JP2005503998A - 受容体選択性のカンナビミメティックアミノアルキルインドール - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、一般に、カンナビミメティック(cannabimimetic)活性を発揮するインドール化合物に係る。さらに詳述すれば、本発明は、少なくとも1つのカンナビノイド受容体に関する高い結合親和性及び/又は1つのカンナビノイド受容体に関する高い選択性をは発揮する新規かつ改良されたアミノアルキルインドール化合物、これら化合物を使用する医薬組成物、及びこれら化合物を治療上有効な量で投与して、生理学的効果を提供する方法に係る。
【背景技術】
【0002】
マリワナ由来のカンナビノイドであるΔ9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9-THC)のような古典的なカンナビノイドは、身体内の特殊なカンナビノイド受容体との相互作用を介して薬理学的効果を生ずる。これまでのところ、2つの受容体、すなわち、CB1:哺乳動物の脳及び周辺組織において見られる中心受容体、及びCB2:周辺組織においてのみ見られる周辺受容体、が特定されている。これら受容体の一方又は両方について作動薬又は拮抗薬である化合物は、各種の薬理学的効果を提供することが示されている。
【0003】
CB1又はCB2受容体の一方について高い親和性を有するカンナビミメティック化合物の開発が注目されている。このような化合物は、各種の病状に対する合理的な治療のためのアプローチを提供する。カンナビミメティック化合物の1つのクラスは、WIN 55212-2((R)-(+)-[2,3-ジヒドロ-5-メチル-3-[(4-モルホリニル)メチル]-ピロール[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-イル](1-ナフタレニル)メタノン)を含む。このタイプのアミノアルキルインドールは、代表的には、そのカンナビミメティック活性に関して重要と考えられる炭素結合アルキル複素環置換基をインドールの1位に有する。これらの公知の物質は、CB1又はCB2受容体の1つの優先的活性化について選択的ではない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0004】
発明者らは、ある種のアミノアルキルインドールが、CB1又はCB2カンナビノイド受容体についての選択性を含む驚くほどのカンナビミメティック特性を有するとの知見を得た。概略的には、本発明の1態様では、新規なカンナビミメティック化合物は、構造式Iで表され、生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物を含む。
構造式I
【化1】
[式中、Zは、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;アルコキシ;チオアルコキシ;アリール;及び低級アルキルから選ばれる少なくとも1つの置換基であり:Alkは、アルキル基又は置換アルキル基であり:Xは、独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも1つのへテロ原子を含む5,6又は7員複素環式環;独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも1つのへテロ原子を含む置換5,6又は7員複素環式環;二環式環;又は独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも1つのへテロ原子を含む二環式環であり:Rは、水素、CN、CHO、アルキル基又は置換アルキル基であり:Yは、カルボニル、CH=CH(シス又はトランス)、CONH又はC=NHであり:及びArは、アダマンチル;アゾアダマンチル;フェニル;ナフチル;9−アントラセニル;ピリジニル;キノリニル;イソキノリニル;キナゾリニル;脂肪族二環式環;アザ二環式環;ヘテロ二環式環;それぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、イソチオシアナト、シアノ、COOH、CONR3R4(ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル又は置換アルキルである)、NCOR3R4(ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、CF3である)、SO2NR3R4(ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル又はCF3である)から選ばれる2以下の置換基をもつ前記のもののいずれか;又は前記のもののいずれかの塩である。]
