JP2007526266A - 不安、抑うつ及びてんかんの処置のためのgabaレセプターリガンドとしての4−(スルファニル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン誘導体及び関連する化合物 - Google Patents
不安、抑うつ及びてんかんの処置のためのgabaレセプターリガンドとしての4−(スルファニル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン誘導体及び関連する化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Xは、−S−又は−NH−であり;
R1は、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル又はアリール−O−アルキルであり、ここでアリール基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又は低級ハロゲン−アルキルからなる群より選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており;
R2は、水素、低級アルキル又はシクロアルキルであり;
R3/R4は、それらが結合しているN原子と一緒になって、非芳香族の5、6又は7員環を形成してもよく、これは、N原子に加えて、O、S又はNからなる群より選択される1個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、ここでこの環は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−NR2、−CONR2、−CO−低級アルキル又はベンジルで場合により置換されているか;或いは
それらが結合しているN原子と一緒になって、少なくとも2つの環を含有する複素環系を形成してもよく、これは、N又はOからなる群より選択される1又は2個の追加のヘテロ原子を含有してもよく;
R5は、水素又は低級アルキルであり;
Rは、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びに
薬学的に適切なその酸付加塩に関する。
4−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン、
4−(6−メチル−2−ペンチルスルファニル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン、
4−(2−ヘキシルスルファニル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン、
4−(2−へキシルスルファニル−6−エチル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン及び
4−〔1−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−エチル〕−モルホリン
である。
2−へキシルスルファニル−4−メチル−6−ピロリジン−1−イルメチル−ピリミジン、
2−へキシルスルファニル−4−メチル−6−(2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリミジン、
4−(2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン及び
4−(シス−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン
である。
4−〔2−(4−tert−ブチル−ベンジルスルファニル)−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル〕−モルホリン
である。
(1S,5S)−3−(2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド〔1,2−α〕〔1,5〕ジアゾシン−8−オンである。
R5が水素である式Iの化合物が最も好ましい。
本発明の更なる目的は、R5がメチルであるか、又はXが−NH−である、更なる化合物である。
a)式V:
b)下記式:
c)式XI:
d)下記式:
所望であれば、得られる式Iの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること
により本発明に従って製造することができる。
TEA=トリエチルアミン
THF=テトラヒドロフラン
OXONE(登録商標)=一過硫酸カリウムトリプル塩
DCM=4−(ジシアノメチレン)−2−メチル−6−(4−ジメチルアミノスチリル)−4H−ピラン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
チオ尿素及び式:R1Brの対応する化合物、例えば1−ブロモヘキサンを窒素下でアルコール中、例えばエタノール中で約20時間加熱還流する。アルコールを蒸発させ、通常の単離及び精製の後、式VI−aの対応するイソチオ尿素臭化水素酸塩を得る。
式:R1CNのシアニド及びヒドロキシルアミン塩酸塩をアルコール、例えばエタノールに溶解し、トリエチルアミンで処理する。単離及び精製の後、対応するN−ヒドロキシ−アミジンを得る。
工程bで得られたN−ヒドロキシ−アミジンとアルコール、例えばエタノールの溶液に、新しいラネーニッケル及びメタンスルホン酸(MsOH)を加える。反応混合物を水素雰囲気下、室温で約3時間撹拌する。単離及び精製の後、対応するアミジンメシラートを得る。
A1)K2CO3、MeOH、0〜20℃
A2)iPrMgCl、THF、−20℃又はBuLi、THF、−70℃
A3)TEA、THF、20℃又はNaOMe、MeOH
A4)OXONE(登録商標)(一過硫酸カリウムトリプル塩)、MeOH
A5)THF、20℃
N,O−ジメチル−ヒドロキシルアミンHClを窒素下でDCM中に懸濁し、氷中で冷却する。トリエチルアミンをゆっくりと加え、次に塩化アセチルをゆっくりと加えると、氷冷及びゆっくりとした添加にもかかわらず、温度は約20℃に達した。冷却しないで撹拌を約30分間続ける。抽出及び精製の後、N−メトキシ−N−メチル−アセトアミドを得る。
或いは
N,O−ジメチル−ヒドロキシルアミンHClを窒素下でDCM中に懸濁し、氷中で冷却する。トリエチルアミンをゆっくりと加え、次にシクロプロパンカルボニルクロリドをゆっくりと加える。冷却しないで撹拌を1時間続ける。抽出:2×DCM、1×1N HCl、1×NaCl。蒸留:75℃/20mbar。シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得る。
式:HNR3R4(II)の化合物、例えばモルホリンをアルコール、例えばMeOHに溶解し、窒素下で氷中で冷却し、次に、炭酸カリウム及び臭化プロパルギルを氷中で撹拌しながら加える。冷却しないで撹拌を約4時間続けた。得られた懸濁液を通常の方法で処理する。式IIIの化合物、例えば4−プロパ−2−イニル−モルホリンを得た。
工程A1で得られた化合物を窒素下でTHFに溶解し、約−40℃に冷却する。次にTHF中のイソプロピルマグネシウムクロリドの溶液を、温度を−20℃未満に保持しながら加える。−40〜−30℃で撹拌を約30分間続ける。別のフラスコの中で、式IVの化合物、例えばN−メトキシ−N−メチルアセトアミドを窒素下でTHFに溶解し、氷/MeOHで−10℃に冷却する。上記で調製したグリニャール溶液を、容器1中で僅かに正圧の窒素下でテフロン管を介してWeinrebアミド溶液に−10℃で移した。−10〜0℃で撹拌を約2時間続ける。得られた懸濁液を通常の方法で処理する。式Vの化合物、例えば5−モルホリン−4−イル−ペンタ−3−イン−2−オンを得た。
