氧基二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c] 吡喃-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用1-甲氧基-二环[2.2.2]辛-2-甲酸替代3-去甲金刚烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.34-1.44(m，1H)，1.51-1.75(m，8H)，1.80-1.87(m，1H)，2.27-2.35(m，1H)，2.78(t，J＝5.6Hz，2H)，2.89-2.94(m，1H)，3.19(s，3H)，3.83(t，J＝5.6Hz，2H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，4.61(s，2H)，11.57(br s，1H).MS(ESI+)m/z 394.1(M+H)+.
实施例248
2-[(环己基羰基)氨基]-N-丙基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺
实施例248A
2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(ALDRICH)替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 198(M+H)+
实施例248B
2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸丙基酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例248A替代实施例166B而制备的。所得固体不用进一步纯化而直接使用。MS(ESI+)m/z 239.1(M+H)+
实施例248C
2-[(环己基羰基)氨基]-N-丙基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺
向20mL闪烁管加入在四氢呋喃(0.688mL)中的实施例248B(19.64mg，0.08mmol)、在四氢呋喃(0.494mL)中的环己烷羰基氯(1.2eq.)和在四氢呋喃(0.688mL)中的二异丙基乙基胺(2.0eq，0.16mmol)。将所得混合物在50℃加热3小时。向粗反应中加入MP-Carbonate树脂(大孔碳酸三乙基铵甲基聚苯乙烯树脂-Argonaut Technologies)(3.0eq，93.7mg，2.64mmol/g)，并且将所得混合物在室温摇动0.5小时。将该粗混合物过滤并浓缩。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且在WatersSymmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒度)上通过反相制备HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液经由8分钟(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速进行梯度洗脱。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δppm 0.89(t，J＝7.48Hz，3H)1.02-1.45(m，6H)1.42-1.63(m，2H)1.59-1.93(m，9H)2.57-2.79(m，4H)3.21(t，J＝7.02Hz，2H)MS(ESI+)m/z 373.1(M+H)+.
实施例249
N-苄基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，5，6，7- 四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺
将实施例203B(35mg，0.1mmol)在1∶1乙腈/二甲基乙酰胺(0.7mL)中的溶液加到3当量SiliaBond二氯三嗪(Si-DCT，商购自Silicycle)和N-甲基吗啉(41mg，0.4mmol)在1∶1乙腈/二甲基乙酰胺(0.7mL)内的悬浮液中。在室温搅拌1分钟后，加入苄基胺(15mg，0.13mmol)在二甲基乙酰胺(0.7mL)中的溶液，并且将该混合物在室温摇动。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle)，并且浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒度)上通过反相制备HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液经由8分钟(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速进行梯度洗脱，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.54-1.68(m，4H)1.68-1.87(m，8H)1.90-2.01(m，2H)2.26-2.37(m，2H)2.55-2.58(m，1H)2.60-2.66(m，2H)2.69-2.77(m，2H)4.43-4.56(m，2H)7.08-7.46(m，5H).
实施例250
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-甲氧基苄 基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺
将2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸(35mg，0.1mmol)在1∶1乙腈/二甲基乙酰胺(0.7mL)中的溶液加到3当量SiliaBond二氯三嗪(Si-DCT，商购自Silicycle)和N-甲基吗啉(41mg，0.4mmol)在1∶1乙腈/二甲基乙酰胺(0.7mL)内的悬浮液中。在室温搅拌1分钟后，加入2-甲氧基苄基胺(17mg，0.125mmol)在二甲基乙酰胺(0.7mL)中的溶液，并且将该混合物在室温摇动。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且在Waters SymmetryC8柱(25mm×100mm，7μm粒度)上通过反相HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液经由8分钟(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速进行梯度洗脱，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.55-1.68(m，4H)1.70-1.86(m，8H)1.90-2.00(m，2H)2.26-2.35(m，2H)2.54-2.59(m，1H)2.60-2.66(m，2H)2.69-2.83(m，2H)3.79-3.86(m，3H)4.30-4.50(m，2H)6.81-7.40(m，4H)；MS(ESI)m/z 465(M+H)+.
实施例251
N-(2-氟苄基)-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨 基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺
将2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸(35mg，0.1mmol)在1∶1乙腈/二甲基乙酰胺(0.7mL)中的溶液加到3当量SiliaBond二氯三嗪(Si-DCT，商购自Silicycle)和N-甲基吗啉(41mg，0.4mmol)在1∶1乙腈/二甲基乙酰胺(0.7mL)内的悬浮液中。在室温搅拌1分钟后，加入2-氟苄基胺(16mg，0.125mmol)在二甲基乙酰胺(0.7mL)中的溶液，并且将该混合物在室温摇动。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒度)上通过反相HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液经由8分钟(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速进行梯度洗脱，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.53-1.69(m，4H)1.68-1.87(m，8H)1.90-2.02(m，2H)2.26-2.34(m，2H)2.55-2.59(m，1H)2.60-2.67(m，2H)2.68-2.78(m，2H)4.39-4.56(m，2H)7.08-7.42(m，4H)；MS(ESI)m/z 453(M+H)+.
实施例252
N-(3-氯苄基)-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨 基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺
将2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸(商购获得)(35mg，0.1mmol)在1∶1乙腈/二甲基乙酰胺(0.7mL)中的溶液加到3当量SiliaBond二氯三嗪(Si-DCT，商购自Silicycle)和N-甲基吗啉(41mg，0.4mmol)在1∶1乙腈/二甲基乙酰胺(0.7mL)内的悬浮液中。在室温搅拌1分钟后，加入3-氯苄基胺(18mg，0.125mmol)在二甲基乙酰胺(0.7mL)中的溶液，并且将该混合物在室温摇动。将该混合物经由Si-Carbonate过滤(6mL-1g筒，得自Silicycle)，然后浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且在WatersSymmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒度)上通过反相HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液经由8分钟(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速进行梯度洗脱，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.53-1.69(m，4H)1.70-1.87(m，8H)1.90-2.01(m，2H)2.28-2.34(m，2H)2.55-2.59(m，1H)2.59-2.67(m，2H)2.69-2.77(m，2H)4.38-4.54(m，2H)7.15-7.47(m，4H)；MS(ESI)m/z 470(M+H)+.
实施例253
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-6-甲基-N-丙基 -4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺
实施例253A
2-氨基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-3，6-二甲酸6-叔丁酯3-乙酯
向4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(25g，0.13mol)、氰基乙酸乙酯(15mL，0.14mol)和硫(4.4g，0.14mol)在200mL乙醇内的溶液中加入吗啉(31mL，0.35mol)。将该混合物温热至50℃，并且搅拌3小时。然后将该反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释并过滤。将残余物用水和乙醚洗涤，并且储存。将滤液减压浓缩，并且经由柱色谱法纯化(SiO2，70％己烷∶乙酸乙酯)。将所得材料与过滤残余物合并，获得了本标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 327(M+H)+.
实施例253B
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并 [2，3-c]吡啶-3，6-二甲酸6-叔丁酯3-乙酯
步骤1
将3-去甲金刚烷甲酸(Aldrich，12g，70mmol)在100mL亚硫酰氯中的溶液温热至回流1小时。然后将该混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物溶解在100mL苯中，并减压浓缩(3×)，获得了六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基氯。
步骤2
在0℃向实施例253A(16.4g，50mmol)和吡啶(5.1mL，63mmol)在400mL CH3CN内的溶液中经由插管加入步骤1的产物在50mLCH3CN中的溶液。移去冰浴，并且将该反应混合物温热至回流3小时。将该混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释，并且用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将水相用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并且经由柱色谱法纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物.MS(DCI/NH3)m/z 475(M+H)+.
实施例253C
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并 [2，3-c]吡啶-3，6-二甲酸6-叔丁酯
向实施例253B的产物(14.25g，30mmol)在250mL乙醇内的溶液中加入80mL 10％KOH水溶液。将该混合物温热至回流，并且搅拌4小时。然后将该混合物冷却至0℃，用1N HCl处理，并且用CH2Cl2稀释。分离各层，并且将水相用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，获得了本标题化合物(9.5g，21mmol，71％产率).MS(DCI/NH3)m/z 447(M+H)+.
实施例253D
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-3-丙基氨基甲酰基 -4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向实施例253C(8.9g，20mmol)、丙基胺(1.3g，22mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(12.7g，21mmol)在200mL四氢呋喃内的溶液中加入加入o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，8.0g，21mmol)。将该混合物在室温搅拌18小时，用水处理，并且用乙酸乙酯稀释。分离各层，并且将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取液合并，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并且经由柱色谱法纯化(SiO2，70％己烷∶乙酸乙酯)，获得了本标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 488(M+H)+.
实施例253E
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-噻吩并 [2，3-c]吡啶-3-甲酸丙基酰胺
在0℃向实施例253D(0.177g，3.0mmol)在4mL CH2Cl2内的溶液中加入三氟乙酸(4mL)。让该混合物温热至室温，并且搅拌2小时。然后将该混合物减压浓缩，并且经由柱色谱法纯化(SiO2，9∶1∶0.1CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，获得了本标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 388(M+H)+.
实施例253F
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-6-甲基-N-丙基 -4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺
向实施例253E(0.172g，0.5mmol)在5mL甲醛(37％水溶液)内的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.16g，0.74mmol)。将该混合物在室温搅拌18小时，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，并且用CH2Cl2稀释。分离各层，并且将有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并且经由柱色谱法纯化(SiO2，9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.89(t，J＝7Hz，3H)1.47-1.58(m，2H)1.58-1.70(m，4H)1.72-1.88(m，4H)1.93-2.04(m，2H)2.26-2.41(m，5H)2.55-2.66(m，3H)2.75-2.88(m，2H)3.16-3.26(m，2H)3.39-3.51(m，2H)7.21-7.40(m，1H)11.83-11.96(m，1H).MS(DCI/NH3)m/z 402(M+H)+.元素分析：C22H31N3O2S·0.2C4H8O2的计算值：C，65.33；H，7.84；N，10.02.实测值：C，65.30；H，7.71；N，8.80.
实施例254
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-6-(甲基磺酰 基)-N-丙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺
向实施例253E(0.17g，0.50mmol)在5mL四氢呋喃内的溶液中加入甲磺酰氯(0.69g，0.55mmol)。将该混合物在室温搅拌18小时，并且用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用CH2Cl2稀释。分离各层，并且将有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并且经由柱色谱法纯化(SiO2，9∶1∶CH2Cl2∶CH3OH∶)，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.90(t，3H)1.17(t，2H)1.53(dd，2H)1.64(dd，4H)1.74-1.90(m，4H)1.93-2.04(m，2H)2.30-2.38(m，2H)2.55-2.65(m，1H)2.92-3.00(m，5H)3.05-3.14(m，1H)3.17-3.27(m，1H)3.41-3.48(m，1H)4.35-4.38(m，1H)7.37-7.48(m，1H)11.74-11.81(m，1H).MS(DCI/NH3)m/z 462(M+H)+.
实施例255
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶-3，5(4H)-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯
实施例255A
2-氨基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-3，5-二甲酸5-叔丁酯
向3-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(25g，0.13mol)、氰基乙酸乙酯(15mL，0.14mol)和硫(4.4g，0.14mol)在200mL乙醇内的溶液中加入吗啉(31mL，0.35mol)。将该混合物温热至50℃，并且搅拌3小时。然后将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并且用H2O洗涤。将有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并且经由柱色谱法纯化(SiO2，70％己烷∶乙酸乙酯)，获得了本标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 327(M+H)+.
