CN100355758C - 胍衍生物及其作为神经肽ff受体拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的胍衍生物，其中，A代表一个具有3-6个可任意取代的碳原子的分子链，其中的一个碳原子可被-N(R’)-或者-O-取代；R’代表氢或者一取代基；骨架环仅含有噻唑部分的两个双键；通式(I)的碱性化合物的可药用的酸加成盐，含有酸基的式(I)化合物与碱形成的可药用的盐，含有羟基或羧基基团的式(I)化合物的可药用的酯及其水合物或者溶剂化物；其是部分已知和部分新颖的，显示具有阻断神经肽FF受体拮抗剂的效果。本发明用于治疗疼痛和痛觉过敏，在酒精、精神和尼古丁依赖情况下的除瘾综合症以及用于改善或消除这些依赖性，用于调节胰岛素分泌、食物摄取、记忆功能、血压以及电解质与能量平衡，用于治疗小便失禁。本发明可使用常规方法制备。

Description

胍衍生物及其作为神经肽FF受体拮抗剂的用途
本发明涉及通式I的胍衍生物
其中：
A代表一个具有3-6个可任意取代的碳原子的分子链，其中的一个碳原子可被-N(R’)-或者-O-取代；且R’代表氢或者一取代基；
上述的骨架环仅含有噻唑部分的两个双键；
式I的碱性化合物的可药用的酸加成盐，含有酸基团的式I的化合物和碱形成的可药用的盐，含有羟基或羧基基团的式I的化合物的可药用的酯及其水合物或者溶剂化物。
式I的胍衍生物含有一个或多个不对称中心，可以呈现为光学纯对映体、对映体的混合物，例如外消旋物，或者为光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映体的外消旋物或者非对映体的外消旋物的混合物。
开头所定义的产品是部分已知和部分新颖的，它们的特点是具有有价值的药效性能，起到神经肽FF受体拮抗剂的作用。
第一方面，本发明涉及开头所述的式I化合物以及同样在开头定义的其盐、酯、水合物和溶剂化物，作为神经肽FF受体拮抗剂的应用或者在制备相应的药物产品中的应用，特别是用于治疗疼痛和痛觉过敏，在酒精、精神和尼古丁依赖情况下的除瘾综合症以及用于改善或消除这些依赖性，用于调节胰岛素分泌、食物摄取、记忆功能、血压以及电解质与能量平衡，用于治疗小便失禁或者制备相应的药物产品。
本发明所治疗的疼痛可以是慢性、急性、长期或暂时的，这些疼痛可能起源自手术、外伤或病理；本发明的优点在于阻止了阿片耐药性和/或阿片依赖性。
回溯至1985年，发现神经肽FF(NPFF；H-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2[99566-27-5])即一种八肽，和神经肽AF(NPAF；H-Ala-Gly-Glu-Gly-Leu-Ser-Ser-Pro-Phe-Trp-Ser-Leu-Ala-Ala-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2[99588-52-0])即一种提及的十八肽，作为牛脑中枢神经系统的神经传递素(Yang et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1985，82(22)，7757-61)，并将它们最初表征为抗阿片肽类。由于羧基封端的酰胺化的神经肽与反式-Phe-Met-Arg-Phe-NH2抗血清具有反应性，因此把它们包括在FMRF-酰胺类肽中。这两类肽都具有疼痛调节性能，八肽具有更好的效果。这两类肽在鸦片依赖性的止痛和鸦片耐药性的加剧方面发挥着重要的作用(综述文章：Roumyand Zajac，Europ.J.Pharm.1998，345，1-11；Panula et al.，Prog.Neurobiol.1996，48，461-87)。令人感兴趣的是，在动物试验中，依赖用药方式的机理，NPFF同时表现出抗阿片作用和阿片原作用。由此NPFF可以逆转阿片的灵敏效果，且大脑中浓度的增加可能是阿片耐药性和依赖性的加剧的原因。例如，在老鼠身上，NPFF的大脑室内(i.c.v.)用药，降低了感受伤害的极限，并且减少了吗啡的止痛效果。将NPFF用药于吗啡耐药的老鼠身上，产生了脱瘾现象的症状。在i.c.v.注射抗NPFF的IgG后，吗啡的止痛效果在吗啡耐药的老鼠身上得以再现(Lake et al.，Neurosci.Lett.1991，132，29-32)。通过抗NPFF抗体的鞘内(i.t.)用药，NPFF的免疫中和增加了内源和外生的阿片所致的止痛作用。通过向脊髓(i.t.)中直接注射NPFF或NPFF类似物，获得了具有长期类似于阿片止痛的阿片原效果和提升的吗啡镇痛效果(Gouardères et al.，Eur.J.Pharmacol.1993，237，73-81；Kontinen and Kaso，Peptides 1995，16，973-977)。
根据其他一些报告，NPFF也对生理过程例如胰岛素分泌、调节摄食、记忆功能、调节血压和电解质平衡发生作用。(Panula et.al.，Prog.Neurobiol.1996，48，461-487)。
在各类哺乳动物中，例如人、老鼠、田鼠和牛，报到发现了一个基因，该基因把NPFF和NPAF作为一种常见的前体蛋白编码，由此前体蛋白最终分裂出这两种活性的肽(Perry et al.，FEBS Lett.1997，409，426-30；Vilimet al.，Mol.Pharmacol.1999，55，804-11)。在人体中，该前体的基因既表达在外围的各种器官中，也表达在中枢神经系统的各个区域中，特别是在小脑中(Elshourbagy et al.，J.Biol.Chem.2000，275(34)，25965-71)，而在老鼠中的这种表达仅仅限于中枢神经系统的特定区域例如丘脑下部、骨髓和脊髓的背角。基于NPFF在人血浆中的示范，假定此肽在外围方面也是荷尔蒙类作用的原因(Sandblom et al.，Peptides 1998，19，1165-70)。
在人和老鼠的组织样本中，确认了两种G-蛋白质偶合受体(GPCR)，NPFF1和NPFF2(Bonini et al.，J.Biol.Chem.2000，275(50)，39324-31；Kotaniet al.，Br.J.Pharmacol.2001，133，138-44)，NPFF2与最初被描述为孤体的受体HLWAR77相同(Elshourbagy et al.，J.Biol.Chem.2000，275(34)，25965-71)。对于两种神经肽FF和AF来说，可以把NPFF1和NPFF2表征成在纳摩尔和亚纳摩尔范围具有亲和力的特定受体。NPFF与NPFF1结合的结合常数Kd＝1.13nM，与NPFF2结合的结合常数Kd＝0.37nM。NPFF1和NPFF2的一致性大约在50％。其氨基酸序列与已知的GPCR相比表明，与人的阿立新-1、阿立新-2、神经肽Y(NPY)Y2、缩胆囊素A，NPY Y1，泌乳激素释放激素受体和NPY Y4具有30-40％的相似性。NPFF1和NPFF2在人和老鼠的各种组织样本中的分布通过采用RT-PCR(逆转转录聚合酶链式反应)显示m-RNA而确定。NPFF1主要显示于中枢神经系统(CNS)。相反，NPFF2主要发现于脊髓中。这些发现通过采用选择的NPFF1和NPFF2的放射性配体的自动射线照相法得以支持(Allard et al.，Brain Res.1989，500，169-176；Neuroscience1992，49，106-116；Gouardères et al.，Neuroscience 2002 115：2349-61)。
被描述为NPFF的相关肽的神经肽SF(NPSF，37氨基酸)和神经肽VF(NPVF，八肽)均位于所谓的NPVF-基因，它们与NPFF1受体结合的亲和力和选择性比NPFF和NPAV大。与NPFF相比，在急性和炎性疼痛模式下，NPVF肽还更为显著地阻碍吗啡引起的止痛作用，并强调NPVF/FF1体系作为部分内源的抗阿片机理的重要性(Q.Liu et al.，J.Biol.Chem.2002，276(40)，369-61)。
功能性的NPFF1和NPFF2受体在脂肪细胞中的影响以及NPFF和NPAF在脂肪新陈代谢中信号传递的关键点的影响表明，这两种肽除了它们最初的疼痛调节作用，还能对体能的贮存和应用产生影响(I.Lefrère et al.，J.Biol.Chem.2002，277(42)，39169)。
脱氨基-Tyr-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-NH2肽被描述为抵消NPFF作用的首个NPFF受体拮抗剂。在i.c.v.注射后，此肽减少了吗啡依赖情况下的脱瘾综合症(Malin et al.，Peptides 1991，12，1011-1014)。然而，此肽在中枢神经系统中没有表现出任何生物药效率。以结合的方法最优化三肽Pro-Gln-Arg-NH2形成丹酰-Pro-Gln-Arg-NH2，或丹酰-Pro-Ser-Arg-NH2，这二者通过血-脑屏障的性能都有改善，在老鼠全身用药后，使NPFF引起的抗阿片症状的拮抗剂作用提高(Prokai et al.J.Med.Chem.2001，44，1623-1626)。
最初被描述为NPY Y1的选择性受体拮抗剂的Arg-Tyr-酰胺肽BIBP3226对人和老鼠的NPFF1受体比对相应的NPFF2受体表现出高达10-60倍的亲和力(Bonini et al.，J.Biol.Chem.2000，275(50)，39324-31)。由一系列源自NPY Y1的选择性拮抗剂BIBP3226的化合物，得到选择性hNPFF1受体拮抗剂，它们的亲和力为40-80nM(Mollereau et al.，Europ.J.Pharmacol.2002，45，245-56)。
两种神经肽FF的类似物1DME([D-Tyr1，(Nme)Phe3]NPFF)和Nic-1DME(烟酰-pro-1Dme)在田鼠甩尾试验中表现出不同的药理性能，尽管这两种化合物通过相当的亲和力和选择性都与NPFF1和NPFF2结合。1DME和Nic-1DME在i.t.和i.p.用药后，均增强了吗啡的止痛作用，但是Nic-1DME在i.c.v和i.p.用药后无法抑制吗啡导致的止痛作用(Quelven et al.，Europ.J.Pharmacol.2002，449，91-98)。
在WO02/24192A1中，描述了基于精氨酸作为主要成分，具有肽结构的合成NPFF配位体。
开头所定义的产品是具有非肽结构或非类肽结构的神经肽FF1受体的有效和特定的低分子拮抗剂。
用于治疗慢性疼痛的目前可选方法基于NSAIDS(非甾类的消炎药物)、大麻和阿片。因此，例如，吗啡衍生物与μ-阿片受体结合，从而具有止痛作用。阿片与μ-阿片受体结合就伴随把神经肽FF释放出来。基于上述的动物试验，假定释放的NPFF降低了所使用的阿片的止痛作用，从而导致阿片的耐药性。为了获得长期治疗的持续止痛作用，由于这种耐药性，必须不断增加阿片的剂量，这最终会导致严重的副反应。如开头已述，至今两种神经肽FF受体是已知的，NPFF1受体主要位于中枢神经系统，NPFF2受体尤其位于脊髓。激活NPFF2受体表现出类似于阿片的止痛作用。用一种拮抗剂阻断NPFF1受体预防阿片耐药性的发展，还增加阿片的作用。
如开头所述，所定义的产品是部分已知和部分新颖的，它们的特点是具有阻断神经肽FF与神经肽FF1受体亚型相互作用的重要的药理性能。
如果式I中链A的一个或多个碳原子被取代，则：
-其中的一个碳原子可以带有一个或两个(即双个)相同或不同的取代基；或
-其中的几个碳原子可以每一个均带有一个或两个(即双个)相同或不同的取代基。
在式I中，A和噻唑环可以构成环戊噻唑、苯并噻唑、环庚噻唑、吡喃并噻唑、噻唑并吡啶、噻唑并氮杂卓或thiazolooxepane骨架，该骨架仅含有噻唑部分的两个双键，例如4，5，6，7-四氢苯并噻唑、5，6，7，8-四氢-4H-环庚噻唑、5，6-二氢-4H-环戊噻唑、6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑或5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[4，5-c]氮杂卓骨架。
式I的副族化合物可以用下述通式II表示：
其中R1-R6表示氢、烷基、烷酰基、链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷酰基、烷氧基烷基氨基甲酰基、烷氧基烷基硫代氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷酰基、烷酰胺基、烷基氨基羰基、烷基芳基氨基、烷基氨基甲酰基、烷基硫代氨基甲酰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、亚烷基双氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、烷基磺酰氨基、烷硫基烷基、炔基、氨基、氨基烷基、氨基烷酰基、氨基酰基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基氨基烷酰基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基烷酰基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基、芳基链烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基烷基酰胺基、芳基烷酰基、芳基酰胺基、芳基氨基、芳基-氨基羰基、芳基氨基甲酰基、芳基硫代氨基甲酰基、芳氧基、芳氧基烷基、芳氧基烷酰基、芳氧基烷基氨基、芳氧基烷基氨基甲酰基、芳氧基烷基硫代氨基甲酰基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳氧基羰基烷酰基、芳氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基烷基氨基甲酰基、芳氧基羰基烷基硫代氨基甲酰基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、芳基磺酰基烷酰基、芳基磺酰氨基、芳硫基、芳硫基烷基、芳硫基烷酰基、羧基、羧、羧基烷基、羧基烷基酰胺基、氰基、氰基烷基、氰基烷基酰胺基、氰基烷酰基、环烷基、环烷基酰胺基、环烷酰基、环烷基氨基、环烷基氨基羰基、环烷基氧基羰基、环烷基氧基羰基烷基、环烷基氧基-羰基烷基酰胺基、环烷基氧基羰基烷酰基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基酰胺基、二烷基氨基烷酰基、二芳基氨基、甲酸基、甲酸基烷基、卤素、卤烷氧基、卤烷基、卤烷基酰胺基、卤烷酰基、卤-烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基酰胺基、杂环基烷基酰胺基、杂芳基氨基羰基、杂芳氧基羰基烷基、杂芳氧基羰基烷基酰胺基、杂芳氧基羰基烷酰基、杂环基、杂环基氨基、杂环基酰胺基、杂环基烷基、杂环基烷酰基、杂环基烷基氨基、杂环基烷基酰胺基、杂芳基烷基、杂芳基烷酰基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烷基酰胺基、杂环基烷基氨基羰基、杂环基烷氧基羰基烷基、杂环基烷氧基羰基烷酰基、杂环基烷氧基羰基烷基氨基、杂环基烷氧基羰基烷基酰胺基、羟基、羟基烷基、羟基烷酰基、巯基或硝基。
