DE3533331A1 - Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
Die Erfindung betrifft neue Pyridothiazolderivate, ein Verfahren zu ihrer
Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere ihre
Verwendung als Lipoxygenase- bzw. Cyclooxygenasehemmer, diese enthaltende
Arzneimittel und deren Herstellung.
Man weiß heute, daß an der Entstehung von entzündlichen und allergischen
Prozessen Arachidonsäuremetaboliten, wie cyclische Endoperoxide, Slow
Reacting Substances of Anaphylaxis (SRS-A, Leucotriene), Prostaglandine
und Thromboxane, beteiligt sind. Diese Metaboliten werden durch Enzyme
Lipoxygenase und Cyclooxygenase gebildet. Es sind daher bereits
Arzneimittel bekannt, die Wirkstoffe mit antiphlogistischer Wirkung
enthalten. Bis heute sind aber relativ wenige Verbindungen bekannt, die
entweder selektiv die Lipoxygenase oder gleichzeitig Lipoxygenase und
Cyclooxygenase hemmen. Bekannte Hemmer dieser Art werden zum Beispiel in
der EPA 00 22 578 beschrieben.
Überraschenderweise hemmen die erfindungsgemäß verwendbaren Pyridothiazolderivate
in einem sehr starken Maß zum Teil selektiv das Enzym
Lipoxygenase, und zwar sehr spezifisch bereits in solchen Konzentrationen,
bei denen die Cyclooxygenase nicht beeinflußt wird, während einige Pyridothiazolderivate
beide Enzyme, Lipoxygenase und Cyclooxygenase, inhibieren.
Die erfindungsgemäßen cyclooxygenase- und/oder lipoxygenasehemmenden
Pyridothiazolderivate sind somit als Arzneimittel bei der Behandlung von
entzündlichen und allergischen Erkrankungen einsetzbar.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Hemmstoffe für die Enzyme
Cyclooxygenase und/oder Lipoxygenase mit verbesserter Wirksamkeit zur
Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind Pyridothiazolderivate der allgemeinen
Formel I
in der R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine lineare C1-C3-Alkylgruppe
oder eine lineare C1-C3-Alkoxygruppe oder R1 und R2 zusammen einen
ankondensierten Benzolring bedeuten, wobei das Stickstoffatom in den
Positionen 1 bis 4 des Pyridothiazolrings stehen kann, R3 und R4
jeweils unabhängig voneinander ein freies Elektronenpaar, ein Wasserstoffatom,
eine lineare C1-C3-Alkylgruppe oder den Rest
bedeuten,
wobei Z für eine lineare C1-C3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls
durch lineare C1-C3-Alkyl- oder Vinylgruppen oder Halogenatome einfach
oder mehrfach substituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe steht, R5 und
R6 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom, eine lineare
C1-C3-Alkylgruppe, eine lineare C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe oder
eine Formylgruppe stehen oder R5 und R6 zusammen die Gruppierung
bilden, wobei R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils für
ein Wasserstoffatom oder lineare C1-C3-Alkylgruppe stehen, oder R5
und R6 die Gruppierung
bilden, wobei R9 und R10 unabhängig
voneinander eine lineare C1-C3-Alkylgruppe oder eine lineare
C1-C3-Alkoxygruppe bedeuten, oder R5 und R6 für die Gruppierung
stehen, wobei R11 eine lineare C1-C3-Alkylgruppe bedeutet, sowie die
physiologisch annehmbaren Salze davon.
In der allgemeinen Formel I bedeuten R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, wie
zum Beispiel ein Fluor-, Brom- oder Chloratom, vorzugsweise ein Chloratom,
eine lineare C1-C3-Alkylgruppe, wie zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-
oder n-Propylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, oder eine lineare
C1-C3-Alkoxygruppe, wie zum Beispiel eine Methoxy-, Ethoxy- oder
n-Propoxygruppe, wobei die Methoxygruppe bevorzugt wird. R1 und R2
können miteinander auch einen ankondensierten Benzolring bedeuten. In
diesem Fall ist das Grundskelett der erfindungsgemäßen Verbindungen ein
Benzopyridothiazolring.
Das Stickstoffatom im Pyridothiazolring kann in den Positionen 1 bis 4 des
Pyridinrings stehen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen daher
folgende 4 Stellungsisomere:
Vorzugsweise steht das Stickstoffatom in Position 1 (Formel A) des Pyridothiazolrings.
R3 und R4 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein
freies Elektronenpaar, ein Wasserstoffatom oder eine lineare C1-C3-
Alkylgruppe, wie oben definiert, vorzugsweise eine Methylgruppe. Weiterhin
können R3 und R4 auch den Rest
bedeuten.
Z steht für eine lineare C1-C3-Alkylgruppe, wie oben definiert,
vorzugsweise eine Methylgruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte
Phenyl- oder Heteroarylgruppe. Wenn Z eine gegebenenfalls substituierte
Heteroarylgruppe bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um einen Furan-,
Thiophen- oder Pyridinring. Die Phenylgruppe und die Heteroarylgruppe
können unsubstituiert sein oder einfach oder mehrfach, zum Beispiel
zweifach, substituiert sein. Als Substituenten kommen insbesondere
C1-C3-Alkylgruppen, wie oben definiert, vorzugsweise Methylgruppen,
Vinylgruppen oder Halogenatome, vorzugsweise Chloratome, in Betracht. R5
und R6 stehen unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom,
eine lineare C1-C3-Alkylgruppe, wie oben definiert, vorzugsweisse eine
Methylgruppe, eine lineare C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise
eine Methoxycarbonylgruppe, oder eine Formylgruppe. R5 und R6 können
miteinander auch die Gruppierung
bilden, wobei R7 und R8
unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine lineare
C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine lineare C1-C3-Alkylgruppe,
besonders bevorzugt eine Methylgruppe, stehen. Weiterhin können R5 und
R6 miteinander die Gruppierung
bilden, wobei R9 und R10
unabhängig voneinander eine lineare C1-C3-Alkylgruppe, wie oben
definiert, insbesondere eine Methylgruppe, oder eine lineare C1-C3-
Alkoxygruppe, wie oben definiert, insbesondere eine Methoxygruppe,
bedeuten. Schließlich können R5 und R6 miteinander auch die
Gruppierung
bilden, wobei R11 eine lineare C1-C3-Alkylgruppe, wie oben
definiert, vorzugsweise eine Methylgruppe, bedeutet.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch
gekennzeichnet, daß R1, R2 und R4 jeweils für ein Wasserstoffatom
stehen, R3 ein freies Elektronenpaar bedeutet und R5 und R6 für die
Gruppierung
stehen, wobei R11 für eine lineare C1-C3-Alkylgruppe, vorzugsweise
eine Methylgruppe steht.
Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe stehen R1, R2 und R4 für ein
Wasserstoffatom, R3 bedeutet ein freies Elektronenpaar, und R5 und
R6 bedeuten die Gruppierung
wobei R7 für ein Wasserstoffatom
oder eine C1-C3-Alkylgruppe, vorzugsweise Methylgruppe, steht und
R8 eine C1-C3-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe darstellt.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen ist
dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 jeweils für ein Wasserstoffatom,
ein Chloratom, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe, vorzugsweise für ein
Wasserstoffatom, stehen, R3 ein freies Elektronenpaar bedeutet, R4 für
einen Rest der allgemeinen Formel
steht, wobei Z die obige
Bedeutung besitzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden wie folgt hergestellt:
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R1 und R2 die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, R3 für ein freies Elektronenpaar steht,
R4 für ein Wasserstoffatom oder eine lineare C1-C3-Alkylgruppe
steht, R5 ein Wasserstoffatom und R6 eine Formylgruppe bedeuten,
werden dadurch hergestellt, daß man ein Pyridothiazolderivat der
allgemeinen Formel II
in der R1, R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit
Ameisensäure umsetzt.
Vorzugsweise wird wäßrige Ameisensäure, vorzugsweise im Molverhältnis 1 : 4,
verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise eine halbe bis eine Stunde bei
80 bis 100°C durchgeführt.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt
zum Beispiel nach N. P. Beduyagina et al., Khim. Geterosikl. Soedin. 1975,
925; A. Petric, B. Stanovnik u. M. Tisler, J. Heterocycl. Chem. 14, 1045
(1977); I. Tanasescu et al., Chem. Ber. 92, 869 (1959); C. E. Hall et al.,
Can. J. Chem. 44, 2465 (1966); G. B. Barlin, Aust. J. Chem. 36, 983 (1983);
J. Hayakawa et al., Heterocycles 22, 1697 (1984); oder nach entsprechenden
Analogverfahren, die im experimentellen Teil beschrieben sind. Die
Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt
nach bekannten Literaturmethoden. Die Herstellung der einzelnen Ausgangsverbindungen
wird in den Beispielen beschrieben.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R1 und R2 wie oben definiert
sind, R3 für ein freies Elektronenpaar steht, R4 wie oben definiert
ist, R5 eine lineare C2-C3-Alkylgruppe bedeutet und R6 eine
Formylgruppe bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß man ein Pyridothiazolderivat
der allgemeinen Formel Ia
in der R1, R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit
Natriumhydrid und einem linearen C1-C3-Alkylhalogenid umsetzt. Das
Natriumhydrid wird vorzugsweise in äquimolarer Menge verwendet. Das
lineare C1-C3-Alkylhalogenid wird vorzugsweise in überschüssiger
Menge, zum Beispiel in einer Menge von 1,5 Mol-Äquivalenten, eingesetzt.