实施例255B
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶-3，5(4H)-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯
步骤1
将3-去甲金刚烷甲酸(Aldrich，4.5g，26mmol)在40mL亚硫酰氯中的溶液温热至回流1小时。然后将该混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物溶解在40mL苯中，并减压浓缩(3×)，获得了六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基氯。
步骤2
在0℃向实施例255A(6.5g，20mmol)和吡啶(1.9mL，26mmol)在150mL CH3CN的溶液中经由插管加入步骤1的产物在50mL CH3CN中的溶液。移去冰浴，并且将该反应混合物温热至回流3小时。将该混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释，并且用饱和NH4Cl水溶液洗涤。分离各层，并且将水相用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并且经由柱色谱法纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.29-1.37(m，3H)1.40-1.44(m，9H)1.51-2.05(m，20H)2.31-2.39(m，2H)3.56-3.64(m，2H)4.51-4.57(m，2H)11.29-11.32(m，1H)11.93-12.04(m，1H).MS(DCI/NH3)m/z 475(M+H)+.元素分析：C25H34N382S的计算值：C，63.47；H，7.22；N，5.90.实测值：C，63.14；H，6.70；N，5.51
实施例256
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-5-(2-甲氧基乙 基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酸乙酯
实施例256A
22-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-噻吩并 [3，2-c]吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃向实施例255B(1.77g，3.0mmol)在4mL CH2Cl2内的溶液中加入三氟乙酸(4mL)，让该混合物温热至室温，并且搅拌2小时。然后将该混合物减压浓缩，并且经由柱色谱法纯化(SiO2，9∶1∶0.1CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，获得了本标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 388(M+H)+.
实施例256B
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-5-(2-甲氧基乙 基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酸乙酯
向实施例256A(0.194g，0.5mmol)在1.5mL DMF内的溶液中加入2-溴乙基甲基二乙基醚(80mg，0.60mmol)。将该混合物温热至120℃，并且搅拌1小时。然后将该反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释，并且用H2O洗涤。将有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并且经由柱色谱法纯化(SiO2，0-50％乙酸乙酯/己烷梯度)，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.37(t，3H)1.44-2.21(m，14H)2.34-2.42(m，2H)2.69-2.82(m，2H)3.26-3.42(m，6H)3.60-3.75(m，2H)4.27-4.41(m，2H)MS(DCI/NH3)m/z 433(M+H)+.
实施例257
2-({[1-(4-氟苯基)环己基]羰基}氨基)-N-丙基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c] 吡喃-3-甲酰胺
实施例257A
2-{[1-(4-氟-苯基)-环己烷羰基]-氨基)4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3- 甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例233替代实施例166A而制备的。LCMS(ESI+)m/z 404(M+H)+.
实施例257B
2-({[1-(4-氟苯基)环己基]羰基}氨基)-N-丙基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c] 吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例257A替代实施例166B而制备的。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.97(t，J＝7.29Hz，3H)，1.57-1.68(m，6H)，1.96-2.08(m，2H)，2.39-2.53(m，2H)，2.76(t，J＝5.26Hz，2H)，3.31-3.41(m，2H)，3.95(t，J＝5.43Hz，2H)，4.71(t，J＝1.53Hz，3H)，5.72(s，1H)，6.97-7.06(m，2H)，7.40-7.49(m，3H)，12.28(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 445(M+H)+.
实施例258
N-{3-[2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基羰基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}六 氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷替代丙基胺而制备的。1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm 1.40-1.52(m，3H)，1.61-1.75(m，9H)，1.78-1.93(m，7H)，2.06(d，J＝10.37Hz，2H)，2.35(s，2H)，2.48(s，2H)，2.58-2.76(m，4H)，3.47(br s，1H)，4.09(br s，1H)，9.21(br s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 425(M+H)+.
实施例259
N-{3-[2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃 -2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷替代丙基胺而制备的。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.58-1.67(m，6H)，1.67-1.76(m，4H)，1.81-1.92(m，5H)，2.02-2.11(m，3H)，2.37(br s，2H)，2.58-2.79(m，4H)，3.50(d，J＝2.37Hz，1H)，3.85(s，1H)，3.90-3.99(m，1H)，4.77(s，1H)，9.55(br s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 427(M+H)+.
实施例260
N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5-二氢噻吩并[2，3-b]噻 吩-3-甲酰胺
实施例260A
2-氨基-4，5-二氢-噻吩并[2，3-b]噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用二氢-噻吩-3-酮(Aldrich，1003-04-9)替代四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。MS(ESI+)m/z103.0(M+H)+
实施例260B
2-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-4，5-二氢-噻吩并[2，3-b]噻吩-3-甲 酸乙酯
本标题化合物是按照实施例10B中描述的方法，用实施例260A替代实施例10A而制备的。MS(ESI+)m/z 354.1(M+H)+
实施例260C
2-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-4，5-二氢-噻吩并[2，3-b]噻吩-3-甲 酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例260B替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤.
MS(ESI+)m/z 324.0(M-H)-
实施例260D
N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5-二氢噻吩并[2，3-b]噻 吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例260C替代实施例166B而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm0.88(t，J＝7.46Hz，3H)1.03-1.35(m，12H)1.40(s，1H)1.46-1.75(m，2H)3.06-3.29(m，4H)3.76(t，J＝7.80Hz，2H)7.38(t，J＝5.43Hz，1H)11.54(s，1H).MS(ESI+)m/z 367.3(M+H)+.元素分析：C18H26N2O2S2的计算值：C，58.98；H，7.15；N；7.64.实测值：C，59.21；H，7.27；N，7.64.
实施例261
N-{3-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃 -2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(Matrix，18621-18-6)替代丙基胺而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.45-1.77(m，4H)1.72-2.10(m，4H)2.32(s，2H)2.53-2.83(m，4H)3.59-3.89(m，4H)4.21(dd，J＝10.34，6.95Hz，2H)4.47(d，J＝6.10Hz，1H)4.65(s，2H)5.41-5.95(m，2H)10.47(s，1H).MS(ESI+)m/z 403.1(M+H)+元素分析：C21H26N2O4S的计算值：C，62.66；H，6.51；N；6.96.实测值：C，62.54；H，6.49；N，6.63.
实施例262
N-{3-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃 -2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(J&W PharmLabLLC，25-0002)替代丙基胺而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.42-1.77(m，4H)1.74-2.18(m，6H)2.32(s，2H)2.52-2.84(m，3H)3.20(s，3H)3.63-3.94(m，4H)4.10-4.35(m，3H)4.65(s，2H)10.40(s，1H).MS(ESI+)m/z 417.1(M+H)+.元素分析：C22H28N2O4S的计算值：C，63.44；H，6.78；N；6.75.实测值：C，63.08；H，6.83；N，6.62.
实施例263
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基} 六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例203B替代实施例166B，并且用3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(Matrix，288315-03-7)替代丙基胺而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.49-1.83(m，10H)1.83-2.07(m，5H)2.30(s，2H)2.55-2.72(m，4H)4.40(t，J＝12.54Hz，4H)10.09(s，1H).MS(ESI+)m/z 421.2(M+H)+.元素分析：C22H26F2N2O2S的计算值：C，62.84；H，6.23；N；6.66.实测值：C，63.17；H，6.06；N，6.44.
实施例264
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻 吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸异丙酯
实施例264A
2-氨基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸异丙酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用氰基-乙酸异丙酯替代氰基乙酸乙酯而制备的。MS(ESI+)m/z 242.1(M+H)+
实施例264B
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻 吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸异丙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用实施例264A替代实施例10A而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.31(d，J＝6.10Hz，6H)1.47-1.95(m，6H)1.92-2.09(m，4H)2.31(d，J＝17.29Hz，4H)2.65(d，J＝5.76Hz，2H)2.79(t，J＝5.59Hz，2H)3.84(t，J＝5.76Hz，1H)4.88-5.43(m，1H)11.35(s，1H).MS(ESI+)m/z390.1(M+H)+.
实施例265
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-苯基噻吩-2-基}六氢-2，5-亚甲 基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例146B替代实施例166B，并且用3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(Matrix，288315-03-7)替代丙基胺而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.53-1.72(m，8H)1.80(d，J＝7.12Hz，2H)1.84-1.95(m，2H)1.95-2.14(m，2H)2.35(s，2H)2.65(t，J＝6.61Hz，1H)4.13-5.21(m，4H)7.30(t，J＝7.29Hz，1H)7.37-7.51(m，2H).MS(ESI+)m/z 443.1(M+H)+
实施例266
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-5，6-二氢-4H-4，7- 亚乙基噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸异丁酯
实施例266A
4-氨基-3-硫杂-1-氮杂-三环[5.2.2.02，6]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酸异丁 酯.
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用3-奎宁环酮盐酸盐(Aldrich，1193-65-3)替代四氢-4H-吡喃-4-酮，并且用氰基乙酸异丙酯替代氰基乙酸乙酯而制备的。MS(ESI+)m/z 281.1.0(M+H)+.
实施例266B
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-5，6-二氢-4H-4，7- 亚乙基噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸异丁酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用实施例266A替代实施例10A而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.97(d，J＝6.78Hz，6H)1.19-1.46(m，2H)1.55-2.01(m，8H)1.87-2.18(m，4H)2.34(s，3H)2.64(s，1H)2.64(s，1H)3.10(d，J＝4.07Hz，3H)3.79(s，1H)4.11(d，J＝6.44Hz，2H)11.35(s，1H).MS(ESI+)m/z429.2(M+H)+.
实施例267
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻 吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸异丁酯
实施例267A
2-氨基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸异丁酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用氰基乙酸异丙酯替代氰基乙酸乙酯而制备的。MS(ESI+)m/z 256.1.0(M+H)+
实施例267B
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻 吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸异丁酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用实施例267A替代实施例10A而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.97(d，J＝6.78Hz，6H)1.37-1.75(m，6H)1.71-2.14(m，6H)2.34(s，2H)2.81(t，J＝5.43Hz，2H)3.86(t，J＝5.59Hz，2H)4.07(d，J＝6.44Hz，2H)4.63(s，2H)11.42(s，1H)
MS(ESI+)m/z 404.1(M+H)+
实施例268
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-5-甲基-N-丙基噻 吩-3-甲酰胺
实施例268A
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-5-甲基-噻吩-3-甲酸甲 酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用2-氨基-5-甲基-噻吩-3-甲酸甲酯(Oakwood)替代实施例10A而制备的。MS(ESI+)m/z 320.1.0(M+H)+
实施例268B
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-5-甲基-噻吩-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例268A替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 303.0(M-H)-
实施例268C
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-5-甲基-N-丙基噻 吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例268B替代实施例166B而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm0.88(t，J＝7.29Hz，3H)1.26-1.72(m，8H)1.68-1.94(m，4H)1.92-2.18(m，2H)2.34(s，3H)2.60(t，J＝6.78Hz，1H)3.03-3.27(m，2H)7.12(s，1H)8.24(t，J＝5.76Hz，1H)12.40(s，1H)
MS(ESI+)m/z 347.0(M+H)+
实施例269
5-叔丁基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基 噻吩-3-甲酰胺
实施例269A
5-叔丁基-2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-噻吩-3-甲酸 乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用2-氨基-5-叔丁基-噻吩-3-甲酸乙酯(Fluorochem)替代实施例10A而制备的。MS(ESI+)m/z 376.2(M+H)+
实施例269B
5-叔丁基-2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-噻吩-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例269A替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
实施例269C
5-叔丁基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基 噻吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例269B替代实施例166B而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm0.89(t，J＝7.29Hz，3H)1.32(s，9H)1.41-1.73(m，6H)1.71-1.93(m，4H)1.92-2.09(m，2H)2.33(s，2H)2.60(t，J＝6.78Hz，1H)3.01-3.27(m，2H)7.22(s，1H)8.28(t，J＝5.59Hz，1H)12.42(s，1H).MS(ESI+)m/z 389.2(M+H)+
实施例270
5-乙基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基噻 吩-3-甲酰胺
实施例270A
5-乙基-2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-噻吩-3-甲酸乙 酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酸乙酯(Oakwood)替代实施例10A而制备的。MS(ESI+)m/z348.2(M+H)+
实施例270B
5-乙基-2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-噻吩-3-甲酸.