工程A2で得られた化合物、例えば5−モルホリン−4−イル−ペンタ−3−イン−2−オン及び式VI−aの化合物、例えば、2−へキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩を窒素下でDMFに溶解し、次にN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、室温での撹拌を約18時間続ける。得られた懸濁液を通常の方法で処理する。式Iaの化合物、例えば4−(2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリンを得た。
工程A3で得られた式Iaの化合物、例えば4−(2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリンをMeOHに溶解し、一過硫酸カリウムトリプル塩(OXONE(登録商標))で約2時間処理する。式VIIの化合物、例えば4−(2−ヘキシルスルホニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリンを得た。
THF中に溶解した、工程A4で得られた式VIIの化合物及び式:R1NH2のアミンを20℃で一晩撹拌する。式Ibの化合物を得た。
B1)BuLi、THF、−70℃〜−30℃
B2)TEA、THF、20℃
B3)4N HCl又はTFA/H2O
B4)NaBH3CN若しくはpyBH3、EtOH/AcOH 10:1、20℃又はTi(OiPr)4、未希釈、NaBH3CN、iPrOH
プロパルギルアルデヒドジエチルアセタールをアルゴン下でTHFに溶解し、−70℃に冷却する。次にヘキサン中のブチルリチウムの溶液を加え、撹拌を−30℃で約30分間続ける。次にTHF中の式IVの対応する化合物、例えばN−メトキシ−N−メチルアセトアミドを加える。−30℃で30分後、反応を、飽和NH4Cl溶液の添加で停止させた。通常の処理の後、式IXの対応する化合物、例えば5,5−ジエトキシ−ペンタ−3−イン−2−オンを得た。
工程B1で得られた化合物、例えば5,5−ジエトキシ−ペンタ−3−イン−2−オン及び式VI−aの対応する化合物、例えば2−へキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩を窒素下でTHFに溶解する。次にトリエチルアミンを、氷浴で冷却して温度を20℃に保持しながら、ゆっくりと加える。懸濁液を冷却しないで約5時間撹拌する。得られた生成物、例えば4−ジエトキシメチル−2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジンを通常の方法で処理する。
工程B2で得られた化合物、例えば4−ジエトキシメチル−2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジンをTHF及びH2SO4水溶液に溶解し、50℃で約33時間加熱する。次に溶液を冷Na2CO3溶液に注ぎ、常法で処理する。式XIの化合物、例えば2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−カルボアルデヒドを得た。
工程B3で得られた式XIの化合物、例えば2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−カルボアルデヒドをエタノール及び酢酸に溶解する。次に式IIの化合物、例えばピロリジン及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを20℃でゆっくりと加え、撹拌を約24時間続ける。反応混合物を常法で処理する。式Iaの化合物、例えば2−ヘキシルスルファニル−4−メチル−6−ピロリジン−1−イルメチル−ピリミジンを得た。
アセトン中の3−ヘキシン−2,5−ジオールの溶液を窒素下で氷中で冷却する。ジョーンズ試薬(45mmol、4M H2SO4中の2M CrO3)を2時間かけて5℃でゆっくりと加える。得られた緑色の溶液をクロム塩からデカントし、AcOEt及び飽和NaCl溶液で抽出した。粗生成物を精製する。式XIIの5−ヒドロキシ−ヘキサ−3−イン−2−オンを得た。
5−ヒドロキシ−ヘキサ−3−イン−2−オン及び式VI−aの化合物、例えば2−へキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩をTHFに溶解する。次にトリエチルアミンを加え、撹拌を約3時間続ける。得られた生成物を単離し、精製する。式XIIIの化合物、例えば1−(2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−エタノールを得た。
工程C2で得られた化合物、例えば1−(2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−エタノールを窒素下でアセトンに溶解する。次に4M H2SO4 100mL中のCrO3 20gから調製されたジョーンズ試薬を滴加する。20℃で約2時間撹拌した後、得られた溶液を常法により単離し、精製する。式XIVの化合物、例えば1−(2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−エタノンを得た。
式XIVの化合物、例えば1−(2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−エタノン及び式IIの化合物、例えばモルホリンをオルトチタン酸テトライソプロピルに溶解し、約80℃で16時間加熱する。溶液を2−プロパノールで希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウムにより約20℃で6時間処理する。式Icの得られた生成物、例えば4−〔1−(2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−エチル〕−モルホリンを常法により単離し、精製する。
ヒトGABABR1aR2a及びGα16を安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、ポリ−D−リジンで処理した96ウエルの黒色/透明底プレート(BD Biosciences, Palo Alto, CA)中に5×104細胞/ウエルで接種した。24時間後、細胞を、ローディングバッファー(1×HBSS、20mM HEPES、2.5mMプロベネシド)中の4μMFlou−4アセトキシメチルエステル(カタログ番号F−14202、Molecular Probes, Eugene, OR)により37℃で90分間ロードした。ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)(10×)(カタログ番号14065−049)及びHEPES(1M)(カタログ番号15630−056)をInvitrogen, Carlsbad, CA から購入した。プロベネシド(250mM)(カタログ番号P8761)は、Sigma, Buchs, Switzerland からであった。