R1可能优选表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1，1-二甲基丙基或苯基。如果R2-R6不是氢，则它们优选表示甲基或另一种短链烷基。
式I的另一副族化合物可以用下述通式III表示：
Figure C20048000744700091
其中，R’表示烷基、烷酰基、链烯基、炔基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基氨基烷酰基、烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基烷基硫代氨基甲酰基、烷硫基氨基甲酰基、单取代或双取代的氨基烷酰基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷酰基、芳基氨基甲酰基、烷氧基烷酰基、烷基磺酰基、芳硫基氨基甲酰基、芳氧基羰基烷基、芳氧基羰基烷酰基、芳氧基羰基烷基氨基甲酰基、芳氧基羰基烷基硫代氨基甲酰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷酰基、环烷基氨基甲酰基、环烷基硫代氨基甲酰基、环烷基羰基、环烷基氧基羰基烷基、环烷基氧基羰基烷酰基、环烷基氧基羰基烷基氨基甲酰基、环烷基氧基羰基烷基-硫代氨基甲酰基、杂芳基烷基、杂环基烷基、杂环基烷氧基羰基烷基、杂环基烷氧基羰基烷酰基、杂环基烷氧基羰基烷基氨基甲酰基、杂环基烷氧基羰基烷基硫代氨基甲酰基、杂芳氧基羰基烷基、杂芳氧基羰基烷基氨基甲酰基或杂芳氧基羰基烷基硫代氨基甲酰基。
R’优选表示甲基、乙基、丙基、己基、2，2-二甲基丙酰基、环丙基甲基、2-环己基乙基、丙炔基、乙氧基羰基乙基、苄基、正丁基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苄氧基羰基、3-甲基-丁酰基、戊醇基、苯基乙酰基、2-丙基-戊醇基、环丙烷羰基、异丁酰基、丁-3-烯醇基、2-甲氧基-乙酰基、丙烷-2-磺酰基、丁烷-1-磺酰基、甲烷磺酰基、叔丁氧基羰基-氨基丙酰基或4-二甲氨基-丁酰基。
根据本发明的用途，优选式III的下列化合物：
2-胍基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯；
N-(5-己基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍；
N-(5-(2-环己基-乙基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍；
N-(5-乙基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍；
2-胍基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸丁酯；
N-[5-(丙-2-磺酰基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-胍；
N-(5-苯基乙酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍；
2-胍基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸苄基酯；
N-(5-戊酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍；
2-胍基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-硫代羧酸丙基酰胺；
N-[5-(2-丙基-戊酰基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-胍；
N-(5-苄基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍；
N-(5-丙-2-炔基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍；
N-(5-环丙烷羰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍；
N-[5-(丁烷-1-磺酰基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-胍；
N-(5-异丁酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍；
N-[5-(2，2-二甲基-丙酰基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-胍；
2-胍基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-硫代羧酸苄基酰胺；
2-胍基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸叔丁酰胺；
N-(5-丁-3-烯酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍；
N-(5-苄基-5，6，7，8-四氢-噻唑并[4，5-c]氮杂卓-2-基)-胍；
3-(2-胍基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-丙酸乙酯；
2-胍基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸戊基酰胺；
N-[5-(2-甲氧基-乙酰基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-胍；
N-(5-环丙基甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍；
N-(5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍；
N-[5-(3-甲基-丁酰基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-胍；
2-胍基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-硫代羧酸-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2-胍基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸苯基酰胺；
[3-(2-胍基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯；
N-[5-(4-二甲氨基-丁酰基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-胍；
N-(5-丙基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍；和
2-胍基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-硫代羧酸异丙酰胺。
在开头定义的式I化合物中，A表示一个3-6个任意取代的碳原子的分子链，其中的一个碳原子可被-O-取代，环骨架仅含有噻唑部分的两个双键；
碱性化合物的可药用的酸加成盐，含有酸基团的化合物和碱形成的可药用的盐，含有羟基或羧基基团的化合物的可药用的酯及其水合物或者溶剂化物；
除下列化合物外均是新颖的：
-N-(4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
-(2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-基)-乙酸乙酯乙基酯；
-N-(4-羟甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
-N-(4-甲苯磺酰氧基甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
-N-(4-叠氮甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
-N-(4-氨基甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；和
-N-(6-乙酰基氨基甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍。
从进一步的方面来说，本发明由此包括这些新颖物质自身及其作为治疗性有效成分；它们的制备方法；含有一种上述的新颖物质的药品；这些药品的制备；以及这些新颖物质作为神经肽FF受体拮抗剂的用途或根据本发明在上述第一方面所述的用于制备相应的药品。
在上述定义的式I的新颖化合物中，在链A中：
-其中的一个碳原子可以带有一个或两个(即双个)相同或不同的取代基；或
-其中的几个碳原子可以每一个均带有一个或两个(即双个)相同或不同的取代基。
这些取代基可以选自烷基、链烯基、环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基羰基、羰基酰胺基(carboxamido)、氰基或氰烷基和/或与同一个碳原子相连的多甲基。
这些取代基可优选自
-甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、烯丙基和环己-1-烯基基团；和/或
-苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、2-乙基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-氰苯基、4-苄氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基和双-3，5-三氟甲基苯基；和/或
-噻吩-2-基和苄基基团；和/或
-乙氧基羰基；和/或
-正丙基氨基、苄基氨基、N-甲基-N-苯乙基氨基、3-甲基丁基氨基、苯基氨基、N-丁基-N-乙氨基、二正丙基氨基、烯丙基氨基、哌啶-1-羰基和吗啉-4-羰基；和/或
-氰基和氰乙基基团；和/或
-与同一个碳原子相连的亚戊基基团。
在新颖的化合物中，优选在同一个碳原子的一边连着苯基和在另一边连着乙氧基羰基、氰基或苯基的化合物。
更优选的新颖化合物是：
N-(5-乙基-5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍及其甲酸盐；
N-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍及其甲酸盐；
N-(5，5-二甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍及其甲酸盐；
N-(4-叔丁基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(6-异丙基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(5，5，7-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(5-丁基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚噻唑-2-基)-胍；
N-(4-乙基-4-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-[6-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胍及其甲酸盐；
N-(5-丁基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(6-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(4-甲基-4-丙基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(6-丙基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(4-环己-1-烯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍及其甲酸盐；
N-(4-仲丁基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍及其甲酸盐；和
N-(4-异丁基-4-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍。
其他一些特别优选的新颖物质是：
N-(6-叔丁基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
2-胍基-6-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-6-羧酸乙酯及其甲酸盐；
N-[6-(1，1-二甲基-丙基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胍；
N-(7-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍及其甲酸盐；
N-[6-(3-甲氧基-苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胍及其甲酸盐；
N-(6-噻吩-2-基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍及其甲酸盐；
N-(5，  5，7，7-四甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-[6-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胍及其氢溴酸盐；
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-6-羧酸乙酯及其氢溴酸盐；
N-(4，4-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(4-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍及其甲酸盐；