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例270A替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 346(M-H)-
实施例270C
5-乙基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基噻 吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例270B替代实施例166B而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm0.88(t，J＝7.46Hz，3H)1.23(t，J＝7.46Hz，3H)1.35-1.75(m，7H)1.72-1.97(m，3H)1.92-2.12(m，2H)2.33(s，2H)2.56-2.67(m，1H)2.70(q，J＝7.69Hz，2H)3.01-3.26(m，2H)7.16(s，1H)8.25(t，J＝5.59Hz，1H)12.41(s，1H).MS(ESI+)m/z 361.1(M+H)+
实施例271
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-5-甲氧基-4-甲基 -N-丙基噻吩-3-甲酰胺
实施例271A
2-氨基-5-甲氧基-4-甲基-噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用甲氧基丙酮替代四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。MS(ESI+)m/z 216.1(M+H)+.
实施例271B
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-5-甲氧基-4-甲基-噻吩 -3-甲酸乙酯.
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用实施例271A替代实施例10A而制备的。MS(ESI+)m/z 364.2(M+H)+
实施例271C
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-5-甲氧基-4-甲基-噻吩 -3-甲酸.
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例271B替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 334(M-H)-
实施例271D
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-5-甲氧基-4-甲基 -N-丙基噻吩-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例271C替代实施例166B而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm0.89(t，J＝7.46Hz，3H)1.24-1.71(m，6H)1.68-1.87(m，4H)1.97(dd，J＝11.36，1.53Hz，2H)2.15(s，3H)2.32(s，2H)2.58(t，J＝6.44Hz，1H)3.04-3.28(m，2H)3.62-3.90(m，3H)7.46(s，1H)11.55(s，1H).MS(ESI+)m/z 377.1(M+H)+.
实施例272
N-{5-叔丁基-3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]噻吩-2-基}六氢-2，5-亚 甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例269B替代实施例166B，并且用3，3-二氟氮杂环丁烷替代丙基胺而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.14-1.43(m，9H)1.47-1.73(m，4H)1.71-1.93(m，4H)1.88-2.06(m，2H)2.21-2.42(m，2H)2.52-2.67(m，1H)4.29-5.15(m，4H)6.78(s，1H)12.05(s，1H).MS(ESI+)m/z 423.2(M+H)+
实施例273
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]噻吩-2-基}六氢-2，5-亚甲基并环 戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例273A
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-噻吩-3-甲酸甲酯.
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯(Aldrich)替代实施例10A而制备的。MS(ESI+)m/z 306.1(M+H)+
实施例273B
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-噻吩-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例273A替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 290(M-H)-
实施例273C
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]噻吩-2-基}六氢-2，5-亚甲基并环 戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例273B替代实施例166B而制备的。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm1.34-1.77(m，4H)1.70-1.96(m，4H)1.95-2.10(m，2H)2.34(s，2H)2.54-2.72(m，1H)4.71(s，4H)6.96-7.07(m，1H)7.14(d，J＝5.76Hz，1H)12.15(s，1H).MS(ESI+)m/z 365.1(M+H)+.元素分析：C18H20N2O2S的计算值：C，59.0.；H，5.50；N；7.65.实测值：C，59.35；H，5.38；N，7.51.
实施例274
N-{5-溴-3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]噻吩-2-基}六氢-2，5-亚甲基 并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
向实施例273C(0.12g，0.31mmol)在5mL二氯甲烷内的溶液中加入溴(0.06g，0.37mmol)。将该反应在室温搅拌2小时，用乙酸乙酯(20mL)稀释，并且用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(梯度洗脱，5％-10％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.42-1.72(m，4H)1.70-1.93(m，4H)1.93-2.09(m，2H)2.33(s，2H)2.62(t，J＝6.61Hz，1H)4.74(s，4H)7.30(s，1H)12.22(s，1H).MS(ESI+)m/z 447.0(M+H)+.元素分析：C18H19BrF2N2O2S的计算值：C，48.55.；H，4.30；N；6.29.实测值：C，48.75；H，4.13；N，6.18.
实施例275
N-[3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基]六氢 -2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用氮杂环丁烷盐酸盐替代丙基胺而制备的。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.61-1.72(m，4H)，1.84-1.96(m，4H)，2.09-2.17(m，2H)，2.28-2.43(m，4H)，2.67-2.80(m，3H)，3.86(t，J＝5.3Hz，2H)，4.21(t，J＝7.8Hz，4H)，4.76(t，J＝1.7Hz，2H)，10.74(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H)+；元素分析：C21H26N2O3S·0.1H2O的计算值：C，64.95；H，6.80；N，7.21.实测值：C，64.61；H，6.61；N，6.83.
实施例276
N-{3-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基} 六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用3，3二氟吡咯烷替代丙基胺而制备的。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.26(s，2H)，1.62-1.71(m，4H)，1.83-1.91(m，4H)，2.04-2.11(m，2H)，2.32-2.44(m，4H)，2.63-2.68(m，2H)，2.74(t，J＝6.6Hz，1H)，3.79(t，J＝7.4Hz，2H)，3.88(t，J＝5.2Hz，4H)，4.77(t，J＝1.7Hz，2H)，9.68(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 437(M+H)+；
实施例277
2-{[(2，2，3，3-四氟-1-甲基环丁基)羰基]氨基}-4，7-二氢-5H-噻吩并[2， 3-c] 吡喃-3-甲酸乙酯
将实施例167B的产物和2，2，3，3-四氟-1-甲基环丁烷羰基氯如实施例166C中所述进行处理，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.1Hz，5H)，1.68(s，3H)，2.30-2.47(m，1H)，2.90(tt，J＝5.6，1.8Hz，4H)，3.28-3.48(m，1H)，3.95(ddd，J＝11.4，7.3，5.8Hz，4H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，4.71(t，J＝1.9Hz，2H)，11.72(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 395(M)+；元素分析：C16H17F4NO4S的计算值：C，48.61；H，4.33；N，3.54.实测值：C，48.53；H，4.32；N，3.48.
实施例278
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，5-二氢萘并 [2，1-b]噻吩-1-甲酸乙酯
实施例278A
2-氨基-4，5-二氢萘并[2，1-b]噻吩-1-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用3，4-二氢萘-1-(2H)-酮替代四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，2.79-2.86(m，2H)，2.89-2.97(m，2H)，4.20(t，J＝7.1Hz，2H)，6.95(dd，J＝7.5，2.4Hz，1H)，7.03(td，J＝7.3，1.4Hz，1H)，7.10-7.17(m，2H)，7.61(s，2H).MS(DCI/NH3)m/z274(M+H)+；
实施例278B
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，5-二氢萘并 [2，1-b]噻吩-1-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，用实施例278A替代2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯，并且用2-六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-甲酸替代2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸而制备的。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.35(t，J＝7.0Hz，3H)1.60-1.73(m，4H)1.77-1.87(m，2H)1.92(dd，J＝10.2，2.7Hz，2H)2.00-2.10(m，2H)2.68(t，J＝6.8Hz，1H)2.85-2.94(m，2H)2.99-3.08(m，2H)4.36(q，J＝7.1Hz，2H)7.09-7.31(m，4H)11.44(s，1H).
实施例279
N-[3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-叔丁基噻吩-2-基]六氢-2，5-亚甲基并环 戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，由实施例269B和氮杂环丁烷盐酸盐制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，9H)，1.66(dd，J＝10.9，2.7Hz，4H)，1.84-1.98(m，4H)，2.30-2.45(m，4H)，2.77(t，J＝6.6Hz，1H)，4.36(t，J＝7.6Hz，4H)，6.65(s，1H)，12.31(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H)+.
实施例280
2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-5，6-二氢-4H-4，7-亚乙基噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
实施例280A
4-氨基-3-硫杂-1-氮杂-三环[5.2.2.0 2，6 ]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯
向250-mL含有磁搅拌棒的圆底烧瓶中加入3-奎宁环酮盐酸盐(4.82g，30.0mmol)和硫(1.06g，33.0mmol)。加入无水乙醇(100mL)以形成浆液。加入氰基乙酸乙酯(3.52mL，33.0mmol)和吗啉(5.23mL，60mmol)。连接上回流冷凝器，并且施加加热套。将该混合物加热至回流，并且搅拌6小时。冷却至室温后，通过真空过滤除去沉淀。通过旋转蒸发仪将母液浓缩，获得了油状物。将粗产物从乙醇/己烷中重结晶，获得了本标题化合物。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30-1.40(m，2H)，1.67-1.75(m，2H)，2.43-2.48(m，2H)，2.96-3.05(m，2H)，3.64-3.68(m，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，7.18(br s，2H)；MS(ESI+)m/z 253(M+H)+.
实施例280B
2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-5，6-二氢-4H-4，7-亚乙基噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步骤1
向烘箱干燥的氮气吹扫过的50-mL含有磁搅拌棒的圆底烧瓶中2，2，3，3-四甲基-环丙烷甲酸(711mg，5.00mmol)和无水甲苯(10mL)。加入亚硫酰氯(547μL，7.50mmol)。连接上具有氮气入口的回流冷凝器，并且施加加热套。将该混合物加热至回流并且搅拌4小时。冷却至室温后，通过旋转蒸发仪将该溶液浓缩，获得了油状物。
步骤2
向烘箱干燥的氮气吹扫过的100-mL含有磁搅拌棒的圆底烧瓶加入实施例280A(757mg，3.00mmol)、无水四氢呋喃(25mL)和三乙胺(1.67mL，12.0mmol)。加入上面步骤1产物在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液，并且将所得浆液在室温搅拌过夜。加入水(25mL)，并且将该混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并且通过旋转蒸发仪浓缩，获得了油状物。将产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，获得了本标题化合物。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.20(s，6H)，1.22(s，6H)，1.30-1.40(m，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.52(s，1H)，1.74-1.82(m，2H)，2.43-2.48(m，2H)，3.04-3.12(m，2H)，3.75-3.79(m，1H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，11.05(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 377(M+H)+.元素分析：C20H28N2O3S的计算值：C，63.80；H，7.50；N；7.44.实测值：C，63.92；H，7.53；N，7.44.
实施例281
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-5，6-二氢-4H-4，7- 亚乙基噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例280B中描述的方法，由实施例280A和3-去甲金刚烷甲酸制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.35-1.39(m，2H)，1.62-1.65(m，3H)，1.68-1.69(m，1H)，1.76-1.83(m，4H)，1.86-1.91(m，2H)，1.99-2.04(m，2H)，2.34(br s，2H)，2.44-2.48(m，2H)，2.62-2.67(m，1H)，3.05-3.14(m，2H)，3.77-3.79(m，1H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，11.28(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 400(M+H)+.元素分析：C22H28N2O3S的计算值：C，65.97；H，7.05；N；6.99.实测值；C，65.88；H，7.05；N，6.95.
实施例282
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基-5，6-二 氢 -4H-4，7-亚乙基噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
实施例282A
4-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-3-硫杂-1-氮杂-三环 [5.2.2.0 2，6 ]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酸
向25-mL含有磁搅拌棒的圆底烧瓶中加入实施例281(300mg，0.750mmol)和无水乙醇(4mL)。加入固体氢氧化钾(280mg，5.00mmol)。连接上回流冷凝器，并且施加加热套。将该混合物加热回流1小时。冷却至室温后，加入HCl在乙醚中的溶液，形成了沉淀。通过在玻璃料上真空过滤来收集固体，并且真空干燥。LCMS(ESI+)m/z373(M+H)+.