Es wird bevorzugt, die Umsetzung in einem aprotischen polaren Lösungsmittel,
wie zum Beispiel Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise
Dimethylformamid, durchzuführen. Die Reaktionszeit beträgt bis zu 12
Stunden bei Raumtemperatur oder geringfügig erhöhter Temperatur.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R1 und R2 wie oben definiert
sind, R3 für ein freies Elektronenpaar steht, R4 und R5 wie oben
definiert sind und R6 für ein Wasserstoffatom steht, werden dadurch
hergestellt, daß man ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel Ib
in der R1, R2, R4 und R5 wie oben definiert sind, mit einer
Mineralsäure umsetzt. Als Mineralsäuren sind alle üblichen Mineralsäuren,
wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure
geeignet. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung mit konzentrierter Salzsäure
und in einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol. Die
Reaktionszeit beträgt bis zu 8 Stunden bei Rückflußtemperatur des
verwendeten Lösungsmittels.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R1 und R2 wie oben definiert
sind, R3 für ein freies Elektronenpaar steht, R4 wie oben definiert
ist, R5 und R6 zusammen die Gruppierung
bilden, wobei R7
und R8 wie oben definiert sind, werden dadurch hergestellt, daß man ein
Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel II
in der R1, R2 und R4 wie oben definiert sind, mit einer Carbonylverbindung
der allgemeinen Formel III
in der R7 und R8 wie oben definiert sind, umsetzt. Die Umsetzung wird
vorzugsweise in Essigsäure als Lösungsmittel und mit dem zwei- bis dreifachen
molaren Überschuß der Carbonylverbindung durchgeführt. Die Reaktionszeit
beträgt bis zu 5 Stunden bei Rückflußtemperatur des verwendeten
Lösungsmittels.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R1 und R2 wie oben definiert
sind, R3 für ein freies Elektronenpaar steht, R4 für ein Wasserstoffatom
oder eine lineare C1-C3-Alkylgruppe steht, R5 und R6 für die
Gruppierung
stehen, wobei R11 wie oben definiert ist, werden dadurch hergestellt,
daß man ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel II
in der R1 und R2 wie oben definiert sind und R4 für ein Wasserstoffatom
oder eine lineare C1-C3-Alkylgruppe steht, mit einem Dialkylformamiddiethylacetal
der allgemeinen Formel IV
in der R11 wie oben definiert ist, umsetzt. Als Dialkylformamiddiethylacetal
wird vorzugsweise Dimethylformamiddiethylacetal, und zwar im fünf-
bis achtfachen molaren Überschuß, verwendet. Die Umsetzung erfolgt 6 bis
10 Stunden, vorzugsweise 6 Stunden, bei Temperaturen von 20-120°C,
vorzugsweise 110°C, wobei das Dimethylformamiddiethylacetal als
Lösungsmittel wirkt.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R1 und R2 wie oben definiert
sind, R3 für ein freies Elektronenpaar steht, R4 den Rest
bedeutet, R5 und R6 für die Gruppierung
stehen, wobei R11 wie oben definiert ist, werden dadurch hergestellt,
daß man ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel Ic
in der R1, R2 und R11 wie oben definiert sind, mit einem
Säurechlorid der allgemeinen Formel V
in der Z wie oben definiert ist, umsetzt. Die Umsetzung stellt eine basenkatalysierte
Reaktion dar, die vorzugsweise unter Verwendung von äquimolaren
Mengen Triethylamin durchgeführt wird. Diese Verbindung dient dazu,
den bei der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoff abzufangen. Die
Umsetzung wird vorzugsweise in einem halogenierten Lösungsmittel, insbesondere
Methylenchlorid, und bis zu 20 Stunden bei 20 bis 40°C,
vorzugsweise Raumtemperatur, durchgeführt. Das Säurechlorid wird vorzugsweise
in äquimolarer Menge eingesetzt.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R1 und R2 wie oben definiert
sind, R3 eine lineare C1-C3-Alkylgruppe bedeutet, R4 wie oben
definiert ist und R5 und R6 für die Gruppierung
stehen, wobei R11 wie oben definiert ist, werden dadurch hergestellt,
daß man ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel Ic
in der R1, R2 und R11 wie oben definiert sind, mit Natriumhydrid und
einem linearen C1-C3-Alkylhalogenid umsetzt. Die Umsetzung wird
vorzugsweise in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, insbesondere Dimethylformamid,
als Lösungsmittel durchgeführt. Es werden bevorzugt
äquimolare Mengen an Natriumhydrid und linearem C1-C3-Alkylhalogenid
verwendet. Als Alkylhalogenid wird das Alkyljodid bevorzugt. Die Umsetzung
verläuft 6 bis 8 Stunden bei Raumtemperatur.
Die jeweils erhaltene Verbindung wird in an sich bekannter Weise, zum Beispiel
durch Kristallisation oder säulenchromatographische Reinigung, isoliert
und gegebenenfalls in ihr physiologisch annehmbares Salz
umgewandelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit geeigneten Säuren in ihre
physiologisch annehmbaren Salze überführt werden. Diese Umsetzung verläuft
in bekannter Weise. Geeignete Säuren sind anorganische und organische
Säuren. Beispiele für anorganische Säuren sind Salzsäure und Bromwasserstoffsäure.
Beispiele für geeignete organische Säuren sind Oxalsäure,
Apfelsäure und Bernsteinsäure. Grundsätzlich sind alle in der Pharmazie
geeigneten anorganischen und organischen Säuren für die Umwandlung in das
physiologisch annehmbare Salz einsetzbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, vorzugsweise in der Form eines Salzes,
können zur Verabreichung in jeder beliebigen Weise formuliert werden. Die
Erfindung umfaßt daher auch Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße
Verbindung zur Verwendung der Human- oder Veterinärmedizin enthalten.
Solche Arzneimittel können herkömmlicherweise unter Verwendung
eines oder mehrerer pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Verdünnungsmittel
hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis etwa 0,05 bis 100 mg/kg,
vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg, Körpergewicht. Im Einzelfall kann es
gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und
zwar in Abhängigkeit vom individuellen Verhalten gegenüber dem Wirkstoff
bzw. der Art seiner Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem
die Verarbreichung erfolgt. So gibt es zum Beispiel Fälle, wo mit
weniger als der oben genannten Mindestmenge ausgekommen werden kann,
während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden
muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein,
diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Für die orale Verabreichung kann der Wirkstoff beispielsweise in Form von
Kapseln formuliert werden, die durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch
annehmbaren Exzipientien, zum Beispiel Bindemitteln (wie vorgelatinisierter
Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose),
Füllstoffen (wie Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat),
Schmiermitteln (wie Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure),
Sprengmitteln (zum Beispiel Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat)
oder Befeuchtungsmitteln (zum Beispiel Natriumlaurylsulfat) hergestellt
werden.
Flüssige Zubereitungen für die orale Verabereichung oder für ein direktes
Einträufeln können beispielsweise in Form von Lösungen, Sirups oder
Suspensionen haben, oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstitution
mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor dem Gebrauch präsentiert
werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche
Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, zum Beispiel Suspendierungsmitteln,
wie Sorbitsirup, Methylcellulose, oder hydrierten eßbaren
Fetten, Emulgierungsmitteln, zum Beispiel Lecithin oder Acacia, nichtwäßrigen
Trägern, zum Beispiel Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol, und
Konservierungsmitteln, zum Beispiel Methyl- oder Propylparahydroxybenzoaten
oder Sorbinsäure, hergestellt werden.
Für die bukkale Verabereichung können die Zubereitungen in Form von
Tabletten oder Lutschpastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden,
vorliegen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können für die parenterale
Verabereichung durch Injektion oder für die Infusion formuliert werden.
Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform, zum Beispiel
in Ampullen, oder in Mehrfachdosenbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsstoff
vorliegen.
Die Zubereitungen können auch solche Formen wie Suspensionen, Lösungen
oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern einnehmen, sie können
Formulierungshilfsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder
Dispergierungsmittel, enthalten.
Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekonstitution mit
einem geeigneten Träger, zum Beispiel sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor
dem Gebrauch vorliegen.
Die folgenden pharmakologischen Untersuchungen der erfindungsgemäßen
Verbindungen geben Aufschluß über ihre überraschende antiphlogistische
Wirksamkeit.
Bei männlichen Ratten (100-120 g) wurde durch subplantare Injektion von
0,1 ml 2% Carrageenin (in wäßriger 0,9% NaCl-Lösung gelöst) ein akutes
entzündliches Pfotenödem hervorgerufen. Das Pfotenvolumen wurde 1 und
4 Stundennach der Carrageenin-Injektion mittels eines Pfotenvolumenmeßgerätes
gemessen. Es wurden die Differenzen in den Pfotenvolumina zwischen den
zwei Meßungen berechnet. Die Prüfsubstanzen wurden in 1%-iger Tylose
suspendiert, eine Stunde nach der Carrageenin-Injektion intragastral
mittels einer Magenschlundsonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten
nur den Trägerstoff (1% Tylose). Die prozentuale Hemmung der Volumenzunahme
bei den behandelten Tieren ergab sich durch Vergleich mit den
unbehandelten Kontrolltieren. Die mittleren Hemmdosen (ED50) wurden mite
Hilfe der Regressionskurven berechnet.
Bei männlichen Ratten (140-150 g) wurde ein mit 2%-iger Carrageenin-
Lösung getränktes Polyester-Schwämmchen im Nackenbereich subcutan
implantiert. (vgl. Higgs, G. A. et al. Eur. J. Pharmacol. 66, 81 (1980),
Ford-Hutchinson, A. W. et al. J. Pharmacol. Methods 1, 3 (1978)).
24 Stunden später wurden die Schwämmchen entfernt. Das Auswaschen der
eingewanderten Leukozyten erfolgte in einer PBS-Lösung (pH 7.4, 0,5%
Trypsin, 10 Einheiten/ml Heparin) bei 37°C 30 Minuten lang.
Anschließend wurden die Schwämmchen vorsichtig ausgedrückt und zentrifugiert
(15 Minuten, 500 rpm). Die Leukozyten in der Waschflüssigkeit
wurden dann ausgezählt. Die Prüfsubstanzen, die in 1%-iger Tylose aufgenommen
wurden, und das Vehikel (1%-ige Tylose) wurden unmittelbar nach der
Implantation des Schwämmchens, nach 5 und nach 21 Stunden später intragastral
mittels einer Schlundsonde appliziert. Die prozentuale Hemmung der
Leukozyten-Migration nach Gabe der Prüfsubstanzen wurde im Vergleich zur
Kontrolle ermittelt. Die mittleren Hemmdosen (ED50) wurden anhand der
Regressionsgeraden berechnet.
Die übrigen Beispiele zeigen ähnliche pharmakologische Wirkungen.
Herstellung von N2-(Thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formhydrazid
1.65 g (10 mmol) 2-Hydrazino-thiazolo[5,4-b]pyridin, (hergestellt analog
Literatur: N. P. Beduyagina et al.,) 1,45 ml Ameisensäure und 6.30 ml
Wasser werden 1 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur
werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1.44 g (74%)
Schmelzpunkt: 218,5-221,3°C
C7H6N4OS (194,21)
Rf: 0,49 (CHCl3/C2H5OH 80 : 20)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 7.27-7.48 (m) 1 H, 7.82 (dd) 1 H, 8.19-8.35 (s+dd) 2 H, 10.4 (breit) 2 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Ausbeute: 1.44 g (74%)
Schmelzpunkt: 218,5-221,3°C
C7H6N4OS (194,21)
Rf: 0,49 (CHCl3/C2H5OH 80 : 20)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 7.27-7.48 (m) 1 H, 7.82 (dd) 1 H, 8.19-8.35 (s+dd) 2 H, 10.4 (breit) 2 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Herstellung von N2-(Thiazolo[4,5-c]pyridin-2-yl)formhydrazid
1.65 g (10 mmol) 2-Hydrazino-thiazolo[4,5-c]pyridin (hergestellt analog
Literatur: A. Petric et al.), 1.45 ml Ameisensäure und 6.30 ml Wasser
werden 1 h gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der
erhaltene Feststoff in 100 ml Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle in der
Siedehitze gelöst. Nach Filtrieren kristallisieren beim Abkühlen 1.02 g
(53%) der Titelverbindung in farblosen, verfilzten Nadeln.
Schmelzpunkt: 225,2-227,0°C
C7H6N4OS (194, 21)
Rf: 0,2 (CH2Cl2/CH3OH 9 : 1)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 7.89 (d) 1 H, 8.29 (s+d) 2 H, 8.79 (s) 1 H, 10.45 (breit) 2 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Schmelzpunkt: 225,2-227,0°C
C7H6N4OS (194, 21)
Rf: 0,2 (CH2Cl2/CH3OH 9 : 1)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 7.89 (d) 1 H, 8.29 (s+d) 2 H, 8.79 (s) 1 H, 10.45 (breit) 2 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Herstellung von N2-Methyl-N2-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-
formhydrazid
a) 2-(N1-Methylhydrazino)-thiazolo[5,4-b]pyridin
20,05 g (0.11 mol) 2-Methylthio-thiazolo[5,4b]pyridin in 25 ml Ethanol werden mit 50,7 g (1.1 mol) Methylhydrazin versetzt und 45 Minuten bei 60°C gerührt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand mit 100 ml Wasser verrieben. Der erhaltene Feststoff wird im Vakuum getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 18,35 g (95%)
Schmelzpunkt: 140,6-141,0°C
C7H8N4S (180,24)
Rf: 0,50 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 3.37 (s) 3 H, 5.66 (breit) 2 H, austauschbar mit D2O, 7.18-7.39 (m) 1 H, 7.70 (dd) 1 H, 8.16 (dd) 1 H, ppm.