細胞をローディングバッファーで5回洗浄して過剰染料を取り除き、細胞内カルシウム動員〔Ca2+〕iを、前に記載されているように(Porter et al., Br. J. Pharmacol, 128, 13-20, 1999)、蛍光プレートリーダー(FLIPR, Molecular Devices, Menlo Park, CA) を使用して測定した。エンハンサーを、GABAの適用の15分前に適用した。GABAシフトアッセイでは、GABA(0.0003〜30μM)の濃度反応曲線を10μMのエンハンサーの不在下又は存在下で決定した。GABAシフトは、Log〔EC50(GABA+10μMエンハンサー)/EC50(GABA単独)〕として定義される。エンハンサーそれぞれの最大増強作用率(%Emax)及び効力(EC50値)を、10nMのGABA(EC10)の存在下でのエンハンサー(0.001〜30μM)の濃度反応曲線から決定した。反応を、10μM GABA単独(100%と考慮される)及び10nM GABA単独(0%と考慮される)により誘発される最大刺激作用に対して標準化された、蛍光のピーク増加マイナス基底として測定した。データを、式:Y=100+(Max−100)/(1+(EC50/〔薬剤〕)n)〔式中、Maxは最大作用であり、EC50は最大作用の半分を誘発する濃度であり、そしてnはヒル勾配である〕に当てはめた。
1.項目1、2、3及び4を混合し、精製水で造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥する。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.項目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
1.項目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.項目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド
N,O−ジメチル−ヒドロキシルアミンHCl(100g、1025mmol)を窒素下でDCM(1000mL)中に懸濁し、氷中で冷却した。トリエチルアミン(300mL、2152mmol)をゆっくりと加え、次に塩化アセチル(76.5mL、1076mmol)をゆっくりと加えると、氷冷及びゆっくりとした添加にもかかわらず、温度は約20℃に達した。冷却しないで撹拌を30分間続けた。抽出:1×DCM、1×1N HCl、2×飽和NaCl溶液。42℃/20mbarでの蒸留により、無色の油状物69g(65%)を得た。
N,O−ジメチル−ヒドロキシルアミンHCl(40g、410mmol)を窒素下でDCM(400mL)中に懸濁し、氷中で冷却した。トリエチルアミン(63mL、451mmol)をゆっくりと加え、次にシクロプロパンカルボニルクロリド(41mL、451mmol)をゆっくりと加えた。冷却しないで撹拌を1時間続けた。抽出:2×DCM、1×1N HCl、1×NaCl。蒸留:75℃/20mbar。無色の油状物32.5g(61%)を得た。
2−へキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩
チオ尿素(50g、657mmol)及び1−ブロモヘキサン(119mL、723mmol)を窒素下でエタノール(500mL)中で20時間加熱還流した。エタノールを蒸発させ、濃油状物をジエチルエーテル(500mL)中で撹拌した。生成物が自発的に沈殿した。濾過した後、白色の結晶144.5g(91%)、融点75℃を得た。
(2E,6E)−1−ブロモ−3,7,9−トリメチル−デカ−2,6−ジエンを使用した同様の方法による。
4−メチル−ベンジルブロミドを使用した同様の方法による。
1−((E)−3−ブロモ−プロペニル)−3−メチル−ベンゼンを使用した同様の方法による。
4−tert−ブチル−ベンジルブロミドを使用した同様の方法による。
1−ブロモ−3−フェニルプロパンを使用した同様の方法による。白色の固体25.9g(72%)、融点96℃を得た。
2−ブロモ−4−メチル−ペンタンを使用した同様の方法による。
1−ヨードブタンを使用した同様の方法による。
4−フェノキシブチルブロミドを使用した同様の方法による。
シアン化オクチル(2g、14mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(2.495g、36mmol)をEtOH(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(5mL、36mmol)により還流下で一晩処理した。抽出:AcOEt/水。シリカゲルクロマトグラフィー:ヘプタン/AcOEt 1:2により白色の固体(0.65g、26%)を得た。MS:m/z=173(M+H)。
エタノール(5mL)中のN−ヒドロキシ−ノナンアミジン(0.6g、3.48mmol)の溶液に、新しいラネーニッケル(0.05g)及びメタンスルホン酸(0.08ml、1.26mmol)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、20℃で3時間撹拌した。セライトでの濾過及び蒸発により、明緑色の油状物(0.5g、56%)を得た。MS:m/z=157(M+H)。
4−プロパ−2−イニル−モルホリン
モルホリン(100ml、1.148mol)をMeOH(1L)に溶解し、窒素下で氷中で冷却し、次に炭酸カリウム(120g、0.63mol)及び臭化プロパルギル(124mL、1.148mol)を氷中で撹拌しながら加えた。冷却しないで撹拌を4時間続けた。白色の懸濁液を紙で濾過し、固体をMeOH(100ml)で洗浄し、MeOHを注意深く蒸発させた。白色の沈殿物をDCM(400ml)に懸濁し、紙により濾過し、注意深く蒸発させた。最後に油状物を60℃/16mbarで蒸留した。無色の油状物100g(70%)を得た。
5−モルホリン−4−イル−ペンタ−3−イン−2−オン
4−プロパ−2−イニル−モルホリン(22g、176mmol)を窒素下でTHF(40mL)に溶解し、−40℃に冷却した。次にTHF中のイソプロピルマグネシウムクロリドの2M溶液(97mL、193mmol)を、温度を−20℃未満に保持しながら加えた。−40〜−30℃で撹拌を30分間続けた。別のフラスコの中で、N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(20g、193mmol)を窒素下でTHF(40mL)に溶解し、氷/MeOHで−10℃に冷却した。上記で調製したグリニャール溶液を、容器1中で僅かに正圧の窒素下でテフロン管を介してWeinrebアミド溶液に−10℃で移した。発熱はなかった。−10〜0℃で撹拌を2時間続けた。得られた白色の懸濁液を氷と飽和NH4Cl溶液の1:1混合物(400mL)に注いだ。抽出:2×AcOEt、1×飽和NaCl溶液。黄色の油状物(26.1g、89%)として得た。ヘプタン/酢酸エチル1:2でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、褐色の油状物19.4g(66%)を得て、それを130℃/0.2mbarでKugelrohr中で蒸留した。黄色の油状物15.8g(53%)を得た。
実施例1
4−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン
5−モルホリン−4−イル−ペンタ−3−イン−2−オン(1g、6mmol)及び2−ヘキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩(1.06g、7mmol)を窒素下でDMF(10mL)に溶解し、次に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.1mL、24mmol)を加え、撹拌を室温で18時間続けた。DMFを蒸発させた。生成物をAcOEt(2×50mL)、NH4Clの飽和溶液(2×50mL)で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘプタン/酢酸エチル勾配を用いるアミノ化したシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄色の液体440mg(24%)を得た。MS:m/z=310(M+H)。
4−(6−メチル−2−ペンチルスルファニル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン
N−ペンチルイソチウロニウム塩酸塩を使用した同様の方法による。褐色の油状物260mg(29%)を得た。MS:m/z=296(M+H)。
4−〔6−メチル−2−((2E,6E)−3,7,9−トリメチル−デカ−2,6−ジエニルスルファニル)−ピリミジン−4−イルメチル〕−モルホリン
2−チオ−2−(3,7,9−トリメチル−2,6−デカジエニル)プソイド-尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。無色の油状物300mg(35%)を得た。MS:m/z=404(M+H)。
4−〔6−メチル−2−((E)−3−フェニル−アリルスルファニル)−ピリミジン−4−イルメチル〕−モルホリン
2−((E)−3−フェニル−アリル)−イソチオ尿素を使用した同様の方法による。無色の油状物300mg(34%)を得た。MS:m/z=342(M+H)。
4−〔2−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル〕−モルホリン
2−(p−メトキシベンジル)−2−チオプソイド尿素を使用した同様の方法による。無色の油状物414mg(40%)を得た。MS:m/z=346(M+H)。
4−〔6−メチル−2−(4−メチル−ベンジルスルファニル)−ピリミジン−4−イルメチル〕−モルホリン
2−(4−メチル−ベンジル)−イソチオ尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。無色の油状物427mg(48%)を得た。MS:m/z=330(M+H)。
4−〔6−メチル−2−((E)−3−m−トリル−アリルスルファニル)−ピリミジン−4−イルメチル〕−モルホリン
2−((E)−3−m−トリル−アリル)−イソチオ尿素を使用した同様の方法による。黄色の油状物100mg(20%)を得た。MS:m/z=356(M+H)。
4−〔6−メチル−2−(4−フェノキシ−ブチルスルファニル)−ピリミジン−4−イルメチル〕−モルホリン
2−(4−フェノキシ−ブチル)−イソチオ尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。黄色の油状物100mg(18%)を得た。MS:m/z=374(M+H)。
4−(2−ブチルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン
2−ブチル−イソチオ尿素ヨウ化水素酸塩を使用した同様の方法による。黄色の油状物100mg(23%)を得た。MS:m/z=282(M+H)。
4−〔2−(1,3−ジメチル−ブチルスルファニル)−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル〕−モルホリン
2−(1,3−ジメチル−ブチル)−イソチオ尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。黄色の油状物100mg(20%)を得た。MS:m/z=310(M+H)。
4−〔2−(4−tert−ブチル−ベンジルスルファニル)−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル〕−モルホリン
2−(4−tert−ブチル−ベンジル)−イソチオ尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。黄色の油状物200mg(32%)を得た。MS:m/z=372(M+H)。
4−〔6−メチル−2−(3−フェニル−プロピルスルファニル)−ピリミジン−4−イルメチル〕−モルホリン
2−(3−フェニル−プロピル)−イソチオ尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。黄色の油状物300mg(48%)を得た。MS:m/z=344(M+H)。
4−(2−エチルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン
2−エチル−2−チオプソイド尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。黄色の油状物1.5g(55%)を得た。MS:m/z=254(M+H)。
4−(6−メチル−2−オクチル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン
5−モルホリン−4−イル−ペンタ−3−イン−2−オン(0.2g、1.2mmol)及びノナンアミジンメシラート(0.5g、3mmol)をMeOH(5ml)に溶解し、MeOH中のナトリウムメチラート5.4M溶液(1.33ml、7mmol)により還流下で15時間処理した。MeOHを蒸発させ、混合物をAcOEt及び水で抽出した。粗生成物を、ヘプタン/AcOEt勾配の100:0〜80:20を用いるSi−アミンのクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の油状物(0.2g、54%)を得たMS:m/z=306.4(M+H)。
4−(2−エタンスルホニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン
4−(2−エチルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン(2g、6.4mmol)をMeOH(20mL)に溶解し、一過硫酸カリウムトリプル塩(5.57g、9mmol)で2時間処理した。濾過し、濾液を10%NaHSO3水溶液(10mL)と共に5分間撹拌し、次にAcOEt/H2Oで抽出した。ヘプタン/AcOEt 3:2〜2:3勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、無色の油状物(0.6g、36%)を得た。MS:m/z=286(M+H)。
実施例15
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(4−メチル−6−モルホリン−4−イルメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
THF(2mL)に溶解した、4−(2−エタンスルホニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン(0.2g、0.55mmol)及び3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.51g、2.1mmol)を20℃で一晩撹拌した。蒸発させ、AcOEt(40ml)及びNaHCO3(40ml)で抽出した。AcOEt/ヘプタン2:1でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、明黄色の油状物(60mg、20%)を得た。MS:m/z=435(M+H)。