实施例282B
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基-5，6-二氢 -4H-4，7-亚乙基噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
向20-mL含有磁搅拌棒的闪烁管中加入实施例282A(242mg，0.650mmol)、羟基苯并三唑(132mg，0.975mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。加入二异丙基乙基胺(453μL，2.60mmol)和丙基胺(107μL，1.30mmol)，然后加入固体N-3-二甲基氨基丙基)-N’乙基碳二亚胺盐酸盐(187mg，0.975mmol)。将所得浆液搅拌过夜。通过旋转蒸发仪将该混合物浓缩，获得了油状物。加入水(10mL)，并且将该混合物用二氯甲烷(3×8mL)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并且通过旋转蒸发仪浓缩，获得了油状物。将粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶∶35％乙酸乙酯，65％己烷-产物Rf＝0.2)，获得了油状物，将其从乙酸乙酯/己烷中重结晶，获得了本标题化合物。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.89(t，J＝7.5Hz，3H)，1.40-1.49(m，2H)，1.51-1.59(m，2H)，(q，J＝7.3Hz，2H)，1.60-1.67(m，4H)，1.74-1.86(m，5H)，1.97-2.01(m，1H)，2.32(br s，2H)，2.43-2.49(m，2H)，2.57-2.62(m，1H)，3.04-3.12(m，2H)，3.22-3.28(m，2H)，3.58-3.66(m，1H)，(m，7.55(t，J＝5.4Hz，1H)，12.16(br s，1H)，MS(ESI+)m/z 412(M+H)+.元素分析：C23H31N3O2S的计算值：C，66.79；H，7.56；N；10.16.实测值：C，66.69；H，7.58；N，10.10.
实施例283
N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-5，6-二氢-4H-4，7-亚乙基 噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
实施例283A
4-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-3-硫杂-1-氮杂-三环[5.2.2.02，6] 十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酸
本标题化合物是使用实施例282A中描述的方法，由实施例281制备的。未纯化的产物其不用进一步纯化而直接用于下一步骤.LCMS(ESI+)m/z 348(M+H)+.
实施例283B
N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-5，6-二氢-4H-4，7-亚乙基 噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例282B中描述的方法，用实施例283A替代实施例282A而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)0.89(t，J＝7.5Hz，3H)，1.19(s，6H)，1.21(s，6H)，1.36(s，1H)，1.39-1.49(m，2H)，1.55(q，J＝7.1Hz，2H)，1.71-1.81(m，2H)，2.42-2.51(m，2H)，3.02-3.11(m，2H)，3.21-3.31(m，2H)，3.55-3.57(m，1H)，7.58(t，J＝5.4Hz，1H)，11.68(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 390(M+H)+.元素分析：C21H31N3O2S的计算值：C，64.75；H，8.02；N；10.79.实测值：C，64.49；H，7.86；N，10.58.
实施例284
2-({[1-(2-氟苯基)环己基]羰基}氨基)-5，6-二氢-4H-4，7-亚乙基噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例280B中描述的方法，用1-(2-氟苯基)环己烷甲酸替代2，2，3，3-四甲基-环丙烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，1.29-1.43(m，3H)，1.53-1.65(m，5H)，1.72-1.79(m，2H)，1.99-2.07(m，2H)，2.23-2.31(m，2H)，2.43-2.48(m，2H)，3.03-3.12(m，2H)，3.70-3.74(m，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，7.17(ddd，J＝12.5，8.0，1.5Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.5，7.5，1.5Hz，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.62(ddd，J＝8.1，8.0，1.9Hz，1H)，10.97(brs，1H)；MS(ESI+)m/z 457(M+H)+.元素分析：C25H29N2O3S的计算值：C，65.77；H，6.40；N；6.14.实测值：C，65.66；H，6.09；N，5.99.
实施例285
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-6-甲基-4，5，6，7-四 氢噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例280B中描述的方法，用2-氨基-6-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯替代实施例280A，并且用3-去甲金刚烷甲酸替代2，2，3，3-四甲基-环丙烷甲酸而制备的。1HNMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.52-1.56(m，2H)，1.59-1.64(m，2H)，1.67-1.73(m，2H)，1.77-1.84(m，2H)，1.87-1.93(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.23(br s，2H)，2.33(s，3H)，2.53-2.66(m，2H)，2.79(t，J＝5.8Hz，2H)，3.41(br s，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，11.32(br s，1H)，11.98(br s，1H).MS(ESI+)m/z 389(M+H)+.元素分析：C21H28N2O3S的计算值：C，64.92；H，7.26；N；7.21.实测值：C，64.44；H，7.55；N，7.04.
实施例286
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6-二氢-4H-4，7-亚乙基噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-基}-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
本标题化合物是按照实施例282B中描述的方法，用实施例283A替代实施例282A，并且用3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.19(s，6H)，1.22(s，6H)，1.32-1.38(m，2H)，1.41(s，1H)，1.75-1.81(m，2H)，2.43-2.48(m，1H)，3.04-3.11(m，2H)，3.29-3.33(m，2H)，4.46(t，J＝12.6Hz，4H)，10.54(brs，1H)；MS(ESI+)m/z 424(M+H)+.元素分析：C21H27F2N3O3S的计算值：C，59.55；H，6.43；N；9.92.实测值：C，59.56；H，6.52；N，9.88.
实施例287
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻 吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸丙酯
实施例287A
2-氨基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸丙酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用氰基乙酸丙酯替代氰基乙酸乙酯而制备的。MS(ESI+)m/z 242(M+H)+.
实施例287B
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻 吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酸丙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用实施例287A替代实施例10A而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.57-1.83(m，8H)，1.87-1.91(m，2H)，2.00-2.04(m，2H)，2.34(br s，2H)，2.62-2.66(m，1H)，2.79(t，J＝5.6Hz，2H)，3.85(t，J＝5.8Hz，2H)，4.22(t，J＝6.4Hz，2H)，4.83(br s，2H)，11.38(br s，1H).MS(ESI+)m/z 390(M+H)+.元素分析：C21H27NO4S的计算值：C，64.75；H，6.99；N；3.60.实测值：C，63.95；H，6.99；N，3.55.
实施例288
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，4-二甲基-5，6- 二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯
实施例288A
2-氨基-4，4-二甲基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用2，2-二甲基环戊酮替代四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。MS(ESI+)m/z 240(M+H)+.
实施例288B
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，4-二甲基-5，6- 二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例167A中描述的方法，用实施例288A替代实施例10A而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.31(s，6H)，1.34(t，J＝7.3Hz，3H)，1.62-1.82(m，8H)，1.87-1.90(m，2H)，1.97-2.04(m，2H)，2.16-2.21(m，2H)，2.28(br s，1H)，2.74-2.78(m，2H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，11.41(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 388(M+H)+.
实施例289
-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-4，7-亚甲基-1-苯并 噻吩-3-甲酸乙酯
实施例289A
4-氨基-3-硫杂-三环[5.2.1.0 2，6 ]癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用降樟脑替代四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。MS(ESI+)m/z 238(M+H)+.
实施例289B
2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-4，7-亚甲基-1-苯并 噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例280B中描述的方法，用实施例289A替代实施例280A而制备的。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.22(s，6H)，1.26-1.28(m，3H)，1.28(s，6H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H)，1.47-1.51(m，2H)，1.74-1.82(m，2H)，3.42(br s，1H)，3.70(br s，1H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，10.96(br s，1H).
LC-MS(ESI+)m/z 362(M+H)+.
实施例290
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[(3R)-四氢呋 喃-3-基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用(R)-四氢呋喃-3-胺替代丙基胺而制备的。1HNMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.61-1.67(m，4H)，1.75-2.01(m，7H)，2.08-2.20(m，1H)，2.33(br s，2H)，2.58-2.63(m，1H)，2.80-2.83(m，2H)，3.60(dd，J＝8.8，4.1Hz，1H)，3.67-3.80(m，2H)，3.80-3.86(m，3H)，δ4.40-4.49(m，1H)，4.65(br s，2H)，7.44(d，J＝6.1Hz，1H)，11.48(s，1H)；MS(ESI+)m/z 417(M+H)+.元素分析：C22H28N2O4S的计算值：C，63.44；H，6.78；N；6.73.实测值：C，63.45；H，6.72；N，6.65.
实施例291
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃 -2-基}-1-苯基环己烷甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例202B替代实施例166B，并且用3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐替代丙基胺而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.30-1.37(m，1H)，1.43-1.62(m，5H)，1.84-1.91(m，2H)，2.37-2.41(m，2H)，2.54-2.58(m，2H)，3.78(t，J＝5.4Hz，2H)，4.26-4.35(m，4H)，4.63(br s，2H)，7.23-7.30(m，1H)，7.34-7.38(m，4H)，10.21(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 461(M+H)+.元素分析：C24H26F2N2O3S的计算值：C，62.59；H，5.69；N；6.08.实测值：C，62.40；H，5.70；N，5.98.
实施例292
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-4，7- 亚甲基-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例280B中描述的方法，用实施例289A替代实施例280A，并且用3-去甲金刚烷甲酸替代2，2，3，3-四甲基-环丙烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.79-0.88(m，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，2H)，1.48-1.90(m，6H)，1.97-2.02(m，4H)，2.28-2.34(m，4H)，2.61-2.68(m，4H)，3.49(br s，1H)，3.66(br s，1H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，11.05(br s，1H)MS(ESI+)m/z 386(M+H)+.
实施例293
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4-甲基-4，6-二氢 噻吩并[2，3-c]呋喃-3-甲酸乙酯
实施例293A
2-氨基-4-甲基-4，6-二氢噻吩并[2，3-c]呋喃-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用2-甲基二氢呋喃-3(2H)-酮替代四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.33(d，J＝6.1Hz，3H)，4.06-4.25(m，2H)，4.68(dd，J＝10.8，2.0Hz，1H)，4.82(dd，J＝10.8，4.6Hz，1H)，5.05-5.15(m，1H)，7.34(br s，2H)；MS(ESI+)m/z 228(M+H)+.
实施例293B
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4-甲基-4，6-二氢 噻吩并[2，3-c]呋喃-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例280B中描述的方法，用实施例293A替代实施例280A，并且用3-去甲金刚烷甲酸替代2，2，3，3-四甲基-环丙烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，1.38(d，J＝6.1Hz，3H)，1.61-1.69(m，4H)，1.78-1.84(m，2H)，1.88-1.92(m，2H)，2.01-2.05(m，2H)，2.34(br s，2H)，2.64-2.66(m，1H)，4.21-4.40(m，2H)，4.85(dd，J＝11.9，2.0Hz，1H)，4.98(dd，J＝11.5，4.4Hz，1H)，5.22-6.31(m，1H)，11.11(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 376(M+H)+.元素分析：C20H25NO4S的计算值：C，63.97；H，6.71；N；3.73.实测值：C，63.57；H，6.74；N，3.58.
实施例294
7-羟基-4-甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-4，7- 亚乙基-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯
实施例294A
4-氨基-1-羟基-7-甲基-3-硫杂-三环[5.2.2.0 2，6 ]十一碳-2(6)，4-二烯-5-甲酸 乙酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用4-羟基-1-甲基二环[2.2.2]辛烷-2-酮替代四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。MS(ESI+)m/z282(M+H)+.
实施例294B
7-羟基-4-甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，5，6，7-四氢-4，7- 亚乙基-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例280B中描述的方法，用实施例294A替代实施例280A而制备的。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.20(s，3H)，1.22(s，6H)，1.23-1.30(m，4H)，1.32(s，6H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.67-1.77(m，1H)，2.04-2.09(m，1H)，2.48-2.53(m，1H)，2.78-2.82(m，2H)，3.03-3.08(m，1H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，11.29(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 406(M+H)+.