20,05 g (0.11 mol) 2-Methylthio-thiazolo[5,4b]pyridin in 25 ml Ethanol werden mit 50,7 g (1.1 mol) Methylhydrazin versetzt und 45 Minuten bei 60°C gerührt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand mit 100 ml Wasser verrieben. Der erhaltene Feststoff wird im Vakuum getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 18,35 g (95%)
Schmelzpunkt: 140,6-141,0°C
C7H8N4S (180,24)
Rf: 0,50 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 3.37 (s) 3 H, 5.66 (breit) 2 H, austauschbar mit D2O, 7.18-7.39 (m) 1 H, 7.70 (dd) 1 H, 8.16 (dd) 1 H, ppm.
b) N2-Methyl-N2-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formhydrazid
10,0 g (55 mmol) 2-(N1-Methylhydrazino)-thiazolo[5,4-b]pyridin, 10,0 g (217 mmol) Ameisensäure und 3,5 ml Wasser werden 1 h bei 100°C gerührt. Die nach Abkühlen im Eisbad erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 9.73 g (85%)).
Farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 181,1-181,7°C.
C8H8N4OS (208.23)
Rf: 0.34 (CH2Cl2/CH3OH 90 : 10)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 3.39 (s) 3 H, 7.33-7.57 (m) 1 H, 7.96 (dd) 1 H, 8.27-8.53 (s+dd) 2 H, 10.90 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
10,0 g (55 mmol) 2-(N1-Methylhydrazino)-thiazolo[5,4-b]pyridin, 10,0 g (217 mmol) Ameisensäure und 3,5 ml Wasser werden 1 h bei 100°C gerührt. Die nach Abkühlen im Eisbad erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 9.73 g (85%)).
Farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 181,1-181,7°C.
C8H8N4OS (208.23)
Rf: 0.34 (CH2Cl2/CH3OH 90 : 10)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 3.39 (s) 3 H, 7.33-7.57 (m) 1 H, 7.96 (dd) 1 H, 8.27-8.53 (s+dd) 2 H, 10.90 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Herstellung von
N1-Propyl-N2-methyl-N2-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-
formhydrazid
Zu einer Suspension von 1,25 g (42 mmol) Natriumhydrid (80% auf
Paraffinöl) in 120 ml Dimethylformamid werden unter Stickstoff 8,7 g (42 mmol)
N2-Methyl-N2-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formhydrazid
(Beispiel 3) in 20 ml Dimethylformamid getropft. Nach beendeter
Gasentwicklung werden 5.0 ml (51 mmol) Propyljodid zugetropft und das
Gemisch über Nacht weitergerührt. Die Lösung wird auf 200 ml Eiswasser
gegossen und mit 2 × 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische
Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Das
erhaltene Öl wird mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) an Kieselgel
chromatographiert. Die Hauptfraktion ergibt nach Einrotieren 9,2 g (87%)
der Titelverbindung als blaßgelbes Öl.
C11H14N4OS (250.32)
Rf: 0.40 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 0.85-1.13 (m) 3 H, 1.52-1.99 (m) 2 H, 3.45-3.76 (m) 2 H, 3.58 (s) 3 H, 7.23-7.46 (m) 1 H, 7.92 (dd) 1 H 8.35 (dd) 1 H, 8.46 (s) 1 H, ppm.
C11H14N4OS (250.32)
Rf: 0.40 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 0.85-1.13 (m) 3 H, 1.52-1.99 (m) 2 H, 3.45-3.76 (m) 2 H, 3.58 (s) 3 H, 7.23-7.46 (m) 1 H, 7.92 (dd) 1 H 8.35 (dd) 1 H, 8.46 (s) 1 H, ppm.
Herstellung von
N2-Methyl-N2-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-propylhydrazin-
hydrochlorid
3.75 g (15 mmol) N1-Propyl-N2-methyl-N2-(thiazolo[5,4-b]pyridin-
2-yl)-formhydrazid (Beispiel 4) werden in einer Mischung aus 1.9 ml konz.
Salzsäure und 20 ml Methanol 8 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abdampfen
des Lösungsmittels im Vakuum wird der erhaltene Rückstand aus Ethanol
umkristallisiert. Man erhält 3.45 g (89%) der Titelverbindung.
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 131.5-133.6°C
C10H15ClN4S (258.77)
Rf: 0.41 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 0.95 (t) 3 H, 1.22-1.69 (m) 2 H, 2.88 (t) 2 H, 340 (s) 3 H, 7.50-7.72 (m) 1 H, 8.07 (dd) 1 H, 8.41 (dd) 1 H, ppm.
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 131.5-133.6°C
C10H15ClN4S (258.77)
Rf: 0.41 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 0.95 (t) 3 H, 1.22-1.69 (m) 2 H, 2.88 (t) 2 H, 340 (s) 3 H, 7.50-7.72 (m) 1 H, 8.07 (dd) 1 H, 8.41 (dd) 1 H, ppm.
Herstellung von N2-(Thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-acetaldehydhydrazon
2.5 g (15 mmol) 2-Hydrazino-thiazolo [5,4-b]-pyridin und 1.0@g(22.5 mmol,
1.3 ml) Acetaldehyd werden in 40 ml Eisessig 20 h bei Raumtemperatur
gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand
mit Diethylether verrieben. Die erhaltenen Kristalle werden aus Essigester
umkristallisiert.
Ausbeute: 1.06 g (37%)
Schmelzpunkt: 211-213°C (Zers.)
C8H8N4S (192.24)
Rf: 0.39 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 1.96 (d) 3 H, 7.28-7.91 (m) 3 H, 8.28 (dd) 1 H, 12.02 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Ausbeute: 1.06 g (37%)
Schmelzpunkt: 211-213°C (Zers.)
C8H8N4S (192.24)
Rf: 0.39 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 1.96 (d) 3 H, 7.28-7.91 (m) 3 H, 8.28 (dd) 1 H, 12.02 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Herstellung von N2-Methyl-N2-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)acetaldehydhydrazon
2.70 g (15 mmol) 2-(N1-Methylhydrazino)-thiazolo[5,4-b]pyridin
(Herstellung siehe Beispiel 3a) in 40 ml Eisessig werden mit 1.3 ml (22.5 mmol)
Acetaldehyd 2 h gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden
abgesaugt und aus i-Propanol/Ethanol (1 : 1) umkristallisiert. Man erhält
1.52 g (49%) farblose Kristalle der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 130.8-132.8°C
C9H10N4S (206.27)
Rf: 0.72 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.04 (d) 3 H, 3.52 (s) 3 H, 6.94-7.30 (m) 2 H, 7.78 (dd) 1 H, 8.21-8.34 (m) 1 H, ppm.
Schmelzpunkt: 130.8-132.8°C
C9H10N4S (206.27)
Rf: 0.72 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.04 (d) 3 H, 3.52 (s) 3 H, 6.94-7.30 (m) 2 H, 7.78 (dd) 1 H, 8.21-8.34 (m) 1 H, ppm.
Herstellung von N2-(Thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)acetonhydrazon
2.5 g (15 mmol) 2-Hydrazino-thiazolo[5,4-b]pyridin werden in 25 ml Aceton
3 h gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert die Titelverbindung in farblosen
Kristallen DC-rein aus.
Ausbeute: 2.82 g (91%)
Schmelzpunkt: 244.2-245.2°C
C9H10N4S (206.27)
Rf: 0.43 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 2.06 (d) 6 H, 7.14-7.33 (m) 1 H, 7.67 (dd) 1 H, 8.19 (dd) 1 H, 11.6 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Ausbeute: 2.82 g (91%)
Schmelzpunkt: 244.2-245.2°C
C9H10N4S (206.27)
Rf: 0.43 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 2.06 (d) 6 H, 7.14-7.33 (m) 1 H, 7.67 (dd) 1 H, 8.19 (dd) 1 H, 11.6 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Herstellung von N2-(Thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-butan-2-on-hydrazon
1.65 g (10 mmol) 2-Hydrazino-thiazolo[5,4-b]pyridin werden in 20 ml
Ethylmethylketon 3 h gekocht. Die nach Abkühlen der Lösung erhaltenen
Kristalle werden aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1.54 g (70%)
Schmelzpunkt: 168,8-170,5°C
C10H12N4S (220.29)
Rf: 0.45 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 1.1 (t) 3 H, 2.00 (s) 3 H, 2.31 (q) 2 H, 7.22-7.43 (m) 1 H, 7.63 (dd) 1 H, 8.23 (dd) 1 H, 11.38 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Ausbeute: 1.54 g (70%)
Schmelzpunkt: 168,8-170,5°C
C10H12N4S (220.29)
Rf: 0.45 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 1.1 (t) 3 H, 2.00 (s) 3 H, 2.31 (q) 2 H, 7.22-7.43 (m) 1 H, 7.63 (dd) 1 H, 8.23 (dd) 1 H, 11.38 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Herstellung von N2-(Thiazolo[4,5-c]pyridin-2-yl)-acetaldehydhydrazon
1.65 g (10 mmol) 2-Hydrazino-thiazolo[4,5-c]pyridin (hergestellt analog
Literatur: A. Petric et al.) und 5.0 ml (87.5 mmol) Acetaldehyd werden in
20 ml Eisessig 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum
eingedampft und der Rückstand in 40 ml i-Propanol aufgenommen. Nach Zusatz
von Aktivkohle wird kurz aufgekocht und filtriert. Zum Filtrat werden 20 ml
Essigester gegeben. Beim Abkühlen kristallisieren 0.60 g (31%) der
Titelverbindung in feinen, farblosen Nadeln.
Schmelzpunkt: 240.3-242.4°C
C8H8N4S (192.24)
Rf: 0.25 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 1.95 (d) 3 H, 7.51 (q) 1 H, 7.87 (d) 1 H, 8.27 (d) 1 H, 8.73 (s) 1 H, 12.05 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Schmelzpunkt: 240.3-242.4°C
C8H8N4S (192.24)
Rf: 0.25 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 1.95 (d) 3 H, 7.51 (q) 1 H, 7.87 (d) 1 H, 8.27 (d) 1 H, 8.73 (s) 1 H, 12.05 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Herstellung von
N3,N3-Dimethyl-N1-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formamidrazon
2.5 g (15 mmol) 2-Hydrazino-thiazolo[5,4-b]pyridin (hergestellt analog
Literatur) und 7.7 ml (45 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal werden unter
Stickstoff 2 h bei 110°C gerührt. Die nach Abkühlen ausfallenden
Kristalle werden unter Stickstoff abgesaugt und aus absolutem Ethanol
umkristallisiert.