5,5−ジエトキシ−ペンタ−3−イン−2−オン
プロパルギルアルデヒドジエチルアセタール(40g、312mmol)をアルゴン下でTHF(200mL)に溶解し、−70℃に冷却した。次に、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液(234mL、374mmol)を加え、撹拌を−30℃で30分間続けた。次にTHF(10mL)中のN−メトキシ−N−メチルアセトアミド(38.6g、374mmol)を加えた。−30℃で30分後、反応を、飽和NH4Cl溶液(20mL)の添加で停止させた。生成物をAcOEt(2×200mL)、NH4Clの飽和溶液(2×200mL)で抽出し、乾燥し、濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル勾配100:0〜95:5を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、無色の油状物38.5g(72%)を得た。GC/MS:m/z=232(M)。
3,3−ジエトキシ−1−プロピン(10mL、70mmol)をアルゴン下でTHF(200mL)に溶解し、−70℃に冷却した。次にヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液(48mL、77mmol)を−70℃でゆっくりと加え、次に−30℃に温めさせ、−30℃で30分間撹拌し、次に再び−70℃に冷却した。トリフルオロ酢酸エチル(9.2mL、77mmol)を−70℃で一度に加え(温度は−50℃に上昇した)、次に冷却しないで−30℃に達するまで撹拌し、次に飽和NH4Cl溶液(20mL)で停止させた。抽出:2×AcOEt、1×飽和NH4Cl、1×飽和NaCl。ヘプタン/酢酸エチル5:1でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、橙色の油状物4.94g(31%)を得た。GC/MS:m/z=223(MH)。
3,3−ジエトキシ−1−プロピン(10mL、70mmol)をアルゴン下でTHF(150mL)に溶解し、−70℃に冷却した。次にヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液(48mL、77mmol)を−70℃でゆっくりと加え、次に−30℃に温めさせ、−30℃で30分間撹拌し、次に再び−70℃に冷却した。シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド(10g、77mmol)を−70℃で一度に加え(温度は−50℃に上昇した)、次に冷却しないで0℃に達するまで撹拌し、次に飽和NH4Cl溶液(20mL)で停止させた。抽出:2×AcOEt、1×飽和NH4Cl、1×飽和NaCl。粗褐色の油状物(15g)を、ヘプタン/酢酸エチル10:1でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。黄色を帯びた油状物6g(43%)を得た。MS:m/z=151(M)。
3,3−ジエトキシ−1−プロピン(10mL、70mmol)をアルゴン下でTHF(50mL)に溶解し、−70℃に冷却した。次にヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液(48mL、77mmol)を−70℃でゆっくりと加え、次に−40℃に温めさせ、−40℃で15分間撹拌し、次に再び−70℃に冷却した。DMF(6mL、77mmol)を−70℃で加え、次に冷却しないで−10℃に達するまで撹拌し、次に飽和NH4Cl溶液(10mL)で停止させた。抽出:AcOEt、飽和NH4Cl溶液。クロマトグラフィー:ヘプタン/酢酸エチル95:5。揮発性で無色の油状物300mg(2.7%)を得て、それを次の工程に直接使用した。
4−ジエトキシメチル−2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン
5,5−ジエトキシ−ペンタ−3−イン−2−オン(15g、88mmol)及び2−ヘキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩(23g、97mmol)を窒素下でTHF(150mL)に溶解した。次にトリエチルアミン(27mL、194mmol)を、氷浴で冷却して温度を20℃に保持しながら、ゆっくりと加えた。懸濁液を冷却しないで5時間撹拌した。生成物をAcOEt、飽和NH4Cl溶液で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘプタン/AcOEt 20:1のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物22.3g(80%)及び黄色の副産物2.8gを得た。
5,5−ジエトキシ−1,1,1−トリフルオロ−ペンタ−3−イン−2−オン(2g、8.9mmol)及び2−ヘキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩(2.4g、9.8mmol)を窒素下でTHF(20mL)に溶解した。次にトリエチルアミン(2.7mL、19.6mmol)をゆっくりと加えた。反応は発熱性(40℃)であった。懸濁液を20℃で4時間撹拌した。生成物をAcOEt、飽和NH4Cl溶液で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘプタン/AcOEt 20:1のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物2.5g(76%)を得た。MS:m/z=367(M+H)。
1−シクロプロピル−4,4−ジエトキシ−ブタ−2−イン1−オン(2g、10mmol)及び2−ヘキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩(2.7g、11.2mmol)を窒素下でTHF(20mL)に溶解した。次にトリエチルアミン(3.1mL、22.4mmol)をゆっくりと加えた。反応は僅かに発熱性(28℃)であった。懸濁液を20℃で5時間撹拌した。生成物をAcOEt、飽和NH4Cl溶液で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘプタン/酢酸エチル95:5のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物2.86g(83%)を得た。MS:m/z=339(M+H)。
4,4−ジエトキシ−ブタ−2−イナール及び2−ヘキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩(300mg、1.9mmol)(509g、2.1mmol)を窒素下でTHF(3mL)に溶解した。次にトリエチルアミン(0.6mL、4.2mmol)を加えた。次に懸濁液を20℃で一晩撹拌した。生成物をAcOEt、飽和NH4Cl溶液で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘプタン/酢酸エチル95:5のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物260mg(45%)を得た。MS:m/z=299(M+H)。