实施例295
2-[(2-氧杂三环[3.3.1.1 3，7 ]癸-1-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c] 吡喃-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例280B中描述的方法，用实施例10A替代实施例280A，并且用2-氧杂金刚烷1-甲酸(实施例190A)替代2，2，3，3-四甲基-环丙烷甲酸而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.66-2.03(m，10H)，2.18(br s，2H)，2.80(t，J＝5.6Hz，2H)，3.84(t，J＝5.6Hz，2H)，4.26-4.33(m，3H)，4.62(br s，2H)，11.58(brs，1H)；MS(ESI+)m/z 392(M+H)+.
实施例296
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃 -2-基}-2-氧杂三环[3.3.1.1 3，7 ]癸烷-1-甲酰胺
实施例296A
2-[(2-氧杂三环[3.3.1.1 3，7 ]癸烷-1-羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c] 吡喃-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，使用实施例295制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI+)m/z 364(M+H)+.
实施例296B
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃 -2-基}-2-氧杂三环[3.3.1.1 3，7 ]癸烷-1-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例296A替代实施例166B，并且用3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐替代丙基胺而制备的。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.67-2.02(m，10H)，2.18(br s，2H)，2.63-2.67(m，2H)，3.78-3.82(m，2H)，4.27(br s，1H)，4.45-4.54(m，4H)，4.65(br s，2H)，10.49(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 439(M+H)+.元素分析：C21H24F2N2O4S的计算值：C，57.52；H，5.52；N；6.39.实测值：C，57.00；H，5.46；N，6.24.
实施例297
N-环丙基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二 氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B，并且用环丙基胺替代丙基胺而制备的。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.55-0.58(m，2H)，0.68-0.74(m，2H)，1.62-1.67(m，4H)，1.76-1.86(m，4H)，1.98-2.02(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.59-2.63(m，1H)，2.73-2.83(m，3H)，3.80(t，J＝5.4Hz，2H)，4.63(br s，2H)，7.41(d，J＝3.0Hz，1H)，11.73(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 387(M+H)+.元素分析：C21H26N2O3S的计算值：C，65.26；H，7.70；N；3.45.实测值：C，64.74；H，7.46；N，3.24.
实施例298
4，4，6，6-四甲基-N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，6-二氢 噻吩并[2，3-c]呋喃-3-甲酰胺
实施例298A
2-氨基-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢噻吩并[2，3-c]呋喃-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例10A中描述的方法，用2，2，5，5-四甲基二氢-呋喃-3-酮替代四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.36(s，6H)，1.47(s，6H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，7.43(br s，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 270(M+H)+.
实施例298B
4，4，6，6-四甲基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，6-二氢噻吩并 [2，3-c]呋喃-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例280B中描述的方法，用实施例298A替代实施例280A而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.21(s，6H)，1.23(s，6H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.43(s，6H)，1.51(s，6H)，1.58(s，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，11.12(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 394(M+H)+.元素分析：C21H31NO4S的计算值：C，64.09；H，7.94；N；3.56.实测值：C，63.74；H，8.04；N，3.52.
实施例298C
4，4，6，6-四甲基-2-(2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰氨基)-4，6-二氢噻吩并 [3，2-c]呋喃-3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例298B替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI+)m/z 366(M+H)+.
实施例298D
4，4，6，6-四甲基-N-丙基-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基}-4，6-二氢 噻吩并[2，3-c]呋喃-3-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例167B替代实施例166B而制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ0.88(t，J-7.5Hz，3H)，1.22(s，6H)，1.16(s，6H)，1.43(s，6H)，1.42(s，6H)，1.45-1.53(m，3H)，3.14-3.21(m，2H)，10.80(br s，1H)；MS(ESI+)m/z407(M+H)+.
实施例299
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-4，7-亚甲基-1-苯并 噻吩-2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例299A
4-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-3-硫杂-三环[5.2.1.0 2，6 ] 癸-2(6)，4-二烯-5-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例292替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI+)m/z 358(M+H)+.
实施例299B
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-4，7-亚甲基-1-苯并 噻吩-2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例299A替代实施例166B而制备的。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.72-0.82(m，2H)，1.49-1.52(m，1H)，1.60-1.66(m，4H)，1.73-1.86(m，7H)，1.97-2.01(m，2H)，2.32(br s，2H)，2.59-2.63(m，1H)，3.48(br s，2H)，4.44-4.71(m，4H)，11.01(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 433(M+H)+.元素分析：C23H26F2N2O2S的计算值：C，63.87；H，6.06；N；6.48.实测值：C，63.89；H，5.95；N，6.26.
实施例300
2-[(2-氧杂三环[3.3.1.1 3，7 ]癸-1-基羰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3- 甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例280B中描述的方法，用2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯替代实施例280A，并且用2-氧杂金刚烷1-甲酸替代2，2，3，3-四甲基-环丙烷甲酸而制备的。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.67-1.78(m，8H)，1.88-2.03(m，6H)，2.18(br s，2H)，2.58-2.62(m，2H)，2.72(br s，2H)，4.24-4.20(m，3H)，11.57(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 390(M+H)+.元素分析：C21H27NO4S的计算值：C，64.75；H，6.99；N；3.60.实测值：C，64.52；H，6.96；N，3.39.
实施例301
2-[(2-氧杂三环[3.3.1.1 3，7 ]癸-1-基羰基)氨基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b] 噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例280B中描述的方法，用2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯替代实施例280A，并且用2-氧杂金刚烷-1-甲酸(实施例190A)替代2，2，3，3-四甲基-环丙烷甲酸而制备的。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.67-1.80(m，4H)，1.88-1.94(m，4H)，1.99-2.03(m，2H)，2.18(br s，2H)，2.27-2.37(m，2H)，2.77-2.86(m，4H)，4.23-4.30(m，3H)，11.44(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 390(M+H)+.元素分析：C20H25NO4S的计算值：C，63.97；H，6.71；N；3.73.实测值：C，63.59；H，6.45；N，3.64.
实施例302
2-[(2-氧杂三环[3.3.1.1 3，7 ]癸-1-基羰基)氨基]-4，5，6，7-四氢-4，7-亚甲基-1- 苯并噻吩-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例280B中描述的方法，用实施例289A替代实施例280A，并且用2-氧杂金刚烷-1-甲酸(实施例190A)替代2，2，3，3-四甲基-环丙烷甲酸而制备的。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，1.46-1.51(m，2H)，1.60-2.02(m，12H)，2.17-2.19(m，2H)，2.61-2.64(m，1H)，3.25-3.28(m，1H)，3.48(br s，1H)，3.67(br s，1H)，4.27-4.34(m，3H)，11.40(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 402(M+H)+.元素分析：C20H25NO4S的计算值：C，65.81；H，6.78；N；3.49.实测值：C，65.01；H，6.46；N，3.34.
实施例303
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2- 基}-2-氧杂三环[3.3.1.1 3，7 ]癸烷-1-甲酰胺
实施例303A
2-[(2-氧杂三环[3.3.1.1 3，7 ]癸烷-1-羰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩 -3-甲酸
本标题化合物是按照实施例166B中描述的方法，用实施例300替代实施例166A而制备的。该粗产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI+)m/z 362(M+H)+.
实施例303B
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2- 基}-2-氧杂三环[3.3.1.1 3，7 ]癸烷-1-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例166C中描述的方法，用实施例303A替代实施例166B，并且用3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐替代丙基胺而制备的。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.66-1.80(m，7H)，1.86-2.01(m，6H)，2.17(br s，2H)，2.51-2.55(m，2H)，2.60-2.64(m，2H)，4.26(br s，1H)，4.42-4.50(m，4H)，10.28(br s，1H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+；元素分析：C20H25NO4S的计算值：C，60.53；H，6.00；N；6.42.实测值：C，60.78；H，6.22；N，6.27.
实施例304
[2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-3-[(丙基氨基)羰 基]-4，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6(5H)-基]乙酸叔丁酯
实施例304A
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并 [2，3-c]吡啶-3，6-二甲酸6-叔丁酯3-乙酯
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，用实施例306A替代2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯，并且用3-去甲金刚烷甲酸替代2，2，3，3-四甲基-环丙烷甲酸而制备的。MS(DCI/NH3)m/z 475(M+H)+.
实施例304B
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-3-丙基氨基甲酰基 -4， 7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将实施例304A的产物根据实施例29A中描述的方法进行处理，获得了相应的甲酸，根据实施例29B中描述的方法将其与丙基胺偶联，获得了本标题化合物(58％)。MS(DCI/NH3)m/z 488(M+H)+.
实施例304C
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-噻吩并 [2，3-c]吡啶-3-甲酸丙基酰胺
本标题化合物是按照实施例5A中描述的方法，用实施例304B替代实施例4B而制备的。MS(DCI/NH3)m/z 388(M+H)+.
实施例304D
[2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-3-[(丙基氨基)羰 基]-4，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6(5H)-基]乙酸叔丁酯
将实施例304C(200mg，0.500mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(Aldrich，120mg，0.623mmol)在2mL N，N-二甲基甲酰胺中合并，并且在100℃加热30分钟。冷却至室温后，将该混合物在乙醚与盐水之间分配，并且分离各层。将有机层用盐水洗涤3次，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO2，0-70％乙酸乙酯/己烷梯度)，获得了本标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 0.82-0.94(m，3H)1.33-1.38(m，1H)1.43(s，9H)1.44-1.58(m，2H)1.57-1.69(m，4H)1.71-1.90(m，4H)1.93-2.03(m，2H)2.32(s，2H)2.54-2.65(m，1H)2.76-2.85(m，3H)3.11-3.27(m，3H)3.64(s，2H)7.28-7.36(m，2H)11.86(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 502(M+H)+；元素分析：C22H29N3O4S的计算值：C，61.23；H，6.77；N，9.74.实测值：C，61.17；H，6.42；N，9.39.
实施例305
7-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基) 氨基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例304D中描述的方法，使用实施例306C制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.29(t，J＝7.1Hz，3H)1.57-1.92(m，11H)1.97(s，2H)2.32(s，2H)2.67(s，2H)3.18(s，2H)3.63(s，2H)4.27(q，J＝6.9Hz，2H)7.11(s，1H)7.38(s，1H)11.13(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 432(M+H)+.
实施例306
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，5，6，7-四氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
实施例306A
2-氨基-5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-b]吡啶-3，7-二甲酸7-叔丁酯3-乙酯
本标题化合物是按照实施例4A中描述的方法，用3-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯替代4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯制备的。MS(DCI/NH3)m/z327(M+H)+.
实施例306B
2-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-5，6-二氢-4H-噻吩并 [2，3-b]吡啶-3，7-二甲酸7-叔丁酯3-乙酯
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，用实施例306A替代2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯，并且用3-去甲金刚烷甲酸替代2，2，3，3-四甲基-环丙烷甲酸而制备的。MS(DCI/NH3)m/z 474(M+H)+.
实施例306C
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，5，6，7-四氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例5A中描述的方法，用实施例306B替代实施例4B而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.29(t，J＝7.1Hz，3H)1.52-1.91(m，5H)1.92-2.09(m，3H)2.33(s，3H)2.55-2.78(m，4H)2.97-3.15(m，3H)4.26(q，J＝7.1Hz，3H)5.36-5.57(m，1H)11.16(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 374(M+H)+；元素分析：C20H26N2O3S·0.1CH3OH的计算值：C，63.92；H，7.05；N，7.02.实测值：C，63.82；H，7.15；N，7.08.
实施例307
7-[(6-氯吡啶-2-基)羰基]-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰 基)氨基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，用实施例306C替代2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯，并且用6-氯吡啶甲酸替代2，2，3，3-四甲基-环丙烷甲酸而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.33(t，J＝7.0Hz，3H)1.57-1.97(m，10H)1.98-2.10(m，2H)2.35(s，2H)2.66(t，J＝6.4Hz，1H)2.88(t，J＝6.3Hz，2H)3.66-3.80(m，2H)4.33(q，J＝7.1Hz，2H)7.70(d，J＝7.8Hz，1H)7.76(d，J＝7.5Hz，1H)8.07(t，J＝8.0Hz，1H)11.34(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 515(M+H)+.