Ausbeute: 2,62 g (79%)
Schmelzpunkt: 214,0-215,9°C
C9H11N5S (221.29)
Rf: 0.42 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 2.88 (s) 6 H, 7.22-7.49 (m) 1 H, 7.55 (dd) 1 H, 7.92 (s) 1 H, 8.17 (dd) 1 H, 10.95 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Ausbeute: 2,62 g (79%)
Schmelzpunkt: 214,0-215,9°C
C9H11N5S (221.29)
Rf: 0.42 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 2.88 (s) 6 H, 7.22-7.49 (m) 1 H, 7.55 (dd) 1 H, 7.92 (s) 1 H, 8.17 (dd) 1 H, 10.95 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Herstellung von
N1,N3,N3-Trimethyl-N1-(thiazolo[5,4-b]-pyridin-2-yl)-
formamidrazon
Analog zu Beispiel 11 werden aus 2.7 g (15 mmol) 2-(N1-Methylhydrazino)-
thiazolo[5,4-b]pyridin (Beispiel 3a) und 7.7 ml (45 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal
3.16 g (89%) der Titelverbindung als blaßgelbe
Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 112.8-115.8°C
C10H13N5S (235.31)
Rf: 0.44 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.90 (s) 6 H, 3.46 (s) 3 H, 7.02-7.20 (m) 1 H, 7.46 (s) 1 H, 7.64 (dd) 1 H, 8.09 (dd) 1 H, ppm.
Schmelzpunkt: 112.8-115.8°C
C10H13N5S (235.31)
Rf: 0.44 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.90 (s) 6 H, 3.46 (s) 3 H, 7.02-7.20 (m) 1 H, 7.46 (s) 1 H, 7.64 (dd) 1 H, 8.09 (dd) 1 H, ppm.
Herstellung von
N1,N3,N3-Trimethyl-N1-(thiazolo[4,5-c]pyridin-2-yl)
formamidrazon
Analog zu Beispiel 11 erhält man aus 1.80 g (10 mmol)
2-(N1-Methylhydrazino)-thiazolo[4,5-c]pyridin und 7.7 ml (45 mmol)
Dimethylformamiddiethylacetal 1.20 g (51%) der Titelverbindung in Form
gelber Würfel.
Schmelzpunkt: 119.3-121.2°C
C10H13N5S (235.31)
Rf: 0.25 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 2.92 (s) 6 H, 3.57 (s) 3 H, 7.80 (d) 1 H, 7.94 (s) 1 H, 8.19 (d) 1 H, 8.72 (s) 1 H, ppm.
Schmelzpunkt: 119.3-121.2°C
C10H13N5S (235.31)
Rf: 0.25 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 2.92 (s) 6 H, 3.57 (s) 3 H, 7.80 (d) 1 H, 7.94 (s) 1 H, 8.19 (d) 1 H, 8.72 (s) 1 H, ppm.
Herstellung von
N3,N3-Dimethyl-N1-(thiazolo[5,4-b]chinolin-2-yl)-formamidrazon
a) 2-Methylthio-thiazolo[5,4-b]chinolin
8.4 g (38 mmol) 2-Mercapto-thiazolo[5,4-b]chinolin (hergestellt analog Literatur I. Tanasescu et al.) werden zu einer Lösung von 2.6 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser gegeben. Zur erhaltenen Suspension werden 2.60 ml (41.5 mmol) Methyljodid in 130 ml Methanol getropft und die Mischung wird 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Eine zweite Fraktion wird nach Zugabe von 50 ml Wasser erhalten.
Ausbeute: 8.04 g (91%)
Schmelzpunkt: 136,5-137,1°C
C11H8N2S2 (232.33)
Rf: 0.73 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.81 (s) 3 H, 7.18-8.13 (m) 4 H, 8.39 (s) 1 H ppm.
8.4 g (38 mmol) 2-Mercapto-thiazolo[5,4-b]chinolin (hergestellt analog Literatur I. Tanasescu et al.) werden zu einer Lösung von 2.6 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser gegeben. Zur erhaltenen Suspension werden 2.60 ml (41.5 mmol) Methyljodid in 130 ml Methanol getropft und die Mischung wird 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Eine zweite Fraktion wird nach Zugabe von 50 ml Wasser erhalten.
Ausbeute: 8.04 g (91%)
Schmelzpunkt: 136,5-137,1°C
C11H8N2S2 (232.33)
Rf: 0.73 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.81 (s) 3 H, 7.18-8.13 (m) 4 H, 8.39 (s) 1 H ppm.
b) Hydrazino-thiazolo[5,4-b]chinolin
3.00 g (12.9 mmol) 2-Methylthio-thiazolo[5,4-b]chinolin werden mit 10 ml Ethanol und 40 ml 80%-igem Hydrazinhydrat 5 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen im Eisbad werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, in 30 ml wäßrigem Methanol suspendiert und abermals abgesaugt. Man erhält 1.36 g (85%) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt werden.
Schmelzpunkt: 216-220°C
C10H8N4S (216.26)
Rf: 0.67 (CH2Cl2/CH3OH 80 : 20)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 5.25 (breit) 2 H, austauschbar mit D2O, 7.33-7.68 (m) 2 H, 7.80-8.06 (m) 3 H, 9.6 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
3.00 g (12.9 mmol) 2-Methylthio-thiazolo[5,4-b]chinolin werden mit 10 ml Ethanol und 40 ml 80%-igem Hydrazinhydrat 5 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen im Eisbad werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, in 30 ml wäßrigem Methanol suspendiert und abermals abgesaugt. Man erhält 1.36 g (85%) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt werden.
Schmelzpunkt: 216-220°C
C10H8N4S (216.26)
Rf: 0.67 (CH2Cl2/CH3OH 80 : 20)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 5.25 (breit) 2 H, austauschbar mit D2O, 7.33-7.68 (m) 2 H, 7.80-8.06 (m) 3 H, 9.6 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
c) N3,N3-Dimethyl-N1-(thiazolo[5,4-b]chinolin-2-yl)
formamidrazon
2.16 g (10 mmol) 2-Hydrazino-thiazolo[5,4-b]chinolin und 15 ml (88 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal werden unter Stickstoff 6 h bei 110°C gerührt. Dabei fällt bereits in der Hitze ein gelber Niederschlag, der nach Abkühlen auf Raumtemperatur abgesaugt wird. Das Rohprodukt wird aus abs. Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2.25 g (83%)
Schmelzpunkt: 232-233°C
C13H13N5S (271.34)
Rf: 0.78 (CH2Cl2/CH3OH 80 : 20)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 2.90 (s) 6 H, 7.42-7.70 (m) 3 H, 7.81-8.03 (m) 3 H, 11.2 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
2.16 g (10 mmol) 2-Hydrazino-thiazolo[5,4-b]chinolin und 15 ml (88 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal werden unter Stickstoff 6 h bei 110°C gerührt. Dabei fällt bereits in der Hitze ein gelber Niederschlag, der nach Abkühlen auf Raumtemperatur abgesaugt wird. Das Rohprodukt wird aus abs. Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2.25 g (83%)
Schmelzpunkt: 232-233°C
C13H13N5S (271.34)
Rf: 0.78 (CH2Cl2/CH3OH 80 : 20)
1H-NMR-Daten: (DMSO-d6, TMS als interner Standard)
δ = 2.90 (s) 6 H, 7.42-7.70 (m) 3 H, 7.81-8.03 (m) 3 H, 11.2 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Herstellung von
N3,N3-Dimethyl-N1-(thiazolo[4,5-c]isochinolin-2-yl)-
formamidrazon
Eine Mischung aus 0.77 g (3.6 mmol) (hergestellt analog Literatur C. E. Hall
et al. und anschließender Substitution mit Hydrazin) 2-Hydrazino-
thiazolo[4,5-c] isochinolin und 7.0 ml (40 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal
wird unter Stickstoff 4 h bei 110°C gerührt. Nach
Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, in
5 ml Abs. Ethanol aufgekocht und nochmals abgesaugt. Nach Trocknen im
Hochvakuum erhält man 0.29 g (30%) der Titelverbindung.
Gelbe Nädelchen vom Schmelzpunkt 283,2-284,2°C
C13H13N5S (271.34)
Rf: 0.45 (CH2Cl2/CH3OH) 90 : 10)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO + 2 Tr. CF3COOD, TMS als interner Standard)
δ = 3.19 (s) 6 H, 7.60-8.46 (m) 4 H, 8.56 (s) 1 H, 9.41 (s) 1 H, ppm.
Gelbe Nädelchen vom Schmelzpunkt 283,2-284,2°C
C13H13N5S (271.34)
Rf: 0.45 (CH2Cl2/CH3OH) 90 : 10)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO + 2 Tr. CF3COOD, TMS als interner Standard)
δ = 3.19 (s) 6 H, 7.60-8.46 (m) 4 H, 8.56 (s) 1 H, 9.41 (s) 1 H, ppm.
Herstellung von
N3,N3-Dimethyl-N1-(7-hydroxy-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-
formamidrazon
a) 6-Carboxy-7-hydroxy-2-methylthio-thiazolo[4,5-b]pyridin
143,5 g (0.56 mol) 6-Methoxycarbonyl-7-hydroxy-2-methylthio-thiazolo
[4,5-b]pyridin (I, Hayakawa u. Y. Tanaka, Heterocycles 22, 1697 (1984))
werden in einer Mischung aus 350 ml Bromwasserstoff in Eisessig (33%) und
700 ml Eisessig 4 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur werden 200 ml Wasser zugegeben. Der gebildete Niederschlag
wird abgesaugt, mit jeweils 150 ml Wasser, Methanol und
tert.-Butylmethylether gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 112 g (83%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 268,5-269,5°C (Decarb.)
C8H6N2O3S2 (242.31)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.88 (s) 3 H, 8.71 (s) 1 H, 13.8 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Ausbeute: 112 g (83%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 268,5-269,5°C (Decarb.)
C8H6N2O3S2 (242.31)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.88 (s) 3 H, 8.71 (s) 1 H, 13.8 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
b) 7-Hydroxy-2-methylthio-thiazolo[4,5-b]pyridin
111,5 g (0.46 mol) 6-Carboxy-7-hydroxy-2-methylthio-thiazolo[4,5-b]pyridin
werden in 400 ml Sulfolan unter Stickstoffatmosphäre auf 270°C erhitzt
und bis zur beendeten Gasentwicklung gerührt. Nach Abkühlen auf 100°C
werden 200 ml Ethanol, dann 100 ml Wasser zugegeben und auf 10°C
gekühlt. Der abgesaugte Niederschlag wird mit 100 ml Methanol gewaschen
und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 86,7 g (95%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 228-233°C
C7H6N2OS2 (198.25)
Rf: 0.40 (CH2Cl2/CH3OH 90 : 10)
1-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.80 (s) 3 H, 6.17 (d) 1 H, 7.80 (d) 1 H, ppm.
Ausbeute: 86,7 g (95%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 228-233°C
C7H6N2OS2 (198.25)
Rf: 0.40 (CH2Cl2/CH3OH 90 : 10)
1-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.80 (s) 3 H, 6.17 (d) 1 H, 7.80 (d) 1 H, ppm.
c) 2-Hydrazino-7-hydroxy-thiazolo[4,5-b]pyridin
10.0 g (50 mmol) 7-Hydroxy-2-methylthio-thiazolo[4,5-b]pyridin werden mit
5 ml Ethanol und 35 ml (577 mmol) 80%-igem Hydrazinhydrat versetzt und 3 h
bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff
abgesaugt und mit Ethanol gewaschen.