本発明の好適な1態様では、新規な化合物は、上記構造式I(式中、Zは水素であり:AlkはC1−2アルキル基であり:Xは、独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも1つのへテロ原子を含む5,6又は7員複素環式環;独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも1つのへテロ原子を含む置換5,6又は7員複素環式環;二環式環;又は独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも1つのへテロ原子を含む二環式環であり:Rは水素であり:Yはカルボニルであり:及びArは、アダマンチル;アゾアダマンチル;フェニル;ナフチル;9−アントラセニル;ピリジニル;キノリニル;イソキノリニル;キナゾリニル;脂肪族二環式環;アザ二環式環;それぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、イソチオシアナト、シアノ、COOH、CONR3R4(ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル又は置換アルキルである)、NCOR3R4(ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、CF3である)、SO2NR3R4(ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル又はCF3である)から選ばれる2以下の置換基をもつ前記のもののいずれか;又は前記のもののいずれかの塩である)で表される。
【0005】
本発明の他の好適な態様では、新規な化合物は、下記の構造式IIで表される。
構造式 II
【化2】
[式中、Zは水素であり:Rは水素であり:R1は、N、O、S、又はCH2であり:R2は、H、アルキル、CF3、CH2C≡CH、CH2CH=CH2又はCH2Phであり:及びArは、アダマンチル;アゾアダマンチル;フェニル;ナフチル;9−アントラセニル;ピリジニル;キノリニル;イソキノリニル;キナゾリニル;脂肪族二環式環;アザ二環式環;それぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、イソチオシアナト、シアノ、COOH、CONR3R4(ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル又は置換アルキルである)、NCOR3R4(ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、CF3、である)、SO2NR3R4(ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル又はCF3である)から選ばれる2以下の置換基をもつ前記のもののいずれか;又は前記のもののいずれかの塩である。]
他に特に定義しない限り、「アルキル」は、炭素原子1−約9個を有する直鎖状、分枝状又は環状のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、第3級ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ビニル及びアリルを含む。アルキル基は、飽和又は不飽和、及び置換又は未置換である。他に特に定義しない限り、「低級アルコール」は、一般式:アルキル−OHで表される。他に特に定義しない限り、「アルコキシ」は、一般式:−O−アルキルで表される。他に特に定義しない限り、「アルキルメルカプト」は、一般式:−S−アルキルで表される。他に特に定義しない限り、「アルキルアミノ」は、一般式:−(NH)−アルキルで表される。他に特に定義しない限り、「ジアルキルアミノ」は、一般式:−N−(アルキル)2で表される。他に特に定義しない限り、「芳香環」は、環構成原子として炭素のみを含む置換又は未置換の不飽和環構造体である。他に特に定義しない限り、「ヘテロ芳香環」は、環構成原子として、炭素原子及び酸素、窒素及び/又はイオウを含む1個以上のヘテロ原子を有する置換又は未置換の不飽和環構造体であり、例えば、ピリジン、フラン、キノリン及びその誘導体を含む。他に特に定義しない限り、「炭素環式環」は、環構成原子として炭素のみを含む置換又は未置換の飽和構造体、例えば、シクロヘキサンである。他に特に定義しない限り、「複素環」は、環構成原子として、炭素原子及び酸素、窒素及び/又はイオウを含む1個以上のヘテロ原子を有する置換又は未置換の飽和環構造体であり、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、及びその誘導体を含む。他に特に定義しない限り、「脂肪族二環式環」は、環構成原子として炭素のみを含む原子約6−約12個を含有する置換又は未置換の多環式構造体、例えば、ビシクロヘキサン及びビシクロデカンである。他に特に定義しない限り、「ヘテロ二環式環」は、環構成原子として、炭素原子及び酸素、窒素及び/又はイオウを含む1個以上のヘテロ原子を有する原子約6−約12個を含有する置換又は未置換の多環式構造体、例えば、トロパンである。