实施例308
7-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰 基)氨基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，用实施例306替代2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯，并且用6-氯烟酸替代2，2，3，3-四甲基-环丙烷甲酸而制备的。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 1.33(t，J＝7.1Hz，3H)1.56-2.13(m，12H)2.35(s，2H)2.65(t，J＝6.6Hz，1H)2.86(t，J＝6.3Hz，2H)3.68-3.80(m，2H)4.33(q，J＝6.9Hz，2H)7.67(d，J＝8.5Hz，1H)8.08(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)8.62(d，J＝2.4Hz，1H)11.32(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 515(M+H)+；元素分析：C26H28ClN3O4S·0.4CH2Cl2的计算值：C，57.86；H，5.30；N，7.67.实测值：C，57.65；H，5.45；N，7.29.
实施例309
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-萘基}六氢-2，5-亚甲基并环戊 二烯-3a(1H)-甲酰胺
在含有3当量PS-DCC(与聚合物结合的二环己基碳二亚胺，1.2mmol/g)和1.05当量3-氨基-2-萘甲酸的20mL瓶中加入0.5ml乙腈，然后加入溶解在0.7mL二甲基乙酰胺中的HOBT(1-羟基苯并三唑，12.6mg，1当量)。然后向该瓶中加入溶解在0.7mL乙腈中的3，3-二氟-氮杂环丁烷(12mg，1当量)和二异丙基乙基胺(49μL，3当量)。将该反应在加热器/摇动器上于60℃放置5小时。然后将该反应经由Si-Carbonate筒(6mL-1g，由Silicycle chemical Division供给)过滤，并浓缩。将该粗材料再次溶解在1.4mL CH2Cl2和24μL二异丙基乙基胺(1.5当量)中。向其中加入去甲金刚烷甲酰氯(17mg，1当量)，并且将所得溶液在室温摇动2小时。通过LC/MS检查该反应，并浓缩至干。将残余物溶解在1∶1二甲亚砜/甲醇中，并且在Waters Symmetry C8柱上通过反相制备HPLC纯化(25mm×100mm，7μm粒度)，使用10％-100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液经由8分钟(10分钟运行时间)以40mL/分钟的流速进行梯度洗脱。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-D2O)δppm 1.52-1.72(m，4H)1.74-1.94(m，4H)2.01-2.14(m，2H)2.27-2.40(m，2H)2.65-2.76(m，1H)4.36-4.59(m，2H)4.72-4.90(m，2H)7.47-7.57(m，1H)7.56-7.68(m，1H)7.82-7.90(m，1H)7.95-8.05(m，1H)8.12-8.19(m，1H)8.47-8.54(m，1H)；MS(ESI)正离子411(M+H).
实施例310-327是按照类似于实施例309的方法，使用合适的邻氨基苯甲酸衍生物而制备的：
实施例310
N-{4-溴-2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}六氢-2，5-亚甲基并环 戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-D2O)δppm 1.52-1.68(m，4H)1.73-1.90(m，4H)1.94-2.07(m，2H)2.24-2.37(m，2H)2.58-2.73(m，1H)4.28-4.85(m，4H)7.62-7.74(m，2H)7.84-8.00(m，1H)；MS(ESI)正离子440(M+H).
实施例311
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4-碘苯基}六氢-2，5-亚甲基并环 戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-D2O)δppm 1.47-1.70(m，4H)1.72-1.91(m，4H)1.91-2.07(m，2H)2.17-2.39(m，2H)2.60-2.70(m，1H)4.13-5.07(m，4H)7.60-8.01(m，3H)9.86-10.21(m，1H)；MS(ESI)正离子487(M+H).
实施例312
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-甲基苯基}六氢-2，5-亚甲基并 环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-D2O)δppm 1.53-1.71(m，4H)1.73-1.91(m，4H)1.92-2.13(m，2H)2.26-2.41(m，5H)2.60-2.71(m，1H)4.26-4.92(m，4H)6.86-7.02(m，1H)7.36-7.49(m，1H)8.01-8.12(m，1H)；MS(ESI)正离子375(M+H).
实施例313
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，6-二碘苯基}六氢-2，5-亚甲基 并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-D2O)δppm 1.50-1.67(m，4H)1.71-1.91(m，4H)1.98-2.09(m，2H)2.19-2.36(m，2H)2.69-2.77(m，1H)4.16-4.59(m，4H)7.71-7.81(m，1H)8.28-8.39(m，1H)；MS(ESI)正离子613(M+H).
实施例314
N-{4-氯-2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}六氢-2，5-亚甲基并环 戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-D2O)δppm 1.47-1.69(m，4H)1.72-1.87(m，4H)1.93-2.08(m，2H)2.17-2.36(m，2H)2.61-2.76(m，1H)4.21-5.08(m，4H)7.40-7.71(m，2H)7.91-8.03(m，1H)；MS(ESI)正离子395(M+H).
实施例315
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，5-二甲氧基苯基}六氢-2，5-亚 甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-D2O)δppm 1.53-1.67(m，4H)1.74-1.91(m，4H)1.95-2.08(m，2H)2.25-2.37(m，2H)2.59-2.74(m，1H)3.76-3.83(m，6H)4.19-5.01(m，4H)6.83-7.09(m，1H)7.92-8.08(m，1H)10.52-10.73(m，1H)；MS(ESI)正离子421(M+H).
实施例316
N-{5-氯-2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}六氢-2，5-亚甲基并环 戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-D2O)δppm 1.54-1.66(m，4H)1.74-1.88(m，4H)1.94-2.09(m，2H)2.24-2.38(m，2H)2.59-2.75(m，1H)4.24-4.95(m，4H)7.12-7.30(m，1H)7.43-7.71(m，1H)8.19-8.41(m，1H)10.48-10.63(m，1H)；MS(ESI)正离子395(M+H).
实施例317
N-[2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-(三氟甲基)苯基]六氢-2，5-亚 甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-D2O)δppm 1.52-1.68(m，4H)1.75-1.87(m，4H)1.95-2.17(m，2H)2.23-2.43(m，2H)2.61-2.82(m，1H)4.21-5.01(m，4H)7.36-7.60(m，1H)7.64-7.85(m，1H)8.21-8.59(m，1H)；MS(ESI)正离子429(M+H).
实施例318
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-氟苯基}六氢-2，5-亚甲基并环 戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-D2O)δppm 1.52-1.69(m，4H)1.74-1.89(m，4H)1.95-2.06(m，2H)2.25-2.42(m，2H)2.60-2.70(m，1H)4.22-4.98(m，4H)6.93-7.07(m，1H)7.50-7.73(m，1H)8.02-8.29(m，1H)10.52-10.90(m，1H)；MS(ESI)正离子379(M+H).
实施例319
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4-氟苯基}六氢-2，5-亚甲基并环 戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-D2O)δppm 1.56-1.66(m，4H)1.75-1.88(m，4H)1.91-2.07(m，2H)2.26-2.35(m，2H)2.61-2.72(m，1H)4.19-4.83(m，4H)7.17-7.55(m，2H)7.74-8.02(m，1H)9.84-10.18(m，1H)；MS(ESI)正离子379(M+H).
实施例320
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二 烯-3a(1H)-甲酰胺
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-D2O)δppm 1.55-1.71(m，4H)1.75-1.88(m，4H)1.91-2.11(m，2H)2.24-2.34(m，2H)2.63-2.76(m，1H)4.14-4.96(m，4H)7.00-7.30(m，1H)7.36-7.64(m，2H)7.94-8.34(m，1H)；MS(ESI)正离子361(M+H).
实施例321
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-3-氟苯基}六氢-2，5-亚甲基并环 戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-D2O)δppm 1.52-1.69(m，4H)1.73-1.89(m，4H)1.93-2.02(m，2H)2.25-2.33(m，2H)2.63-2.73(m，1H)4.19-4.70(m，4H)7.04-7.18(m，1H)7.33-7.44(m，1H)7.46-7.58(m，1H)9.51-9.69(m，1H)；MS(ESI)正离子379(M+H).
实施例322
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-硝基苯基}六氢-2，5-亚甲基并 环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-D2O)δppm 1.57-1.71(m，4H)1.78-1.91(m，4H)1.99-2.11(m，2H)2.28-2.36(m，2H)2.62-2.74(m，1H)4.26-4.88(m，4H)7.72-7.86(m，1H)7.89-8.06(m，1H)8.77-9.03(m，1H)；MS(ESI)正离子406(M+H).
实施例323
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-3-甲基苯基}六氢-2，5-亚甲基并 环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-D2O)δppm 1.51-1.67(m，4H)1.71-1.88(m，4H)1.90-2.05(m，2H)2.20-2.35(m，5H)2.61-2.70(m，1H)4.10-4.66(m，4H)7.05-7.25(m，2H)7.28-7.41(m，1H)；MS(ESI)正离子375(M+H).
实施例324
N-{3-氯-2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}六氢-2，5-亚甲基并环 戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-D2O)δppm 1.49-1.69(m，4H)1.71-1.88(m，4H)1.90-2.01(m，2H)2.22-2.35(m，2H)2.61-2.83(m，1H)4.21-4.62(m，4H)7.26-7.32(m，1H)7.38-7.45(m，1H)7.45-7.56(m，1H)；MS(ESI)正离子395(M+H).
实施例325
N-[2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)苯基]六氢-2，5- 亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-D2O)δppm 1.49-1.70(m，4H)1.73-1.91(m，4H)1.95-2.11(m，2H)2.26-2.37(m，2H)2.62-2.73(m，1H)3.11-3.32(m，3H)4.15-5.09(m，4H)7.62-7.73(m，1H)7.74-7.86(m，1H)8.47-8.69(m，1H)；MS(ESI)正离子439(M+H).
实施例326
N-{4，6-二溴-3-氯-2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}六氢-2，5-亚 甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-D2O)δppm 1.54-1.66(m，4H)1.70-1.89(m，4H)1.94-2.04(m，2H)2.26-2.32(m，2H)2.62-2.71(m，1H)4.21-4.61(m，4H)8.27-8.32(m，1H)；MS(ESI)正离子553(M+H).
实施例327
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，5-二氟苯基}六氢-2，5-亚甲基 并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-D2O)δppm 1.51-1.89(m，8H)1.94-2.09(m，2H)2.25-2.35(m，2H)2.60-2.73(m，1H)4.25-5.06(m，4H)7.50-7.80(m，1H)8.06-8.43(m，1H)；MS(ESI)正离子397(M+H).
实施例328
N-[2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-氧杂三 环[3.3.1.1 3，7 ]癸烷-1-甲酰胺
将2-氨基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸(0.25g)和3，3-二氟-氮杂环丁烷盐酸盐(0.19g)根据实施例332C中描述的方法进行反应。然后将所得中间体(0.14g)与2-氧杂金刚烷-1-羰基氯(1.25当量)(由2-氧杂金刚烷-1-甲酸和亚硫酰氯按照实施例12中描述的方法制备的)和三乙胺(2equiv)在乙腈(10mL)中进行反应。将溶剂蒸发，通过快速硅胶色谱纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，获得了110mg本标题化合物。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.66-2.03(m，10H)，2.19(br s，2H)，3.25(s，3H)，4.43-4.57(br，2H)，4.63-4.70(br，2H)，7.66(dd，1H)，7.82(d，1H)，8.79(d，1H)，10.76(s，1H)；MS(ESI+)m/z 455(M+H)+.