N-(4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基-4-螺-环己烷)-胍及其甲酸盐；
N-(5，6，7，8-四氢-4H-环庚噻唑-2-基)-胍；
N-(4-烯丙基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍及其甲酸盐；
N-(6-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-[6-(3-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胍及其甲酸盐；
N-(6-氰基-6-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍及其氢溴酸盐；
N-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍及其甲酸盐；和
N-(6，6-二苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍及其甲酸盐。
还优选的新颖物质是：
N-[6-(4-甲氧基-苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胍及其氢溴酸盐；
N-(5-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚噻唑-2-基)-胍及其氢溴酸盐；
N-(6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基)-胍；
N-(6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍及其甲酸盐；
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-6-羧酸丙基酰胺及其甲酸盐；
N-[6-(4-氰基苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胍及其甲酸盐；
N-(4-苄基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍及其甲酸盐；
N-(5-甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍及其甲酸盐；
N-[6-(3，5-to-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胍及其甲酸盐；
N-(6-邻甲苯基--4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍及其甲酸盐；
N-(6-间甲苯基--4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍及其甲酸盐；
N-[6-(2-乙基-苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胍及其甲酸盐；
N-[6-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胍及其甲酸盐；
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸苄基酰胺及其甲酸盐；
N-(5，6-二氢-4H-环戊噻唑-2-基)-胍；
N-[6-(4-苄氧基-苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胍及其氢溴酸盐；
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸甲基苯乙基苄基酰胺及其甲酸盐；
N-(6-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基-4-螺-环己烷)-胍及其氢溴酸盐；
N-(6-对甲苯基--4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍及其甲酸盐；
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸-(3-甲基-丁基)-酰胺及其甲酸盐；和
N-(4-叔丁基-6-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍。
其他一些新颖物质的代表实施例是：
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-6-羧酸苯基酰胺及其甲酸盐；
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸丁基乙基酰胺及其甲酸盐；
N-[4-(2-氰基-乙基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胍及其甲酸盐；
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸乙酯及其氢溴酸盐；
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸苯基二丙基酰胺及其甲酸盐；
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸苯基酰胺及其甲酸盐；
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-6-羧酸烯丙基酰胺及其甲酸盐；
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸丙基酰胺及其甲酸盐；
N-[4-(哌啶-1-羰基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胍及其甲酸盐；
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸烯丙基酰胺及其甲酸盐；
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-6-羧酸-(3-甲基-丁基)-酰胺及其甲酸盐；
N-[4-(吗啉-4-羰基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胍及其甲酸盐；和
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸二异丙基酰胺及其甲酸盐。
术语“烷基”，单独或组合时，是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烃基。烷基代表性(但非限定性)的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基(或2-甲基丙基)、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基和类似基团。烷基可以带有一个或多个取代基，这些取代基彼此独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、亚烷基双氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、芳基、芳基链烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、芳硫基、芳硫基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基等等，以及可以与烷基上的任一碳原子相连的基团。
术语“短链烷基”，单独或组合时，是指具有1-4个碳原子的烷基基团。短链烷基代表性(但非限定性)的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和类似基团。
术语“链烯基”，单独或组合时，是指具有2-8个碳原子的直链或支链的烃基，其中至少有一个碳-碳双键(RaRbC＝CRcRd)。Ra-Rd是指彼此独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基和类似基团的取代基。链烯基代表性(但非限定性)例子是乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基和类似基团。
术语“亚烷基二氧基”，单独或组合时，是指一种-O(CH2)nO基团，其中n表示1或2，氧原子与主分子骨架的两个相邻碳原子结合。亚烷基二氧基代表性(但非限定性)例子是亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和类似基团。
术语“炔基”，单独或组合时，是指具有2-8个碳原子的直链或支链的烃基，其中至少有一个碳-碳叁键(Ra-C≡C-Rb)。Ra和Rb是指彼此独立地选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷基和类似基团的取代基。炔基代表性(但非限定性)的例子是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和类似基团。
术语“烷氧基”，单独或组合时，是指一种经由氧桥连接的烷基基团。烷氧基代表性(但非限定性)的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
术语“烷氧基烷基”，单独或组合时，是指一种经由烷基连接的烷氧基基团。烷氧基烷基代表性(但非限定性)的例子是叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
术语“烷氧基羰基”，单独或组合时，是指一种经由羰基连接的烷氧基基团。烷氧基羰基代表性(但非限定性)的例子是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和类似基团。
术语“烷氧基羰基烷基”，单独或组合时，是指一种经由烷基连接的烷氧基羰基基团。烷氧基羰基烷基代表性(但非限定性)的例子是甲氧基羰基丙基、乙氧基羰基丁基、2-叔丁氧基羰基乙基和类似基团。
术语“烷基羰基”，单独或组合时，是指一种经由羰基连接的烷基基团。烷基羰基代表性(但非限定性)的例子是乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基、1-氧代戊基和类似基团。
术语“烷基羰基烷基”；单独或组合时，是指一种经由烷基连接的烷基羰基基团。烷基羰基烷基代表性(但非限定性)的例子是2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基、3-氧代戊基和类似基团。
术语“烷基羰基氧基”，单独或组合时，是指一种经由氧桥连接的烷基羰基基团。烷基羰基氧基代表性(但非限定性)的例子是乙酰基氧基、乙基羰基氧基、叔丁基羰基氧基和类似基团。
术语“烷基亚磺酰基”，单独或组合时，是指一种经由亚磺酰基连接的烷基基团。烷基亚磺酰基代表性(但非限定性)的例子是甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基和类似基团。
术语“烷基亚磺酰基烷基”，单独或组合时，是指一种经由烷基连接的烷基亚磺酰基基团。烷基亚磺酰基烷基代表性(但非限定性)的例子是甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基和类似基团。
术语“烷基磺酰基”，单独或组合时，是指一种经由磺酰基连接的烷基基团。烷基磺酰基代表性(但非限定性)的例子是甲基磺酰基、乙基磺酰基和类似基团。
术语“烷基磺酰基烷基”，单独或组合时，是指一种经由烷基连接的烷基磺酰基基团。烷基磺酰基烷基代表性(但非限定性)的例子是甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基和类似基团。
术语“烷硫基”，单独或组合时，是指一种经由硫基连接的烷基基团。烷硫基代表性(但非限定性)的例子是甲基硫烷基、乙基硫烷基、叔丁基硫烷基、己基硫烷基和类似基团。
术语“烷硫基烷基”，单独或组合时，是指一种经由烷基连接的烷硫基基团。烷硫基烷基代表性(但非限定性)的例子是甲基硫烷基甲基、2-(乙基硫烷基)乙基和类似基团。
术语“氨基”，单独或组合时，是指一种-NReRf基团，其中Re和Rf独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、酰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基甲酰基、脲基、甲酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和类似基团。
术语“氨基烷基”，单独或组合时，是指一种经由烷基连接的氨基基团。氨基烷基代表性(但非限定性)的例子是氨基甲基、2-氨基乙基、N-苄基-N-甲基-氨基甲基、二甲氨基-甲基和类似基团。
术语“氨基羰基”，单独或组合时，是指一种经由羰基连接的氨基基团。氨基羰基代表性(但非限定性)的例子是二甲氨基羰基、苄氨基羰基、乙氨基羰基和类似基团。
术语“氨基羰基烷基”，单独或组合时，是指一种经由烷基连接的氨基羰基基团。氨基羰基烷基代表性(但非限定性)的例子是2-氨基-2-氧代乙基、2-(苄基氨基)-2-氧代乙基、2-(甲氨基)-2-氧代乙基、4-氨基-4-氧代丁基、4-(二甲氨基)-4-氧代丁基和类似基团。
术语“芳基”，单独或组合时，是指一种至少含有一个芳香族环的芳香族碳环基团，例如苯基或联苯基，或至少一个环是芳香族环的稠环系，例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基、菲基、芴基和类似基团。芳基可以带有一个或多个取代基，这些取代基彼此独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、亚烷基二氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、芳基链烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基羰基、芳基氧基羰基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、芳硫基、芳硫基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基和类似基团。
术语“芳基链烯基”，单独或组合时，是指一种经由链烯基连接的芳基基团。芳基链烯基代表性(但非限定性)的例子是2-苯基乙烯基、3-苯基丙烯-2-基、2-萘-2-基乙烯基和类似基团。
术语“芳基烷氧基”，单独或组合时，是指一种经由烷氧基连接的芳基基团。芳基烷氧基代表性(但非限定性)的例子是5-苯基乙氧基、5-苯基戊氧基、3-萘-2-基丙氧基和类似基团。