【0006】
本発明において有用な置換基は、本発明の化合物の生物学的活性をあまり低下させないものである。他に特に定義しない限り、本発明の化合物の生物学的活性をあまり低下させない置換基としては、例えば、アルキル、置換アルキル、フェニル、OH、NH2、アルコキシ、ハロゲン、CF3、CN、NCS、アジド、CONR3R4(ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル又は置換アルキルである)、NCOR3R4(ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、CF3である)、SO2NR3R4(ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル又はCF3である)、スルホンアミド、又は低級アルコールが含まれる。
【0007】
本発明のカンナビノイド化合物のいくつかは、CB1及び/又はCB2カンナビノイド受容体について大きい親和性を発揮する。さらに詳述すれば、本発明の類似体のいくつかは、公知のインドールカンナビノイドWIN 55212-2と同じ又はそれよりも大きい結合親和性を発揮した。このように、本発明の他に態様は、カンナビノイド受容体と相互作用させるために、本発明の化合物の少なくとも1を使用することにある。
【0008】
さらに、本発明のカンナビノイド化合物のいくつかは、CB1又はCB2カンナビノイド受容体の1つに関して驚くほど高い選択性を示す。これらの本発明の選択性化合物は、1つのカンナビノイド受容体、例えば、CB1カンナビノイド受容体に対して同程度の影響を及ぼすことなく、CB2カンナビノイド受容体と相互作用できる。さらに詳述すれば、これら化合物のいくつかは、化合物WIN 55212-2に匹敵するカンナビミメティック活性だけでなく、CB1又はCB2の1つに関して驚くほど高い選択性を示す。従って、本発明のさらに他に態様は、優先的に1つのカンナビノイド受容体と相互作用させるために、本発明の化合物の少なくとも1つを使用することにある。
【0009】
本発明の化合物のいくつかは、CB2カンナビノイド受容体用の高親和性調節剤として機能できる。従って、本発明のカンナビノイド化合物は、カンナビノイド受容体の調節を介する強力な治療剤である。
【0010】
ここに記載の新規なカンナビノイド化合物のいくつかは、カンナビノイド受容体の少なくとも1つのための作動薬である。本発明のカンナビノイド作動薬は、少なくとも1つのカンナビノイド受容体結合サイトと相互作用して、かかる受容体の生理学的又は薬理学的応答特性を創始する。従って、本発明の他の態様は、カンナビノイド受容体から、反発的応答を創始するために、本発明の化合物の少なくとも1つを使用することにある。
【0011】
ここに記載の新規な化合物は、カンナビノイド受容体拮抗薬である。本発明のカンナビノイド拮抗薬は、CB1及び/又はCB2カンナビノイド受容体結合サイトと相互作用して、該受容体の生理学的又は薬理学的応答を創始することなく、受容体結合サイトから他のリガンドをブロックする。このように、カンナビノイド拮抗薬は、代表的には、カンナビノイド作動薬によって創始されるカンナビノイド受容体サイト特性に対向する。従って、本発明の他の態様は、カンナビノイド受容体からの反発的応答の阻害に対向するために、本発明の化合物の少なくとも1つを使用することにある。
【0012】
ここに記載の本発明のカンナビノイド化合物、及びその生理学的に許容される塩は、個人及び/又は動物において、生理学的応答を提供するために治療上有効な量で投与される際、薬理学的特性を有する。このように、本発明の他の態様は、生理学的応答を提供するために、個人又は動物に、本発明のカンナビミメティック化合物、又はその生理学的に許容される塩の少なくとも1つを、治療上有効な量で個人又は動物に投与することにある。
【0013】
さらに、ハロゲン含有類似体、例えば、ヨウ化物及びフッ化物を含有するもののいくつかは、カンナビノイド受容体の分布をインビボで画像化するための強力な放射性プローブである。
【0014】