实施例329
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，5-二氟苯基}-2-氧杂三环 [3.3.1.1 3，7 ]癸烷-1-甲酰胺
将2-氨基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸(0.25g)和3，3-二氟-氮杂环丁烷盐酸盐(0.19g)根据实施例333C中描述的方法进行反应。然后将所得中间体(0.14g)与2-氧杂金刚烷1-羰基氯(1.25equiv)(由2-氧杂金刚烷-1-甲酸和亚硫酰氯按照实施例12中描述的方法制备的)和三乙胺(2equiv)在乙腈(10mL)中进行反应。将溶剂蒸发，通过快速硅胶色谱纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，获得了110mg本标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.66-2.03(m，10H)，2.19(br s，2H)，3.25(s，3H)，4.43-4.57(br，2H)，4.63-4.70(br，2H)，7.66(dd，1H)，7.82(d，1H)，8.79(d，1H)，10.76(s，1H)；MS(ESI+)m/z 455(M+H)+.
实施例330
N-{4-氯-2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}-2-氧杂三环[3.3.1.1 3，7 ] 癸烷-1-甲酰胺
将2-氨基-5-氯苯甲酸(0.25g)和3，3-二氟-氮杂环丁烷盐酸盐(0.24g)根据实施例332C中描述的方法进行反应。然后将所得中间体(0.16g)与2-氧杂金刚烷-1-羰基氯(1.25equiv)(由2-氧杂金刚烷-1-甲酸和亚硫酰氯按照实施例12中描述的方法制备的)和三乙胺(2equiv)在乙腈(10mL)中进行反应。将溶剂蒸发，通过快速硅胶色谱纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，获得了190mg本标题化合物。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.66-2.03(m，10H)，2.19(br s，2H)，4.36-4.81(br，4H)，7.54(dd，1H)，7.59(d，1H)，8.18(d，1H)，10.52(s，1H)；MS(ESI+)m/z 411(M+H)+.
实施例331
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-3-氟苯基}-2-氧杂三环[3.3.1.1 3，7 ] 癸烷-1-甲酰胺
将2-氨基-6-氟苯甲酸(0.25g)和3，3-二氟-氮杂环丁烷盐酸盐(0.25g)根据实施例332C中描述的方法进行反应。然后将所得中间体(0.15g)与2-氧杂金刚烷-1-羰基氯(1.25equiv)(由2-氧杂金刚烷-1-甲酸和亚硫酰氯按照实施例12中描述的方法制备的)和三乙胺(2equiv)在乙腈(10mL)中进行反应。将溶剂蒸发，通过快速硅胶色谱纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，获得了80mg本标题化合物。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δ1.66-2.03(m，10H)，2.17(br s，2H)，4.36-4.53(m，4H)，7.09(m，1H)，7.49(m，1H)，7.63(d，1H)，9.85(s，1H)；MS(ESI+)m/z 395(M+H)+.
实施例332
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡啶-3-基}六氢-2，5-亚甲基并环 戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例332A
3-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-吡啶-2-甲酸乙酯
向0.166g(1mmoL)3-氨基-吡啶-2-甲酸乙酯(Journal of OrganicChemistry，69(1)，54-61；2004)在乙腈(10mL)内的溶液中加入三乙胺(0.2g，2mmol)，然后加入去甲金刚烷甲酰氯。将该溶液加热回流3小时，冷却并且用乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机相用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩.通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：20％乙酸乙酯/己烷-40％)，获得了本标题化合物，为白色固体。MS(ESI)m/z 315(M+H)+.
实施例332B
3-[(六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-氨基]-吡啶-2-甲酸
向实施例332A(0.23g，0.73mmol)在乙醇/水(10/2)内的溶液中加入氢氧化钾(0.2g，3.66mmol)。将该溶液在65℃温热12小时，冷却并且用乙酸乙酯(50mL)稀释。将该反应用0.5M HCl(10mL)酸化，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，获得了本标题化合物。MS(ESI)m/z 286(M+H)+.
实施例332C
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡啶-3-基}六氢-2，5-亚甲基并环 戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
向实施例332B(0.1g，0.35mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)内的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(0.1g，0.52mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.07g，0.52mmol)、三乙胺(0.11g，1.05mmol)和3，3-二氟-氮杂环丁烷盐酸盐(0.07g，0.52mmol)。将该反应在室温搅拌16小时，用乙酸乙酯(50mL)稀释，将有机相用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法纯化(20％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了本标题化合物。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δppm 1.50-1.73(m，4H)1.73-1.93(m，4H)1.95-2.19(m，2H)2.33(s，2H)2.67(t，J＝6.61Hz，1H)4.53(t，J＝12.37Hz，2H)5.03(t，J＝12.54Hz，2H)7.57(dd，J＝8.65，4.58Hz，1H)8.30(dd，J＝4.41，1.36Hz，1H)8.98(dd，J＝8.65，1.53Hz，1H)11.82(s，1H).MS(ESI+)m/z362.1(M+H)+
实施例333
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡啶-4-基}六氢-2，5-亚甲基并环 戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例333A
(4-氨基-吡啶-3-基)-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮
本标题化合物是按照实施例332C中描述的方法，由4-氨基烟酸(0.25g，1.8mmol)(CAS：7418-65-7)制备的。MS(ESI+)m/z 214(M+H)+
实施例333B
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡啶-4-基}六氢-2，5-亚甲基并环 戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，由333A和六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酸制备的。1H NMR(二甲亚砜-d6，300MHz)δppm 1.44-1.76(m，4H)1.86(d，J＝2.71Hz，4H)1.92-2.21(m，2H)2.21-2.45(m，2H)2.61-2.86(m，1H)4.32-4.75(m，2H)4.73-5.15(m，2H)8.33(d，J＝5.76Hz，1H)8.56(d，J＝5.76Hz，1H)8.69(s，1H)10.88(s，1H).MS(ESI+)m/z 362.1(M+H)+.
基于前面的详细描述，本领域技术人员可以理解本发明的很多变型。所有这样的明显变型都在权利要求书范围内。

Claims (25)

1.式(I)化合物
Figure F2008800240934C00011
或其可药用盐，其中
A是式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)
其中每一式(i)-(v)独立地是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基进一步取代：烷基、链烯基、炔基、卤素、氧代基、-CN、-NO2、-ORa、-S(Rc)、-S(O)(Rc)、-S(O)2Rc、-S(O)2N(Rb)2、-C(O)Rb、-C(O)O(Rb)、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-N(Rb)C(O)Rb、-N(Rb)C(O)O(Rb)、-N(Rb)S(O)2Rc、卤代烷基、-(CRdRe)m-ORa、-(CRdRe)m-S(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)2Rc  、-(CRdRe)m-S(O)2N(Rb)2、-(CRdRe)m-C(O)Rb、-(CRdRe)m-C(O)O(Rb)、-(CRdRe)m-C(O)N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)Rb、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)O(Rb)和-(CRdRe)m-N(Rb)S(O)2Rc；在式(v)的同一碳原子上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起任选形成3-元、4-元、5-元或6-元单环环烷基，其中所述单环环烷基任选被1、2、3、4、5或6个选自烷基、卤代烷基和氧代基的取代基取代；
R1是氢、烷基或卤代烷基；
R2是烷基、链烯基、炔基、G1、-N(Rb)(Rf)、-(CRdRe)m-CN、-(CRdRe)n-ORf、-(CRdRe)n-S(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)2Rc、-(CRdRe)n-N(Rb)(Rf)、-(CRdRe)m-C(O)Rb、-(CRdRe)m-C(O)O(Rb)、-(CRdRe)m-G1或卤代烷基；
或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成含有0或1个选自O、N或S的另外的杂原子的4-8元单环杂环，并且所述单环杂环的两个非相邻原子任选通过具有1-4个碳原子的亚烷基桥连接，或者通过具有2-4个碳原子的亚链烯基桥连接，所述单环杂环任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自下列的取代基取代：烷基、卤素、氧代基、-ORa、G1、卤代烷基、-(CRdRe)m-ORa和-(CRdRe)m-G1；
G1在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基；其中每个G1独立地是未取代的或者被1、2、3、4、5或6个独立地选自下列的取代基进一步取代：烷基、链烯基、炔基、卤素、氧代基、-CN、-NO2、-ORa、-S(Rc)、-S(O)(Rc)、-S(O)2Rc、-S(O)2N(Rb)2、C(O)Rb、-C(O)O(Rb)、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-N(Rb)C(O)Rb、-N(Rb)C(O)O(Rb)、-N(Rb)S(O)2Rc、卤代烷基、-(CRdRe)m-ORa、-(CRdRe)m-S(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)2Rc、-(CRdRe)m-S(O)2N(Rb)2、-(CRdRe)m-C(O)Rb、-(CRdRe)m-C(O)O(Rb)、-(CRdRe)m-C(O)N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)Rb、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)O(Rb)和-(CRdRe)m-N(Rb)S(O)2Rc；
Ra在每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基或-(CRdRe)m-O(烷基)，
Rb在每次出现时独立地为氢、烷基或卤代烷基；
Rc在每次出现时独立地为烷基或卤代烷基；
Rf在每次出现时独立地为氢、烷基、G1、-(CRdRe)m-G1或卤代烷基；
Rd和Re在每次出现时分别独立地为氢、卤素、烷基或卤代烷基；
m在每次出现时独立地为1、2、3、4、5或6；
n在每次出现时独立地为2、3、4、5或6；
R3是式(a)、(b)、(c)或(d)，
Figure F2008800240934C00021
其中每一式(a)-(d)独立地是未取代的或者被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基进一步取代：烷基、卤素、氧代基、-CN、-O(烷基)和卤代烷基。
2.具有式(II)的权利要求1的化合物或其可药用盐
Figure F2008800240934C00031
其中Rx是任选取代基，并且每个Rx独立地为烷基、链烯基、炔基、卤素、氧代基、-CN、-NO2、-ORa、-S(Rc)、-S(O)(Rc)、-S(O)2Rc、-S(O)2N(Rb)2、-C(O)Rb、-C(O)O(Rb)、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-N(Rb)C(O)Rb、-N(Rb)C(O)O(Rb)、-N(Rb)S(O)2Rc、卤代烷基、-(CRdRe)m-ORa  、-(CRdRe)m-S(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)2Rc、-(CRdRe)m-S(O)2N(Rb)2、-(CRdRe)m-C(O)Rb、-(CRdRe)m-C(O)O(Rb)、-(CRdRe)m-C(O)N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)Rb、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)O(Rb)或-(CRdRe)m-N(Rb)S(O)2Rc；在同一碳原子上的两个Rx与它们所连接的碳原子一起任选形成3-元、4-元、5-元或6-元单环环烷基，其中所述单环环烷基任选被1、2、3、4、5或6个选自烷基、卤代烷基和氧代基的取代基取代；并且
t是0、1、2、3、4或5。
3.权利要求2的化合物，其中R3是式(a)
Figure F2008800240934C00032
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成4-8元单环杂环。
5.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R1是氢，并且R2是烷基、炔基或卤代烷基。
6.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R1是氢，并且R2是-(CRdRe)n-ORf、-(CRdRe)m-CN、-(CRdRe)n-S(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)2Rc或-N(Rb)(Rf)。
7.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R1是氢，R2是-(CRdRe)m-G1，并且G1是芳基、杂芳基、杂环或环烷基。
8.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R1是氢，R2是G1，并且G1是芳基、环烷基或杂环。
9.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R3是式(b)或(d)
Figure F2008800240934C00041
10.权利要求9的化合物或其可药用盐，其中R1是氢，并且R2是烷基。
11.权利要求9的化合物或其可药用盐，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成4-8元单环杂环。
12.具有式(III)的权利要求1的化合物或其可药用盐
Figure F2008800240934C00042
其中Rx是任选取代基，并且每个Rx独立地为烷基、链烯基、炔基、卤素、-CN、-NO2、-ORa、-S(Rc)、-S(O)(Rc)、-S(O)2Rc、-S(O)2N(Rb)2、-C(O)Rb、-C(O)O(Rb)、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-N(Rb)C(O)Rb、-N(Rb)C(O)O(Rb)、-N(Rb)S(O)2Rc、卤代烷基、-(CRdRe)m-ORa、-(CRdRe)m-S(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)2Rc  、-(CRdRe)m-S(O)2N(Rb)2、-(CRdRe)m-C(O)Rb、-(CRdRe)m-C(O)O(Rb)、-(CRdRe)m-C(O)N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)Rb、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)O(Rb)或-(CRdRe)m-N(Rb)S(O)2Rc；并且
t是0、1、2、3、4或5。
13.权利要求12的化合物或其可药用盐，其中R3是式(a)
14.权利要求13的化合物或其可药用盐，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成4-8元单环杂环。
15.具有式(IV)的权利要求1的化合物或其可药用盐
Figure F2008800240934C00052
其中Rx是任选取代基，并且每个Rx独立地为烷基、链烯基、炔基、卤素、-CN、-NO2、-ORa、-S(Rc)、-S(O)(Rc)、-S(O)2Rc、-S(O)2N(Rb)2、-C(O)Rb、-C(O)O(Rb)、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-N(Rb)C(O)Rb、-N(Rb)C(O)O(Rb)、-N(Rb)S(O)2Rc、卤代烷基、-(CRdRe)m-ORa、-(CRdRe)m-S(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)2Rc  、-(CRdRe)m-S(O)2N(Rb)2、-(CRdRe)m-C(O)Rb、-(CRdRe)m-C(O)O(Rb)、-(CRdRe)m-C(O)N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)Rb、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)O(Rb)或-(CRdRe)m-N(Rb)S(O)2Rc；并且
t是0、1、2、3或4。
16.权利要求15的化合物或其可药用盐，其中R3是式(a)
Figure F2008800240934C00053
17.权利要求16的化合物或其可药用盐，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成4-8元单环杂环。
18.权利要求15的化合物或其可药用盐，其中R3是式(b)
Figure F2008800240934C00061
19.权利要求18的化合物或其可药用盐，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成4-8元单环杂环。
20.具有式(V)或(VI)的权利要求1的化合物或其可药用盐
Figure F2008800240934C00062
其中Rx是任选取代基，并且每个Rx独立地为烷基、链烯基、炔基、卤素、-CN、-NO2、-ORa、-S(Rc)、-S(O)(Rc)、-S(O)2Rc、-S(O)2N(Rb)2、-C(O)Rb、-C(O)O(Rb)、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-N(Rb)C(O)Rb、-N(Rb)C(O)O(Rb)、-N(Rb)S(O)2Rc、卤代烷基、-(CRdRe)m-ORa、-(CRdRe)m-S(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)(Rc)、-(CRdRe)m-S(O)2Rc  、-(CRdRe)m-S(O)2N(Rb)2、-(CRdRe)m-C(O)Rb、-(CRdRe)m-C(O)O(Rb)、-(CRdRe)m-C(O)N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)2、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)Rb、-(CRdRe)m-N(Rb)C(O)O(Rb)或-(CRdRe)m-N(Rb)S(O)2Rc；并且
t是0、1、2或3。
21.权利要求20的化合物或其可药用盐，其中R3是式(a)
Figure F2008800240934C00063
22.权利要求21的化合物或其可药用盐，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成4-8元单环杂环。
23.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：