术语“芳基烷基”，单独或组合时，是指一种经由烷基连接的芳基基团。芳基可以是未取代或取代的。芳基烷基代表性(但非限定性)的例子是苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-萘-2-基乙基和类似基团。
术语“芳氧基”，单独或组合时，是指一种经由氧桥连接的芳基基团。芳基可以是未取代或取代的。芳氧基代表性(但非限定性)的例子是苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、3，4-二甲氧基苯氧基和类似基团。芳基基团可以是上述定义的未取代或取代的。
术语“氨基甲酰基”，单独或组合时，是指一种-C(O)NReRf基团。
术语“硫代氨基甲酰基”，单独或组合时，是指一种-C(S)NReRf基团。
术语“羰基”，单独或组合时，是指一种-C(O)-基团。
术语“羧基”，单独或组合时，是指一种-CO2H基团。
术语“羧基烷基”，单独或组合时，是指一种经由烷基连接的羧基基团。羧基烷基代表性(但非限定性)的例子是羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基和类似基团。
术语“氰基”，单独或组合时，是指一种-C≡N-基团。
术语“氰基烷基”，单独或组合时，是指一种经由烷基连接的氰基基团。氰基烷基代表性(但非限定性)的例子是氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基和类似基团。
术语“环烷基”，单独或组合时，是指一种具有3-15个碳原子的饱和环烃基，其可以带有一个或多个取代基。这些取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、亚烷基二氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、芳基、芳基链烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、芳硫基、芳硫基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基和类似基团。环烷基代表性(但非限定性)的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。在多环环烷基中，其中的一个稠环可以是芳香环，例如1-茚满基、2-茚满基、四氢萘基和类似的基团。
术语“环链烯基”和“环炔基”是指至少含有一个碳-碳双键或碳-碳叁键的环烃基。如环烷基一样，这些基团可以带有一个或多个取代基。
术语“甲酰基”，单独或组合时，是指一种-C(O)H-基团。
术语“甲酰基烷基”，单独或组合时，是指一种经由烷基连接的甲酰基基团。甲酰基烷基代表性(但非限定性)的例子是甲酰基甲基、2-甲酰基乙基和类似基团。
术语“卤”或“卤素”，单独或组合时，是指氟、溴、氯和碘。
术语“卤代烷基”，单独或组合时，是指一种至少一个氢原子被卤素取代的烷基基团。卤代烷基代表性(但非限定性)的例子是氯甲基、2-氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基和类似基团。
术语“卤代烷氧基”，单独或组合时，是指一种至少一个氢原子被卤素取代的烷氧基基团。卤代烷氧基代表性(但非限定性)的例子是氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、五氟乙氧基和类似基团。
术语“杂环基”，单独或组合时，是指一种最多带有15个环原子的单环、双环或多环的环体系，其至少含有一个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，该环(这些环)可以是饱和、部分不饱和或不饱和或芳香的环。杂环基代表性(但非限定性)的例子是呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑基、异恶唑基、吗啉基、恶二唑基、恶唑基、恶唑啉基、恶唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑基、噻唑基、噻唑啉基、噻啉烷基、噻吩基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、喹啉基和类似基团。杂环基可以带有一个或多个取代基，这些取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、亚烷基二氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基氧基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、芳硫基、芳硫基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基和类似基团。
术语“杂芳基”，单独或组合时，是杂环基的一种特例，是指一种单环、双环或多环的环体系且其中一个或至少一个环是杂芳环。
术语“杂环基链烯基”，单独或组合时，是指一种经由链烯基连接的杂环基基团。杂环基链烯基代表性(但非限定性)的例子是2-吡啶-3-基乙烯基、3-喹啉-3-基丙烯-2-基、5-吡啶-4-基戊烯-4-基和类似基团。
术语“杂环基烷氧基”，单独或组合时，是指一种经由烷氧基连接的杂环基基团。杂环基烷氧基代表性(但非限定性)的例子是2-吡啶-3-基乙氧基、3-喹啉-3-基丙氧基、5-吡啶-4-基戊氧基和类似基团。
术语“杂环基烷基”，单独或组合时，是指一种经由所定义的烷基连接的杂环基基团。杂环基烷基代表性(但非限定性)的例子是2-吡啶-3-基甲基、2-嘧啶-2-基丙基和类似基团。
术语“杂环基氧基”，单独或组合时，是指一种经由氧桥连接的杂环基基团。杂环基氧基代表性(但非限定性)的例子是吡啶-3-基氧基、喹啉-3-基氧基和类似基团。
术语“羟基”，单独或组合时，是指一种-OH基团。
术语“羟烷基”，单独或组合时，是指一种至少一个氢原子被羟基取代的烷基基团。羟烷基代表性(但非限定性)的例子是羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-乙基-4-羟庚基和类似基团。
术语“硝基”，单独或组合时，是指一种-NO2基团。
术语“氧代”，单独或组合时，是指一种＝O-基团。
术语“氧基”，单独或组合时，是指一种-O-基团。
术语“巯基”，是指一种-SH-基团。
术语“硫基”、“亚磺酰基”和“磺酰基”是指一种-S(O)n-基团，n＝0，1和2。
开头定义的式I化合物可以自由形式出现，作为可药用的酸加成盐、作为酸性的式I化合物与碱形成的可药用的盐，作为含有羟基或羧基基团的式I化合物的可药用的酯以及其水合物或者溶剂化物。术语“可药用的盐”指不会降低游离碱的生物效果与性能且不会在生物学或其它方面不理想的盐类。
酸加成盐是由游离碱与无机酸形成，或者与有机酸形成，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似的酸，优选盐酸或氢溴酸；有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和类似的酸。
含有酸基的式I化合物可以采用无机碱或有机碱形成盐。优选的与无机碱形成的盐是(但非专有)，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐和类似的盐。优选的与有机碱形成的盐是(但非专有)，伯、仲、叔位任意取代的胺(包括所有自然形成的取代胺)的盐，环胺盐和碱性离子交换树脂盐，例如异丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等等。含有一个酸基的式I化合物也可以是两性离子。
开头还提及了含有羟基或羧基的式I化合物的可药用酯。“可药用酯”是指在式I化合物中相应的功能基团以某一方式衍生为酯基，而在体内又会转换回其活性形态。一方面，羧基可以酯化。这种合适的酯的例子是烷基酯和芳烷基酯。此种优选的酯是甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯和苄基酯和(R/S)-1-[(异丙氧基羰基)氧基]乙基酯。特别优选的是乙基酯和同分异构的丁基酯。另一方面，羟基可以酯化。这种化合物的例子含有生理可接受和易于新陈代谢的酯基，例如甲氧基甲基酯、甲硫基甲基酯、特戊酰基氧基甲基酯和类似的酯基。
用下列的试验检查式I的化合物与NPFF受体的亲和力：
适合于神经肽FF受体结合研究并且在每种情况下都可产生NPFF1或NPFF2受体的仓鼠细胞(中国仓鼠卵巢细胞，CHOSP10)，在标准的细胞培养条件下繁殖。把细胞培养介质吸出，并在每17厘米的皮氏培养皿(Petri dish)中加入5毫升的缓冲液A(5mM三羟甲基氨基甲烷PH＝7.4，1mM MgCl2)。把细胞从细胞培养皿中刮出，转入一个50毫升的费尔康容器(Falconvessel)。然后把这些细胞在450g的加速度下离心5分钟后，再次悬浮于缓冲液A中并在Polytron涡流中混合30秒。在30,000g的加速度下离心20分钟后，弃掉表面悬浮物，取出膜状的小球放入500微升的缓冲液C(75mM三羟甲基氨基甲烷PH＝7.4、25mM MgCl2、250mM蔗糖、0.1mM PMSF、0.1mM菲咯啉)中。然后把膜状缓冲液混合物分成等分样本并进行深冷。每等分样本的蛋白质含量用洛雷法测定。
结合试验在250微升的终体积中进行。100微升膜状缓冲液混合物(相当于35微克的蛋白质含量)与95微升的结合缓冲液(50mM三羟甲基氨基甲烷PH＝7.4、60mM NaCl、0.1％不含蛋白酶的BSA、0.01％NaN3)进行混合。向每个测试点中加入5微升的每种一定浓度的试验物质后，向每个测试点加入0.2mM的125I-Tyr1-NPFF(NEN，NEX381)50微升。在室温培养90分钟后，通过一个GF/C过滤器(微孔过滤器(MAHFC1H60))把样品吸出，并用300微升冰冷的结合缓冲液冲洗过滤器3次(Packard Filtermate)。加入55微升Microscint 40(Packard 6013641)闪烁流体后，在伽吗计数器(Packard，Top Count NXT)中定量上述测试点。
在1微米未标记的神经肽FF的存在下确定非特定结合。特定结合被定义为总结合和非特定结合之间的差植。IC50值被定义为取代50％的125I标记神经肽FF的拮抗剂浓度。通过结合值的分对数/对数转换后的线性回归分析法，确定该浓度。
在上述的受体结合研究中，本发明的优选化合物呈现出IC50值低于1000nM，特别优选的化合物呈现出IC50值低于100nM，非常优选的化合物呈现出IC50值低于50nM。
如上所述在生物试验中测试的式I的代表性化合物的结果归纳于下列表1。
表1：NPFF1受体结合
                                           结合
化合物                                     NPFF-1  IC50值[μM]
N-(5-乙基-5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑     0.0002-2-基)-胍
N-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-    0.002基)-胍
N-(4-叔-丁基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-      0.002基)-胍
N-(5，5-二甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并    0.002噻唑-2-基)-胍
N-(6-异丙基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)    0.004-胍
Nb-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-   0.004基)-胍
N-(5，5，7-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑    0.004-2-基)-胍
N-(5-丁基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚噻唑-2-      0.005基)-胍
N-(5-丁基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-     0.005胍
N-(4-乙基-4-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑     0.005-2-基)-胍
N-[6-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢-     0.005苯并噻唑-2-基]-胍
N-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-     0.006胍
N-(6-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-     0.006胍
N-(6-丙基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-     0.007胍
N-(4-甲基-4-丙基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑     0.007-2-基)-胍
N-(4-环己-1-烯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑     0.008-2-基)-胍
N-(4-仲-丁基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-      0.009基)-胍
N-(4-异丁基-4-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻     0.009唑-2-基)-胍
N-(6-叔-丁基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-      0.010基)-胍
如开头所述，这里定义的物质，由于它们能阻断神经肽FF受体，所以在治疗疼痛、疼痛超敏性(痛觉过敏)和慢性、急性、长期或暂时疼痛这类源自于手术、外伤或病理的疼痛方面是有价值的。尤其是，它们为目前慢性疼痛的治疗方法补充了阻止不理想的阿片耐药性和/或阿片依赖性的优点。这些化合物还可以用于调节胰岛素分泌、食物摄取、记忆功能、血压、和电解质和能量平衡和用于治疗小便失禁。
开头定义的物质可以采用每个本领域技术人员所通常知道和熟悉的方法转换成医学剂型。这些剂型是例如片剂、包衣片剂、糖锭剂、胶囊、注射液等。用于制备这种医学剂型的合适的赋形剂和辅剂也是每个本领域技术人员所通常知道和熟悉的。除了开头定义的一种或多种物质外，这些剂型也可以进一步含有药理活性的化合物。
开头定义的物质的剂量或者含有这些物质的剂型是由医生根据病人的个体需要来匹配的。一般来说，对于病人的每公斤体重来说，日剂量为0.1-20毫克、优选0.5-5毫克的开头定义的物质之一应该是合适的。
通式I的胍衍生物以及相应的起始物质和中间产物，可以采用有机合成中的已知方法生产，采用已知技术如沉淀法、色谱法、结晶法、反相制备HPLC法等进行分离和提纯。可能得到的立体异构体混合物例如外消旋物，可以采用通常惯用的方法优选手相色谱法分离。
按照下述图1进行通式I胍衍生物的制备：
图1
Figure C20048000744700261
一种式1化合物，其中可能存在于A中的那个氮原子是被保护的，该化合物在α-位卤化形成羰基基团，于是所得的式2化合物与一种硫脲衍生物如式3的2-亚氨基-4-硫代缩二脲进行环化缩合反应，可选择地可能存在的那个氮原子上的保护基从所得的化合物上脱除，可选择地那个氮原子被一种释放自由基R’的试剂相应地取代，可选择地将所得的碱性化合物转化成可药用的酸加成盐，或者所得的含有酸基基团的化合物与一种碱形成可药用的盐，或者所得的含有羟基或羧基基团的化合物转化成可药用的酯，以及可选择将所得产物转化成一种水合物或者溶剂化物。
因为，在新颖的式I化合物中，链A不能含有氮原子，所以涉及N-保护基团、及其脱除以及可选择的终产物N-取代的上述说明与这些新颖化合物的制备无关。因此，根据本发明的新颖产物的制备可以通过一种上述式1化合物在α-位的简单卤化反应形成羰基基团，将所得的上述式2化合物与上述式3的2-亚氨基-4-硫代缩二脲进行环化缩合反应，可选择地将所得的碱性化合物转化成可药用的酸加成盐，或者所得的含有酸基基团的化合物与一种碱形成可药用的盐，或者所得的含有羟基或羧基基团的化合物转化成可药用的酯，以及可选择将所得产物转化成一种水合物或者溶剂化物。
典型地，式I的胍衍生物及其相应的中间体的合成都是在使用有机溶剂的溶液中进行的。保护基团的引入和脱除采用本领域的技术人员已知的典型方法(T.W.Greene & P.G.M.Wuts in Protective Groups in OrganicSynthesis，Third Edition，John Wiley & Sons，1999)。通常地，采用已知方法可将环烷酮(1)在α位卤化形成羰基基团。随后的α-卤代-氧代化合物(2)与一种硫脲衍生物例如2-亚氨基-4-硫代缩二脲(3)的环化缩合反应按已知方式进行，得到预期的式I胍衍生物(J.Med.Chem.1991，34(3)，914-918；J.Med.Chem.1994，37(8)，1189-1199)。通常地，杂环氧代化合物(1)可以类似地转化成相应的式I目标化合物。应记住，存在于起始物质(参见下述式4)的A中的-NH-基团应被赋于一种常用的保护基团(PG)，参见下述图2：
图2
Figure C20048000744700271
所需的式4环状氮杂酮，由文献(Yokoo et al.，Bull.Chem.Soc.Japan1959，29，631；Griss et al.，DE 2206385，published 10th February 1972)部分已知，或者可按实施例N-07的产物母体阶段相似的方法制备。
在已知条件下，发生5的卤化反应和6与2-亚氨基-4-硫代缩二脲(3)的环化缩合反应，得到相应的N-保护的双环胍基并噻唑7。脱除保护基团得到8后，在已知条件下，在每个实例中借助相应的R′-释放剂例如烷基卤化物、羧酸卤化物或羧酸酸酐、或者还有羧酸(在偶合剂存在下并且碱作为助剂)、氯甲酸盐、磺酰基卤化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯及类似化合物，将开头定义的R′-自由基转化成相应的式III化合物。
适合的有机溶剂是那些在所选的反应条件下表现为惰性的溶剂。这些溶剂优选醚，例如二乙醚、二恶烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；或者醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇；或者烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分；或者卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯代苯；或者还有乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。上述溶剂的混合物也可以使用。
可以用于预期工艺的碱，通常是无机碱或有机碱。优选碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物例如氢氧化钡，碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾，碱土金属碳酸盐例如碳酸钙，或者碱金属或碱土金属的醇化物例如甲醇钠或甲醇钾或叔丁醇钾，或者有机胺如三烷基-(C1-C6)-胺例如三乙胺，或者杂环胺例如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基-哌啶或N-甲基吗啉。还可能使用碱金属例如钠，或其氢化物例如氢化钠。上述这些碱可在紧急时用作结合酸的助剂。
脱水剂如碳化二亚胺，例如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺-盐酸盐，或者羰基化合物如羰基二咪唑，或者1，2-恶唑鎓(oxazolium)化合物如2-乙基-5-苯基-异恶唑鎓-3-磺酸盐，或者还有丙膦酸酐或异丁基氯甲酸盐或苯并三唑基氧基-三-(二甲氨基)鏻-六氟磷酸盐(BOP)或二苯基氨基磷酸酯或甲磺酰基氯，在碱如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或二异丙基乙胺存在下的紧急时，可作为偶合剂。
下述实施例用于说明本发明，但决不因此限制本发明范围。所得产物列于下述表3和表4。
实施例  C-01
rac.N-(6-异丙基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍
边搅拌边将2-亚氨基-4-硫代缩二脲(5mmol)添加到2-溴-4-异丙基-环己酮(5mmol)的乙醇(10ml)溶液中，然后反应混合物加热回流16小时。蒸发掉溶剂后，将乙酸乙酯添加到残余物中，沉淀出的产物经过滤分离：tR 2.75min(LC-1，单峰)；ESI-MS(+/-)：m/z 239.25[M+H]+/237.24[M-H]-.
2-溴-4-异丙基-环己酮(实施例C-01的起始物质)
于室温将溴(5mmol)逐滴添加到4-异丙基-环己酮(5mmol)的二乙醚(10ml)溶液中。当添加完成后，反应混合物再搅拌30分钟。添加饱和亚硫酸钠水溶液(5ml)后，用二乙醚进行萃取，结合的有机层经过硫酸钠干燥后，蒸发浓缩。所得的粗产物溴酮未经进一步提纯而直接参与下一步与2-亚氨基-4-硫代缩二脲的反应。
与实施例C-01的制备相似，由相应的α-溴酮或者α-氯酮制备出依表3中实施例C-02至C-73的化合物。
在实施例C-02至C-17中用到的这些酮的溴化反应，是按与上述2-溴-4-异丙基-环己酮制备的相似方法进行。α-溴酮通常未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
3-丁基环己酮(实施例C-05的产物母体)
碘化铜(6.3mmol)的二甲硫醚(12ml)溶液冷却至50℃。边搅拌边逐滴添加丁基锂(6.2mmol)溶液，并继续搅拌5至15分钟。反应混合物冷却至-78℃，然后将预冷至-78℃溶解于二甲硫醚(1ml)中的环己-2-烯酮(6mmol)逐滴缓慢加入。在-78℃搅拌1小时后，用饱和氯化铵水溶液终止混合物反应。反应混合物加热至室温后，用二乙醚萃取。结合的醚层经过饱和氯化铵水溶液冲洗，硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂后，所得的残余物溶解于己烷，该溶液经过过滤和蒸发浓缩。残余物经过硅胶上用乙酸乙酯/己烷1∶4淋洗的色谱法提纯，得到纯的3-丁基环己酮(Tetrahedron 1989，45(2)，425-434).
2-溴-5-丁基-环己酮(实施例C-05的起始物质)
3-丁基环己酮的溴化反应，是按与上述2-溴-4-异丙基-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
2-叔丁基-6-氯环己酮(实施例C-07的起始物质)
N-丁基锂逐滴添加到冷却至0℃的二异丙胺(5.5mmol)的无水四氢呋喃溶液中。  添加完成后，混合物冷却至-78℃，加入2-叔丁基环己酮(5mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液，随后加入同样溶解于无水四氢呋喃(50ml)的对-甲苯磺酰基氯(5mmol)。反应混合物加热至室温，搅拌30分钟后，用醚作洗提剂在硅胶上过滤。经过真空蒸发浓缩后，得到2-叔丁基-6-氯环己酮(760mg)，产率81％(Tet.Lett.1999，40(12)，2231-2234)。
4，4-二甲基环己酮(实施例C-11的产物母体)
4，4-二甲基-环己-2-烯酮(3mmol)的乙酸乙酯溶液在室温、使用Pd/C(0.05mmol)、常压氢气下，进行氢化反应一整夜。经过硅藻土上过滤，然后蒸发浓缩，得到4，4-二甲基-环己酮(355mg)，产率94％(J.Org.Chem.2001，66(3)，733-738)。
2-溴-4，4-二甲基环己酮(实施例C-11的起始物质)
4，4-二甲基环己酮的溴化反应，是按与上述2-溴-4-异丙基-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
2-仲-丁基-6-氯-环己酮(实施例C-18的起始物质)
2-仲-丁基环己酮的氯化反应，是按与上述2-叔丁基-6-氯-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
3-氯-双环己-1’-烯-2-酮(实施例C-19的起始物质)
2-(1-环己烯基)环己酮的氯化反应，是按与上述2-叔丁基-6-氯-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
2-苄基-6-氯-环己酮(实施例C-20的起始物质)
2-苄基环己酮的氯化反应，是按与上述2-叔丁基-6-氯-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
2-烯丙基-6-氯-环己酮(实施例C-21的起始物质)
2-烯丙基环己酮的氯化反应，是按与上述2-叔丁基-6-氯-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
2-氯-6-苯基-环己酮(实施例C-22的起始物质)
2-苯基环己酮的氯化反应，是按与上述2-叔丁基-6-氯-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
(3-氯-2-氧-环己基)-乙酸乙酯(实施例C-23的起始物质)
(2-氧-环己基)-乙酸乙酯的氯化反应，是按与上述2-叔丁基-6-氯-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
3-(3-氯-2-氧-环己基)-丙腈(实施例C-24的起始物质)
2-氧-1-环己基丙腈的氯化反应，是按与上述2-叔丁基-6-氯-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
2-氯-6-甲基-环己酮(实施例C-25的起始物质)
2-甲基环己酮的氯化反应，是按与上述2-叔丁基-6-氯-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
2，2-二甲基-环己酮(实施例C-26的产物母体)
氢化钾(5.5mmol)和2-甲基环己酮(5mmol)的无水四氢呋喃(10ml)的悬浊液在室温搅拌30mins。将三乙基硼烷(6.25mmol)缓慢逐滴加入，混合物在室温搅拌16小时。加入甲基碘后，再继续搅拌8小时，然后用饱和氯化铵水溶液终止反应，并用二乙醚萃取两次。结合的有机层经过硫酸钠干燥，并真空浓缩至干燥，得到标题化合物，可未经提纯而用于反应。(JACS1985，107，19，5391-5396).
6-溴-2，2-二甲基-环己酮(实施例C-26的起始物质)
2，2-二甲基-环己酮的溴化反应，是按与上述2-溴-4-异丙基-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
2-乙基-2-甲基-环己酮(实施例C-27的产物母体)
2-甲基环己酮与乙基碘的烷基化反应是按与上述2，2-二甲基-环己酮制备相似的方法进行。
6-溴-2-乙基-2-甲基-环己酮(实施例C-27的起始物质)
2-乙基-2-甲基-环己酮的溴化反应，是按与上述2-溴-4-异丙基-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
2-异丁基-2-甲基-环己酮(实施例C-28的产物母体)
2-甲基环己酮与1-碘-2-甲基-丙烷的烷基化反应是按与上述2，2-二甲基-环己酮制备相似的方法进行。
6-溴-2-异丁基-2-甲基-环己酮(实施例C-28的起始物质)
2-异丁基-2-甲基-环己酮的溴化反应，是按与上述2-溴-4-异丙基-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
2-甲基-2-丙基-环己酮(实施例C-29的产物母体)
2-甲基环己酮与1-碘丙烷的烷基化反应是按与上述2，2-二甲基-环己酮制备相似的方法进行。
6-溴-2-甲基-2-丙基-环己酮(实施例C-29的起始物质)
2-甲基-2-丙基-环己酮的溴化反应，是按与上述2-溴-4-异丙基-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
实施例C-30
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸乙酯
与实施例C-01的制备相似，3-溴-2-氧-环己烷羧酸乙酯与2-亚氨基-4-硫代缩二脲反应，得到标题化合物。
3-溴-2-氧-环己烷羧酸乙酯(实施例C-30的起始物质)
2-氧-环己烷羧酸乙酯的溴化反应，是按与上述2-溴-4-异丙基-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸乙酯(5mmol)和氢氧化钠(20mmol)的甲醇/水(4∶1，10ml)悬浊液在室温搅拌一整夜。添加25％盐酸调节PH值到5，过滤出沉淀产物。这样得到标题化合物(671mg)，产率56％：tR 0.64min(LC-1)；ESI-MS(+/-)：m/z 241.49[M+H]+/239.37[M-H]-.
实施例C-31
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸苄基酰胺及其甲酸盐
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸(0.1mmol)，二异丙基乙胺(0.2mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲-六氟磷酸酯(0.1mmol)和苄胺(0.2mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.5ml)，并于室温搅拌一整夜。真空去除溶剂后，残余物分散于乙酸乙酯(1ml)和1M水苛性钠溶液(0.5ml)。各层分离，有机层经过硫酸钠干燥并蒸发掉溶剂，经过制备HPLC(WatersPrep LC装有Waters 600控制器，Waters 2767处理器，Waters 996质谱仪和光电二极管-阵列检测器)得到纯的标题化合物。
与实施例C-31相似，在偶合剂如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，通过2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸与相应的胺反应，制得列于表3中的实施例C-32至C-41的化合物。
实施例C-42
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-6-羧酸乙酯
与实施例C-01的制备相似，3-溴-4-氧-环己烷羧酸乙酯与2-亚氨基-4-硫代缩二脲反应，得到标题化合物。
3-溴-4-氧-环己烷羧酸乙酯(实施例C-42的起始物质)
4-氧-环己烷羧酸乙酯的溴化反应，是按与上述2-溴-4-异丙基-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-6-羧酸
与2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸的制备相似，2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-6-羧酸乙酯经皂化反应成为标题化合物：tR 2.49min(LC-1)；ESI-MS(+/-)：m/z 241.04[M+H]+/238.39[M-2H]-。
与实施例C-31方法相似，在偶合剂如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，通过2-胍基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸与相应的胺反应，制得列于表3中的实施例C-43至C-46的化合物。
实施例C-47
N-(四氢-苯并噻唑-2-基-4-螺环-环己烷)-胍及其甲酸盐
与实施例C-01的制备相似，2-溴-螺环[5.5]十一烷-1-酮与2-亚氨基-4-硫代缩二脲反应，得到标题化合物。
2-溴-螺环[5.5]十一烷-1-酮(实施例C-47的起始物质)
螺环[5.5]十一烷-1-酮的溴化反应，是按与上述2-溴-4-异丙基-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
螺环[5.5]十一烷-1-酮(实施例C-47的产物母体)
二溴戊烷(5mmol)添加到环己酮(5mmol)和叔丁醇钾(10mmol)的甲苯(7.5ml)溶液中，反应混合物加热回流48小时。冷却至室温后加入25％盐酸，用二乙醚进行萃取。结合的有机层经过硫酸钠干燥后，真空去除溶剂，残余物经过使用硅胶(乙酸乙酯/庚烷，1∶5)的色谱法提纯，得到纯的螺环[5.5]十一烷-1-酮(tetrahedron 1964，20，2553-2573)：tR 1.90min.(LC-2)；ESI-MS(+)：m/z167.27[M+H]+.
实施例C-48
N-(6-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基-4-螺环-环己烷)-胍及其氢溴酸盐
按N-(四氢-苯并噻唑-2-基-4-螺环-环己烷)-胍类似的方法，由4-苯基-螺环[5.5]十一烷-1-酮代替螺环[5.5]十一烷-1-酮起始制备标题化合物。
4-苯基-螺环[5.5]十一烷-1-酮(实施例C-48的产物母体)
标题化合物的制备是按与上述螺环[5.5]十一烷-1-酮制备相似的方法进行：tR 1.92min(LC-2)；ESI-MS(+)：m/z 243.36[M+H]+.1H NMR(ppm，CDCl3)：7.3(5H)；3.25(1H)；2.8(1H)；2.35(1H)；2.2(2H)；1.95(3H)；1.75(2H)；1.65(2H)；1.4(4H)；1.15(1H).
4，4-二苯基环己酮(实施例C-49的产物母体)
4，4-二苯基环己酮的制备是按与上述4，4-二甲基环己酮制备相似的方法进行：tR 3.68min(LC-1)；ESI-MS(-)：m/z 249.00[M-H]-.
2-溴-4，4-二苯基环己酮(实施例C-49的起始物质)
4，4-二苯基环己酮的溴化反应，是按与上述2-溴-4-异丙基-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
3-溴-4-氧-1-苯基-环己烷羧酸乙酯(实施例C-50的起始物质)
4-氧-1-苯基-环己烷羧酸乙酯的溴化反应，是按与上述2-溴-4-异丙基-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
3-溴-4-氧-1-苯基-环己烷腈(实施例C-51的起始物质)
4-氧-1-苯基-环己烷腈的溴化反应，是按与上述2-溴-4-异丙基-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
3-溴-4-芳基环己酮(实施例C-52至C-66的起始物质)
4-芳基环己酮衍生物(实施例C-52至C-66的产物母体)的溴化反应，是按与上述2-溴-4-异丙基-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
4-芳基环己酮衍生物(实施例C-54至C-66的产物母体)的制备：
1，4-二氧螺环[4.5]癸-7-烯-8-基-三氟甲烷-磺酸酯
溶解于四氢呋喃(2ml)的1，4-二氧螺环[4.5]癸-8-酮(1mmol)添加到冷却至-78℃的锂-双-(三甲基硅烷)-酰胺(1M四氢呋喃，1.1mmol)无水四氢呋喃溶液中。混合物于-78℃再搅拌1.5小时，然后加入N-苯基-三氟甲烷磺酰亚胺(1.07mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液。然后混合物在室温搅拌一整夜，然后真空去除溶剂。残余物真空干燥后，得到二氧螺环[4.5]癸-7-烯-8-基-三氟甲烷-磺酸酯，未经额外提纯而立即再参与反应(Terahedron 1999，55，14479-14490)：1H NMR(ppm，CDCl3)：5.65(1H)；4(4H)；2.55(2H)；2.4(2H)；1.9(2H).
4-(4-氟苯基)-环己酮(实施例C-54的产物母体)
a)8-(4-氟苯基)-1，4-二氧螺环[4.5]癸-7-烯：
在充氩气的烧瓶中，2M碳酸钠(4.8mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(8ml)、4-氟苯基硼酸(2.8mmol)、氯化锂(6mmol)、1，4-二氧螺环[4.5]癸-7-烯-8-基-三氟甲烷-磺酸酯(2mmol)和四(三苯基-瞵)钯(0.1mmol)放在一起于80℃搅拌一整夜。反应混合物真空浓缩，残余物分散于二氯甲烷/2M碳酸钠水溶液。水层用二氯甲烷萃取。然后结合的有机层经过硫酸钠干燥，并真空蒸发掉溶剂。残余物经过使用硅胶的柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷1∶4)后，分离出纯的8-(4-氟苯基)-1，4-二氧螺环[4.5]癸-7-烯(Synthesis 1993，735-762)：tR 3.61min(LC-1)；ESI-MS(+)：m/z 235.34[M+H]+.1HNMR(ppm，CDCl3)：7.35(2H)；6.95(2H)；5.9(1H)；4.05(4H)；2.65(2H)；2.45(2H)；1.9(2H)。
b)8-(4-氟苯基)-1，4-二氧螺环[4.5]癸烷：
使用Pd/C，8-(4-氟苯基)-1，4-二氧螺环[4.5]癸-7-烯与氢发生氢化反应。在硅藻土上过滤掉催化剂，蒸发掉溶剂，得到定量产率的8-(4-氟苯基)-1，4-二氧螺环[4.5]癸烷：tR 3.65min(LC-1)；ESI-MS(+)：m/z 237.26[M+H]+。
c)4-(4-氟苯基)-环己酮：
8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧螺环[4.5]癸烷(2mmol)溶解于二恶烷(6.5ml)，用3ml 50％硫酸水溶液处理并同时在室温搅拌5小时。被水(12ml)稀释后，用二氯甲烷萃取两次。结合的有机层经过硫酸钠干燥并真空蒸发掉溶剂后，得到粗制的标题化合物(Tetrahedron 1998，54，15509-15524)：tR 3.44min(LC-1)；ESI-MS(+)：m/z 193.29[M+H]+。
实施例C-55至C-66产物母体的制备是按与上述4-(4-氟苯基)-环己酮制备相似的方法进行。
4-邻-甲苯基-环己酮(实施例C-55的产物母体)
1HNMR(ppm，CDCl3)：7.3(2H)；7.1(2H)；3.15(1H)；2.45(4H)；2.35(3H)；2.1(2H)；1.85(2H)；1.65(2H)；1.4(4H)；1.15(1H).
4-(2-乙基-苯基)-环己酮(实施例C-56的产物母体)
tR 3.62min(LC-1)；ESI-MS(+)：m/z 203.29[M+H]+.
4-(3，4-二甲氧基苯基)-环己酮(实施例C-57的产物母体)
tR 3.43min(LC-1)；ESI-MS(+)：m/z 235.28[M+H]+.
4-(4-氰基苯基)-环己酮(实施例C-58的产物母体)
tR 1.92min(LC-2)；ESI-MS(+)：m/z 200.33[M+H]+.
4-(3，5-双-三氟甲基苯基)-环己酮(实施例C-59的产物母体)
tR 2.46min(LC-2)；ESI-MS(+)：m/z 311.29[M+H]+.
4-对-甲苯基-环己酮(实施例C-60的产物母体)
tR 2.11min(LC-2)；ESI-MS(+)：m/z 189.32[M+H]+.
4-间-甲苯基-环己酮(实施例C-61的产物母体)
tR 2.12min(LC-2)；ESI-MS(+)：m/z 189.32[M+H]+.
4-(3-甲氧基-苯基)-环己酮(实施例C-62的产物母体)
tR 2.08min(LC-2)；ESI-MS(+)：m/z 205.35[M+H]+.
4-(4-氯-苯基)-环己酮(实施例C-63的产物母体)
tR 2.26min(LC-2)；ESI-MS(+)：m/z 209.23[M+H]+.
4-(3-氟苯基)-环己酮(实施例C-64的产物母体)
tR 2.11min(LC-2)；ESI-MS(+)：m/z 193.26[M+H]+.
4-噻吩-2-基-环己酮(实施例C-65的产物母体)
tR 2.05min(LC-2)；ESI-MS(+)：m/z 219.29[M+H]+.
4-苯并[1，3]间二氧杂换戊烯-5-基-环己酮(实施例C-66的产物母体)
tR 2.05min(LC-2)；ESI-MS(+)：m/z 181.23[M+H]+.
2-溴-5，5-二甲基-环己酮(实施例C-67的起始物质)；
2-溴-5-乙基-5-甲基-环己酮(实施例C-68的起始物质)和
2-溴-5-甲基-5-苯基-环己酮(实施例C-69的起始物质)
3，3-二甲基-环己酮、3-乙基-3-甲基-环己酮和3-甲基-3-苯基-环己酮(实施例C-67至C-69的产物母体)各自的溴化反应，是按与上述2-溴-4-异丙基-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
2-溴-5，5-二甲基-4-苯基-环己酮(实施例C-70的起始物质)
3，3-二甲基-4-苯基-环己酮的溴化反应，是按与上述2-溴-4-异丙基-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
3，3-二甲基-4-苯基-环己酮(实施例C-70的产物母体)
首先将氯化锂(0.6mmol)和碘化铜(0.3mmol)在氩气下加入无水四氢呋喃(18ml)。在0℃加入3-甲基-4-苯基环己-2-烯酮(3mmol)，并在该温度继续搅拌10分钟。然后缓慢逐滴添加溴化甲基镁溶液(3.6mmol)，反应混合物在0℃保持3小时并搅拌。加入饱和氯化铵水溶液，终止反应。混合物用二乙醚萃取。结合的有机层经过硫酸钠干燥并真空蒸发掉溶剂后，得到标题化合物(J.Organom.Chem.1995，502，C5-C7)：tR 2.36min(LC-2)；ESI-MS(+)：m/z203.35[M+H]+。
2-溴-3-甲基-环己酮(实施例C-71的起始物质)
N-溴琥珀酰亚胺(0.48mmol)和乙酸钠(0.04mmol)的THF/水(1∶1，5.2ml)溶液冷却至0℃，并逐滴添加三甲基-(3-甲基-环己-1-烯氧基)-硅烷(0.4mmol，80％纯)。反应混合物加热至室温并持续搅拌一整夜。加入水后，用乙酸乙酯进行萃取。结合的有机层经过硫酸钠干燥并真空蒸发掉溶剂后，得到标题化合物(JOC 1997，62，19，6692-6696)。
三甲基-(3-甲基-环己-1-烯氧基)-硅烷(实施例C-71的产物母体)
首先将氯化锂(2mmol)和碘化铜(1mmol)在氩气下加入四氢呋喃(5.6ml)并冷却至-78℃。加入环己-2-烯酮(1mmol)和三甲基甲硅烷基氯(1.1mmol)，溶液再搅拌10分钟。然后缓慢逐滴添加溴化甲基镁溶液(1.2mmol)。在-78℃搅拌3小时后，加入饱和氯化铵水溶液，用醚进行萃取。结合的有机层经过硫酸钠干燥并真空去掉溶剂。根据LC-MS，所得的粗制产物含有80％三甲基-(3-甲基-环己-1-烯氧基)-硅烷和20％起始化合物，粗制产物未经进一步提纯而用于下一步反应(J.Organom.Chem.1995，502，C5-C7)：1H NMR(ppm，CDCl3)：4.75(1H)；2.25(1H)；1.95(2H)；1.75(2H)；1.05(1H)；0.95(3H)；0.2(9H)。
2-溴-6-苯基-环庚酮(实施例C-72的起始物质)
3-苯基环庚酮的溴化反应，是按与上述2-溴-4-异丙基-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
2-叔丁基-6-氯-4-苯基-环己酮(实施例C-73的起始物质)
2-叔丁基-4-苯基-环己酮的氯化反应，是按与上述2-叔丁基-6-氯-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
2-叔丁基-4-苯基-环己酮(实施例C-73的产物母体)
a)三甲基-(4-苯基-环己-1-烯氧基)-硅烷：
溶解于乙腈(12.4ml)的碘化钠(12.4mmol)于室温逐滴添加到4-苯基环己酮(10mmol)的己烷(10ml)溶液中，随后加入三乙胺(12.4mmol)和三甲基氯硅烷(12.4mmol)。搅拌2小时后，加入冷的戊烷和冰水。水层用己烷萃取。结合的有机层经过冰水冲洗，硫酸钠干燥并真空去除溶剂。得到纯的三甲基-(4-苯基-环己-1-烯氧基)-硅烷(1.8g)，产率73％(Tetrahedron 1987，43，9，2075-2088)：tR 2.29min(LC-2)；ESI-MS(+)：m/z 247.27[M+H]+。
b)2-叔丁基-4-苯基-环己酮：
首先在氮气下将三甲基-(4-苯基-环己-1-烯氧基)-硅烷(7.27mmol)和叔丁基氯(7.85mmol)加入二氯甲烷并冷却至-45℃。加入同样冷却至-45℃的四氯化钛(7.63mmol)的二氯甲烷(3.6ml)溶液，并在该温度继续搅拌3小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，冰水冲洗。有机层经过硫酸钠干燥，并真空去除溶剂。残余物经柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷1∶4)得到标题化合物(250mg)，产率15％(Angew Chem Int Ed Engl 1978，17，1，48-49)。1H NMR(ppm，CDCl3)：7.35(5H)；3.15(1H)；2.55(1H)；2.4(3H)；2.25(1H)；2(1H)；1.8(1H)；1.05(9H).
实施例  N-01
2-胍基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯
与实施例C-01的制备相似，3-溴-4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁酯与2-亚氨基-4-硫代缩二脲反应形成标题化合物。tR 2.55min(LC-1)；ESI-MS(+)：m/z 298.25[M+H]+.
3-溴-4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例N-01的起始物质)
4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁酯的溴化反应，是按与上述2-溴-4-异丙基-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
N-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍(从根据实施例N-01，2-胍基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的产物上去除保护基团)
2-胍基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(9.6mmol)悬浮于乙醇(10ml)和浓盐酸(3.8ml)溶液中，并在室温搅拌3小时。过滤后，向澄清溶液加入乙酸乙酯，使产物沉淀。白色沉淀物经过过滤、乙酸乙酯冲洗，然后真空干燥。得到纯的标题化合物的二盐酸盐(1.63g)，产率62％：tR 0.83min(LC-1)；ESI-MS(-)：m/z 232.23[M-H]-。
实施例 N-02
N-(5-己基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍
1-溴己烷(0.11mmol)加入N-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍(0.1mmol)和碳酸铯(0.22mmol)的二甲基甲酰胺(0.3ml)悬浊液中，反应混合物在室温搅拌一整夜。加入2M苛性钠溶液(1ml)后，混合物用乙酸乙酯萃取。结合的有机层经过硫酸钠干燥，然后蒸发浓缩，得到纯的标题化合物。
与实施例N-02相似，列于表4的实施例N-03至N-10的化合物是通过
N-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍与相应的卤代烷(″R′-试剂″)反应而制备的。
实施例  N-07
N-(5-苄基-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[4，5-c]氮杂卓-2-基)-胍
使用可供选择的方法，与实施例1的制备类似，1-苄基-4-溴-氮杂卓-3-酮与2-亚氨基-4-硫代缩二脲反应，形成标题化合物。
1-苄基-氮杂卓-3-酮(实施例N-07的产物母体)
a)5-(苄基-乙氧基羰基甲基-氨基)-戊酸：
N-苄基甘氨酸乙酯(1.87ml)和5-溴戊酸乙酯(1.92ml)溶解于二甲基甲酰胺(100ml)，在碳酸钾(1.66g)存在下于室温搅拌2天。用饱和氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯进行萃取。结合的有机层经过硫酸钠干燥后，蒸发浓缩。由所得的残余物，经过使用硅胶(乙酸乙酯/庚烷1∶5)色谱法，分离出5-(苄基-乙氧基羰基甲基-氨基)-戊酸，产率30％。
b)1-苄基-氮杂卓-3-酮：
叔丁醇钾(336mg)的甲苯(2.5ml)悬浊液加热回流10分钟。然后缓慢地向悬浊液中加入5-(苄基-乙氧基羰基甲基-氨基)-戊酸(695mg)的甲苯(1ml)液，添加完成后，混合物再加热回流1.5小时。冷却至室温，加入25％盐酸(1ml)。有机层经过离析，和25％盐酸(4×1ml)冲洗。然后结合的盐酸水层加热回流5小时。冷却至室温后，该溶液被2N苛性钠溶液调成碱性(pH11)，并用乙酸乙酯进行萃取。结合的有机层经过硫酸钠干燥后，蒸发浓缩。所得的残余物经过使用硅胶(乙酸乙酯/庚烷1∶5)的色谱法，得到所需的标题化合物(197mg)，产率45％(Bull.Chem.Soc.Jpn.1956，29，631-632；DE2206385)。
1-苄基-4-溴-氮杂卓-3-酮(实施例N-07的起始物质)
1-苄基-氮杂卓-3-酮的溴化反应，是按与上述2-溴-4-异丙基-环己酮制备相似的方法进行。标题化合物未经进一步表征而作为粗制产物参与反应。
实施例  N-11
N-(戊酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍
二异丙基乙胺(0.22mmol)、然后戊酰基氯(0.11mmol)添加到N-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍-二盐酸盐(0.1mmol)的二甲基甲酰胺(0.7ml)的搅拌悬浊液中，反应混合物在室温再搅拌16小时。添加2M苛性钠溶液(1ml)后，用乙酸乙酯进行萃取。结合的有机层经过硫酸钠干燥并浓缩至干燥后，得到纯的标题化合物。
与实施例N-11相似，列于表4的实施例N-13至N-33的化合物是通过
N-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍与相应酸的氯化物(″R′-试剂″)反应而制备的。
实施例  N-12
N-(5-丁-3-烯酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍
二异丙基乙胺(0.22mmol)、乙酸乙烯酯(0.11mmol)和苯并三唑基氧基-三-(二甲氨基)辚-六氟磷酸盐(0.11mmol)相继加入N-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍-二盐酸盐(0.1mmol)的二甲基甲酰胺(0.7mL)的搅拌悬浊液中，反应混合物在室温搅拌16小时。添加2M苛性钠溶液(1ml)后，用乙酸乙酯进行萃取。结合的有机层经过硫酸钠干燥并浓缩至干燥后，得到纯的标题化合物。
与实施例N-12相似，列于表4的实施例N-19至N-21的化合物是通过N-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍与相应羧酸(″R′-试剂″)在偶合剂苯并三唑基氧基-三-(二甲氨基)辚-六氟磷酸盐存在下反应而实现的。
实施例N-22
2-胍基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸苄酯
氯甲酸苄酯添加到N-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍(0.1mmol)和二异丙基乙胺(0.22mmol)的二甲基甲酰胺(0.7ml)的搅拌的悬浊液中，反应混合物在室温再搅拌3小时。添加饱和碳酸钠水溶液后，用乙酸乙酯进行萃取。结合的有机层经过硫酸钠干燥并完全蒸发掉溶剂后，得到纯的标题化合物。
与实施例N-22相似，列于表4的实施例N-23的化合物是通过N-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍与氯甲酸丁酯(″R′-试剂″)反应而制备的。
实施例N-24
N-[5-(丙烷-2-磺酰基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]]-胍
丙烷-2-磺酰基氯添加到N-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍(0.1mmol)和二异丙基乙胺(0.22mmol)的二甲基甲酰胺(0.7ml)的搅拌的悬浊液中，反应混合物在室温再搅拌16小时。添加2M苛性钠溶液(1ml)后，用乙酸乙酯进行萃取。结合的有机层经过硫酸钠干燥并完全蒸发掉溶剂后，得到纯的标题化合物。
与实施例N-24相似，列于表4的实施例N-25和N-26的化合物是通过N-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍与磺酰基氯(″R′-试剂″)反应而制备的。
实施例N-27
2-胍基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸  苯基酰胺
先二异丙基乙胺(0.2mmol)以及5分钟后异氰酸苯酯(0.11mmol)加入N-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍二盐酸盐(0.1mmol)的二甲基甲酰胺(0.5ml)的悬浊液中。反应混合物在室温再搅拌3小时。然后添加饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。结合的有机层经过硫酸钠干燥并真空去除溶剂后，得到纯的标题化合物。
与实施例N-27相似，列于表4的实施例N-28和N-29的化合物是通过N-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍二盐酸盐与″R’-试剂″异氰酸叔丁酯和异氰酸苯酯分别反应而制备的。
实施例N-30
2-胍基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-硫代羧酸  苄基酰胺
溶解于二甲基甲酰胺(0.3ml)的苄胺(0.1mmol)在氩气下添加到1’-硫代羰基二咪唑(0.1mmol)的二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中。在室温搅拌2.5小时后，相继向反应混合物添加N-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍二盐酸盐(0.1mmol)以及二异丙基乙胺(0.2mmol)的二甲基甲酰胺溶液。在室温再搅拌16小时，然后用饱和碳酸钠水溶液终止反应。用乙酸乙酯进行萃取，结合的有机层经过硫酸钠干燥，真空去除溶剂后，得到纯的标题化合物(Bioog.Med.Chem.Lett.2002，12，337-340)。
与实施例N-30相似，列于表4的实施例N-31至N-33的化合物是通过N-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胍二盐酸盐与相应的胺在1’-硫代羰基二咪唑存在下反应而制备的。
制备  LC-MS
物质混合物的制备分离是在一台制备LC-MS仪器(Waters Prep LC-MS装有Waters 600控制器，Waters 2767处理器，Waters 996质谱仪和光电二极管-阵列检测器)上实施的。使用Xterra Prep MS C18柱(粒度5μm，长度50mm，直径19mm)，水/0.06％甲酸(A)和乙腈/0.06％甲酸(B)呈线性梯度，流速20ml/min。
分析方法
1H-NMR-谱是在Varian Oxford 300色谱仪在300K条件下进行测试；化学位移δ，单位ppm，是吸收区相对于参照物四甲基硅烷信号的移动，氘代二甲基亚砜(δ(H)2.49ppm)、氘代氯仿(δ(H)7.24ppm)和氧化氘的剩余信号作为内标准。
表2
优选的通式I化合物的1H-NMR数据。
    实施例   化学位移，单位ppm(积分) 溶剂
    C-02   8(4H)；2.65(3H)；2.15(1H)；1.85(2H)；1.4(1H)；1(3H) DMSO-d6
    C-05   6.8(4H)；2.5(4H)；2.05(1H)；1.85(1H)；1.65(1H)；1.3(6H)，0.95(3H) DMSO-d6
    C-06   6.8(4H)；2.75(1H)；2.45(4H)；1.8(2H)；1.45(2H)；1.2(6H)，0.95(3H) D2O
    C-09   8.1(4H)；7.3(4H)；7.2(1H)；2.95(2H)；2.75(3H)；2(3H) DMSO-d6
    C-12   7(4H)；2.75(1H)；2.45(1H)；2.25(1H)；1.55(1H)；1.15(1H)；1.1(3H)；1(3H)；0.85(3H) DMSO-d6
    C-24   8.3(4H)；7.4(5H)；4.35(2H)；4.25(2H)；3.55(2H)；2.9(2H)；2.1(2H) DMSO-d6
    C-38   8.1(1H)；7.65(1H)；6.9(4H)；3.5(1H)；3.3(1H)；1.95-1.5(10H)；1.15(5H) DMSO-d6
    C-42   8.1(4H)；4.1(2H)；2.85(3H)；2.65(2H)；2.1(1H)；1.85(1H)；1.15(3H) DMSO-d6
    C-50   8.1(4H)；7.3(5H)；4.05(2H)；3.45(1H)；3.1(1H)；2.65(1H)；2.4(3H)；1.05(3H)   DMSO-d6
    C-54   8.1(4H)；7.35(2H)；7.1(2H)；3(2H)；2.7(3H)；2(2H)   DMSO-d6
    C-57   8.1(4H)；6.85(3H)；3.75(3H)；3.7(3H)；2.95(2H)；2.7(3H)；2(2H)   DMSO-d6
    C-71   2.8(1H)；2.5(2H)；1.85(2H)；1.6(1H)；1.3(1H)；1.15(3H)   CDCl3
    N-07   8.3(4H)；7.4(5H)；4.35(2H)；4.25(2H)；3.55(2H)；2.9(2H)；2.05(2H)   D2O
    N-08   6.8(4H)；3.05(2H)；3(2H)；2.7(3H)；2.5(2H)   DMSO-d6
    N-13   6.8(4H)；4.5(2H)；3.75(2H)；2.95(1H)；2.6(1H)；2.5(1H)；1(6H)   DMSO-d6
    N-22   7.3(5H)；6.8(4H)；5.1(2H)；4.45(2H)；3.7(2H)；2.55(2H)   DMSO-d6
    N-26   7(4H)；4.2(2H)；3.45(2H)；2.9(3H)；2.65(2H)   DMSO-d6
    N-29   6.8(4H)；6.55(1H)；4.3(2H)；3.6(2H)；3(2H)；2.5(2H)；1.4(2H)；1.25(4H)；0.85(3H)   DMSO-d6
    N-30   8.35(1H)；7.25(5H)；6.8(4H)；4.85(2H)；4.8(2H)；4.1(2H)；2.6(2H)   DMSO-d6
所制备的化合物的分析借助反相HPLC，在Waters Alliance LC上装有一个UV-检测器和一个MassLynx-NT质谱仪。
LC-1：GROM-SIL 120 ODS-4 HE HPLC柱(粒度3μm，柱长30mm，直径2mm)，水/0.06％甲酸(A)和乙腈/0.06％甲酸(B)呈线性梯度5％到95％，间隔3分钟，流速0.75ml/min。
LC-2：XTerra MS C18 HPLC柱(粒度5μm，柱长50mm，直径2.1mm)，水/0.06％甲酸(A)和乙腈/0.06％甲酸(B)呈线性梯度5％到95％，间隔2.5分钟，流速0.75ml/min。
表3：实施例的分析数据C-01至C-73
Figure C20048000744700471
Figure C20048000744700481
Figure C20048000744700501
Figure C20048000744700511
Figure C20048000744700521
Figure C20048000744700531
Figure C20048000744700541
Figure C20048000744700551
Figure C20048000744700561
Figure C20048000744700571
Figure C20048000744700581
Figure C20048000744700601
Figure C20048000744700611
Figure C20048000744700621
Figure C20048000744700641
表4：实施例的分析数据N-01至N-33
Figure C20048000744700651
Figure C20048000744700661
Figure C20048000744700671
Figure C20048000744700691
Figure C20048000744700731

Claims (6)

1.式II的化合物，
Figure C2004800074470002C1
其中：
A和噻唑环可以构成4，5，6，7-四氢苯并噻唑、5，6，7，8-四氢-4H-环庚噻唑、5，6-二氢-4H-环戊噻唑骨架；
R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1，1-二甲基丙基或苯基；
R2-R6各为氢或甲基；
或式II的碱性化合物的可药用的酸加成盐，含有酸基的式II化合物与碱形成的可药用的盐。
2.根据权利要求1的式II的化合物、或式II的碱性化合物的可药用的酸加成盐、含有酸基的式II化合物与碱形成的可药用的盐选自下列化合物：
N-(5-乙基-5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍或其甲酸盐；
N-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍或其甲酸盐；
N-(5，5-二甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍或其甲酸盐；
N-(4-叔丁基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(6-异丙基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(5，5，7-三甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(5-丁基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚噻唑-2-基)-胍；
N-(4-乙基-4-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(5-丁基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(6-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(4-甲基-4-丙基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(6-丙基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(4-仲丁基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍或其甲酸盐；和
N-(4-异丁基-4-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍。
3.根据权利要求1的式II的化合物、或式II的碱性化合物的可药用的酸加成盐、含有酸基的式II化合物与碱形成的可药用的盐选自下列化合物：
N-(6-叔丁基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-[6-(1，1-二甲基-丙基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胍；
N-(7-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍或其甲酸盐；
N-(5，  5，7，7-四甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(4，4-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(4-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍或其甲酸盐；
N-(5，6，7，8-四氢-4H-环庚噻唑-2-基)-胍；
N-(6-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍；
N-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍或其甲酸盐。
4.根据权利要求1的式II的化合物、或式II的碱性化合物的可药用的酸加成盐、含有酸基的式I I化合物与碱形成的可药用的盐选自下列化合物：
N-(5-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚噻唑-2-基)-胍或其氢溴酸盐；
N-(5-甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胍或其甲酸盐；
N-(5，6-二氢-4H-环戊噻唑-2-基)-胍；
5.含有根据权利要求1的式II的化合物、或式II的碱性化合物的可药用的酸加成盐、或含有酸基的式II化合物与碱形成的可药用的盐及惰性载体的药物产品。
6.根据权利要求1的式II的化合物、或式II的碱性化合物的可药用的酸加成盐、含有酸基的式II化合物与碱形成的可药用的盐在制备用于治疗疼痛和痛觉过敏、小便失禁、在酒精、精神和尼古丁依赖情况下的除瘾综合症、与调节胰岛素分泌、食物摄取、记忆功能、血压或电解质与能量平衡相关的紊乱的药物中的应用。
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