下記の記載及び説明のための具体例に記載及び例示するように、技術及び所望の特徴、特性、特質、及び製造工程と共に各要素の相互の関連性に関する下記の詳細な記載から、本発明はさらに良好に理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【0015】
ここで使用するように、化合物の「治療上有効な量」とは、個人又は動物に投与される際、カンナビノイド受容体の刺激に関して目で見られる増減を生ずるように、個人又は動物における該化合物の充分に高いレベルを生ずる化合物の量をいう。カンナビノイド受容体の刺激における目で見られる増大又は低減は、個人又は動物における生理学的応答を提供できる。
【0016】
CB1カンナビノイド受容体の作動薬化合物との相互作用から生ずる生理学的効果としては、例えば、ガンの化学療法に伴うような痛み、末梢の痛み、神経障害性の痛み、緑内障、癲癇及び嘔気の解消;食欲増進;神経こう腫及び肺ガン細胞の選択的致死;多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患の治療、繁殖力の低減;ツレット症候群の如き運動機能に伴う疾患の防止又は低減;神経保護;記憶の抑制及びの末梢血管拡張が含まれる。CB1カンナビノイド受容体の拮抗薬化合物との相互作用から生ずる生理学的効果としては、例えば、食欲の抑制;記憶の増進;精神分裂症及び鬱病の如き精神の不調において有益な効果;及び内毒素性ショック及び血圧降下性ショックにおける有益な効果が含まれる。CB2カンナビノイド受容体の作動薬化合物との相互作用から生ずる生理学的効果としては、例えば、ガンの化学療法に伴うような痛み、末梢の痛み、神経障害性の痛み、緑内障、癲癇及び嘔気の解消;神経こう腫及び肺ガン細胞の選択的致死;多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患の症状の軽減、繁殖力の低減;ツレット症候群の如き運動機能に伴う疾患の防止又は低減;炎症の防止又は低減;神経保護;及び免疫系の抑制が含まれる。CB2カンナビノイド受容体の拮抗薬化合物との相互作用から生ずる生理学的効果としては、免疫系の増進及び末梢血管の収縮が含まれる。代表的には、新規な化合物の「治療上有効な量」とは、約10−約1,000mg/日の範囲である。
【0017】
ここで使用するように、「個人」とはヒトをいう。「動物」とは、例えば、犬、猫、馬等の動物、及び牛、豚等の家畜をいう。
【0018】
本発明の化合物は、各種の公知の方法(経口的方法、直腸的方法を含む)によって、又は非経口ルート(例えば、筋肉内、静脈内、皮下、鼻又は局所)によって投与される。化合物が投与される際の形状は、投与ルートによって決定される。このような形状としては、カプセル及び錠剤処方(経口及び直腸投与用)、液体処方(経口、静脈内、筋肉内又は皮下投与用)及び遅放出マイクロキャリヤー(直腸、筋肉内又は静脈内投与用)が含まれる(これらに限定されない)。処方は、生理学的に許容されるビヒクル及び任意のアジュバント、香料、色素及び保存料も含有できる。生理学的に許容される好適なビヒクルとしては、例えば、食塩水、滅菌水、リンゲル溶液、及び等張食塩水が含まれる。化合物の特異な用量レベルは、例えば、特殊な調製物の生物学的活性、治療を受ける個人の年齢、体重、性別及び一般的健康状態を含む多数の要素に左右される。
【0019】
下記の実施例は、本発明がさらに充分に理解されるように、説明のために例示するものである。これら実施例は、他に特に表示しない限り、本発明の範囲を制限するものではない。
【0020】
調製されるカンナビミメティックインドール誘導体は、一般に、下記の例示的な構造式1及び2を参照して記述される。
【0021】
例示的な構造式1で表される本発明の化合物としては、ラセミ体及び2つの鏡像異性体の両方が含まれ、これらを表1にリストアップする。
【0022】
例示的構造式1
【化3】
【0023】
表1のすべての物質に関するalk-Xは、1-(N-メチル-2-ピペリジニル)メチルである。
【表1−1】
【表1−2】
驚くべきことには、化合物2−7及び2−24によって例示されるように、すべてのケースにおいて、+配置(R配置)は、CB2受容体に関するより大きい選択性及びCB2受容体に関するより大きい親和性を有する。
【0024】
ヒトの組織サンプルを使用する下記の方法によって、ヒトCB2受容体への結合親和性について、化合物2−7をテストした。該化合物は、驚くほど強力なカンナビノイドであることが確認された。
【0025】
例示的構造式2
【化4】
【0026】
【表2−1】
【表2−2】
【表2−3】
【表2−4】
【0027】
化合物の調製:
上記物質は、一般に、スキーム1に従って調製した。ただし、インドールの1位のアルキル化については、アセトキシルアルキルハロゲン化物の代わりに、N−メチル−2−ピペリジンメチル塩化物を使用する。
スキーム1
【化5】