N-{3-[(2，5-二甲基吗啉-4-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{3-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-[3-(吗啉-4-基羰基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基]六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
(1R，3aS，4R，6aR)-3a，6a-二甲基-N-{3-[(丙基氨基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢-1H-1，4-亚甲基环戊二烯并[c]呋喃-1-甲酰胺；
(1R，3aS，4R，6aR)-3a，6a-二甲基-N-[3-(吗啉-4-基羰基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基]六氢-1H-1，4-亚甲基环戊二烯并[c]呋喃-1-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(3-羟基丙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-乙基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-苯基乙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-噻吩-2-基乙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-吡啶-2-基乙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-(2-氰基乙基)-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-{3-[(丙基氨基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-(2-乙氧基乙基)-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(3-羟基丁基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(1-甲基-3-苯基丙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-异丁基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[(2R)-甲氢呋喃-2-基甲基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-羟基丙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-羟基丁基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[2-(甲硫基)乙基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-丙-2-炔基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-(氰基甲基)-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
反式-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-羟基环戊基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-{3-[(2-苯基肼基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
反式-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-羟基环己基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
顺式-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-羟基环己基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(3，3，3-三氟丙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
反式-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-(羟基甲基)环己基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-环丁基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-环戊基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
顺式-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-甲基环己基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
反式-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2-甲基环己基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(4-甲基环己基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[(1R，2S，3S，5S)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[(1S，2R，3R，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-{[3-(二甲基氨基)四氢噻吩-3-基]甲基}-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-苄基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[3-(甲硫基)丙基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-苯基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
外-N-[二环[2.2.1]庚-2-基]-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-{3-[2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{3-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{3-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基]六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{3-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基}-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-环丙基-2-[(六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-基羰基)氨基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-萘基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{4-溴-2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{4-溴-2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4-碘苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-甲基苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，6-二碘苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{4-氯-2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，5-二甲氧基苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{5-氯-2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-(三氟甲基)苯基]六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-氟苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4-氟苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-3-氟苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-硝基苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-3-甲基苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{3-氯-2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)苯基]六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{4，6-二溴-3-氯-2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，5-二氟苯基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4，5-二氟苯基}-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-{4-氯-2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-3-氟苯基}-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-{2-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡啶-3-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；和
N-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡啶-4-基}六氢-2，5-亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺。
24.药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐与可药用载体。
25.在有此需要的哺乳动物中治疗炎性疾病、免疫疾病、神经疾病、免疫系统癌症、呼吸病症、肥胖症、糖尿病、心血管病症、神经病性疼痛、感受伤害性疼痛或炎性疼痛，或者提供神经保护的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103038218A (zh) * 2010-07-29 2013-04-10 安斯泰来制药株式会社 稠环吡啶化合物
CN107880024A (zh) * 2017-12-11 2018-04-06 张玉玲 一种用于治疗炎症的大麻素受体激动剂及其合成方法
CN112566910A (zh) * 2018-06-21 2021-03-26 Ucb生物制药有限责任公司 用于治疗由IgE引起的疾病的噻吩衍生物
CN113264917A (zh) * 2021-05-28 2021-08-17 华南理工大学 一种抗乙肝病毒化合物及其制备方法和应用
CN114195802A (zh) * 2021-12-20 2022-03-18 晋能控股煤业集团有限公司 小分子受体材料COi8DFIC的规模化制备方法

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8841334B2 (en) 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CA2647598A1 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CA2681586A1 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Abbott Laboratories 1, 3-thiazol-2 (3h) -ylidene compounds as cannabinoid receptor ligands
US7872033B2 (en) 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
CN101711253A (zh) 2007-05-18 2010-05-19 雅培制药有限公司 用作大麻素受体配体的新化合物
US9193713B2 (en) 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
AR070764A1 (es) 2007-12-07 2010-05-05 Pyng Medical Corp Aparatos y metodos para introducir portales oseos
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2428507B1 (en) 2008-09-16 2015-10-21 AbbVie Bahamas Ltd. Cannabinoid receptor ligands
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
KR20200008045A (ko) 2009-08-28 2020-01-22 아레나 파마슈티칼스, 인크. 칸나비노이드 수용체 조절제
SG10201510665WA (en) 2009-12-04 2016-01-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc Multicycle Compounds And Pharmaceutical Compositions Useful For The Treatment Of Neurological Disorders
KR101680302B1 (ko) * 2010-07-13 2016-11-29 김찬숙 세포의 다핵분열을 유도할 수 있는 조성물
CA2807971A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
JP5678615B2 (ja) * 2010-11-30 2015-03-04 Dic株式会社 フッ素化されたビシクロオクタン構造をもつ化合物およびその液晶組成物
MX346644B (es) 2011-02-25 2017-03-14 Arena Pharm Inc Moduladores de receptores canabinoides.
US9597340B2 (en) 2011-02-25 2017-03-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
EP2678330A1 (en) 2011-02-25 2014-01-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of condensed azacycles ( cannabinoid receptor modulators)
US9278958B2 (en) * 2012-06-22 2016-03-08 Katholieke Universiteit Leuven K.U. Leuven R&D Anti-cancer compounds
DK2900674T3 (en) 2012-09-28 2017-07-03 Univ Washington Through Its Center For Commercialization RELATIONSHIPS AND PROCEDURES FOR PREVENTION, TREATMENT AND / OR PROTECTION AGAINST SENSITIVE CELL DEATH
MX2016001602A (es) 2013-08-08 2016-12-15 Galapagos Nv Tieno [2, 3-c] piranos como moduladores de cftr.
AU2016215023B2 (en) 2015-02-06 2019-12-19 Fred Hutchinson Cancer Center Compounds and methods for preventing or treating sensory hair cell death
IL264446B1 (en) 2016-07-29 2024-05-01 Pgi Drug Discovery Llc Compounds and compositions and their use
MA45795A (fr) 2016-07-29 2019-06-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc Composés et compositions, et utilisations associées
US11279683B2 (en) 2016-12-29 2022-03-22 Enyo Pharma Thiophene derivatives as antiviral agents
IL268694B2 (en) 2017-02-16 2023-10-01 Sunovion Pharmaceuticals Inc Treatment of schizophrenia
BR112020001433A2 (pt) 2017-08-02 2020-07-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc. compostos de isocromano e usos dos mesmos
KR20200122345A (ko) 2018-02-16 2020-10-27 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 염, 결정 형태 및 이들의 제조 방법
CA3130849A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
RU2717310C1 (ru) * 2019-06-04 2020-03-20 Общество с ограниченной ответственностью "Таргет Медикалс" Ингибиторы альдостеронсинтазы на основе производных 2-амино-4H-пиран-3-карбонитрила
US20240156778A1 (en) * 2019-10-17 2024-05-16 Enyo Pharma Thiophene derivatives for use in treating portal inflammation and fibrosis
KR20230003503A (ko) 2020-04-14 2023-01-06 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료를 위한 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0979228A4 (en) * 1997-03-18 2000-05-03 Smithkline Beecham Corp CANNABINOID RECEPTOR AGONISTS
AU2004270394A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-17 Gpc Biotech Ag Heterobicyclic compounds as pharmaceutically active agents
BRPI0509207A (pt) * 2004-03-24 2007-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores canabinóides de tetraidro-indazol
SE0401345D0 (sv) 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds: Pyridine as scaffold
SE0401342D0 (sv) 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
EP1833824B1 (en) * 2004-12-21 2016-08-03 AbbVie Inc. 3-cycloalkylcarbonyl indoles as cannabinoid receptor ligands
TW200804338A (en) 2005-11-24 2008-01-16 Astrazeneca Ab New compounds

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103038218A (zh) * 2010-07-29 2013-04-10 安斯泰来制药株式会社 稠环吡啶化合物
CN103038218B (zh) * 2010-07-29 2016-04-13 安斯泰来制药株式会社 稠环吡啶化合物
CN107880024A (zh) * 2017-12-11 2018-04-06 张玉玲 一种用于治疗炎症的大麻素受体激动剂及其合成方法
CN112566910A (zh) * 2018-06-21 2021-03-26 Ucb生物制药有限责任公司 用于治疗由IgE引起的疾病的噻吩衍生物
CN113264917A (zh) * 2021-05-28 2021-08-17 华南理工大学 一种抗乙肝病毒化合物及其制备方法和应用
CN114195802A (zh) * 2021-12-20 2022-03-18 晋能控股煤业集团有限公司 小分子受体材料COi8DFIC的规模化制备方法

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