2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−カルボアルデヒド
4−ジエトキシメチル−2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン(19g、60.8mmol)をTHF(100mL)及び4N H2SO4水溶液(100mL)に溶解し、50℃で33時間加熱した。冷10%Na2CO3溶液(400mL)に注ぎ、酢酸エチル及びNaCl飽和溶液で抽出した。粗油状物を、ヘプタン/DCM勾配の100:0〜67:33を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油状物10.7g(74%)を得た。
4−ジエトキシメチル−2−ヘキシルスルファニル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン(1.6g、4.4mmol)を、トリフルオロ酢酸(15mL)及び水(1.5mL)中、20℃で10時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル、飽和Na2CO3溶液及び飽和NaCl溶液で抽出した。黄色の油状物1.18g(92%)を得た。MS:m/z=311(M+H+H2O、水和物)。
4−シクロプロピル−6−ジエトキシメチル−2−ヘキシルスルファニル−ピリミジン(2.7g、8mmol)をTHF(13mL)及び4N HCl(13mL)に溶解し、20℃で19時間撹拌した。反応混合物を冷10%Na2CO3(100mL)に注ぎ、AcOEtで2回、飽和NaCl溶液で1回抽出した。粗生成物を、勾配100:0〜67:33のヘプタン/DCMでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油状物2g(94%)を得て、それを冷蔵庫中に放置して凝固させた。MS:m/z=264(M)。
4−ジエトキシメチル−2−ヘキシルスルファニル−ピリミジン(250mg、0.8mmol)をTHF(5mL)及び4N HCl(5mL)中、20℃で64時間撹拌した。反応混合物を冷10%Na2CO3に注ぎ、AcOEtで2回、飽和NaCl溶液で1回抽出した。粗生成物を、ヘプタン/AcOEt 10:1でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油状物138mg(73%)を得た。MS:m/z=224(M)。
実施例16
2−へキシルスルファニル−4−メチル−6−ピロリジン−1−イルメチル−ピリミジン
2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−カルボアルデヒド(0.1g、0.42mmol)をエタノール(1mL)及び酢酸(0.1mL)に溶解した。次にピロリジン(0.07mL、1mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(26mg、0.4mmol)を20℃でゆっくりと加え、撹拌を24時間続けた。反応混合物を蒸発乾固し、最小量のDMF(0.8mL)に溶解し、アセトニトリル−水勾配を用いるYMC combiprep ODS-AQ カラム(75×20mm iD、S−5μM、12nm)の分取HPLCクロマトグラフィーにより直接精製した。黄色の液体34.7mg(28%)を得た。MS:m/z=294(M+H)。
1−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−ピロリジン−3−オール
3−ピロリジノールを使用した同様の方法による。MS:m/z=310(M+H)。
〔1−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−ピロリジン−3−イル〕−ジメチル−アミン
3−(ジメチルアミノ)ピロリジンを使用した同様の方法による。MS:m/z=337(M+H)。
2−へキシルスルファニル−4−メチル−6−ピペリジン−1−イルメチル−ピリミジン
ピペリジンを使用した同様の方法による。MS:m/z=308(M+H)。
8−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ〔4.5〕デカン
1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ(4.5)デカンを使用した同様の方法による。MS:m/z=366(M+H)。
1−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−ピペリジン−3−カルボン酸アミド
ニペコトアミドを使用した同様の方法による。MS:m/z=351(M+H)。
4−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン
3,5−ジメチル−ピペリジンを使用した同様の方法による。MS:m/z=336(M+H)。
1−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−ピペリジン−4−オール
4−ヒドロキシピペリジンを使用した同様の方法による。MS:m/z=324(M+H)。
2−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−デカヒドロ−イソキノリン
デカヒドロイソキノリンを使用した同様の方法による。MS:m/z=362(M+H)。
1−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−4−メチル−〔1,4〕ジアゼパン
N−メチルホモピペラジンを使用した同様の方法による。MS:m/z=337(M+H)。
2−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用した同様の方法による。MS:m/z=356(M+H)。
1−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−アゼパン
ヘキサメチレンイミンを使用した同様の方法による。MS:m/z=322(M+H)。
(2S,6R)−4−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−2,6−ジメチル−モルホリン
シス−2,6−ジメチルモルホリンを使用した同様の方法による。MS:m/z=338(M+H)。
1−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−ピペリジン3−オール
3−ヒドロキシピペリジンを使用した同様の方法による。MS:m/z=324(M+H)。
4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン
N−エチルピペラジンを使用した同様の方法による。MS:m/z=337(M+H)。
2−へキシルスルファニル−4−メチル−6−(2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリミジン
2−メチルピペリジンを使用した同様の方法による。MS:m/z=322(M+H)。
1−〔4−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−1−イル〕−エタノン
N−アセチルホモピペラジンを使用した同様の方法による。MS:m/z=365(M+H)。