【0028】
Z=NO2の場合、構造体は、スキーム2に概略される方法を使用することによって、異なる置換体に変換される。
スキーム2
【化6】
【0029】
スキーム1において使用するR3-COClは市販されいないが、スキーム3に従って調製される。
スキーム3
【化7】
【0030】
これらの酸塩化物をインドールの3位で結合した後、ここにあるニトロ基は、さらに、スキーム4に概略される方法に従って、アミノ、ヨード、アジド、及びイソチオシアナト基に変換される。
スキーム4
【化8】
【0031】
特殊な類似体の例を下記のようにして調製した。
【0032】
1 -( N - メチル - 2 - ピペリジニル ) メチル - 3 -( 3 - キノリンカルボニル )- 1H - インドール
無水のAlCl3 200 mg(1.5ミリモル)の無水塩化メチレン(8ml)懸濁液に、塩化メチレン5ml中の3-キノリンカルボニル塩化物287.4 mg(1.5ミリモル)を添加し、反応混合物を、室温(22−25℃)において30分間撹拌した。塩化メチレン5ml中の(N-メチル-2-ピペリジニル)メチル-1H-インドール228.3 mg(1.0ミリモル)を1.5時間で滴下し、混合物を36時間撹拌した。2M水酸化ナトリウム溶液20mlの添加によって反応を停止し、酢酸エチルによって抽出した(3×20ml)。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を除去した後、残留物(0.365g)を、クロマトグラフィー(シリカゲル,トルエン/トリエチルアミン:10/1)によって精製した。
【0033】
1 -( N - メチル - 2 - ピペリジニル ) メチル - 3 -( 1 - アダマンタンカルボニル )- 1H - インドール
無水の塩化メチレン10ml中に塩化ジエチルアルミニウム(1Mヘキサン溶液1.5ml,180.8 mg,1.5ミリモル)を含む撹拌した溶液に、1-アダマンタンカルボニル塩化物298.0 mg(1.5ミリモル)の溶液を、室温において添加し、反応混合物を15分間撹拌した。 (N-メチル-2-ピペリジニル)メチル-1H-インドール(228.3 mg,1.0ミリモル)の塩化メチレン(5ml)溶液を3分間で添加し、混合物を48時間撹拌、還流させた。2M水酸化ナトリウム溶液20mlの添加によって反応を停止し、酢酸エチルによって抽出し(3×20ml)、水にて数回、及び食塩水にて2回洗浄した。合わせた抽出液を、硫酸ナトリウム及び炭酸カリウムの混合物にて乾燥した。溶媒を除去した後、残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル,メタノール/酢酸エチル:1/1)によって精製した。
【0034】
1 -( N - メチル - 2 - ピペリジニル ) メチル - 3 -( 2 - ヨード - 5 - シアノ ) ベンゾイル - 1H - インドール
1-(N-メチル-2-ピペリジニル)メチル-3-(2-ヨード-5-アミノ)ベンゾイル-1H-インドール(111.6 mg,0.236ミリモル)を、塩化水素43mg(1.179ミリモル)を含有する水3ml(H2O 3ml中の38%HCl 101 ml)に溶解した。この溶液に、撹拌下、0℃において、水1ml中の亜硝酸ナトリウム16.64 mg(0.241ミリモル)を添加した。1時間後、得られたジアゾニウム塩を、60℃において、水1ml中にシアン化ナトリウム(28.25 mg(0.528ミリモル))及びシアン化第1銅(23.5 mg,0.264ミリモル)を含有する溶液に徐々に添加した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出し(3×15ml)、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を除去した後、クロマトグラフィー(シリカゲル,メタノール/酢酸エチル:1/2)にて精製した。
【0035】
一般的な調製法及び特殊な調製例に関する記載を理解するに当たり、当業者であれば、上記のリストアップした類似体の得るために、上記の方法を如何に変更すればよいかを知っているであろう。
【産業上の利用可能性】
【0036】
調製したカンナビノイド化合物を、CB2受容体結合親和性及びCB1受容体親和性についてテストした(CB2受容体に関する選択性を測定するため)。ここで使用するように、「結合親和性」は、IC50値(受容体の総数(Bmax)の50%を占めるために必要な類似体の濃度である)によって表される。IC50値が小さければ小さいほど、結合親和性は大きい。ここで使用するように、他の受容体と比べて、1の受容体に対して大きい結合親和性有する場合に、その化合物は「結合選択性」を有するものであると言われる。例えば、CB1に関するIC50値0.1nM及びCB2に関して10nMを有する化合物は、CB1受容体に関して100倍選択性である。結合親和性(Ki)は、ナノモル(nM)で表される。