Ausbeute: 6.20 g (68%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt ≦λτ300°C
C6H6N4OS (182.20)
Rf: 0.19 (CH2Cl2/C2H5OH 80 : 20)
1HNMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 5.94 (d) 1 H, 6.0 (breit) 3 H, austauschbar mit D2O, 7.51 (d) 1 H, ppm.
Ausbeute: 6.20 g (68%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt ≦λτ300°C
C6H6N4OS (182.20)
Rf: 0.19 (CH2Cl2/C2H5OH 80 : 20)
1HNMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 5.94 (d) 1 H, 6.0 (breit) 3 H, austauschbar mit D2O, 7.51 (d) 1 H, ppm.
d) N3,N3-Dimethyl-N1-(7-hydroxy-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-
formamidrazon
1.82 g (10 mmol) 2-Hydrazino-7-hydroxy-thiazolo[4,5-b]pyridin und 10 ml (58 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal werden unter Stickstoff zusammengegeben und 30 Minuten bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt, der erhaltene Feststoff wird mit Ethanol gewaschen und dann unter Stickstoff mit abs. Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0.80 g (34%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 260°C (Zers.)
C9H11N5OS (237.27)
Rf: 0.47 (CH2Cl2/CH3OH 80 : 20)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.85 (s) 6 H, 5.97 (d) 1 H, 7.54 (d) 1 H, 7.82 (s) 1 H, 11.68 (breit) 2 H, austauschbar mit D2O, ppm.
1.82 g (10 mmol) 2-Hydrazino-7-hydroxy-thiazolo[4,5-b]pyridin und 10 ml (58 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal werden unter Stickstoff zusammengegeben und 30 Minuten bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt, der erhaltene Feststoff wird mit Ethanol gewaschen und dann unter Stickstoff mit abs. Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0.80 g (34%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 260°C (Zers.)
C9H11N5OS (237.27)
Rf: 0.47 (CH2Cl2/CH3OH 80 : 20)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.85 (s) 6 H, 5.97 (d) 1 H, 7.54 (d) 1 H, 7.82 (s) 1 H, 11.68 (breit) 2 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Herstellung von
N3,N3-Dimethyl-N1-(7-methoxy-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-
formamidrazon
a) 7-Methoxy-2-methylthio-thiazolo[4,5-b]pyridin
Zu einer Suspension von 0.90 g (30 mmol) Natriumhydrid (80% auf
Paraffinöl) in 30 mol Dimethylsulfoxid unter Stickstoff werden 6.0 g (30 mmol)
7-Hydroxy-2-methylthio-thiazolo[4,5-b]pyridin gegeben. Nach
beendeter Wasserstoffentwicklung werden 1.86 ml (30 mmol) Methyljodid in
15 ml Dimethylsulfoxid langsam zugetropft. Nach zweistündigem Rühren bei
Raumtemperatur wird das Gemisch auf 100 ml Wasser gegossen und mit 3 ×
50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase ergibt nach
Trocknen, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum einen beigen Feststoff, der
aus Essigester umkristallisiert wird.
Ausbeute: 5.58 g (87%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 181-182°C
C8H8N2OS2 (212.28)
Rf: 0.52 (CH2Cl2/CH3OH 9 : 1)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.79 (s) 3 H, 3.96 (s) 3 H, 6.26 (d) 1 H, 7.46 (d) 1 H, ppm.
Ausbeute: 5.58 g (87%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 181-182°C
C8H8N2OS2 (212.28)
Rf: 0.52 (CH2Cl2/CH3OH 9 : 1)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.79 (s) 3 H, 3.96 (s) 3 H, 6.26 (d) 1 H, 7.46 (d) 1 H, ppm.
b) 2-Hydrazino-7-methoxy-thiazolo[4,5-b]pyridin
5.4 g (25.5 mmol) 7-Methoxy-2-methylthio-thiazolo[4,5-b]pyridin werden mit
5 ml Ethanol und 15.6 ml (255 mmol) 80%-igem Hydrazinhydrat 30 Minuten bei
60°C gerührt. Nach Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt,
mit 15 ml Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 4.2 g (84%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 250-252°C
C7H8N4OS (196.22)
Rf: 0.36 (CH2Cl2/CH3OH 80 : 20)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 3.72 (s) 3 H, 5.30 (breit) 2 H, austauschbar mit D2, 6.00 (d) 1 H, 7.63 (d) 1 H, 9.8 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Ausbeute: 4.2 g (84%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 250-252°C
C7H8N4OS (196.22)
Rf: 0.36 (CH2Cl2/CH3OH 80 : 20)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 3.72 (s) 3 H, 5.30 (breit) 2 H, austauschbar mit D2, 6.00 (d) 1 H, 7.63 (d) 1 H, 9.8 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
c) N3,N3-Dimethyl-N1-(7-methoxy-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-
formamidrazon
2.00 g (10.2 mmol) 2-Hydrazino-7-methoxy-thiazol[4,5-b]pyridin und 7.50 g (50.9 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal werden in 5 ml abs. Ethanol 7 h beim Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2.75 g (78%)
Beige Kristalle vom Schmelzpunkt 273.1-274.6°C
C10H13N5OS (251.31)
Rf: 0.71 (CH2Cl2/CH3OH 80 : 20)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO + 2 Tr. CF3COOD, TMS als interner Standard)
δ = 3.11 (s) 6 H, 4.09 (s) 3 H, 6.91 (d) 1 H, 8.19 (d) 1 H, 8.25 (s) 1 H, ppm.
2.00 g (10.2 mmol) 2-Hydrazino-7-methoxy-thiazol[4,5-b]pyridin und 7.50 g (50.9 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal werden in 5 ml abs. Ethanol 7 h beim Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2.75 g (78%)
Beige Kristalle vom Schmelzpunkt 273.1-274.6°C
C10H13N5OS (251.31)
Rf: 0.71 (CH2Cl2/CH3OH 80 : 20)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO + 2 Tr. CF3COOD, TMS als interner Standard)
δ = 3.11 (s) 6 H, 4.09 (s) 3 H, 6.91 (d) 1 H, 8.19 (d) 1 H, 8.25 (s) 1 H, ppm.
Herstellung von
N3,N3-Dimethyl-N1-(7-chlor-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)
formamidrazon
a) 7-Chlor-2-methylthio-thiazolo[4,5-b]pyridin
9.9 g (50 mmol) 7-Hydroxy-2-methylthio-thiazolo[4,5-b]pyridin und 10 ml
(109 mmol) Phosphoroxychlorid werden 1 h bei 120°C gerührt. Dann wird
die dunkelbraune Mischung vorsichtig unter heftigem Rühren in 250 ml
Eiswasser eingetragen. Das Gemisch wird mit 3 × 50 ml Methylenchlorid
extrahiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit
Methylenchlorid / Methanol (95 : 4) als Eluent chromatographiert. Nach
Einengen der Hauptfraktion im Vakuum wird aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 8.75 g (81%)
Gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 103-104°C
C7H5ClN2S2 (216.70)
Rf: 0.5 (CH2Cl2)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.88 (s) 3 H, 7.27 (d) 1 H, 8.58 (d) 1 H, ppm.
Ausbeute: 8.75 g (81%)
Gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 103-104°C
C7H5ClN2S2 (216.70)
Rf: 0.5 (CH2Cl2)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.88 (s) 3 H, 7.27 (d) 1 H, 8.58 (d) 1 H, ppm.
b) 7-Chlor-2-hydrazino-thiazolo[4,5-b]pyridin
3.0 g (14 mmol) 7-Chlor-2-methylthio-thiazolo[4,5-b]pyridin werden mit 9 ml
Ethanol und 8.4 ml (140 mmol) 80%-igem Hydrazinhydrat 1 h bei 60°C
gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt,
mit 5 ml Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 2.22 g (79%)
Beige Kristalle vom Schmelpunkt ≦λτ270°C (Zers.)
C6H5ClN4S (200.64)
Rf: 0.26 (CH2Cl2/CH3OH 90 : 10)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 4.25 (breit) 3 H, austauschbar mit D2O 7.19 (d) 1 H, 8.31 (d) 1 H, ppm.
Ausbeute: 2.22 g (79%)
Beige Kristalle vom Schmelpunkt ≦λτ270°C (Zers.)
C6H5ClN4S (200.64)
Rf: 0.26 (CH2Cl2/CH3OH 90 : 10)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 4.25 (breit) 3 H, austauschbar mit D2O 7.19 (d) 1 H, 8.31 (d) 1 H, ppm.
c) N3,N3-Dimethyl-N1-(7-chlor-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-
formamidrazon
Analog zu Beispiel 17 c werden aus 2.10 g (10.5 mmol) 7-Chlor-2-hydrazinothiazolo[4,5-
b]pyridin und 7,70 g (52,3 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal
1,81 g (68%) der Titelverbindung erhalten.
Beige Kristalle vom Schmelzpunkt 250-252°C
C9H10ClN5S (255.73)
Rf: 0.49 (CH2Cl2/CH3OH 90 : 10)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO + 2 Tr. CF3COOD, TMS als interner Standard)
δ = 3.03 (s) 6 H, 7.21 (d) 1 H, 8.08 (s) 1 H, 8.12 (d) 1 H, ppm.
Beige Kristalle vom Schmelzpunkt 250-252°C
C9H10ClN5S (255.73)
Rf: 0.49 (CH2Cl2/CH3OH 90 : 10)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO + 2 Tr. CF3COOD, TMS als interner Standard)
δ = 3.03 (s) 6 H, 7.21 (d) 1 H, 8.08 (s) 1 H, 8.12 (d) 1 H, ppm.
Herstellung von
N3,N3-Dimethyl-N1-(thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-formamidrazon
a) 2-Amino-6-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridin
Zu einer Lösung von 69.0 g (276 mmol) 3-Brom-1-ethoxycarbonyl-4-piperidon
in 500 ml abs. Ethanol werden 23.13 g (304 mmol) Thioharnstoff gegeben.
Nach einstündigem Kochen unter Rückfluß wird die Lösung im Vakuum
eingeengt, der Rückstand in 300 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 3 ×
100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
eingeengt. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Essigester/tert.
Butylmethylether (80 : 20) werden 17.0 g (27%) der Titelverbindung
erhalten.
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 179-182°C
C9H13N3O2S (227.28)
Rf: 0.47 (CH2Cl2/CH3OH 90 : 10)
1H-NMR-Daten: (d6-DMO, TMS als interner Standard)
δ = 1.21 (t) 3 H, 2.32-2.61 (m) 2 H, 3.65 (t) 2 H, 4.11 (q) 2 H, 4.39 (s, breit) 2 H, 6.86 (breit) 2 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 179-182°C
C9H13N3O2S (227.28)
Rf: 0.47 (CH2Cl2/CH3OH 90 : 10)
1H-NMR-Daten: (d6-DMO, TMS als interner Standard)
δ = 1.21 (t) 3 H, 2.32-2.61 (m) 2 H, 3.65 (t) 2 H, 4.11 (q) 2 H, 4.39 (s, breit) 2 H, 6.86 (breit) 2 H, austauschbar mit D2O, ppm.
b) 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-b]pyridin
17.0 g (75 mmol) 2-Amino-6-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo
[5,4-c]pyridin werden in einer Mischung aus 130 ml konz. Bromwaserstoffsäure
und 70 ml Essigsäure 2 Stunden gekocht. Nach Abkühlen werden die
erhaltenen Kristalle abgesaugt, in 100 ml Chloroform suspendiert und mit
17,5 ml Triethylamin versetzt. Nach 15-minütigem Rühren wird abermals
abgesaugt, der Feststoff mit etwas Chloroform gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 9.25 g (80%)
Farblose Kristalle vom Schmnelzpunkt 214-217°C
C6H9N3S (155.22)
Rf: 0.1 (CH2Cl2/CH3OH) 90 : 10)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.55-2.82 (m) 2 H, 3.37 (t) 2 H, 4.12 (s) 2 H, 7.0 (breit) 3 H, austauschbar mit mit D2O, ppm.