4−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−〔1,4〕オキサゼパン
ホモモルホリン塩酸塩を使用した同様の方法による。MS:m/z=323(M+H)。
4−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン
2,6−ジメチルピペラジンを使用した同様の方法による。MS:m/z=337(M+H)。
(1S,5S)−3−(2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド〔1,2−α〕〔1,5〕ジアゾシン−8−オン
(−)−シチシンを使用した同様の方法による。MS:m/z=413(M+H)。
1−ベンジル−4−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン
1−ベンジル−ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピンを使用した同様の方法による。MS:m/z=413(M+H)。
4−(2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン
2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−カルボアルデヒド(0.2g、1mmol)及び2,6−ジメチルピペリジン(0.23mL、2mmol)をオルトチタン酸テトライソプロピル(0.5mL)に溶解し、20℃で1時間撹拌した。溶液を2−プロパノール(5mL)で希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(105mg、2mmol)により20℃で20時間処理した。水(1mL)を加え、得られた沈殿物を濾取し、蒸発させた。生成物をAcOEt、飽和NH4Cl溶液で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル−水勾配を用いるYMC combiprep ODS-AQ カラム(75×20mm iD、S−5μM、12nm)の分取HPLCクロマトグラフィーにより精製した。無色の液体37mg(36%)を得た。MS:m/z=336(M+H)。
4−(シス−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン
シス−2,6−ジメチルピペリジンを使用した同様の方法による。MS:m/z=336(M+H)。
4−(2−ヘキシルスルファニル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン
2−ヘキシルスルファニル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−カルボアルデヒド(0.5g、1.7mmol)及びモルホリン(0.16mL、1.9mmol)をエタノール(5mL)及び酢酸(0.5mL)に溶解し、ボラン−ピリジン錯体(0.19mL、1.9mmol)により20℃で4時間処理した。反応混合物を蒸発乾固した。抽出:2×AcOEt、1×10%Na2CO3水溶液。目的生成物と、より極性のある還元アルデヒドとの混合物を得た。この混合物を、ヘプタン/酢酸エチル10:1〜1:1までの勾配を用いるSilicycleからのSi−アミンのクロマトグラフィーにより分離した。無色の油状物220mg(35%)を得た。MS:m/z=364(M+H)。
4−(6−シクロプロピル−2−へキシルスルファニル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン
6−シクロプロピル−2−ヘキシルスルファニル−ピリミジン−4−カルボアルデヒドから同様の方法による。無色の油状物342mg(54%)を得た。MS:m/z=336(M+H)。
4−(2−へキシルスルファニル−6−エチル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン
6−エチル−2−ヘキシルスルファニル−ピリミジン−4−カルボアルデヒドから同様の方法による。無色の油状物を得た。MS:m/z=324(M+H)。
4−(2−ヘキシルスルファニル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン
2−ヘキシルスルファニル−ピリミジン−4−カルボアルデヒドから同様の方法による。無色の油状物62mg(36%)を得た。MS:m/z=296(M+H)。
5−ヒドロキシ−ヘキサ−3−イン−2−オン
アセトン(50mL)中の3−ヘキシン−2,5−ジオール(5mL、45mmol)の溶液を窒素下、氷中で冷却した。ジョーンズ試薬(22ml、45mmol、4M H2SO4中の2M CrO3)を2時間かけて5℃でゆっくりと加えた。得られた緑色の溶液をクロム塩からデカントし、AcOEt及び飽和NaCl溶液で抽出した。粗生成物を、ヘプタン/AcOEt勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物2.2g(45%)を得た。
1−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−エタノール
5−ヒドロキシ−ヘキサ−3−イン−2−オン(2g、18mmol)及び2−ヘキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩(5.2g、21mmol)をTHF(10mL)に溶解した。次にトリエチルアミン(5.5mL、40mmol)を加え、撹拌を3時間続けた。反応は僅かに発熱性であった。混合物をAcOEt及び飽和HN4Cl溶液で抽出した。粗生成物を、ヘプタン/AcOEt勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の油状物2.8g(61%)を得た。MS:m/z=254(M)。
1−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−エタノン
1−(2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−エタノール(2.2g、8.65mmol)を窒素下でアセトン(20mL)に溶解した。次に4M H2SO4 100mL中のCrO3 20gから調製された2Mジョーンズ試薬(6.5mL、13mmol)を滴加した。20℃で2時間撹拌した後、得られた緑色の溶液をクロム塩からデカントし、AcOEt及び飽和NaCl溶液で抽出した。粗生成物を、ヘプタン/AcOEt勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶960mg(44%)を得た。MS:m/z=252(M)。
実施例43
4−〔1−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−エチル〕−モルホリン
1−(2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−エタノン(200mg、0.79mmol)及びモルホリン(138μL、1.58mol)をオルトチタン酸テトライソプロピル(0.5mL)に溶解し、80℃で16時間加熱した。褐色の溶液を2−プロパノール(5mL)で希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(32mg、0.5mmol)により20℃で6時間処理した。抽出:2×AcOEt、2×飽和NH4Cl溶液。クロマトグラフィー:Si−アミン、ヘプタン/酢酸エチル85:15。黄色の油状物86mg(34%)を得た。MS:m/z=324(M+H)。