【0037】
CB1受容体結合の調査のため、P.R. Doddら;「シナプトゾームの迅速調製法: 別法との比較」, Brain Res., 107-118 (1981)の方法に従って、ラットの前脳膜から膜を調製した。CB1カンナビノイド受容体に対する新規な類似体の結合性を、W.A. Devaneら;「ラットの脳におけるカンナビノイド受容体の決定及び特性表示」, Mol. Pharmacol., 34, 605-613 (1988)及びA. Charalambousら;「5'−アジドΔ8−THC:カンナビノイド受容体用の新規な光親和性ラベル」,J. Med. Chem., 35, 3076-3079 (1992)に記載されているようにして(変更を含む)評価した。
【0038】
予め−80℃で凍結した膜を、氷の上で解凍した。撹拌した懸濁液に、pH7.4のTME(25mM Tris-HCl緩衝剤,5mM MgCl2及び1mM EDTA)3容を添加した。懸濁液を4℃において30分間培養した。培養終了後、膜をペレット化し、TMEにて3回洗浄した。
【0039】
続いて、処理した膜を、下記の結合検定において使用した。膜約30μgを、シラナイズした96ウエルマイクロ滴定プレートにおいて、本質的に脂肪酸フリーの0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)、0.8nM [3H]CP-55,940及び各種濃度のテスト物質を含有するTMEと共に、30℃において1時間培養した。Packard Filertmate 196及びWhatman GF/Cフィルタープレートを使用して、直ちに、サンプルを濾過し、0.5%BSAを含有する洗浄緩衝剤(TME)にて洗浄した。乾燥したフィルタープレートに直接添加したMicroScint 20シンチレーションカクテルを使用して放射能を検出し、Packard Instruments製のTop-Countを使用してフィルタープレートをカウントした。100nM CP-55,940を使用して、非特異的結合を検定した。3つの独立した実験(2回計測法によって実施)から得られたデータを、[3H]CP-55,940に関する特異結合性(緩衝剤及び100nM CP-55,940を使用して決定)100%と0%との間で基準化した。4パラメーター非線形算定等式を使用して、基準化データを分析して、IC50値を得た。IC50値を算定するため、少なくとも2回の独立した実験(2回計測法によって実施)からのデータを使用し、そのIC50値を、Chengら;「阻害定数(Ki)及び酵素反応の50%阻害(IC50)を生ずる阻害剤の濃度の間の関係」,Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3102 (1973)の仮説を使用して、Ki値に変換した。
【0040】
CB2受容体結合の調査のため、実質的に、P.R. Doddら;「シナプトゾームの迅速調製法: 別法との比較」, Brain Res., 226, 107-118 (1981)の方法に従って、凍結したマウスの脾臓から膜を調製した。吸着による受容体のロスを最少とするため、全体を通して、シラナイズした遠心分離管を使用した。CB1結合検定と同様にして、CB2結合検定を行った。結合親和性(Ki)は、ナノモル(nM)で表される。構造、結合親和性及び選択性を表1に示した。
【0041】
表1及び2に示す結果から理解されるように、化合物のいくつか(例えば、2−7)は、CB2に関する大きい親和性を示す。ここに記載の本発明の化合物は、治療上有効な量で投与される際、各種の疾患の病状を治療するために有効な効果を提供することに関して高い潜在性を有する。当然のことながら、本発明は、各種の生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体、及び上記の本発明の化合物の混合物も包含する。
【0042】
さらに、ヨウ化物及びフッ化物を含有する化合物のいくつか(例えば、2−7又は2−24)は、カンナビノイド受容体の分布をインビボで画像化するための有効な強力な放射性プローブである。さらに、アジド含有化合物は、カンナビノイド受容体の結合ポケットを特定するための親和性プローブとして有効である。
【0043】
説明のため、本発明の好適な具体例を示したが、上記記載は、本発明を限定するものではない。従って、当業者であれば、本発明の精神及び範囲内において、各種の変形、選択及び変更をなすことができるであろう。
Claims (13)
- 下記構造式Iで表される化合物、及びその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物。
構造式I
- Zが水素であり:AlkがC1−2アルキル基であり:Xが、独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも1つのへテロ原子を含む5,6又は7員複素環式環;独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも1つのへテロ原子を含む置換5,6又は7員複素環式環;二環式環;又は独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも1つのへテロ原子を含む二環式環であり:Rが水素であり:Yがカルボニルであり:及びArが、アダマンチル;アゾアダマンチル;フェニル;ナフチル;9−アントラセニル;ピリジニル;キノリニル;イソキノリニル;キナゾリニル;脂肪族二環式環;アザ二環式環;それぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、イソチオシアナト、シアノ、COOH、CONR3R4(ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル又は置換アルキルである)、NCOR3R4(ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、CF3である)、SO2NR3R4(ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル又はCF3である)から選ばれる2以下の置換基をもつ前記のもののいずれか;又は前記のもののいずれかの塩である、請求項1記載の化合物。
- ZがHであり;RがHであり;及びArが2−ヨード−5−ニトロフェニルである、請求項1記載の化合物。
- ZがHであり;RがHであり;及びArが2−ヨードフェニルである、請求項1記載の化合物。
- 下記構造式IIで表される化合物、及びその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物。
構造式 II
- ZがHであり;RがHであり;R1がCH3であり;R2がHであり;及びArが2−ヨード−5−フェニルである、請求項5記載の化合物。
- ZがHであり;RがHであり;R1がCH3であり;R2がHであり;及びArが2−ヨードフェニルである、請求項5記載の化合物。
- 治療上有効な量の、下記構造式Iで表される化合物、又はその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物を含有してなる医薬調製物。
構造式I
- 個人又は動物においてカンナビノイド受容体を刺激する方法において、個人又は動物に、治療上有効な量の、下記構造式Iで表される、カンナビミメティック化合物、及びその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物を投与することを特徴とする、カンナビノイドイド受容体を刺激する方法。
構造式I
- 個人又は動物においてCB2カンナビノイド受容体を選択的に刺激する方法において、個人又は動物に、治療上有効な量の、下記構造式Iで表される化合物、又はその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物を投与することを特徴とする、CB2カンナビノイドイド受容体を選択的に刺激する方法。
一般式I
- 個人又は動物において生理学的効果を提供する方法において、個人又は動物に、治療上有効な量の、下記構造式Iで表される化合物、又はその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物を投与することを特徴とする、生理学的効果を提供する方法。
構造式I
- 個人又は動物において病状を治療する方法において、このような治療を必要とする個人又は動物に、特定量の、下記構造式Iで表される化合物、又はその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物を投与することを特徴とする、病状を治療する方法。
構造式I
- 個人又は動物において生理学的効果を提供する方法において、個人又は動物に、治療上有効な量の、下記構造式Iで表される化合物、又はその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物を投与することを特徴とする、生理学的効果を提供する方法。
構造式I
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