Ausbeute: 9.25 g (80%)
Farblose Kristalle vom Schmnelzpunkt 214-217°C
C6H9N3S (155.22)
Rf: 0.1 (CH2Cl2/CH3OH) 90 : 10)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.55-2.82 (m) 2 H, 3.37 (t) 2 H, 4.12 (s) 2 H, 7.0 (breit) 3 H, austauschbar mit mit D2O, ppm.
c) 2-Amino-thiazolo[5,4-c]pyridin
9.25 g (60 mmol) 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridin und 30 g
Palladium/Aktivkohle (10%) werden in 250 ml Mesitylen 29 h gekocht. Der
Katalysator wird abfiltriert und zweimal mit je 400 ml wäßrigem Ethanol
(70%) aufgekocht. Nach Filtrieren und Einengen im Vakuum wird das
Rohprodukt aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 4.93 g (54%)
Beige Kristalle vom Schmelzpunkt ≦λτ300°C
C6H5N3S (151.19)
Rf: 0.47 (CH2Cl2/CH3OH 80 : 20)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 7.72 (d) 1 H, 8.63 (d) 1 H, 9.35 (s) 1 H, 9.50 (breit) 2 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Ausbeute: 4.93 g (54%)
Beige Kristalle vom Schmelzpunkt ≦λτ300°C
C6H5N3S (151.19)
Rf: 0.47 (CH2Cl2/CH3OH 80 : 20)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 7.72 (d) 1 H, 8.63 (d) 1 H, 9.35 (s) 1 H, 9.50 (breit) 2 H, austauschbar mit D2O, ppm.
d) 2-Hydrazino-thiazolo[5,4-c]pyridin
3.5 g (23 mmol) 2-Amino-thiazolo[4,5-c]pyridin, 4,2 ml (69 mmol)
Hydrazinhydrat und 2 ml Eisessig werden in 25 ml Methoxyethanol unter
Stickstoffatmosphäre 12 h gekocht. Nach Abkühlen wird im Vakuum zur
Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand mit 10 ml Wasser
digeriert. Nach Kühlen im Eisbad wird abgesaugt.
Ausbeute: 0.95 g (25%)
Gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt ≦λτ300°C
C6H6N4S (166.20)
Rf: 0.42 (CH2Cl2/CH3OH 80 : 20)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 7.4 (sehr breit) 3 H, austauschbar mit D2O 7.46 (d) 1 H, 8.44 (d) 1 H, 9.02 (s) 1 H, ppm.
Ausbeute: 0.95 g (25%)
Gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt ≦λτ300°C
C6H6N4S (166.20)
Rf: 0.42 (CH2Cl2/CH3OH 80 : 20)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 7.4 (sehr breit) 3 H, austauschbar mit D2O 7.46 (d) 1 H, 8.44 (d) 1 H, 9.02 (s) 1 H, ppm.
e) N3,N3,-Dimethyl-N1-(thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-formamidrazon
Zu einer Suspension von 0.95 g (5,7 mmol) 2-Hydrazino-thiazolo[5,4-c] pyridin in 2 ml abs. Ethanol werden unter Stickstoffatmosphäre 2.94 ml (17.1 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal gegeben und die Mischung 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 5 ml Ethanol gewaschen und aus abs. Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0.24 g (20%)
Gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 211-212°C
C9H11N5S (221.29)
Rf: 0.38 (CH2Cl2/CH3OH 90 : 10)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.84 (s) 6 H, 7.07 (d) 1 H, 7.81 (s) 1 H, 8.23 (d) 1 H, 8.61 (s) 1 H, 11.45 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Zu einer Suspension von 0.95 g (5,7 mmol) 2-Hydrazino-thiazolo[5,4-c] pyridin in 2 ml abs. Ethanol werden unter Stickstoffatmosphäre 2.94 ml (17.1 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal gegeben und die Mischung 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 5 ml Ethanol gewaschen und aus abs. Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0.24 g (20%)
Gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 211-212°C
C9H11N5S (221.29)
Rf: 0.38 (CH2Cl2/CH3OH 90 : 10)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.84 (s) 6 H, 7.07 (d) 1 H, 7.81 (s) 1 H, 8.23 (d) 1 H, 8.61 (s) 1 H, 11.45 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Herstellung von
N1-Acetyl-N3,N3-dimethyl-N1(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-
formamidrazon
Zu einer Lösung von 0.80 g (3.6 mmol) N3,N3-Dimethyl-N1-(thiazolo
[5,4-b]pyridin-2-yl)-formamidrazon (Beispiel 11) und 0.50 ml (3.6 mmol)
Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid werden 0.34 ml (0.37 g, 3.6 mmol)
Acetanhydrid gegeben. Nach sechsstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird
die Lösung zweimal mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt und mit Natriumsulfat
getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittel im Vakuum wird das erhaltene
Rohprodukt mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) als Laufmittel an Kieselgel
gereinigt. Die Hauptfraktion gibt nach Eindampfen 0.65 g (69%) der
Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 170.8-172.7
C11H13N5OS (263.32)
Rf: 0.33 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.38 (s) 3 H, 3.07 (s) 6 H, 7.12-7.33 (m) 1 H, 7.69 (s) 1 H, 7.92 (dd) 1 H, 8.35 (dd) 1 H, ppm.
Schmelzpunkt: 170.8-172.7
C11H13N5OS (263.32)
Rf: 0.33 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.38 (s) 3 H, 3.07 (s) 6 H, 7.12-7.33 (m) 1 H, 7.69 (s) 1 H, 7.92 (dd) 1 H, 8.35 (dd) 1 H, ppm.
Herstellung von N1-(4-Chlorbenzoyl)-N3,N3-dimethyl-N1(thiazolo
[5,4-b]pyridin-2-yl)formamidrazon
In eine Lösung von 3.32 g (15 mmol) N3,N3-Dimethyl-N1-(thiazolo
[5,4-b]pyridin-2-yl)-formamidrazon (Beispiel 11) und 2.10 ml (15 mmol)
Triethylamin in 40 ml Methylenchlorid werden 2.63 g (15 mmol) 4-Chlorbenzoylchlorid
in 10 ml Methylenchlorid getropft. Nach sechsstündigem
Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung mit 3 × 20 ml Wasser
ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und einrotiert. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3.94 g (73%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 176,5-177,5°C
C16H14ClN5OS (359.85)
Rf: 0.51 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 3.02 (s) 6 H, 7.32-8.07 (m) 5 H, 7.71 (s) 1 H, 8.15 (dd) 1 H, 8.58 (dd) 1 H, ppm.
Ausbeute: 3.94 g (73%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 176,5-177,5°C
C16H14ClN5OS (359.85)
Rf: 0.51 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 3.02 (s) 6 H, 7.32-8.07 (m) 5 H, 7.71 (s) 1 H, 8.15 (dd) 1 H, 8.58 (dd) 1 H, ppm.
Herstellung von N3,N3-Dimethyl-N1-(2-furoyl)-N1-
(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formamidrazon
Analog zu Beispiel 21 werden aus 3.32 g (15 mmol) N3,N3-Dimethyl-N1-
(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formamidrazon (Beispiel 11) und 1.96 g
(15 mmol) Furan-2-carbonsäurechlorid 3.01 g (64%) der Titelverbindung
erhalten.
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 186.4-187.6°C
C14H13N5O2S (315.36)
Rf: 0.48 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 3.07 (s) 3 H, 3.13 (s) 3 H, 6.70-6.87 (m) 1 H, 7.35-7.64 (m) 2 H, 8.10-8.32 (m) 3 H, 8.55 (dd) 1 H, ppm.
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 186.4-187.6°C
C14H13N5O2S (315.36)
Rf: 0.48 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 3.07 (s) 3 H, 3.13 (s) 3 H, 6.70-6.87 (m) 1 H, 7.35-7.64 (m) 2 H, 8.10-8.32 (m) 3 H, 8.55 (dd) 1 H, ppm.
Herstellung von
N3,N3-Dimethyl-N1-(4-methylbenzoyl)-N1-(thiazolo[5,4-b]
pyridin-2-yl)-formamidrazon
Analog zu Beispiel 21 erhält man aus 3.32 g (15 mmol) N3,N3-Dimethyl-
N1(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formamidrazon (Beispiel 11) und 2.32 g
(15 mmol) 4-Methylbenzoylchlorid 2.07 g (41%) N3,N3-Dimethyl-N1-
(4-methylbenzoyl)-N1-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formamidrazon.
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 192,7-193,7°C
C17H17N5OS (339.39)
Rf: 0.40 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.39 (s) 3 H, 3.01 (s) 6 H, 7.16-8.01 (m) 5 H, 7.69 (s) 1 H, 8.13 (dd) 1 H, 8.56 (dd) 1 H, ppm.
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 192,7-193,7°C
C17H17N5OS (339.39)
Rf: 0.40 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.39 (s) 3 H, 3.01 (s) 6 H, 7.16-8.01 (m) 5 H, 7.69 (s) 1 H, 8.13 (dd) 1 H, 8.56 (dd) 1 H, ppm.
Herstellung von
N3,N3-Dimethyl-N1-(4-vinylbenzoyl)-N1-(thiazolo[5,4-b]
pyridin-2-yl)-formamidrazon
Analog zu Beispiel 21 werden aus 2.21 g (10 mmol) N3,N3-Dimethyl-N1-
(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formamidrazon (Beispiel 11) und 1.67 g (10 mmol)
4-Vinylbenzoylchlorid 2.24 g (64%) der Titelverbindung erhalten.
Farblose Nadeln vom Schmelzpunkt: 170.5-171.1°C
C18H17N5OS (351.43)
Rf: 0.48 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.95 (s) 6 H, 5.38 (d) 1 H, 5.83 (d) 1 H, 6.57-6.95 (2 d) 1 H, 7.23-8.00 (m) 5 H, 7.63 (s) 1 H, 8.08 (dd) 1 H, 8.50 (dd) 1 H, ppm.
Farblose Nadeln vom Schmelzpunkt: 170.5-171.1°C
C18H17N5OS (351.43)
Rf: 0.48 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.95 (s) 6 H, 5.38 (d) 1 H, 5.83 (d) 1 H, 6.57-6.95 (2 d) 1 H, 7.23-8.00 (m) 5 H, 7.63 (s) 1 H, 8.08 (dd) 1 H, 8.50 (dd) 1 H, ppm.
Herstellung von
N3,N3-Dimethyl-N1(3-nicotinoyl)-N1-(thiazolo[5,4-b]pyridin-
2-yl)-formamidrazon
Aus 2.21 g (10 mmol) N3,N3-Dimethyl-N1-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-
formamidrazon (Beispiel 11) und 1.41 g (10 mmol) Nicotinsäurechlorid
werden analog zu Beispiel 21 1.20 g (37%) der Titelverbindung erhalten.
Schwachgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 167.8-169.0°C
C15H14N6OS (326.38)
Rf: 0.40 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 3.09 (s) 6 H, 7.36-7.61 (m) 2 H, 7.98 (s) 1 H, 8.11-8.48 (m) 2 H, 8.64 (dd) 1 H, 8.84 (dd) 1 H, 9.29 (d) 1 H, ppm.
Schwachgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 167.8-169.0°C
C15H14N6OS (326.38)
Rf: 0.40 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 3.09 (s) 6 H, 7.36-7.61 (m) 2 H, 7.98 (s) 1 H, 8.11-8.48 (m) 2 H, 8.64 (dd) 1 H, 8.84 (dd) 1 H, 9.29 (d) 1 H, ppm.
Herstellung von
N3,N3-Dimethyl-N1-(3-methyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-
formamidrazon
Zu einer Suspension von 0.30 g (10 mmol) Natriumhydrid (80% auf
Paraffinöl) in 10 ml Dimethylformamid unter Stickstoff werden 2.21 g (10 mmol)
N3,N3-Dimethyl-N1(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formamidrazon
(Beispiel 11) gegeben. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung werden 0.62 ml
(10 mmol) Methyljodid zugesetzt und die Mischung 6 h bei Raumtemperatur
gerührt. Die Lösung wird auf 100 ml Eiswasser gegossen und mit 3 × 30 ml
Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen, Filtrieren und Einrotieren der
organischen Phase werden 2.07 g Rohprodukt erhalten, die an Kieselgel mit
Essigester/Ethanol (97 : 3) als Laufmittel chromatographiert werden. Dabei
werden als 1. Fraktion 0.47 g (20%) der Titelverbindung erhalten. Die
polarere Hauptfraktion ergibt 1.45 g des isomeren N1,N3,N3-
Trimethyl-N1-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-formamidrazons (Beispiel
12).
Hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt: 162.5-163.3°C
C10H13N5S (235.31)
Rf: 0.40 (CH3COOC2H5/C2H5OH)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.95 (s) 6 H, 3.42 (s) 3 H, 6.90-7.22 (m) 2 H, 7.93 (s) 1 H, 8.08 (dd) 1 H, ppm.
Hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt: 162.5-163.3°C
C10H13N5S (235.31)
Rf: 0.40 (CH3COOC2H5/C2H5OH)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.95 (s) 6 H, 3.42 (s) 3 H, 6.90-7.22 (m) 2 H, 7.93 (s) 1 H, 8.08 (dd) 1 H, ppm.
Herstellung von
N3,N3-Dimethyl-N1-(6-chlor-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-
formamidrazon
a) 6-Chlor-2-mercapto-thiazolo[5,4-b]pyridin
5.20 g (32 mmol) 3-Amino-6-chlor-2-mercapto-pyridin (erhalten analog
C. Okafor, H. Org. Chem. 38, 4383 (1973)) und 20.75 g (128 mmol) Kalium-
O-ethylxanthogenat werden in 100 ml Pyridin 21 h unter Rückfluß gekocht.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 30 ml
Wasser aufgenommen und die Lösung mit konz. Salzsäure auf pH 2,5
eingestellt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum
getrocknet.
Ausbeute: 5.40 g (83%) gelbbrauner Feststoff
C6H3ClN2S2 (202.67)
Rf: 0.44 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 7.53 (d) 1 H, 7.70 (d) 1 H, 13.8 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Ausbeute: 5.40 g (83%) gelbbrauner Feststoff
C6H3ClN2S2 (202.67)
Rf: 0.44 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 7.53 (d) 1 H, 7.70 (d) 1 H, 13.8 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
b) 6-Chlor-2-methylthio-thiazolo[5,4-b]pyridin
Zu einer Lösung von 5,40 g (26.6 mmol) 6-Chlor-2-mercapto-thiazolo[5,4-b]
pyridin und 1.76 g (31 mmol) Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser werden 1.80 ml
(28.9 mmol) Methyljodid in 10 ml Methanol gegeben und das Gemisch 15 Min.
zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen kristallisieren 5.80 g eines gelben
Feststoffs, der mit Methylenchlorid als Laufmittel an Kieselgel chromatographiert
wird. Die Hauptfraktion ergibt nach Eindampfen 3.71 g (64%)
eines farblosen Feststoffs.
Schmelzpunkt: 111,4-111,9°C
C7H5ClN2S2 (216.70)
Rf: 0.55 (CH2Cl2)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.85 (s) 3 H, 7.41 (d) 1 H, 8.10 (d) 1 H, ppm.
Schmelzpunkt: 111,4-111,9°C
C7H5ClN2S2 (216.70)
Rf: 0.55 (CH2Cl2)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.85 (s) 3 H, 7.41 (d) 1 H, 8.10 (d) 1 H, ppm.
c) 6-Chlor-2-hydrazino-thiazolo[5,4-b]pyridin
1.55 g (7.2 mmol) 6-Chlor-2-methylthio-thiazolo[5,4-b]pyridin und 4.3 ml
(71 mmol) Hydrazinhydrat (80%) werden in 5 ml Ethanol 5 h bei 60°C
gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff
abgesaugt, getrocknet und aus Methoxyethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1.20 g (83%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 252.0-252.3°C
C6H5ClN4S (200.64)
Rf: 0.37 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 5.21 (breit) 2 H, austauschbar mit D2O 7.31 (d) 1 H, 7.70 (d) 1 H, 9.58 (breit) 1 H, austauschbar mit mit D2O, ppm.
Ausbeute: 1.20 g (83%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 252.0-252.3°C
C6H5ClN4S (200.64)
Rf: 0.37 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 5.21 (breit) 2 H, austauschbar mit D2O 7.31 (d) 1 H, 7.70 (d) 1 H, 9.58 (breit) 1 H, austauschbar mit mit D2O, ppm.
d) N3,N3-Dimethyl-N1-(6-chlor-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-
formamidrazon
1.20 g (6.0 mmol) 6-Chlor-2-hydrazino-thiazolo[5,4-b]pyridin in 3 ml Ethanol werden mit 7.0 ml (40.8 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal 3 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die erhaltene, zähe Suspension wird mit 10 ml Ethanol verdünnt und abgesaugt. Nach Umkristallisieren des Feststoffs aus Methoxyethanol erhält man 1.12 g (73%) der Titelverbindung in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 207.0- 207.3°C.
C9H10ClN5S (255.72)
Rf: 0.57 (CH2Cl2/CH3CN 1 : 1)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.86 (s) 6 H, 7.30 (d) 1 H, 7.57 (d) 1 H, 7.83 (s) 1 H, 11.26 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
1.20 g (6.0 mmol) 6-Chlor-2-hydrazino-thiazolo[5,4-b]pyridin in 3 ml Ethanol werden mit 7.0 ml (40.8 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal 3 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die erhaltene, zähe Suspension wird mit 10 ml Ethanol verdünnt und abgesaugt. Nach Umkristallisieren des Feststoffs aus Methoxyethanol erhält man 1.12 g (73%) der Titelverbindung in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 207.0- 207.3°C.
C9H10ClN5S (255.72)
Rf: 0.57 (CH2Cl2/CH3CN 1 : 1)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.86 (s) 6 H, 7.30 (d) 1 H, 7.57 (d) 1 H, 7.83 (s) 1 H, 11.26 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Herstellung von N3,N3-Dimethyl-N1-(6-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-
2-yl)formamidrazon
a) 6-Methoxy-2-mercapto-thiazolo[5,4-b]pyridin
Analog zu Beispiel 27 a) werden aus 30 g (192 mmol) 3-Amino-6-methoxy- 2-mercapto-pyridin (erhalten analog C. Okafor, J. Org. Chem. 38, 4383 (1973)) und 123 g (770 mmol) Kalium-O-ethylxanthogenat in 750 ml Pyridin 25,2 g (66%) 6-Methoxy-2-mercapto-thiazolo[5,4-b]pyridin erhalten.
Schmelzpunkt: 196-198°C
C7H6N2OS2 (198,26)
Rf: 0.54 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 3.89 (s) 3 H, 6.88 (d) 1 H, 7.66 (d) 1 H, 13.9 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Analog zu Beispiel 27 a) werden aus 30 g (192 mmol) 3-Amino-6-methoxy- 2-mercapto-pyridin (erhalten analog C. Okafor, J. Org. Chem. 38, 4383 (1973)) und 123 g (770 mmol) Kalium-O-ethylxanthogenat in 750 ml Pyridin 25,2 g (66%) 6-Methoxy-2-mercapto-thiazolo[5,4-b]pyridin erhalten.
Schmelzpunkt: 196-198°C
C7H6N2OS2 (198,26)
Rf: 0.54 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 3.89 (s) 3 H, 6.88 (d) 1 H, 7.66 (d) 1 H, 13.9 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
b) 6-Methoxy-2-methylthio-thiazolo[5,4-b]pyridin
Zu einer Lösung von 7.60 g (135 mmol) Kaliumhydroxid und 23.0 g (116 mmol) 6-Methoxy-2-mercapto-thiazolo[5,4-b]pyridin in 150 ml Wasser werden 7.80 ml (125 mmol) Methyljodid in 30 ml Methanol gegeben und das Gemisch 15 Min. zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt und aus 60 ml Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 20.5 g (83%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 100,7-101,7°C
C8H8N2OS2 (212,28)
Rf: 0.82 (CH2Cl2/CH3OH 98 : 2)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.75 (s) 3 H, 4.00 (s) 3 H, 6.79 (d) 1 H, 7.99 (d) 1 H, ppm.
Zu einer Lösung von 7.60 g (135 mmol) Kaliumhydroxid und 23.0 g (116 mmol) 6-Methoxy-2-mercapto-thiazolo[5,4-b]pyridin in 150 ml Wasser werden 7.80 ml (125 mmol) Methyljodid in 30 ml Methanol gegeben und das Gemisch 15 Min. zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt und aus 60 ml Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 20.5 g (83%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 100,7-101,7°C
C8H8N2OS2 (212,28)
Rf: 0.82 (CH2Cl2/CH3OH 98 : 2)
1H-NMR-Daten: (CDCl3, TMS als interner Standard)
δ = 2.75 (s) 3 H, 4.00 (s) 3 H, 6.79 (d) 1 H, 7.99 (d) 1 H, ppm.