Claims (20)
- 一般式I:
〔式中、
Xは、−S−又は−NH−であり;
R1は、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル又はアリール−O−アルキルであり、ここでアリール基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又は低級ハロゲン−アルキルからなる群より選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており;
R2は、水素、低級アルキル又はシクロアルキルであり;
R3/R4は、それらが結合しているN原子と一緒になって、非芳香族の5、6又は7員環を形成してもよく、これは、N原子に加えて、O、S又はNからなる群より選択される1個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、ここでこの環は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−NR2、−CONR2、−CO−低級アルキル又はベンジルで場合により置換されているか;或いは
それらが結合しているN原子と一緒になって、少なくとも2つの環を含有する複素環系を形成してもよく、これは、N又はOからなる群より選択される1又は2個の追加のヘテロ原子を含有してもよく;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
R5は、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びに
薬学的に適切なその酸付加塩。 - Xが−S−である、請求項1記載の化合物。
- R1がアルキルであり、そしてR3及びR4が、N原子と一緒になって5又は6員環を形成し、これが、追加のOヘテロ原子を含有してもよく、非置換であるか又は低級アルキルで置換されている、請求項2記載の化合物。
- R3及びR4が、N原子と一緒になってモルホリン環を形成する、請求項3記載の化合物。
- 化合物が、
4−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン、
4−(6−メチル−2−ペンチルスルファニル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン、
4−(2−ヘキシルスルファニル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン、
4−(2−へキシルスルファニル−6−エチル−ピリミジン−4−イルメチル)−モルホリン及び
4−〔1−(2−へキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−エチル〕−モルホリン
である、請求項4記載の化合物。 - R3及びR4が、N原子と一緒になってピロリジン又はピペリジン環を形成し、これが、低級アルキルで場合により置換されている、請求項3記載の化合物。
- 化合物が、
2−へキシルスルファニル−4−メチル−6−ピロリジン−1−イルメチル−ピリミジン、
2−へキシルスルファニル−4−メチル−6−(2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリミジン、
4−(2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン及び
4−(シス−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン
である、請求項6記載の化合物。 - R1が、低級アルキルで場合により置換されているアラルキルであり、そしてR3及びR4が、N原子と一緒になって5又は6員環を形成し、これが、追加のOヘテロ原子を含有してもよい、請求項2記載の化合物。
- 化合物が、4−〔2−(4−tert−ブチル−ベンジルスルファニル)−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル〕−モルホリンである、請求項8記載の化合物。
- R3及びR4が、N原子と一緒になって、少なくとも2つの環を含有する複素環系を形成し、それが、N又はOからなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含有してもよい、請求項2記載の化合物。
- 化合物が、(1S,5S)−3−(2−ヘキシルスルファニル−6−メチル−ピリミジン−4−イルメチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−メタノ−ピリド〔1,2−α〕〔1,5〕ジアゾシン−8−オンである、請求項10記載の化合物。
- R5が水素である、請求項1記載の式Iの化合物。
- R5がメチルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- Xが−NH−である、請求項1記載の式Iの化合物。
- GABABレセプターに関連する疾患の処置のための、1つ以上の、請求項1〜14のいずれか1項記載の式Iの化合物又は薬学的に許容しうるその塩と、不活性担体とを含有する薬剤。
- 不安、抑うつ、てんかん、統合失調症、認知障害、痙縮及び骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛及びコカインとニコチンに関連する依存症、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害又は胃腸障害の処置のための、請求項15記載の薬剤。
- 請求項1記載の式Iの化合物の調製方法であって、
a)式V:
で示される化合物を、式VI−a:
で示される化合物と反応させて、式Ia:
(式中、R1〜R4は請求項1と同義である)で示される化合物とすること、又は
b)下記式:
で示される化合物を、下記式:
で示されるアミンと反応させて、式Ib:
(式中、R1〜R4は請求項1と同義である)で示される化合物とすること、又は
c)式XI:
で示される化合物を、式II:
で示されるアミンと反応させて、式Ia:
(式中、R1〜R4は請求項1と同義である)で示される化合物を得ること、又は
d)下記式:
で示される化合物を、式II:
で示されるアミンと反応させて、式Ic:
(式中、R1〜R4は請求項1と同義である)で示される化合物を得ること、そして
所望であれば、得られる式Iの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること
を含む、方法。 - 請求項17に記載の方法又は同等な方法により調製される、請求項1に記載の式Iの化合物。
- 不安、抑うつ、てんかん、統合失調症、認知障害、痙縮及び骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛及びコカインとニコチンに関連する依存症、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害又は胃腸障害の処置のための薬剤の製造における、請求項1〜14のいずれか1項記載の式Iの化合物の使用。
- 本明細書に記載の発明。
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