c) 2-Hydrazino-6-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin
16.0 g (75 mmol) 6-Methoxy-2-methylthio-thiazolo[5,4-b]pyridin und 36.6 ml (750 mmol) Hydrazinhydrat (99%) werden in 35 ml Methoxyethanol 10 h bei 100°C gerührt. Die nach Abkühlen auf Raumtemperatur erhaltenen Kristalle werden abgesaugt, mit Methanol gewaschen und in 20 ml Methylenchlorid 10 Min. gerührt. Nach nochmaligem Absaugen wird aus Methoxyethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 7.5 g (51%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 209,0-210,5°C
C7H8N4OS (196.23)
Rf: 0.34 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 3.89 (s) 3 H, 5.10 (breit) 2 H, austauschbar mit D2O, 6.87 (d) 1 H, 7.84 (d) 1 H, 9.21 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
16.0 g (75 mmol) 6-Methoxy-2-methylthio-thiazolo[5,4-b]pyridin und 36.6 ml (750 mmol) Hydrazinhydrat (99%) werden in 35 ml Methoxyethanol 10 h bei 100°C gerührt. Die nach Abkühlen auf Raumtemperatur erhaltenen Kristalle werden abgesaugt, mit Methanol gewaschen und in 20 ml Methylenchlorid 10 Min. gerührt. Nach nochmaligem Absaugen wird aus Methoxyethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 7.5 g (51%)
Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 209,0-210,5°C
C7H8N4OS (196.23)
Rf: 0.34 (CH2Cl2/CH3OH 95 : 5)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 3.89 (s) 3 H, 5.10 (breit) 2 H, austauschbar mit D2O, 6.87 (d) 1 H, 7.84 (d) 1 H, 9.21 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
d) N3,N3-Dimethyl-N1-(6-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-
formamidrazon
1.96 g (10 mmol) 2-Hydrazino-6-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin, 5,1 ml (30 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal und 5 ml abs. Ethanol werden unter Stickstoff 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3.4 g (90%)
Farblose Kristalle - Schmelzpunkt: 206.8-207.1°C
C10H13N5OS (251,31)
Rf: 0.50 (CH2Cl2/CH3OH 90 : 10)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.83 (s) 6 H, 3.87 (s) 1 H, 6.65 (d) 1 H, 7.51 (d) 1 H, 7.73 (s) 1 H, 11.38 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
1.96 g (10 mmol) 2-Hydrazino-6-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin, 5,1 ml (30 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal und 5 ml abs. Ethanol werden unter Stickstoff 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3.4 g (90%)
Farblose Kristalle - Schmelzpunkt: 206.8-207.1°C
C10H13N5OS (251,31)
Rf: 0.50 (CH2Cl2/CH3OH 90 : 10)
1H-NMR-Daten: (d6-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2.83 (s) 6 H, 3.87 (s) 1 H, 6.65 (d) 1 H, 7.51 (d) 1 H, 7.73 (s) 1 H, 11.38 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O, ppm.
Claims (7)
1. Pyridothiazolderivate der allgemeinen Formel I
in der R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine lineare C1-C3-Alkylgruppe
oder eine lineare C1-C3-Alkoxygruppe oder R1 und R2 zusammen einen
ankondensierten Benzolring bedeuten, wobei das Stickstoffatom in den
Positionen 1 bis 4 des Pyridothiazolrings stehen kann, R3 und R4
jeweils unabhängig voneinander ein freies Elektronenpaar, ein Wasserstoffatom,
eine lineare C1-C3-Alkylgruppe oder den Rest
bedeuten,
wobei Z für eine lineare C1-C3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls
durch lineare C1-C3-Alkyl- oder Vinylgruppen oder Halogenatome einfach
oder mehrfach substituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe steht, R5 und
R6 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom, eine lineare
C1-C3-Alkylgruppe, eine lineare C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe oder
eine Formylgruppe stehen oder R5 und R6 zusammen die Gruppierung
bilden, wobei R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils für
ein Wasserstoffatom oder lineare C1-C3-Alkylgruppe stehen, oder R5
und R6 die Gruppierung
bilden, wobei R9 und R10 unabhängig
voneinander eine lineare C1-C3-Alkylgruppe oder eine lineare
C1-C3-Alkoxygruppe bedeuten, oder R5 und R6 für die Gruppierung
stehen, wobei R11 eine lineare C1-C3-Alkylgruppe bedeutet, sowie die
physiologisch annehmbaren Salze davon.
2. Pyridothiazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 und R2 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.
3. Pyridonthiazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 und R2 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R3 für ein freies
Elektronenpaar steht, R4 für ein Wasserstoffatom steht und R5 und R6
zusammen für die Gruppierung
stehen, wobei R11 eine lineare C1-C3-Alkylgruppe bedeutet.
4. Pyridonthiazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 und R2 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R3 für ein freies
Elektronenpaar steht, R4 den Rest
bedeutet, wobei Z die in
Anspruch 1 angegebene Definition hat, und R5 und R6 für die
Gruppierung
stehen, wobei R11 eine lineare C1-C3-Alkylgruppe bedeutet.
5. Pyridonthiaderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 und R2 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R3 für ein freies
Elektronenpaar steht, R4 eine lineare C1-C3-Alkylgruppe bedeutet und
R5 und R6 für die Gruppierung
stehen, wobei R11 eine lineare C1-C3-Alkylgruppe bedeutet.
6. Verfahren zur Herstellung von Pyridothiazolderivaten der allgemeinen
Formel I
in der R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine lineare C1-C3-Alkylgruppe
oder eine lineare C1-C3-Alkoxygruppe oder R1 und R2 zusammen einen
ankondensierten Benzolring bedeuten, wobei das Stickstoffatom in den
Positionen 1 bis 4 des Pyridothiazolrings stehen kann, R3 und R4
jeweils unabhängig voneinander ein freies Elektronenpaar, ein Wasserstoffatom,
eine lineare C1-C3-Alkylgruppe oder den Rest
bedeuten,
wobei Z für eine lineare C1-C3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls
durch lineare C1-C3-Alkyl- oder Vinylgruppen oder Halogenatome einfach
oder mehrfach substituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe steht, R5 und
R6 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom, eine lineare
C1-C3-Alkylgruppe, eine lineare C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe oder
eine Formylgruppe stehen oder R5 und R6 zusammen die Gruppierung
bilden, wobei R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils für
ein Wasserstoffatom oder lineare C1-C3-Alkylgruppen stehen, oder R5
und R6 die Gruppierung
bilden, wobei R9 und R10 unabhängig
voneinander eine lineare C1-C3-Alkylgruppe oder eine lineare
C1-C3-Alkoxygruppe bedeuten, oder R5 und R6 für die Gruppierung
stehen, wobei R11 eine lineare C1-C3-Alkylgruppe bedeutet, sowie der
physiologisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeicnet, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R3 für ein freies Elektronenpaar steht, R4 für ein Wasserstoffatom oder eine lineare C1-C3-Alkylgruppe steht, R5 ein Wasserstoffatom und R6 eine Formylgruppe bedeuten, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel II in der R1, R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Ameisensäure umsetzt oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 und R2 wie oben definiert sind, R3 für ein freies Elektronenpaar steht, R4 wie oben definiert ist, R5 eine lineare C1-C3-Alkylgruppe bedeutet und R6 für eine Formylgruppe steht, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel Ia in der R1, R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Natriumhydrid und einem linearen C1-C3-Alkylhalogenid umsetzt oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 und R2 wie oben definiert sind, R3 für ein freies Elektronenpaar steht, R4 und R5 wie oben definiert sind und R6 für ein Wasserstoffatom steht, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel Ib in der R1, R2, R4 wie oben definiert sind, mit einer Mineralsäure umsetzt oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 und R2 wie oben definiert sind, R3 für ein freies Elektronenpaar steht, R4 wie oben definiert ist, R5 und R6 zusammen die Gruppierung bilden, wobei R7 und R8 wie oben definiert sind, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel II in der R1, R2 und R4 wie oben definiert sind, mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III in der R7 und R8 wie oben definiert sind, umsetzt oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 und R2 wie oben definiert sind, R3 für ein freies Elektronenpaar steht, R4 für ein Wasserstoffatom oder eine lineare C1-C3-Alkylgruppe steht, R5 und R6 für die Gruppierung stehen, wobei R11 wie oben definiert ist, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel II in der R1 und R2 wie oben definiert sind und R4 für ein Wasserstoffatom oder eine lineare C1-C3-Alkylgruppe steht, mit einem Dialkylformamiddiethylacetal der allgemeinen Formel IV in der R11 wie oben definiert ist, umsetzt oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 und R2 wie oben definiert sind, R3 für ein freies Elektronenpaar steht, R4 den Rest bedeutet, R5 und R6 für die Gruppierung stehen, wobei R11 wie oben definiert ist, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel Ic in der R1, R2 und R11 wie oben definiert sind, mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel V in der Z wie oben definiert ist, umsetzt oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 und R2 wie oben definiert sind, R3 eine lineare C1-C3- Alkylgruppe bedeutet, R4 wie oben definiert ist, R5 und R6 für die Gruppierung stehen, wobei R11 wie oben definiert ist, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel Ic in der R1, R2 und R11 wie oben definiert sind, mit Natriumhydrid und einem linearen C1-C3-Alkylhalogenid umsetzt
und die in a) bis g) erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr physiologisch annehmbares Salz umwandelt.
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R3 für ein freies Elektronenpaar steht, R4 für ein Wasserstoffatom oder eine lineare C1-C3-Alkylgruppe steht, R5 ein Wasserstoffatom und R6 eine Formylgruppe bedeuten, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel II in der R1, R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Ameisensäure umsetzt oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 und R2 wie oben definiert sind, R3 für ein freies Elektronenpaar steht, R4 wie oben definiert ist, R5 eine lineare C1-C3-Alkylgruppe bedeutet und R6 für eine Formylgruppe steht, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel Ia in der R1, R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Natriumhydrid und einem linearen C1-C3-Alkylhalogenid umsetzt oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 und R2 wie oben definiert sind, R3 für ein freies Elektronenpaar steht, R4 und R5 wie oben definiert sind und R6 für ein Wasserstoffatom steht, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel Ib in der R1, R2, R4 wie oben definiert sind, mit einer Mineralsäure umsetzt oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 und R2 wie oben definiert sind, R3 für ein freies Elektronenpaar steht, R4 wie oben definiert ist, R5 und R6 zusammen die Gruppierung bilden, wobei R7 und R8 wie oben definiert sind, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel II in der R1, R2 und R4 wie oben definiert sind, mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III in der R7 und R8 wie oben definiert sind, umsetzt oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 und R2 wie oben definiert sind, R3 für ein freies Elektronenpaar steht, R4 für ein Wasserstoffatom oder eine lineare C1-C3-Alkylgruppe steht, R5 und R6 für die Gruppierung stehen, wobei R11 wie oben definiert ist, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel II in der R1 und R2 wie oben definiert sind und R4 für ein Wasserstoffatom oder eine lineare C1-C3-Alkylgruppe steht, mit einem Dialkylformamiddiethylacetal der allgemeinen Formel IV in der R11 wie oben definiert ist, umsetzt oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 und R2 wie oben definiert sind, R3 für ein freies Elektronenpaar steht, R4 den Rest bedeutet, R5 und R6 für die Gruppierung stehen, wobei R11 wie oben definiert ist, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel Ic in der R1, R2 und R11 wie oben definiert sind, mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel V in der Z wie oben definiert ist, umsetzt oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 und R2 wie oben definiert sind, R3 eine lineare C1-C3- Alkylgruppe bedeutet, R4 wie oben definiert ist, R5 und R6 für die Gruppierung stehen, wobei R11 wie oben definiert ist, ein Pyridothiazolderivat der allgemeinen Formel Ic in der R1, R2 und R11 wie oben definiert sind, mit Natriumhydrid und einem linearen C1-C3-Alkylhalogenid umsetzt
und die in a) bis g) erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr physiologisch annehmbares Salz umwandelt.
7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach
einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit mindestens einem inerten,
pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
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DE19853533331 DE3533331A1 (de) | 1985-09-18 | 1985-09-18 | Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19853533331 DE3533331A1 (de) | 1985-09-18 | 1985-09-18 | Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3533331A1 true DE3533331A1 (de) | 1987-03-26 |
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ID=6281319
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19853533331 Withdrawn DE3533331A1 (de) | 1985-09-18 | 1985-09-18 | Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
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8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |