WO2022259907A1 - シリコン微粒子を含有する疾患の予防又は治療剤 - Google Patents

シリコン微粒子を含有する疾患の予防又は治療剤 Download PDF

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microparticles
inactivity
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昌一 島田
佳久 小山
誠 近藤
紀好 臼井
光 小林
悠輝 小林
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国立大学法人大阪大学
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    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants

Definitions

  • the present invention relates to the prevention or treatment of non-alcoholic fatty liver disease, pain associated with inactivity and acute pancreatitis.
  • Non-alcoholic steatohepatitis is a hepatitis caused by the accumulation of fat in the liver due to factors other than alcohol. It is mostly asymptomatic due to overeating and lack of exercise. Fatty liver in the prestage of NASH increases the risk of arteriosclerosis, myocardial infarction, and stroke, and continued NASH increases the risk of liver cirrhosis and liver cancer, so early treatment is important. The main treatments are diet restriction and exercise therapy, and the development of therapeutic agents is urgently needed.
  • Complications such as disuse muscle atrophy, pain, nerve paralysis, and circulatory disorders occur due to excessive rest, bedriddenness, and long-term immobility such as cast fixation as a conservative treatment for fractures.
  • Long-term joint immobility is considered a risk factor for the development of intractable chronic pain such as Complex Regional Pain Syndrome (CRPS).
  • CRPS Complex Regional Pain Syndrome
  • Non-steroidal anti-inflammatory analgesics, acetaminophen, etc. are mainly used for pain treatment, but chronic pain such as CRPS may show resistance to drug treatment, and therapeutic agents with new mechanisms of action are required. ing.
  • Acute pancreatitis is an acute inflammatory disease in which activated pancreatic enzymes autolyze the pancreas and surrounding organs.
  • the main causes are alcohol and gallstones, and symptoms such as severe upper abdominal pain, vomiting and fever are exhibited. In severe cases, it can lead to unconsciousness and shock.
  • Severe acute pancreatitis is a disease with a high fatality rate in which inflammatory substances such as cytokines produced by autolysis spread throughout the body through the bloodstream, causing shock, respiratory failure, acute nephritis, and other organ damage.
  • the main treatment for acute pancreatitis is nutritional management such as fasting and administration of fluids.
  • protease inhibitor termexate mesylate
  • Active oxygen is necessary for life support, it is known to oxidize and damage the cells that make up the living body.
  • Active oxygen includes superoxide anion radicals, hydroxyl radicals, hydrogen peroxide, and singlet oxygen.
  • Hydroxyl radicals are radicals with extremely high oxidizing power, and when they occur in vivo, they can damage nearby substances such as DNA, lipids, It is known to oxidize proteins and the like and damage organs. Hydroxyl radicals are believed to cause various diseases such as cancer and lifestyle-related diseases, and aging due to such actions.
  • Hydrogen is known as a substance that eliminates hydroxyl radicals generated in the body. Hydrogen reacts with hydroxyl radicals to produce water, which does not produce substances harmful to living organisms. Therefore, there are many reports on hydrogen water containing hydrogen that extinguishes hydroxyl radicals in the body.
  • the saturated hydrogen concentration is 1.6 ppm at room temperature, and the amount of hydrogen contained in 1 liter of hydrogen water is only 18 ml (milliliter) in terms of gas even in a saturated state.
  • hydrogen since hydrogen has a small molecular size, the hydrogen in the hydrogen water diffuses into the air through the container, making it difficult to maintain the amount of dissolved hydrogen in the hydrogen water.
  • most of the hydrogen in the hydrogen water is gasified in the upper digestive tract such as the stomach, which may cause anorexia (so-called "belching"). Therefore, with the method of ingesting hydrogen water, it is not easy to take in a sufficient amount of hydrogen to react with hydroxyl radicals in the body.
  • hydrogen even if hydrogen is absorbed and transported to each organ, its concentration returns to the concentration before ingestion of hydrogen water in about one hour. In addition, it is difficult to inhale gaseous hydrogen in daily life.
  • Silicon fine particles can generate hydrogen when in contact with water. This reaction hardly progresses in contact with an acidic aqueous solution having a pH of less than 5, but proceeds in contact with an aqueous solution having a pH of 7 or higher, and proceeds more rapidly at a pH of 8 or higher. Moreover, the above reaction proceeds favorably by surface-treating the silicon microparticles. Furthermore, while the silicon microparticles are in contact with the aqueous solution, they continuously generate hydrogen for 20 hours or more, and depending on the conditions, 1 g of the silicon microparticles generates 400 ml or more of hydrogen (Patent Document 1, Patent Document 2, Non-Patent Document 2). Patent document 1). 400 ml of hydrogen corresponds to hydrogen contained in 22 liters of saturated hydrogen water.
  • Patent Document 3 describes a solid preparation having silicon microparticles as a main component and having the ability to generate hydrogen. However, it is not described that diseases can be prevented or treated by silicon microparticles.
  • Patent Document 4 describes a hydrogen supply material comprising a medium containing silicon fine particles and water. It describes supplying hydrogen to the skin or mucous membranes using the hydrogen supplying material. However, it is not described that diseases can be prevented or treated by silicon microparticles.
  • Patent Document 5 describes treatment of silicon fine particles with hydrogen peroxide water. However, it is not described that diseases can be prevented or treated by silicon microparticles.
  • US Pat. No. 6,200,300 describes formulations containing silicon microparticles, which are used in "base materials” such as veterinary medicines, livestock or pet foods, animal feeds, plant medicines, plant fertilizers, or plant composts. Aspects included in are listed. Although it describes health promotion and/or disease prevention in animals, it does not describe that the silicon microparticles can prevent or treat diseases to the extent that they can be used as pharmaceuticals.
  • Patent Document 7 mainly describes a silicon oxide film formed on the surface of silicon fine particles. As a mode of use, feed, supplement, food additive, transdermal and/or transmucosal hydrogen uptake is described, and health promotion and/or disease prevention of animals is described. However, it is not described that silicon microparticles can prevent or treat diseases to the extent that they can be used as pharmaceuticals.
  • Kidney disease inflammatory bowel disease, arthritis, hepatitis, dermatitis, visceral discomfort, depression or depressive state, Parkinson's disease, autism spectrum disorder, memory impairment, spinal cord injury, hearing loss, cerebral ischemia reperfusion injury, diabetes and With regard to hangovers, the present inventors discovered that silicon microparticles can prevent and treat these diseases and filed patent applications (Patent Documents 8 to 22).
  • the objective of the present invention is to provide medicines, medical devices, foods, beverages, etc. for the prevention or treatment of non-alcoholic fatty liver disease, pain associated with inactivity, and acute pancreatitis.
  • silicon microparticles can prevent and/or treat non-alcoholic fatty liver disease, pain associated with inactivity, and acute pancreatitis, and completed the present invention.
  • the preventive or therapeutic agent according to the preceding item 1 wherein the disease is non-alcoholic fatty liver disease.
  • 3. The preventive or therapeutic agent according to the preceding item 2 wherein the non-alcoholic fatty liver disease is non-alcoholic steatohepatitis. 4. 2.
  • the preventive or therapeutic agent according to the preceding item 1 wherein the disease is pain associated with inactivity. 5.
  • the preventive or therapeutic agent according to the preceding item 4 wherein the pain associated with inactivity is pain associated with musculoskeletal disuse syndrome. 6.
  • a medical device for preventing or treating a disease containing silicon microparticles wherein the disease is at least one disease selected from the group consisting of non-alcoholic fatty liver disease, pain associated with inactivity and acute pancreatitis. Medical equipment. 14.
  • a food or beverage containing silicon microparticles for prevention or treatment of a disease wherein the disease is at least one disease selected from the group consisting of non-alcoholic fatty liver disease, pain associated with inactivity and acute pancreatitis. food or beverage that is 15.
  • a method for preventing or treating at least one disease selected from the group consisting of non-alcoholic fatty liver disease, pain associated with inactivity, and acute pancreatitis comprising administering silicon microparticles. 17.
  • An agent for use in treating at least one disease selected from the group consisting of non-alcoholic fatty liver disease, pain associated with inactivity, and acute pancreatitis containing silicon microparticles.
  • silicon microparticles for the preparation of a prophylactic or therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of non-alcoholic fatty liver disease, pain associated with inactivity, and acute pancreatitis.
  • silicon microparticles for the preparation of a therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of non-alcoholic fatty liver disease, pain associated with inactivity, and acute pancreatitis.
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention can prevent and treat non-alcoholic fatty liver disease.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can prevent and treat liver dysfunction associated with non-alcoholic fatty liver disease.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can suppress fat accumulation in the liver.
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention can suppress liver fibrosis.
  • the therapeutic agent of the present invention can suppress exacerbation of non-alcoholic fatty liver and prevent non-alcoholic steatohepatitis.
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention can prevent and treat pain associated with inactivity.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can prevent and treat pain associated with joint contracture and muscle atrophy.
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention can prevent and treat acute pancreatitis.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can suppress the shedding of pancreatic acinar cells associated with acute pancreatitis, and can alleviate the infiltration of immune cells into the pancreatic tissue.
  • Prevention and treatment with the preventive or therapeutic agent of the present invention can be one of the causal therapies for non-alcoholic fatty liver disease, pain associated with inactivity, and acute pancreatitis, and is highly effective and safe. . Long-term administration is also possible due to its excellent safety. Therefore, it will greatly contribute to future medical care.
  • FIG. 1 is a photograph of silicon microparticles (a mixture of silicon crystallites and aggregates thereof) taken with a scanning electron microscope (SEM) (Example 2).
  • FIG. 2 is a graph showing the amount (cumulative amount) of hydrogen per 1 g of silicon microparticles generated by contacting the silicon microparticles obtained in Example 2 with water at 36° C. and pH 8.2.
  • FIG. 3 is a photograph of silicon microparticles (aggregates of silicon crystallites) taken with a scanning electron microscope (SEM) (Example 3).
  • FIG. 4 shows blood total bilirubin concentrations in non-alcoholic steatohepatitis model mice.
  • FIG. 5 shows blood total bile acid concentrations in non-alcoholic steatohepatitis model mice. It shows that administration of silicon microparticles significantly suppressed the blood total bile acid concentration and alleviated liver dysfunction.
  • FIG. 5 shows blood total bile acid concentrations in non-alcoholic steatohepatitis model mice. It shows that administration of silicon microparticles significantly suppressed the blood total bile acid concentration and alleviated liver dysfunction.
  • FIG. 6 is a graph (b) showing a Sudan III-stained image of the liver of a non-alcoholic steatohepatitis model mouse (a) and the ratio of the stained area to the entire tissue area. Neutral fat is stained orange-red. Administration of silicon microparticles significantly inhibited the accumulation of fat in the liver.
  • Con control group
  • FIG. 7 is an oil red stained image (a) of the liver of a non-alcoholic steatohepatitis model mouse and a graph (b) showing the ratio of the stained area to the area of the entire tissue. In oil red staining, only lipid droplets of triglycerides are stained red.
  • FIG. 8 is an HE-stained image (a) of the liver of a non-alcoholic steatohepatitis model mouse and a graph (b) showing the degree of fat deposition (ratio of vacuole area to total tissue area).
  • lipid droplets are observed as vacuoles.
  • the flat white part is not a vacuole but a vascular lumen. Hepatocyte balloon-like swelling and fibrosis were observed in the liver of control mice.
  • FIG. 11 is an HE-stained image of the pancreas of the severe acute pancreatitis model, showing the degree of pancreatic inflammation. Low magnification is shown on the left and high magnification is shown on the right. Infiltration of blood cells and loss of exocrine acinar cells observed in the pancreas of control mice were hardly observed in the pancreases of mice treated with silicon microparticles. Indicates that it is suppressed.
  • FIG. 12 is a fluorescent immunostained image of the pancreas of a model of severe acute pancreatitis, showing the degree of infiltration of neutrophils (marker: Gr-1) and macrophages (marker: F4/80). Low magnification is shown on the left and high magnification is shown on the right. Neutrophil and macrophage infiltration was remarkable in the pancreas of control mice, but infiltration of neutrophils was not observed in the pancreas of mice treated with silicon microparticles, and a small number of macrophages infiltrated extracellularly. It shows that the infiltration of immune cells is suppressed.
  • Con control mouse, Si: silicon microparticle-administered mouse
  • the silicon microparticles contained in the preventive or therapeutic agent of the present invention are microparticles containing silicon alone, and can generate hydrogen when in contact with water.
  • silicon fine particles capable of generating hydrogen means that hydrogen is continuously generated when in contact with an aqueous solution of pH 8.2 at 36°C. It means silicon microparticles capable of generating 10 ml or more of hydrogen per 1 gram of silicon microparticles in 24 hours. Preferably, it is 20 ml or more, 40 ml or more, 80 ml or more, 150 ml or more, 200 ml or more, or 300 ml or more.
  • the silicon simple substance is high-purity silicon.
  • high-purity silicon means that the purity of silicon is 98% or higher, preferably 99% or higher, more preferably 99.5% or higher, more preferably 99.9% or higher, more preferably 99.99%. Above, more preferably 99.999% or more silicon.
  • the silicon microparticles contained in the preventive or therapeutic agent of the present invention are preferably silicon microparticles, aggregates of the silicon microparticles, and/or porous silicon particles.
  • the active ingredient of the preventive or therapeutic agent of the present invention is preferably at least one particle selected from the group consisting of silicon microparticles, aggregates of the silicon microparticles, and porous silicon particles. That is, the preferred active ingredient may be silicon microparticles alone, silicon microparticle aggregates alone, or porous silicon particles alone. Moreover, two or more kinds of silicon microparticles may be included as active ingredients.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention preferably contains silicon microparticles and/or aggregates of the silicon microparticles. More preferably, the main component is an aggregate of fine silicon particles.
  • Silicon microparticles in the present invention are preferably microparticles having a silicon oxide film formed on the surface thereof.
  • Preferred silicon microparticles in the present invention are microparticles made of silicon simple substance and having a silicon oxide film formed on the surface thereof, aggregates of the silicon microparticles, and particles composed of porous silicon simple substance. and at least one particle selected from the group consisting of porous silicon particles having a silicon oxide film formed on the surface thereof.
  • the content of silicon in the silicon microparticles is preferably 10% by weight or more, more preferably 20% by weight or more, still more preferably 50% by weight or more, and most preferably 70% by weight or more.
  • the silicon oxide film is preferably a silicon oxide film to which a hydroxyl group (--OH group) is added.
  • a silicon oxide film to which hydroxyl groups are added is a silicon oxide film that has undergone treatment to increase the number of hydroxyl groups in the silicon oxide film.
  • hydroxyl groups can be added to the silicon oxide film by hydrophilization treatment. Silicon fine particles on which a silicon oxide film to which hydroxyl groups are added have improved contact efficiency between the surface and water, promoting the hydrogen generation reaction, and can generate a large amount of hydrogen.
  • the hydrophilic treatment method is not particularly limited, and a known hydrophilic treatment method may be used. Examples thereof include hydrogen peroxide water treatment and nitric acid treatment. Hydrogen peroxide water treatment is preferred. Hydrogen peroxide treatment can remove hydrogen from the SiH groups of the silicon oxide film on the particle surface and add hydroxyl groups to the particle surface.
  • the silicon fine particles having the surface formed with the silicon oxide film to which hydroxyl groups are added preferably have hydroxyl groups of 5 ⁇ 10 13 /cm 2 or more on the surface. More preferably, it has hydroxyl groups of 1 ⁇ 10 14 /cm 2 or more. More preferably, it has hydroxyl groups of 3 ⁇ 10 14 /cm 2 or more.
  • the particle surface means the surface of silicon microparticles, the surface of porous silicon particles, the surface of aggregates of silicon microparticles, and the surface of silicon microparticles forming aggregates.
  • a specific method for hydrogen peroxide water treatment is, for example, to immerse silicon fine particles in hydrogen peroxide water and stir.
  • the concentration of hydrogen peroxide is preferably 1-30%, more preferably 1.5-20%, still more preferably 2-15%, 2.5-10%, and most preferably 3-5%.
  • the time for immersion and stirring is preferably 5 to 90 minutes, more preferably 10 to 80 minutes, still more preferably 20 to 70 minutes. Most preferably 30 to 60 minutes.
  • Hydrophilicity of the silicon microparticles can be improved by treating with hydrogen peroxide solution, but if the treatment time is prolonged, the hydrogen generation reaction from the silicon microparticles progresses and the thickness of the oxide film of the silicon microparticles increases.
  • the temperature of the hydrogen peroxide solution during the hydrogen peroxide solution treatment is preferably 20 to 60°C, more preferably 25 to 50°C, more preferably 30 to 40°C, most preferably 35°C.
  • silicon microparticles There is no limit to the shape of silicon microparticles. Examples include amorphous, polygonal, spherical, elliptical, and cylindrical shapes.
  • the silicon microparticles may be crystalline silicon microparticles having crystallinity. Alternatively, they may be amorphous silicon microparticles having no crystallinity. If it has crystallinity, it may be single crystal or polycrystal. Crystalline silicon microparticles are preferred, and single-crystal silicon microparticles are more preferred.
  • the amorphous silicon microparticles may be amorphous silicon microparticles formed by a plasma CVD method, a laser ablation method, or the like.
  • the silicon oxide film formed on the surface of the silicon fine particles in the present invention may be a silicon oxide film formed by being exposed to the atmosphere and naturally oxidized. Alternatively, it may be a silicon oxide film artificially formed by a known method such as chemical oxidation using an oxidizing agent such as nitric acid.
  • the thickness of the silicon oxide film may be such a thickness that stabilizes fine particles composed of simple silicon and enables efficient generation of hydrogen. For example, 0.3 nm to 5 nm, 0.3 nm to 3 nm, 0.5 nm to 2.5 nm, 0.7 nm to 2 nm, 0.8 nm to 1.8 nm, 1.0 nm to 1.7 nm.
  • the silicon oxide film can be a film containing an oxide such as Si 2 O, SiO, Si 2 O 3 , SiO 2 or the like, which is produced when silicon on the surface of fine particles made of silicon alone bonds with oxygen. Incompletely oxidized silicon oxides such as Si 2 O, SiO, and Si 2 O 3 accelerate the hydrogen evolution reaction.
  • the silicon microparticles may be crystalline silicon microparticles having crystallinity. Also, it may be amorphous silicon microparticles having no crystallinity. If it has crystallinity, it may be single crystal or polycrystal.
  • Preferred silicon microparticles are crystalline silicon microparticles, more preferably monocrystalline silicon microparticles (hereinafter also referred to as silicon crystallites).
  • the silicon microparticles in the present invention can be silicon microparticles on which a silicon oxide film is formed naturally or artificially after the silicon microparticles are manufactured. More preferable silicon microparticles are microparticles in which a silicon oxide film is formed on the surface of silicon crystallites.
  • the fine silicon particles in the present invention may be particles obtained by pulverizing lumps of silicon alone (high-purity silicon) or particles obtained by pulverizing particles of silicon alone.
  • the surfaces of the silicon microparticles are naturally oxidized to form a silicon oxide film.
  • the particle diameter of the silicon fine particles in the present invention is preferably 0.5 nm or more and 100 ⁇ m or less, more preferably 1 nm or more and 50 ⁇ m or less, more preferably 1 nm or more and 100 ⁇ m or less. 5 nm or more and 10 ⁇ m or less, more preferably 2 nm or more and 5 ⁇ m or less, more preferably 2.5 nm or more and 1 ⁇ m or less, 5 nm or more and 500 nm or less, 7.5 nm or more and 200 nm or less, 10 nm or more and 100 nm or less. If the particle size is 500 nm or less, a favorable hydrogen generation rate and hydrogen generation amount can be obtained, and if it is 200 nm or less, a more favorable hydrogen generation rate and hydrogen generation amount can be obtained.
  • the aggregate of silicon fine particles in the present invention is an aggregate of the silicon fine particles. It may be naturally formed or artificially formed. Preferably, it is an agglomeration of fine silicon particles with a silicon oxide film formed thereon. Spontaneously formed aggregates are believed to remain aggregated within the gastrointestinal tract.
  • a preferred aggregate has a structure in which water molecules can penetrate into the aggregate and react with fine particles inside with voids inside. Since the hydrogen generation rate of naturally formed aggregates does not depend on the size of the aggregates, the aggregates have voids inside and water molecules can enter the aggregates and react with the fine particles inside. have
  • the size of the aggregates of silicon fine particles is 50 nm or more and 500 ⁇ m or less.
  • the particle diameter of the silicon fine particles constituting the aggregate of silicon fine particles in the present invention is preferably 0.5 nm or more and 100 ⁇ m or less, more preferably 1 nm or more and 50 ⁇ m or less, more preferably 1.5 nm or more and 10 ⁇ m or less. It is more preferably 2 nm or more and 5 ⁇ m or less, more preferably 2.5 nm or more and 1 ⁇ m or less, 5 nm or more and 500 nm or less, 7.5 nm or more and 200 nm or less, and 10 nm or more and 100 nm or less.
  • the silicon microparticles forming the silicon aggregates may be crystalline silicon microparticles or amorphous silicon microparticles.
  • a preferable aggregate is an aggregate of silicon crystallites having a crystallite diameter of 1 nm or more and 10 ⁇ m or less. Preferably, it is an agglomerate of silicon crystallites with a silicon oxide film formed on the surface.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention is preferably a silicon crystallite having a crystallite diameter of 1 nm to 1 ⁇ m, more preferably a crystallite diameter of 1 nm or more and 100 nm or less, and a silicon oxide film is formed on the surface of the crystallite. and/or aggregates thereof. Preferably, it contains as a main component an aggregate of silicon crystallites having a silicon oxide film formed on the surface.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention is preferably a silicon crystallite with a crystallite diameter of 1 nm to 1 ⁇ m, more preferably 1 nm or more and 100 nm or less, on the surface of which a silicon oxide film is formed with hydroxyl groups added. It contains crystallites and/or aggregates thereof. Preferably, it contains as a main component an aggregate of silicon crystallites having a silicon oxide film with hydroxyl groups added to the surface.
  • the porous silicon particles can be porous bodies of silicon particles. It may also be a porous body in which fine silicon particles are agglomerated and processed.
  • the porous silicon particles are preferably particles made of porous silicon alone and having a silicon oxide film formed on the surface thereof. More preferably, the silicon oxide film is a silicon oxide film to which hydroxyl groups are added.
  • the porous silicon particles may be crystalline porous silicon particles. Alternatively, they may be amorphous porous silicon particles having no crystallinity. When it has crystallinity, it may be single crystal or polycrystal.
  • porous silicon particles Although there is no limit to the size of voids present in the porous silicon particles, they can usually range from 0.3 nm to 1 ⁇ m, preferably from 0.5 nm to 0.1 ⁇ m. Porous silicon particles have sufficient surface area to achieve high hydrogen evolution capability.
  • the porous silicon particles may aggregate to form aggregates. There is no particular limitation on the size of the porous silicon particles and the aggregate size of the porous silicon particles. Its size may preferably be between 200 nm and 400 ⁇ m.
  • Aggregates of fine silicon particles and porous silicon particles are particles that have a large overall particle diameter and a large surface area, and are thus suitable particles for oral administration. Larger particles do not pass through cell membranes and between cells in the gastrointestinal tract, especially intestinal tract, and the silicon microparticles are not absorbed into the body, which is excellent from the viewpoint of safety.
  • the particle size distribution of the silicon microparticles contained in the prophylactic or therapeutic agent of the present invention the particle size distribution of the microparticles composed of silicon alone, or the crystallite size distribution. It may be polydisperse. It may also be a formulation containing silicon microparticles with a specific range of particle size or crystallite size. In addition, there is no particular limitation on the size distribution of the aggregates of silicon fine particles.
  • the generation rate of hydrogen can be adjusted by the particle size and particle size distribution of the silicon fine particles and/or the thickness of the silicon oxide film.
  • the method for producing the silicon microparticles of the present invention can be produced by physically pulverizing the silicon-containing particles to the desired particle size.
  • Preferable examples of physical pulverization methods are bead mill pulverization, planetary ball mill pulverization, shock wave pulverization, high pressure impact method, jet mill pulverization, or a combination of two or more of these pulverization methods. It is also possible to employ a known chemical method.
  • Physical pulverization is a preferred pulverization method from the viewpoint of production cost or ease of production control. Fine particles composed of fine particles of silicon alone are exposed to the air, and the surface thereof is oxidized to form a silicon oxide film. Further, after pulverization, a silicon oxide film may be artificially formed by a known method such as chemical oxidation with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide solution or nitric acid.
  • the desired particle size or particle size distribution can be obtained by appropriately changing the size and/or type of beads. be able to.
  • the silicon-containing particles of the starting material are not limited as long as they are high-purity silicon particles. Examples include commercially available high-purity silicon particle powder.
  • the silicon-containing particles of the starting material may be monocrystalline, polycrystalline, or amorphous.
  • the present application relates to an invention relating to a preventive or therapeutic agent for diseases containing silicon microparticles, an invention relating to a method for preventing or treating diseases involving administration of silicon microparticles, and an invention for use in the prevention or treatment of diseases containing silicon microparticles. and inventions relating to the use of silicon microparticles for the preparation of agents for the prevention or treatment of diseases, which include non-alcoholic fatty liver disease, pain associated with inactivity, and acute at least one disease selected from the group consisting of pancreatitis;
  • the explanations, embodiments, etc. of the inventions relating to the preventive or therapeutic agents for diseases containing silicon microparticles in the specification of the present application are the explanations, embodiments, etc. of all these inventions.
  • the preventive or therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of non-alcoholic fatty liver disease, pain associated with inactivity, and acute pancreatitis of the present invention includes an agent for preventing disease and an agent for treating disease. , and agents that prevent and treat diseases.
  • Prevention or treatment in the present invention includes prevention of onset, delay of onset, amelioration of symptoms, suppression of exacerbation of symptoms, prevention of recurrence of symptoms, early recovery of symptoms, etc. of one or more symptoms related to the disease. .
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention can prevent and treat non-alcoholic fatty liver disease.
  • Nonalcoholic fatty liver disease in the present invention includes nonalcoholic fatty liver, nonalcoholic steatohepatitis, and the like.
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention can prevent and treat liver dysfunction associated with non-alcoholic fatty liver disease.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can suppress fat accumulation in the liver.
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention can suppress liver fibrosis.
  • the therapeutic agent of the present invention can suppress exacerbation of non-alcoholic fatty liver and prevent non-alcoholic steatohepatitis.
  • the present invention can also be said to be a fat accumulation inhibitor in the liver containing silicon microparticles.
  • the present invention can also be said to be a non-alcoholic fatty liver aggravation inhibitor containing silicon microparticles.
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention can prevent and treat pain associated with inactivity.
  • pain associated with inactivity includes pain caused by inactivity itself and pain caused by inactivity affecting the living body. Tissue damage associated with trauma and age-related degenerative changes combined with inactivity cause pain, which often develops into chronic pain. Pain associated with inactivity in the present invention includes generalized pain and localized pain.
  • Inactivity in the present invention includes excessive rest, immobilization of the affected area, no weight bearing, immobility, low movement, long-term bed rest, and the like. Inactivity itself causes pain, and inactivity is a risk factor for developing chronic pain.
  • Inactivity in the present invention includes partial inactivity of the body (immobilization of limbs, etc.) and whole body inactivity (rest, etc.).
  • inactivity in the present invention has no time limit, and includes short-term inactivity such as short-term rest and fixation of the affected area due to acute illness, and long-term inactivity such as low exercise and long-term bed rest due to old age.
  • the pain associated with inactivity in the present invention includes pain after immobilization in a cast, muscle pain associated with inactivity, such as low back pain and stiff shoulders associated with inactivity, and joint pain associated with inactivity.
  • Disuse syndrome is a variety of conditions caused by inactivity.
  • the musculoskeletal disuse syndrome includes muscle atrophy, muscle weakness, joint contracture, bone atrophy and the like.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can preferably prevent and treat pain associated with joint contracture, muscle atrophy, and muscle weakness, and more preferably prevent and treat pain associated with joint contracture and muscle atrophy. can do. More preferably, pain associated with joint contracture can be prevented and treated.
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention can prevent and treat acute pancreatitis.
  • severe acute pancreatitis can be prevented and treated.
  • Acute pancreatitis is an acute inflammation of the pancreas, and presents with symptoms such as severe upper abdominal pain, back pain, vomiting, and fever. Severe acute pancreatitis causes disturbance of consciousness, shock state, respiratory failure, multiple organ failure such as acute nephritis, and the like.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can prevent the development of these symptoms, improve the symptoms, and suppress the exacerbation of the symptoms.
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention can suppress the shedding of pancreatic acinar cells associated with acute pancreatitis, and can suppress the infiltration of immune cells.
  • the present invention can also be said to be a pancreatic acinar cell dropout inhibitor associated with acute pancreatitis.
  • the silicon fine particles in the present invention have the property of continuously generating hydrogen for a long time (20 hours or more) in vitro.
  • the silicon fine particles of the present invention generate hydrogen when contacted with an aqueous solution of pH 7 or higher, and generate more hydrogen at pH 8 or higher. On the other hand, at pH 5 or less, it has the property of hardly generating hydrogen.
  • the silicon microparticles of the present invention When the silicon microparticles of the present invention are orally administered, it is thought that hydrogen is hardly generated in the stomach due to the properties described above, but hydrogen is generated in the intestine.
  • the silicon microparticles of the present invention were administered to normal mice, generation of hydrogen was confirmed in the cecum, which is a part of the large intestine. Since the residence time of food in the intestine is usually 20 hours or more in humans, the prophylactic or therapeutic agent of the present invention continues to generate hydrogen in the intestine for a long time by oral administration, and hydrogen is stored in the body. can be distributed.
  • hydrogen can be delivered to the body for a long period of time through the skin or transmucosal membrane by indwelling silicon fine particles on the skin or mucous membrane for a long period of time.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention does not diffuse hydrogen before administration. This property contributes to quality maintenance of products such as pharmaceuticals, and contributes to convenience for manufacturers, sellers and users.
  • One of the action mechanisms by which non-alcoholic fatty liver disease, pain associated with inactivity, and acute pancreatitis are prevented and treated is that the silicon microparticles in the present invention continue to generate hydrogen for a long time, and the generated hydrogen is , is transported into the blood and various organs, and hydrogen reacts selectively with hydroxyl radicals.
  • the antioxidant capacity in the blood is improved, it is considered to be due to antioxidant substances produced in the blood.
  • research by the present inventors has confirmed that it shows a remarkable effect compared to hydrogen water in research using disease model animals related to oxidative stress (WO2019/235577). Therefore, it is conceivable that there is another effect that hydrogen water does not have.
  • mice treated with silicon microparticles Comparing the large intestine tissues of mice treated with silicon microparticles and mice not treated with silicon microparticles, the large intestine of mice treated with silicon microparticles contained large amounts of glutathione monosulfide and cysteine monosulfide, which are involved in antioxidant action in vivo. This may be due to the peculiar action of silicon microparticles (Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2020-117481, PCT/JP2021/016176).
  • a protein containing a metal element such as cobalt that captures hydrogen in the initial state of generation in the intestine due to the reaction between silicon fine particles and water, or a reducing power as a result of hydrogen atoms donating electrons A possible mechanism is that the protein, which has become stronger, is transported to each organ, reacts with hydroxyl radicals, and annihilates them.
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention can be used in combination with other therapeutic agents.
  • a high therapeutic effect is expected from the combined use of the prophylactic or therapeutic agent of the present invention with a drug having a different mechanism of action.
  • the prophylactic or therapeutic targets of the prophylactic or therapeutic agent of the present invention are humans and non-human animals.
  • Preferred non-human animals include pets, livestock, and the like.
  • One or more of the silicon microparticles in the present invention may be directly administered to humans or non-human animals, but if necessary, they may be mixed with acceptable additives or carriers and It can be formulated and administered in a form.
  • acceptable additives or carriers include pH adjusters (e.g., sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, citric acid, etc.), excipients (e.g., sugar derivatives such as mannitol and sorbitol; corn starch, starch derivatives such as potato starch; or cellulose derivatives such as crystalline cellulose, etc.), lubricants (e.g., metal stearates such as magnesium stearate; or talc, etc.), binders (e.g., hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, or polyvinylpyrrolidone, etc.), disintegrants (e.g., carboxymethylcellulose, cellulose derivatives such as carboxymethylcellulose calcium, etc.), preservatives (e
  • the route of administration of the prophylactic or therapeutic agent of the present invention is not particularly limited, but preferred routes of administration include oral, transdermal, and transmucosal (oral, rectal, vaginal, etc.).
  • Formulations for oral administration include tablets, capsules, granules, powders, syrups (dry syrups), and oral jelly.
  • Examples of formulations for transdermal or transmucosal administration include patches and ointments.
  • Tablets, capsules, granules, powders, etc. can be enteric-coated preparations.
  • enteric coating is applied to tablets, granules, and powders.
  • a gastroinsoluble enteric coating agent can be used.
  • Capsules can be made enteric by filling an enteric capsule with the silicone microparticles of the present invention.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can be administered to humans or non-human animals after being formulated into the above dosage forms.
  • the content of silicon microparticles in the prophylactic or therapeutic agent of the present invention is not particularly limited, but examples include 0.1-100% by weight, 1-99% by weight, and 5-95% by weight.
  • the dosage and frequency of administration of the silicon microparticles in the present invention are appropriately determined according to conditions such as subject, age, body weight, sex, purpose (preventive or therapeutic), severity of symptoms, dosage form, route of administration, and the like. can change.
  • the preferred dose of silicon microparticles is, for example, about 10 mg to 10 g, preferably about 100 mg to 5 g, more preferably about 500 mg to 2 g per day.
  • the administration frequency may be once or more times per day, or once every few days. For example, it may be 1-3 times, 1-2 times, or 1 time per day.
  • the preventive or therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of non-alcoholic fatty liver disease, pain associated with inactivity and acute pancreatitis, containing the silicon microparticles of the present invention is a pharmaceutical, quasi-drug, medical It can be used in equipment, food and beverages.
  • the present application also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease containing silicon microparticles, wherein the disease is at least selected from the group consisting of non-alcoholic fatty liver disease, pain associated with inactivity and acute pancreatitis.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for one disease.
  • Pharmaceutical compositions in the present invention also include compositions with mild action that correspond to quasi-drugs.
  • Embodiments of the pharmaceutical composition of the present invention include the embodiments of the preventive or therapeutic agents described above.
  • the present application also provides a medical device for preventing or treating a disease containing silicon microparticles, wherein the disease is at least one selected from the group consisting of non-alcoholic fatty liver disease, pain associated with inactivity and acute pancreatitis. It relates to the invention of a medical device for two diseases.
  • a medical device in the present invention is a device, instrument, or the like intended for use in the treatment or prevention of diseases of humans or non-human animals. Medical devices include, for example, masks. By wearing the mask of the present invention, hydrogen can be supplied directly to the trachea or lungs. Another example is a band-aid.
  • the present application also provides a food or drink containing silicon microparticles for prevention or treatment of a disease, wherein the disease is selected from the group consisting of non-alcoholic fatty liver disease, pain associated with inactivity and acute pancreatitis.
  • the invention relates to foods or beverages that are at least one disease.
  • Preferred examples of the food or beverage of the present invention include health food, food with function claims, and food for specified health uses.
  • the health food, functional food, and food for specified health uses are foods or beverages that can prevent, delay the onset of, and/or prevent the recurrence of the disease.
  • There are no restrictions on the form of food or beverage For example, it may be in the form of a mixture mixed with existing foods or beverages, or in the form of a formulation. Examples include tablets, capsules, powders, granules, jelly and the like.
  • Example 1 High-purity silicon powder (manufactured by Osaka Titanium Technologies Co., Ltd., particle size distribution ⁇ 300 ⁇ m (silicon particles with a crystal particle size exceeding 1 ⁇ m), purity 99.9%) was sieved to remove particles of 45 ⁇ m or more. 200 g of the obtained silicon particles were dispersed in 4 L (liter) of a 99.5 wt % ethanol solution, ⁇ 0.5 ⁇ m zirconia beads (capacity: 750 ml) were added, and a bead mill (horizontal continuous type manufactured by Imex Co., Ltd.) was added. Using a ready mill (model, RHM-08), pulverization (single-stage pulverization) was performed for 4 hours at a rotation speed of 2500 rpm for pulverization.
  • the ethanol solution containing the finely divided silicon particles was separated from the beads by the separation slit provided inside the crushing chamber of the bead mill, it was heated to 30-35°C using a vacuum evaporator. Micronized silicon particles (crystallites) were obtained by evaporating the ethanol solution.
  • the average crystallite diameter of the miniaturized silicon particles (crystallites) obtained by the above method was 20 to 30 nm, and most of the crystallites formed aggregates. Moreover, the crystallite was covered with a silicon oxide film, and the thickness of the silicon oxide film was about 1 nm.
  • the resulting mixture of silicon crystallites on which silicon oxide films are formed and aggregates thereof is one embodiment of the silicon microparticles that are the active ingredient of the present invention.
  • Example 2 The silicon crystallites and aggregates thereof obtained in Example 1 were mixed with hydrogen peroxide water (3 wt %) in a glass vessel and stirred at 35° C. for 30 minutes.
  • the hydrogen peroxide solution was removed from the silicon crystallites and aggregates thereof treated with the hydrogen peroxide solution by solid-liquid separation treatment using a known centrifugal separator.
  • the obtained silicon crystallites and aggregates thereof were mixed with an ethanol solution (99.5 wt %) and sufficiently stirred. Silicon crystallites and aggregates thereof mixed with the ethanol solution were subjected to solid-liquid separation using a known centrifugal separation apparatus to remove the highly volatile ethanol solution, and then sufficiently dried.
  • the resulting mixture of silicon crystallites with silicon oxide films and aggregates thereof treated with aqueous hydrogen peroxide is an embodiment of the silicon microparticles that are the active ingredient of the present invention.
  • a scanning electron microscope (SEM) photograph of the obtained silicon fine particles is shown in FIG.
  • the hydrogen generation rate of the obtained aggregates of silicon crystallites did not depend on the size of the aggregates.
  • the amount of hydrogen generated by the silicon microparticles (silicon crystallites and aggregates thereof) obtained in Example 2 was measured. 10 mg of silicon fine particles was placed in a 100 ml capacity glass bottle (borosilicate glass, thickness of about 1 mm, Laboran screw tube bottle manufactured by ASONE). Water adjusted to pH 8.2 with sodium bicarbonate was put into this glass bottle, the liquid temperature was kept at 36° C. and the glass bottle was sealed, and the hydrogen concentration in the liquid in the glass bottle was measured. A portable dissolved hydrogen meter (manufactured by Toa DKK Co., Ltd., model DH-35A) was used to measure the hydrogen concentration. FIG. 2 shows the amount of hydrogen generated per 1 g of silicon fine particles.
  • Example 3 In the same manner as in Example 2, the silicon microparticles (silicon crystallites and aggregates thereof) obtained in Example 1 were treated with hydrogen peroxide water, mixed with an ethanol solution, and stirred. The silicon fine particles mixed with the ethanol solution were dried using a spray dryer (ADL311S-A, manufactured by Yamato Scientific). The resulting aggregate of silicon crystallites is one embodiment of the silicon microparticles that are the active ingredient of the present invention. A scanning electron microscope (SEM) photograph of the obtained silicon microparticles (aggregates of silicon crystallites) is shown in FIG.
  • SEM scanning electron microscope
  • Example 4 A one-stage pulverization was carried out in the same manner as in Example 1.
  • the ⁇ 0.5 ⁇ m zirconia beads (capacity 750 ml) used for the one-step grinding were automatically separated from the solution containing the silicon crystallites inside the bead mill grinding chamber.
  • 0.3 ⁇ m zirconia beads (capacity: 750 ml) were added to the resulting solution containing silicon crystallites, and the silicon crystallites were further pulverized (two-step pulverization) at a rotation speed of 2500 rpm for 4 hours.
  • the beads were separated from the solution containing silicon crystallites as described above, and the obtained ethanol solution containing silicon crystallites was heated to 40°C using a vacuum evaporator in the same manner as in Example 1. The ethanol was evaporated to yield two-stage milled silicon crystallites. Silicon crystallites on which a silicon oxide film is thus formed by two-step pulverization is also an embodiment of the silicon microparticles that are the active ingredient of the present invention.
  • Example 5 The mixture of silicon crystallites having a silicon oxide film treated with hydrogen peroxide and aggregates thereof obtained in Example 2 was filled in commercially available Capsule No. 3 to obtain a capsule formulation.
  • the main component of this capsule formulation is an aggregate of silicon crystallites with a silicon oxide film that has been treated with hydrogen peroxide, and silicon crystallites with a silicon oxide film that has been treated with hydrogen peroxide. contains.
  • non-alcoholic steatohepatitis model A non-alcoholic steatohepatitis model mouse was prepared by feeding CDAHFD60 (choline-deficient methionine-reduced 60 Kcal% fat diet (Oriental Yeast Co., Ltd.) (Matsumoto, M. et al. Int. J. Exp. Path. (2013), 94, 93-103).
  • CDAHFD60 choline-deficient methionine-reduced 60 Kcal% fat diet (Oriental Yeast Co., Ltd.) (Matsumoto, M. et al. Int. J. Exp. Path. (2013), 94, 93-103).
  • Example 2 Preparation of Food Containing Silicon Microparticles
  • the silicon microparticles (silicon crystallites and aggregates thereof) produced in Example 2 were mixed with CDAHFD60 so as to have a concentration of 2.5 wt %.
  • an aqueous citric acid solution (pH 4) is added in an amount of about 0.5 wt% with respect to the total amount of the silicon microparticles and the feed, and kneaded using a known kneading apparatus to obtain a high-fat diet containing silicon microparticles. Obtained.
  • A5-1 Fat Accumulation Liver tissue was harvested and histologically sectioned after 12 weeks of blood testing. The degree of lipid accumulation in the liver was evaluated by two types of lipid staining methods, Sudan III staining and Oil Red staining (both staining solutions are from Muto Kagaku Co., Ltd.). Image acquisition and analysis were performed using a Keyence microscope. Sudan III staining is a staining method that stains neutral lipids in orange red, and oil red staining is a staining method that stains lipid droplets of neutral lipids in red. Stained images and graphs showing the ratio (%) of the stained area to the area of the entire tissue are shown in FIGS. 6 and 7. FIG. It was clarified that administration of silicon microparticles suppresses the accumulation of fat in the liver.
  • A5-2 Fat Deposition and Fibrosis
  • the liver tissue section prepared in A5-1 above was stained with HE to observe vacuoles, fibrosis, and the like. Lipid droplets in hepatocytes are captured as vacuoles in paraffin-embedded specimens.
  • FIG. 8 shows stained images and the ratio (%) of the area of vacuoles to the area of the entire tissue.
  • the flat white part is not a vacuole but a vascular lumen.
  • Hepatocyte balloon-like swelling and fibrosis were observed in the liver of control mice. On the other hand, they were not observed in the liver of silicon microparticle-administered mice. It was clarified that the administration of silicon microparticles suppressed macrovesicular fat deposition and also suppressed fibrosis.
  • Example 2 Preparation of Food Containing Silicon Microparticles
  • the silicon microparticles (silicon crystallites and aggregates thereof) produced in Example 2 were mixed with normal feed (manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd., model number AIN93M) to a concentration of 2.5 wt%.
  • an aqueous citric acid solution (pH 4) was added in an amount of about 0.5 wt% with respect to the total amount of the silicon microparticles and the feed, and kneaded using a known kneading apparatus to obtain a silicon microparticle-containing food. .
  • the cast model is widely used in research on disuse muscle atrophy and joint contracture.
  • the joints are always in a state of extension due to wearing a plaster cast, reflecting the state of human joint contracture.
  • joint immobilization by plaster cast induces significant skeletal muscle atrophy simply by restricting contractile activity of skeletal muscle due to joint immobilization, although gravity and innervation are maintained under normal circumstances. Therefore, the cast wearing model accurately reflects the state of skeletal muscle atrophy during inactivity observed in human daily life (Yuki Tomiga, et al. Fukuoka University Sports Science Research 45(2), 53-58(2015) ).
  • Silicon microparticles are considered to be effective in mitigating acute pain increase in the acute period after wearing and pain increase due to continued immobility. It became clear that the pain associated with joint contracture and disuse muscle atrophy was alleviated by the administration of silicon microparticles.
  • the silicon microparticles of the present invention exhibit high preventive and high therapeutic effects on non-alcoholic fatty liver disease, pain associated with inactivity, and acute pancreatitis.
  • the present invention can be one of the causative therapies for non-alcoholic fatty liver disease, pain associated with inactivity, and acute pancreatitis, and will greatly contribute to future medical care and health promotion.

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Abstract

【課題】非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛、又は急性膵炎を予防又は治療できる医薬等を提供することを課題とする。 【解決手段】シリコン微粒子を、経口投与又は皮膚もしくは粘膜上に留置することにより、非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛、及び急性膵炎を予防又は治療することができる。前記シリコン微粒子は、ｐＨ７以上の水溶液と接触すると水素を発生する粒子である。前記シリコン微粒子を含有する非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛、又は急性膵炎の予防又は治療剤、医薬組成物、医療機器、食品又は飲料を提供する。好適には、シリコン微粒子は、シリコン微細粒子及び／又は該シリコン微細粒子の凝集体である。

Description

シリコン微粒子を含有する疾患の予防又は治療剤
　本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛及び急性膵炎の予防又は治療に関する。
　非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）は、アルコール以外の要因で肝臓に脂肪が蓄積することによって起こる肝炎である。食べ過ぎや運動不足が原因でほとんど無症状である。ＮＡＳＨの前段階の脂肪肝では、動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中の危険性が高くなり、ＮＡＳＨが続くと肝硬変や肝がんになるリスクも高くなるため早期治療が重要である。主な治療法は食事制限や運動療法であり治療薬の開発が急務である。
　過度の安静、寝たきり、骨折の保存的治療法としてギプス固定等の長期不動により、廃用性筋萎縮、疼痛、神経麻痺や循環器障害などの合併症を生じる。長期の関節の不動は、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）のような難治性の慢性疼痛の発症危険因子と考えられている。疼痛治療は主に非ステロイド性消炎鎮痛薬、アセトアミノフェン等が用いられているが、ＣＲＰＳのような慢性疼痛では薬剤治療抵抗性を示す場合があり、新しい作用機序の治療薬が求められている。
　急性膵炎は、活性化した膵酵素が膵臓及び周囲の臓器を自己消化する急性炎症疾患である。主な原因はアルコールや胆石で、強い上腹部痛、嘔吐や発熱などの症状を呈する。重症化すると意識障害やショック状態になることもある。重症急性膵炎は自己消化によって生じたサイトカインなどの炎症性物質が血流を介して全身に及び、ショック、呼吸不全、急性腎炎などの他臓器障害を引き起こす致死率の高い疾患である。急性膵炎の主な治療法は絶飲食や輸液投与などの栄養管理である。治療薬は、膵酵素の活性を抑制し膵炎進行を予防する蛋白分解酵素阻害剤（ガベキサートメシル酸塩）があるが、急性膵炎の根治薬の開発が急務である。
　活性酸素は、生命維持に必要である一方、生体を構成する細胞を酸化して損傷させることが知られている。活性酸素は、スーパーオキシドアニオンラジカル、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素、一重項酸素を含むが、ヒドロキシルラジカルはきわめて酸化力が高いラジカルであり、生体内で発生すると近接する物質、例えば、ＤＮＡ、脂質、タンパク質等を酸化し、臓器に損傷を与えることが知られている。ヒドロキシルラジカルは、このような作用により、癌、生活習慣病等のさまざまな病気、及び老化を引き起こすとされている。
　体内で生成したヒドロキシルラジカルを消滅させる物質として水素が知られている。水素がヒドロキシルラジカルと反応して生成するのは水であり、生体に有害な物質を生成しない。そこで、体内のヒドロキシルラジカルを消滅させる水素を含有する水素水については多くの報告がある。
　ところが、飽和水素濃度は室温で１．６ｐｐｍであり、１リットルの水素水中に含まれる水素量は飽和状態でも気体換算で１８ｍｌ（ミリリットル）にすぎない。また、水素は分子サイズが小さく水素水中の水素は容器を通過して空気中に拡散し、水素水中の溶存水素量を維持することは難しい。また、たとえ高濃度の水素水を摂取したとしても、胃等の上部消化管において水素水中の水素の多くがガス化してしまい、呑気症状（いわゆる「げっぷ」）を引き起こすこともある。したがって、水素水を摂取するという方法では、体内のヒドロキシルラジカルと反応させるために十分な量の水素を体内に取り込むことは容易ではない。さらに、水素が吸収され各器官に輸送されても、その濃度は1時間程度で水素水摂取前の濃度に戻る。また、日常生活の中で気体の水素を吸引することは難しい。
　シリコン微粒子は水と接して水素を発生することができる。ｐＨが５未満の酸性水溶液との接触ではこの反応はほとんど進行せず、ｐＨ７以上の水溶液に接したときは、反応が進行し、ｐＨ８以上で反応がより速く進行する。また、シリコン微粒子を表面処理することにより、上記反応が好適に進む。さらに、シリコン微粒子は水溶液と接触している間、持続的に２０時間以上にわたり水素を発生し続け、条件によっては、シリコン微粒子１ｇで水素を４００ｍｌ以上発生する（特許文献１、特許文献２、非特許文献１）。水素４００ｍｌは飽和水素水２２リットルに含まれる水素に相当する。
　特許文献３には、シリコン微粒子を主成分とする水素発生能を有する固形製剤が記載されている。しかし、シリコン微粒子により疾病を予防又は治療できることは記載されていない。
　特許文献４には、シリコン微粒子と水を含有する媒体を備える水素供給材が記載されている。その水素供給材を用いて皮膚又は粘膜に水素を供給することが記載されている。しかし、シリコン微粒子により疾病を予防又は治療できることは記載されていない。
　特許文献５には、シリコン微粒子の過酸化水素水処理について記載されている。しかし、シリコン微粒子により疾病を予防又は治療できることは記載されていない。
　特許文献６には、シリコン微粒子を含有する配合物が記載され、動物用医薬品、家畜もしくはペット用食品、動物用飼料、植物用医薬品、植物用肥料、又は植物用堆肥等の「母材」中に含まれる態様が挙げられている。動物の健康増進及び/又は病気予防と記載されているが、シリコン微粒子が医薬品となり得る程度に疾病を予防又は治療できることについては記載されていない。
　特許文献７には、シリコン微粒子の表面に形成されている酸化シリコン膜について主に記載されている。利用形態として、飼料、サプリメント、食品添加物、経皮及び/又は経粘膜での水素取り込みが記載され、動物の健康増進及び/又は病気予防と記載されている。しかし、シリコン微粒子が医薬品となり得る程度に疾病を予防又は治療できることについては記載されていない。
　腎臓疾患、炎症性腸疾患、関節炎、肝炎、皮膚炎、内臓不快感、うつ病又はうつ状態、パーキンソン病、自閉スペクトラム症、記憶障害、脊髄損傷、難聴、脳虚血再灌流障害、糖尿病及び二日酔いについて、シリコン微粒子がこれら疾患を予防及び治療することができることを本発明者等は見出し特許出願した（特許文献８～２２）。
特開２０１６－１５５１１８号公報 特開２０１７－１０４８４８号公報 国際公開２０１７／１３０７０９号公報 国際公開２０１８／０３７７５２号公報 国際公開２０１８／０３７８１８号公報 国際公開２０１８／０３７８１９号公報 国際公開２０１９／２１１９６０号公報 国際公開２０１９／０２１７６９号公報 国際公開２０１９／２３５５７７号公報 特開２０１９‐２１４５５６号公報 特開２０２０‐００７３００号公報 特開２０２０－０７９２２８号公報 特開２０２０－０７９２４０号公報 特開２０２０－１１７４８０号公報 特開２０２０－１１７４８１号公報 特開２０２０－１１７４８２号公報 特開２０２０－１１７４８３号公報 特開２０２０－１１７４８４号公報 特開２０２０－１１７４８５号公報 特開２０２０－１１７４８６号公報 特開２０２０－２００３０２号公報 国際公開２０２０／１５２９８５号公報
松田真輔ほか、シリコンナノ粒子による水の分解と水素濃度、第６２回応用物理学会春季学術講演会　講演予稿集、２０１５、１１ａ－Ａ２７－６
　本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛、及び急性膵炎の予防又は治療のための医薬、医療機器、食品、又は飲料等を提供することを課題とする。
　本発明者等は、シリコン微粒子が非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛、及び急性膵炎を予防及び／又は治療することができることを見出し、本発明を完成した。
１．シリコン微粒子を含有する疾患の予防又は治療剤であって、該疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛、及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である、予防又は治療剤。
２．前記疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患である、前項１に記載の予防又は治療剤。
３．前記非アルコール性脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪肝炎である、前項２に記載の予防又は治療剤。
４．前記疾患が不活動に伴う疼痛である、前項１に記載の予防又は治療剤。
５．前記不活動に伴う疼痛が筋骨格系の廃用症候群に伴う疼痛である、前項４に記載の予防又は治療剤。
６．前記筋骨格系の廃用症候群に伴う疼痛が筋萎縮又は関節拘縮に伴う疼痛である、前項５に記載の予防又は治療剤。
７．前記疾患が急性膵炎である、前項１に記載の予防又は治療剤。
８．前記急性膵炎が重症急性膵炎である、前項７に記載の予防又は治療剤。
９．前記シリコン微粒子が、水と接して水素を発生し得るシリコン単体を含有する微粒子である、前項１～８のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
１０．前記シリコン微粒子が、シリコン微細粒子及び／又は該シリコン微細粒子の凝集体である、前項１～９のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
１１．前記シリコン微粒子が多孔質シリコン粒子である、前項1～９のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
１２．シリコン微粒子を含有する疾患の予防又は治療用医薬組成物であって、該疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である医薬組成物。
１３．シリコン微粒子を含有する疾患の予防又は治療用医療機器であって、該疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である医療機器。
１４．シリコン微粒子を含有する疾患の予防又は治療用の食品又は飲料であって、該疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である食品又は飲料。
１５．シリコン微粒子を含有する疾患の治療剤であって、該疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛、及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である、治療剤。
１６．シリコン微粒子を投与することを含む非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛、及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の予防又は治療方法。
１７．シリコン微粒子を投与することを含む非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛、及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の治療方法。
１８．シリコン微粒子を含有する、非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛、及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の予防又は治療に使用するための剤。
１９．シリコン微粒子を含有する、非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛、及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の治療に使用するための剤。
２０．非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛、及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の予防又は治療剤の調製のためのシリコン微粒子の使用。
２１．非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛、及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の治療剤の調製のためのシリコン微粒子の使用。
　本発明の予防又は治療剤は、非アルコール性脂肪性肝疾患を予防及び治療することができる。本発明の予防又は治療剤は、非アルコール性脂肪性肝疾患に伴う肝機能障害を予防及び治療することができる。また、本発明の予防又は治療剤は、肝臓における脂肪の蓄積を抑制することができる。また、本発明の予防又は治療剤は肝臓の線維化を抑制することができる。本発明の治療剤は、非アルコール性脂肪肝の増悪を抑制し、非アルコール性脂肪肝炎を予防することができる。
　　本発明の予防又は治療剤は、不活動に伴う疼痛を予防及び治療することができる。また，本発明の予防又は治療剤は、関節拘縮及び筋萎縮に伴う疼痛を予防及び治療することができる。
　本発明の予防又は治療剤は、急性膵炎を予防及び治療することができる。また、本発明の予防又は治療剤は、急性膵炎に伴う膵腺房細胞の脱落を抑制することができ、膵臓組織への免疫細胞の浸潤を緩和することができる。
　本発明の予防又は治療剤による予防及び治療は、非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛、及び急性膵炎の原因療法の１つになり得、効果に優れ安全性にも優れている。安全性が優れていることより長期投与も可能である。よって、今後の医療に大いに貢献するものである。
図１は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で撮影された、シリコン微粒子（シリコン結晶子及びその凝集体の混合物）の写真である（実施例２）。 図２は、実施例２で得られたシリコン微粒子を３６℃、ｐＨ８．２の水に接触させることによって発生したシリコン微粒子１ｇあたりの水素量（累積量）を示すグラフである。 図３は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で撮影された、シリコン微粒子（シリコン結晶子の凝集体）の写真である（実施例３）。 図４は、非アルコール性脂肪肝炎モデルマウスの血中総ビリルビン濃度を示す。シリコン微粒子投与により血中総ビリルビン濃度が有意に抑制され肝機能障害が軽減されたことを示す。Ｃｏｎ：コントロール群、Ｓｉ：シリコン微粒子投与群、各群ｎ＝１３，＊ｐ＜０．０５，＊＊ｐ＜０．０１，ｔ検定（ｖｓ　Ｃｏｎ） 図５は、非アルコール性脂肪肝炎モデルマウスの血中総胆汁酸濃度を示す。シリコン微粒子投与により血中総胆汁酸濃度が有意に抑制され肝機能障害が軽減されたことを示す。Ｃｏｎ：コントロール群、Ｓｉ：シリコン微粒子投与群、各群ｎ＝１３，＊＊ｐ＜０．０１，ｔ検定（ｖｓ　Ｃｏｎ） 図６は、非アルコール性脂肪肝炎モデルマウスの肝臓のズダンIII染色画像（ａ）と組織全体の面積に対する染色面積の割合を示すグラフ（ｂ）である。中性脂肪が橙赤色に染色されている。シリコン微粒子投与により肝臓における脂肪の蓄積が有意に抑制された。Ｃｏｎ：コントロール群、Ｓｉ：シリコン微粒子投与群、各群ｎ＝１３，＊＊ｐ＜０．０１，ｔ検定（ｖｓ　Ｃｏｎ） 図７は、非アルコール性脂肪肝炎モデルマウスの肝臓のオイルレッド染色画像（ａ）と組織全体の面積に対する染色面積の割合を示すグラフ（ｂ）である。オイルレッド染色では中性脂肪の脂肪滴のみが赤く染色される。シリコン微粒子投与により肝臓における脂肪滴の蓄積は有意に抑制された。Ｃｏｎ：コントロール群、Ｓｉ：シリコン微粒子投与群、各群ｎ＝１３，＊＊ｐ＜０．０１，ｔ検定（ｖｓ　Ｃｏｎ） 図８は、非アルコール性脂肪肝炎モデルマウスの肝臓のＨＥ染色画像（ａ）と脂肪沈着度(組織全体の面積に対す空胞の面積の割合)を示すグラフ（ｂ）である。（ａ）の画像では、脂肪滴が空胞として観察される。扁平の白い部分は空胞ではなく血管管腔である。コントロールマウスの肝臓には、肝細胞の風船状の腫大化及び線維化が観察された。一方シリコン微粒子投与マウスの肝臓では、それらは観察されなかった。シリコン微粒子投与により脂肪沈着が有意に抑制された。Ｃｏｎ：コントロール群、Ｓｉ：シリコン微粒子投与群、各群ｎ＝１３，＊＊ｐ＜０．０１，ｔ検定（ｖｓ　Ｃｏｎ） 図９は、ギプス装着による廃用性筋萎縮モデルマウス（通常飼料摂食マウス）のｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験による痛覚閾値測定結果を示すグラフである。ギプス装着により痛覚閾値が低下することが確認された。ｎ＝８－９，＊＊ｐ＜０．０１，ｔ検定 図１０は、ギプス装着モデルマウスのｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験による痛覚閾値測定結果であり、ギプス装着側の痛覚閾値と未処置側の痛覚閾値の比を示す。ギプス装着による痛覚閾値の低下がシリコン微粒子投与により抑制されたことを示す。Ｃｏｎ：コントロール群　ｎ＝８－９、Ｓｉ：シリコン微粒子投与群　ｎ＝１０，♯ｐ＜０．１，＊ｐ＜０．０５，ｔ検定（ｖｓ　Ｃｏｎ） 図１１は、重症急性膵炎モデルの膵臓のＨＥ染色画像であり、膵臓の炎症度合いを示す。弱拡大を左側、強拡大を右側に示す。コントロールマウスの膵臓で観察された血液細胞の浸潤と外分泌を担う腺房細胞の脱落が、シリコン微粒子投与マウスの膵臓ではほとんど観察されず、シリコン微粒子投与により炎症が抑制され膵腺房細胞の脱落が抑制されていることを示す。Ｃｏｎ：コントロールマウス、Ｓｉ：シリコン微粒子投与マウス 図１２は、重症急性膵炎モデルの膵臓の蛍光免疫染色画像であり、好中球（マーカー：Ｇｒ－１）の浸潤度合いとマクロファージ（マーカー：Ｆ４／８０）の浸潤度合い示す。弱拡大を左側、強拡大を右側に示す。コントロールマウスの膵臓では好中球やマクロファージの浸潤が顕著であるが、シリコン微粒子投与マウスの膵臓では好中球の浸潤は観察されず、マクロファージの浸潤も細胞外に少数であり、シリコン微粒子投与により免疫細胞の浸潤が抑制されていることを示す。Ｃｏｎ：コントロールマウス、Ｓｉ：シリコン微粒子投与マウス
　本発明の予防又は治療剤に含まれるシリコン微粒子は、シリコン単体を含有する微粒子であって、水に接して水素を発生し得る。
　前記の「水に接して水素を発生し得るシリコン単体を含有する微粒子」（水素発生能を有するシリコン微粒子）とは、３６℃、ｐＨ８．２の水溶液に接したときに、持続的に水素を発生し、２４時間でシリコン微粒子１グラムあたり１０ｍｌ以上の水素を発生することができるシリコン微粒子を意味する。好ましくは、２０ｍｌ以上、４０ｍｌ以上、８０ｍｌ以上、１５０ｍｌ以上、２００ｍｌ以上、３００ｍｌ以上である。
　前記シリコン単体とは、高純度シリコンである。本明細書において、高純度シリコンとは、シリコンの純度が９８％以上、好ましくは９９％以上、より好ましくは９９．５％以上、より好ましくは９９．９％以上、より好ましくは９９．９９％以上、さらに好ましくは９９．９９９％以上のシリコンである。
　本発明の予防又は治療剤に含まれるシリコン微粒子は、好ましくはシリコン微細粒子、該シリコン微細粒子の凝集体、及び／又は、多孔質シリコン粒子（ポーラスシリコン粒子）である。
　本発明の予防又は治療剤の有効成分は、好ましくは、シリコン微細粒子、該シリコン微細粒子の凝集体、及び、多孔質シリコン粒子からなる群から選択される少なくとも１種の粒子である。すなわち、好ましい有効成分としては、シリコン微細粒子単独でもよく、シリコン微細粒子の凝集体単独でもよく、多孔質シリコン粒子単独でもよい。また有効成分として２種以上のシリコン微粒子を含んでいてもよい。本発明の予防剤又は治療剤は、好ましくは、シリコン微細粒子及び／又は該シリコン微細粒子の凝集体を含有する。より好ましくは、シリコン微細粒子の凝集体を主成分とする。
　シリコン単体は、大気に曝露した場合、表面が酸化され酸化シリコン膜が生成する。本発明におけるシリコン微粒子は、好ましくは表面に酸化シリコン膜が形成されている微粒子である。本発明における好ましいシリコン微粒子は、シリコン単体からなる微細粒子であって、その表面に酸化シリコン膜が形成さているシリコン微細粒子、該シリコン微細粒子の凝集体、及び多孔質のシリコン単体からなる粒子であって、その表面に酸化シリコン膜が形成されている多孔質シリコン粒子からなる群から選択される少なくとも１種の粒子である。
　シリコン微粒子中のシリコンの含有量は、好ましくは１０重量％以上、さらに好ましくは２０％重量以上、さらに好ましくは５０％重量以上、最も好ましくは７０重量％以上である。
　前記酸化シリコン膜は、好ましくは、水酸基（‐ＯＨ基）が付加された酸化シリコン膜である。水酸基が付加された酸化シリコン膜とは、酸化シリコン膜が有する水酸基の数を増加させる処理がなされた酸化シリコン膜である。例えば、親水化処理により水酸基を酸化シリコン膜に付加することができる。水酸基が付加された酸化シリコン膜が形成されたシリコン微粒子は、表面と水の接触効率がよくなり、水素発生反応が促進され、多くの水素を発生することができる。親水化処理の方法は、特に限定されず、公知の親水化処理方法を用いればよい。例えば、過酸化水素水処理、硝酸処理が挙げられる。好ましくは過酸化水素水処理である。過酸化水素水処理により、粒子表面の酸化シリコン膜のＳｉＨ基の水素を除去して水酸基を粒子表面に付加することができる。
　前記水酸基が付加された酸化シリコン膜が表面に形成されているシリコン微粒子は、好ましくは表面に５×１０１３／ｃｍ２以上の水酸基を有する。さらに好ましくは１×１０１４／ｃｍ２以上の水酸基を有する。さらに好ましくは３×１０１４／ｃｍ２以上の水酸基を有する。該粒子表面とは、シリコン微細粒子の表面、多孔質シリコン粒子の表面、シリコン微細粒子の凝集体の表面及び凝集体を形成するシリコン微細粒子の表面である。
　過酸化水素水処理の具体的方法は、例えば、シリコン微粒子を過酸化水素水中に浸漬して撹拌する。過酸化水素の濃度は１～３０％が好ましく、より好ましくは１．５～２０％であり、さらに好ましくは２～１５％、２．５～１０％、最も好ましくは３～５％である。浸漬して撹拌する時間は、５～９０分が好ましく、より好ましくは１０～８０分、さらに好ましくは、２０～７０分である。最も好ましくは３０～６０分である。過酸化水素水で処理することによりシリコン微粒子の親水性を向上させることができるが、処理時間が長くなるとシリコン微粒子からの水素発生反応が進行してシリコン微粒子の酸化膜の厚みが増加する。過酸化水素水処理時の過酸化水素水の温度は２０～６０℃が好ましく、より好ましくは、２５～５０℃、より好ましくは３０～４０℃、最も好ましくは３５℃である。
　シリコン微粒子の形に制限はない。不定形、多角形、球、楕円形、円柱状等が挙げられる。
　前記シリコン微粒子は、結晶性を有する結晶シリコン微粒子であり得る。また、結晶性を有しないアモルファスシリコン微粒子であり得る。結晶性を有している場合、単結晶でも多結晶でもよい。好ましくは、結晶シリコン微粒子であり、より好ましくは単結晶シリコン微粒子である。
　前記アモルファスシリコン微粒子は、プラズマＣＶＤ法やレーザーアブレーション法等で形成されるアモルファスシリコン微粒子であり得る。
　本発明におけるシリコン微粒子の表面に形成される前記酸化シリコン膜は、大気に曝され自然に酸化されて形成された酸化シリコン膜であり得る。また、硝酸等の酸化剤による化学酸化等の公知の方法により、人為的に形成された酸化シリコン膜であり得る。
　前記酸化シリコン膜の厚さは、シリコン単体からなる微粒子が安定し、効率的な水素発生を可能にする厚さであればよい。例えば０．３ｎｍ～５ｎｍ、０．３ｎｍ～３ｎｍ、０．５ｎｍ～２．５ｎｍ、０．７ｎｍ～２ｎｍ、０．８ｎｍ～１．８ｎｍ、１．０ｎｍ～１．７ｎｍである。酸化シリコン膜は、シリコン単体からなる微粒子の表面のシリコンが酸素と結合して生じるＳｉ２Ｏ、ＳｉＯ、Ｓｉ２Ｏ３、ＳｉＯ２等の酸化物を含む膜であり得る。Ｓｉ２Ｏ、ＳｉＯ、Ｓｉ２Ｏ３等の不完全にシリコンが酸化された酸化物は水素発生反応を促進する。
　前記シリコン微細粒子は、結晶性を有する結晶シリコン微細粒子であり得る。また、結晶性を有しないアモルファスシリコン微細粒子であり得る。結晶性を有している場合、単結晶でも多結晶でもよい。好ましいシリコン微細粒子は、結晶シリコン微細粒子であり、より好ましくは単結晶シリコン微細粒子（以下、シリコン結晶子ともいう）である。
　本発明におけるシリコン微細粒子は、シリコン微細粒子が製造された後に自然に又は人為的に酸化シリコン膜が形成されたシリコン微細粒子であり得る。より好ましいシリコン微細粒子は、シリコン結晶子の表面に酸化シリコン膜が形成されている微細粒子である。
　本発明におけるシリコン微細粒子は、シリコン単体（高純度シリコン）の塊が粉砕された粒子又はシリコン単体の粒子が粉砕された粒子であり得る。シリコン単体の塊もしくは粒子が粉砕されてシリコン微細粒子が製造されると、そのシリコン微細粒子の表面が自然酸化されて酸化シリコン膜が形成される。
　本発明におけるシリコン微細粒子の粒子径（微細粒子がシリコン結晶子である場合は結晶子径）は、好ましくは、０．５ｎｍ以上１００μｍ以下であり、より好ましくは１ｎｍ以上５０μｍ以下、より好ましくは１．５ｎｍ以上１０μｍ以下、より好ましくは、２ｎｍ以上５μｍ以下、より好ましくは、２．５ｎｍ以上１μｍ以下、５ｎｍ以上５００ｎｍ以下、７．５ｎｍ以上２００ｎｍ以下、１０ｎｍ以上１００ｎｍ以下である。粒子径が５００ｎｍ以下であれば、好適な水素の発生速度及び水素発生量が得られ、２００ｎｍ以下であればさらに好適な水素の発生速度及び水素発生量が得られる。
　本発明におけるシリコン微細粒子の凝集体は、前記シリコン微細粒子の凝集体である。自然に形成されたものでも、人為的に形成されたものでもよい。好ましくは、酸化シリコン膜が形成されたシリコン微細粒子が凝集した凝集体である。自然に形成された凝集体は、消化管内で凝集したままであると考えられる。好ましい凝集体は、内部に空隙を有し水分子が凝集体に浸入して内部の微細粒子と反応できる構造を有する。自然に形成された凝集体の水素発生速度は、凝集体サイズに依存しないことより、該凝集体は、内部に空隙を有し水分子が凝集体に浸入して内部の微細粒子と反応できる構造を有する。
　シリコン微細粒子の凝集体の大きさに特に制限はない。好ましいシリコン微細粒子の凝集体の粒子径は、５０ｎｍ以上５００μｍ以下である。
　本発明におけるシリコン微細粒子の凝集体を構成するシリコン微細粒子の粒子径は、好ましくは、０．５ｎｍ以上１００μｍ以下であり、より好ましくは１ｎｍ以上５０μｍ以下、より好ましくは１．５ｎｍ以上１０μｍ以下、より好ましくは、２ｎｍ以上５μｍ以下、より好ましくは、２．５ｎｍ以上１μｍ以下、５ｎｍ以上５００ｎｍ以下、７．５ｎｍ以上２００ｎｍ以下、１０ｎｍ以上１００ｎｍ以下である。シリコン凝集体を構成するシリコン微細粒子は、結晶シリコン微細粒子であってもアモルファスシリコン微細粒子であってもよい。好ましい凝集体は、結晶子径１ｎｍ以上１０μｍ以下のシリコン結晶子の凝集体である。好ましくは、表面に酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子が凝集した凝集体である。
　本発明の予防又は治療剤は、好ましくは結晶子径１ｎｍ～１μｍ、より好ましくは結晶子径１ｎｍ以上１００ｎｍ以下のシリコン結晶子であって、その表面に酸化シリコン膜が形成されている結晶子、及び／又はその凝集体を含有する。好ましくは、表面に酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子の凝集体を主成分として含有する。
　本発明の予防又は治療剤は、好ましくは結晶子径１ｎｍ～１μｍ、より好ましくは結晶子径１ｎｍ以上１００ｎｍ以下のシリコン結晶子であって、その表面に水酸基が付加された酸化シリコン膜が形成されている結晶子、及び／又はその凝集体を含有する。好ましくは、表面に水酸基が付加された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子の凝集体を主成分として含有する。
　多孔質シリコン粒子（ポーラスシリコン粒子）は、シリコン粒子の多孔質体であり得る。またシリコン微細粒子が凝集され加工された多孔質体であってもよい。前記多孔質シリコン粒子は、好ましくは、多孔質のシリコン単体からなる粒子であって、表面に酸化シリコン膜が形成されている粒子である。より好ましくは、該酸化シリコン膜は水酸基が付加された酸化シリコン膜である。
　前記多孔質シリコン粒子は、結晶性を有する多孔質シリコン粒子であり得る。また、結晶性を有しないアモルファス多孔質シリコン粒子であり得る。結晶性を有している場合、単結晶でも、多結晶でもよい。
　多孔質シリコン粒子に存在する空隙の大きさに制限はないが、通常は０．３ｎｍ～１μｍであり得、好ましくは、０．５ｎｍ～０．１μｍであり得る。多孔質シリコン粒子は高い水素発生能を実現するために十分な表面積を有する。多孔質シリコン粒子は凝集して凝集体を形成していてもよい。多孔質シリコン粒子及び多孔質シリコン粒子の凝集体大きさに特に制限はない。その大きさは、好ましくは２００ｎｍ～４００μｍであり得る。
　シリコン微細粒子の凝集体及び多孔質シリコン粒子は、全体としての粒子径が大きく、かつ表面積が大きい粒子であるため、経口投与用には好適な粒子である。粒子が大きければ消化管、特に腸管の細胞膜及び細胞間を通過せず、体内にシリコン微粒子が吸収されず安全性の観点から優れている。
　本発明の予防又は治療剤に含まれるシリコン微細粒子の粒子サイズ分布、シリコン単体からなる微細粒子の粒子サイズ分布もしくは結晶子サイズ分布に特に制限はない。多分散であってもよい。特定範囲の粒子サイズもしくは結晶子サイズを持つシリコン微細粒子を含有する製剤であってもよい。また、シリコン微細粒子の凝集体のサイズ分布に特に制限はない。
　水素の発生速度は、シリコン微粒子の粒子径、粒度分布及び／又は酸化シリコン膜の膜厚により調整することができる。
　本発明のシリコン微粒子の製造方法に特に制限はないが、シリコン含有粒子を目的とする粒子径まで物理的に粉砕することによって製造することができる。物理的粉砕法の好適な例は、ビーズミル粉砕法、遊星ボールミル粉砕法、衝撃波粉砕法、高圧衝突法、ジェットミル粉砕法、又はこれらを２種以上組み合わせた粉砕法である。また、公知の化学的方法を採用することも可能である。製造コスト又は、製造管理の容易性の観点から、好適な粉砕法は、物理的粉砕法である。シリコン単体の微細粒子からなる微粒子は、大気に曝露することにより、表面が酸化され酸化シリコン膜が形成される。また、粉砕した後に過酸化水素水や硝酸等の酸化剤による化学酸化等の公知の方法により、人為的に酸化シリコン膜を形成させてもよい。
　シリコン含有粒子をビーズミル装置を用いて目的とする粒子径にまで粉砕して製造する場合、適宜、ビーズの大きさ及び／又は種類を変えることにより、目的とする粒子の大きさ又は粒度分布を得ることができる。
　出発材料のシリコン含有粒子は、高純度シリコン粒子であれば制限はない。例えば、市販の高純度シリコン粒子粉末が挙げられる。出発材料のシリコン含有粒子は単結晶でも多結晶でも、アモルファスでもよい。
　本願は、シリコン微粒子を含有する疾患の予防又は治療剤に係る発明、シリコン微粒子を投与することを含む疾患の予防又は治療方法に係る発明、シリコン微粒子を含有する疾患の予防又は治療に使用するための剤に係る発明、及び、疾患の予防又は治療剤の調製のためのシリコン微粒子の使用に係る発明等を含み、該疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛、及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である。本願明細書におけるシリコン微粒子を含有する疾患の予防又は治療剤に係る発明の説明及び実施形態等は、これら全ての発明の説明及び実施形態等である。
　本発明の非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛、及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の予防又は治療剤には、疾患を予防する剤、疾患を治療する剤、及び疾患を予防及び治療する剤が含まれる。
　本発明における予防又は治療には、前記疾患に係る１つ以上の症状の、発症の予防、発症の遅延、症状の改善、症状の増悪の抑制、症状の再発防止及び症状の早期回復等を含む。
　本発明の予防又は治療剤は、非アルコール性脂肪性肝疾患を予防及び治療することができる。本発明における非アルコール性脂肪性肝疾患には、非アルコール性脂肪肝及び非アルコール性脂肪肝炎等を含む。
　本発明の予防又は治療剤は、非アルコール性脂肪性肝疾患に伴う肝機能障害を予防及び治療することができる。また、本発明の予防又は治療剤は、肝臓における脂肪の蓄積を抑制することができる。また、本発明の予防又は治療剤は肝臓の線維化を抑制することができる。本発明の治療剤は、非アルコール性脂肪肝の増悪を抑制し、非アルコール性脂肪肝炎を予防することができる。本発明は、シリコン微粒子を含有する肝臓における脂肪蓄積抑制剤ということもできる。本発明は、シリコン微粒子を含有する非アルコール性脂肪肝の増悪抑制剤ということもできる。
　本発明の予防又は治療剤は、不活動に伴う疼痛を予防及び治療することができる。本発明における不活動に伴う疼痛とは、不活動自体が引き起こす疼痛と不活動が生体に影響を与えて生じる疼痛を含む。外傷に伴う組織損傷や加齢に伴う退行性変化に不活動が加わると疼痛が発生し慢性疼痛に発展する場合が多い。本発明における不活動に伴う疼痛には全身性の疼痛と局所の疼痛を含む。
　本発明における不活動とは、過度の安静、患部の固定、非荷重、不動、低運動、長期臥床等である。不活動自体が疼痛を発生させ、しかも不活動は慢性疼痛発症危険因子である。本発明における不活動には、身体の一部不活動（四肢の固定等）、全身の不活動（安静等）を含む。また、本発明における不活動には時間的制限は無く、急性疾患による短期安静や患部固定等の短期間の不活動と、高齢による低運動、長期臥床等の長期間の不活動を含む。
　本発明における不活動に伴う疼痛には、ギプス固定後の疼痛、不活動に伴う筋痛、例えば不活動に伴う腰痛や肩こり等、及び不活動に伴う関節痛等が含まれる。
　廃用症候群とは不活動により生じた様々な状態である。本発明における、筋骨格系の廃用症候群には、筋萎縮、筋力低下、関節拘縮、骨萎縮等が含まれる。本発明の予防又は治療剤は、関節拘縮、筋萎縮、及び筋力低下に伴う疼痛を好適に予防及び治療することができ、より好適には関節拘縮及び筋萎縮に伴う疼痛を予防及び治療することができる。さらに好適には、関節拘縮に伴う疼痛を予防及び治療することができる。
　本発明の予防又は治療剤は、急性膵炎を予防及び治療することができる。特に重症急性膵炎を予防及び治療することができる。
　急性膵炎は、膵臓の急性炎症であり、強い上腹部痛、背部痛、嘔吐、発熱等の症状を呈する。重症急性膵炎は、意識障害、ショック状態、呼吸不全、急性腎炎等の多臓器障害等を起こす。本発明の予防又は治療剤はこれらの症状の発現を予防し、症状を改善し、症状の増悪を抑制することができる。
　本発明の予防又は治療剤は、急性膵炎に伴う膵腺房細胞の脱落を抑制することができ、免疫細胞の浸潤を抑制することができる。本発明は、急性膵炎に伴う膵腺房細胞脱落抑制剤ということもできる。
　本発明におけるシリコン微粒子は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでは、長時間（２０時間以上）にわたり水素を発生し続ける性質を持つ。本発明のシリコン微粒子はｐＨ７以上の水溶液と接触すると水素を発生し、ｐＨ８以上でより多くの水素を発生する。一方、ｐＨ５以下では水素をほとんど発生しない性質を有する。
　本発明におけるシリコン微粒子を経口投与した場合には、上記のような性質により、胃では水素をほとんど発生しないと考えらえるが、腸内で水素を発生する。正常マウスに本発明におけるシリコン微粒子を投与すると大腸の一部である盲腸において水素発生が確認され、同条件で正常マウスに通常食を与えても、水素は検出限界以下であった。腸内の食物の滞留時間は、通常ヒトでは２０時間以上であることより、本発明の予防又は治療剤は、経口投与されることにより腸内で長時間にわたって水素を発生し続け、体内に水素を配給することができると考えられる。
　また皮膚又は粘膜上にシリコン微粒子を長時間留置することにより経皮又は経粘膜で体内に水素を長時間にわたって配給することができると考えられる。
　本発明の予防又は治療剤は、水素水のように投与前に水素が拡散してしまうことがない。この性質は医薬品等の製品の品質保持に貢献し、製造者、販売者及び利用者の利便性に貢献する。
　ラットに本発明に係るシリコン微粒子を投与した後に、血漿の抗酸化力を評価（ＢＡＰテスト）したところ、シリコン微粒子投与群で抗酸化力が有意に高くなったことが、本発明者等の研究により確認されている（ＷＯ２０１９／２３５５７７）。
　非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛、及び急性膵炎が予防及び治療される作用機序の一つは、本発明におけるシリコン微粒子が長時間にわたり水素を発生し続け、発生した水素が、血中や各器官に輸送され、水素がヒドロキシルラジカルと選択的に反応することによると考えられる。また、血液中の抗酸化力が向上していることから、血液中で生成された抗酸化物質によるものと考えられる。さらに、酸化ストレスが関与する疾患モデル動物を用いた研究において水素水と比較して顕著な効果を示すことが本発明者等の研究により確認されている（ＷＯ２０１９／２３５５７７）。よって、水素水にはない別の作用があることが考えられる。シリコン微粒子投与マウスと非投与マウスの大腸組織を比較すると、シリコン微粒子投与マウスの大腸には、生体内で抗酸化作用に関わるグルタチオンモノスルフィドやシステインモノスルフィドなどが多く含まれていた。これはシリコン微粒子の特有の作用である可能性がある（特開２０２０－１１７４８１、ＰＣＴ／ＪＰ２０２１／０１６１７６）。また、他の機序として、例えば、シリコン微粒子と水との反応によって腸内で生じる発生初期状態の水素を捕獲したコバルト等の金属元素を含むタンパク質、又は水素原子が電子を供与する結果還元力が強くなったタンパク質が、各器官に輸送され、ヒドロキシラジカルと反応し、それを消滅させる機序が考えられる。
　本発明の予防又は治療剤は、他の治療薬と併用することができる。本発明の予防又は治療剤と作用機序が異なる薬剤との併用により高い治療効果が期待される。
　本発明の予防又は治療剤の予防又は治療対象は、ヒト及び非ヒト動物である。好ましい非ヒト動物として、ペットや家畜等が挙げられる。
　本発明におけるシリコン微粒子は、その１種又は２種以上がそのままヒトや非ヒト動物に投与されてもよいが、必要に応じて、許容される添加剤又は担体と混合され、当業者に周知の形態に製剤化されて投与され得る。そのような添加剤又は担体としては、例えば、ｐＨ調整剤（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、クエン酸等）、賦形剤（例えば、マンニトール、ソルビトールの如き糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンの如きデンプン誘導体；又は、結晶セルロースの如きセルロース誘導体等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムの如きステアリン酸金属塩；又はタルク等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムの如きセルロース誘導体等）、防腐剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンの如きパラオキシ安息香酸エステル類；又はクロロブタノール、ベンジルアルコールの如きアルコール類等）が挙げられる。これら添加剤及び担体は、単独又は２種以上を混合してシリコン微粒子に配合され得る。好ましい添加剤としては、ｐＨを８以上に調整可能なｐＨ調整剤が挙げられる。好ましいｐＨ調整剤としては、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。
　本発明の予防又は治療剤の投与経路に特に制限はないが、好ましい投与経路として、経口、経皮、経粘膜（口腔、直腸、膣等）が挙げられる。
　経口投与用製剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤（ドライシロップ剤）、経口ゼリー剤等が挙げられる。経皮投与用又は経粘膜投与用製剤としては、貼付剤、軟膏剤等が挙げられる。
　錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び散剤等は、腸溶性製剤とすることができる。例えば、錠剤、顆粒剤、散剤に腸溶性のコーティングを施す。腸溶性コーティング剤としては、胃難溶性腸溶性コーティング剤を用いることができる。カプセル剤は腸溶性カプセルに、本発明のシリコン微粒子を充填することにより、腸溶性にすることができる。
　本発明の予防又は治療剤は、上記の剤形に製剤化した後、ヒト又は非ヒト動物に投与され得る。
　本発明の予防又は治療剤中のシリコン微粒子の含有量は特に制限はないが、例えば、０．１～１００重量％、１～９９重量％、５～９５％が挙げられる。
　本発明におけるシリコン微粒子の投与量及び投与回数は、投与対象、その年齢、体重、性別、目的（予防用か治療用か等）、症状の重篤度、剤形、投与経路等の条件によって適宜変化しうる。ヒトに投与する場合、シリコン微粒子の好ましい投与量は、例えば、１日当たり、約１０ｍｇ～１０ｇ、好ましくは約１００ｍｇ～５ｇ、より好ましくは約５００ｍｇ～２ｇ投与される。また、投与回数は、１日当たり１回又は複数回、又は数日に1回であってもよい。例えば、１日当たり１～３回、１～２回、又は１回であってよい。
　本発明のシリコン微粒子を含有する非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の予防又は治療剤は、医薬品、医薬部外品、医療機器、食品、飲料に利用することができる。
　本願はまた、シリコン微粒子を含有する疾患の予防又は治療用医薬組成物であって、該疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である医薬組成物の発明に係るものである。本発明における医薬組成物は、医薬部外品に該当するような作用が緩やかな組成物も含む。本発明の医薬組成物の実施形態は、上述の予防又は治療剤に係る発明の実施形態を挙げることができる。
　本願はまた、シリコン微粒子を含有する疾患の予防又は治療用医療機器であって、該疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である医療機器の発明に係るものである。本発明における医療機器とは、ヒト若しくは非ヒト動物の疾病の治療もしくは予防に使用されることが目的とされている用具や器具等である。医療機器として、例えばマスクが挙げられる。本発明のマスクを装着することにより、気管又は肺に直接水素を供給することができる。また、他の例として、絆創膏が挙げられる。
　本願はまた、シリコン微粒子を含有する疾患の予防又は治療用の食品又は飲料であって、該疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である食品又は飲料の発明に係るものである。本発明の食品又は飲料の好ましい例としては、健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品等が挙げられる。該健康食品、該機能性食品、及び該特定保健用食品は、前記疾患を予防し、発症を遅延し、及び／又は、再発を防止することができる食品又は飲料である。食品又は飲料の形態に制限はない。例えば、既存の食品や飲料に混合した混合物の形態や製剤化した形態が挙げられる。例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ゼリー等が挙げられる。
　以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜実施例１＞
　高純度シリコン粉末（大阪チタニウムテクノロジーズ社製、粒度分布＜φ３００μｍ（但し、結晶粒子径が１μｍ超のシリコン粒子）、純度９９．９％）を篩にかけて４５μｍ以上の粒子を除去した。得られたシリコン粒子２００ｇを、９９．５ｗｔ％のエタノール溶液４Ｌ（リットル）中に分散させ、φ０．５μｍのジルコニア製ビーズ（容量７５０ｍｌ）を加えて、ビーズミル装置（アイメックス株式会社製、横型連続式レディーミル（型式、ＲＨＭ－０８））を用いて、４時間、回転数２５００ｒｐｍで粉砕（一段階粉砕）を行って微細化した。
　微細化されたシリコン粒子を含むエタノール溶液は、ビーズミル装置の粉砕室内部に設けられたセパレーションスリットにより、ビーズと分離された後、減圧蒸発装置を用いて３０℃～３５℃に加熱された。エタノール溶液を蒸発させることによって、微細化されたシリコン粒子（結晶子）が得られた。
　上記方法により得られた、微細化されたシリコン粒子（結晶子）の平均結晶子径は、２０～３０ｎｍであり、ほとんどの結晶子が凝集体を形成していた。また、結晶子は酸化シリコン膜に被覆されており、酸化シリコン膜の厚さは約１ｎｍであった。得られた酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子及びその凝集体の混合物は、本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。
＜実施例２＞
　実施例１で得られたシリコン結晶子及びその凝集体を、ガラス容器中で、過酸化水素水（３ｗｔ％）と混合し、３５℃で３０分間撹拌した。過酸化水素水で処理されたシリコン結晶子及びその凝集体を、公知の遠心分離処理装置を用いて、固液分離処理によって過酸化水素水を除いた。さらにその後、得られたシリコン結晶子及びその凝集体とエタノール溶液（９９．５ｗｔ％）とを混合し、十分に撹拌した。エタノール溶液と混合されたシリコン結晶子及びその凝集体を、公知の遠心分離処理装置を用いて、固液分離処理によって揮発性の高いエタノール溶液を除いてから十分に乾燥させた。得られた過酸化水素水処理された、酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子及びその凝集体の混合物は、本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。得られたシリコン微粒子の電子走査顕微鏡（ＳＥＭ）写真を図１に示す。なお、得られたシリコン結晶子の凝集体の水素発生速度は、凝集体サイズに依存しなかった。
　実施例２で得られたシリコン微粒子（シリコン結晶子及びその凝集体）の水素発生量を測定した。シリコン微粒子１０ｍｇを容量１００ｍｌのガラス瓶（硼ケイ酸ガラス　厚さ１ｍｍ程度、ＡＳＯＮＥ社製ラボランスクリュー管瓶）に入れた。炭酸水素ナトリウムでｐＨ８．２に調整した水をこのガラス瓶に入れて、液温を３６℃の温度条件において密閉し、該ガラス瓶内の液中の水素濃度を測定した。水素濃度の測定には、ポータブル溶存水素計（東亜ＤＫＫ株式会社製、型式ＤＨ－３５Ａ）を用いた。シリコン微粒子１ｇあたりの水素発生量を図２に示す。
＜実施例３＞
　実施例２と同様の方法で、実施例１で得られたシリコン微粒子（シリコン結晶子及びその凝集体）を過酸化水素水で処理しエタノール溶液と混合し撹拌した。エタノール溶液と混合されたシリコン微粒子をスプレードライヤ（ＡＤＬ３１１Ｓ‐Ａ、ヤマト科学製）を用いて乾燥させた。得られたシリコン結晶子の凝集体は、本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。得られたシリコン微粒子（シリコン結晶子の凝集体）の電子走査顕微鏡（ＳＥＭ）写真を図３に示す。
＜実施例４＞
　実施例１と同様に一段階粉砕を行った。一段階粉砕に用いたφ０．５μｍのジルコニア製ビーズ（容量７５０ｍｌ）は、ビーズミル粉砕室内部において、自動的にシリコン結晶子を含む溶液から分離された。得られたシリコン結晶子を含む溶液に、０．３μｍのジルコニア製ビーズ（容量７５０ｍｌ）を加えて４時間、回転数２５００ｒｐｍでシリコン結晶子をさらに粉砕（二段階粉砕）して微細化した。
　ビーズは、上述のとおりシリコン結晶子を含む溶液から分離され、得られたシリコン結晶子を含むエタノール溶液は、実施例１と同様に減圧蒸発装置を用いて４０℃に加熱された。エタノールは蒸発し、二段階粉砕されたシリコン結晶子が得られた。このように二段階粉砕された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子も本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。
＜実施例５＞
　実施例２で得られた過酸化水素水処理された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子及びその凝集体の混合物を、市販のカプセル３号に充填し、カプセル製剤を得た。本カプセル製剤は過酸化水素水処理された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子の凝集体を主成分とし、さらに過酸化水素水処理された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子を含有する。
＜試験例＞
Ａ．シリコン微粒子の薬理試験（非アルコール性脂肪性肝疾患）
Ａ１．非アルコール性脂肪肝炎モデル作製
　ＣＤＡＨＦＤ６０（コリン欠乏メチオニン減量６０Ｋｃａｌ％脂肪食（オリエンタル酵母株式会社）を与えることにより、非アルコール性脂肪肝炎モデルマウスを作製した（Matsumoto, M. et al. Int. J. Exp. Path. (2013), 94, 93-103）。
Ａ２．シリコン微粒子含有食の調製
　ＣＤＡＨＦＤ６０に、実施例２で製造されたシリコン微粒子（シリコン結晶子及びその凝集体）を２．５ｗｔ％になるように混合した。さらにクエン酸水溶液（ｐＨ４）を、該シリコン微粒子と該飼料との総量に対して約０．５ｗｔ％の量で加え、公知の混錬装置を用いて混錬し、シリコン微粒子含有高脂肪食を得た。
Ａ３．シリコン微粒子投与
　Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス （雄、５週齢、日本チャールズリバー）を入手した。入手後２週間は、通常飼料（オリエンタル酵母工業株式会社製、型番ＡＩＮ９３Ｍ）を与えて馴化期間とした。その後、上記Ａ２で得られたシリコン微粒子含有高脂肪食、又は、コントロール食（ＣＤＡＨＦＤ６０）を与えて３ヶ月間飼育した。各群は１３匹ずつ（ｎ＝１３）とした。シリコン微粒子投与開始の翌日（０週）、６週後、１２週後に血液検査を行った。両群とも、６週にはＡＳＴおよびＡＬＴの値が大きく上昇し脂肪肝もしくは肝炎を発症していた。
Ａ４．血液検査
　血中総ビリルビン濃度を図４に、総胆汁酸濃度を図５に示す。シリコン微粒子投与によって、非アルコール性脂肪性疾患に伴う肝機能障害が有意に抑制されることが明らかになった。
Ａ５．形態学的解析
Ａ５－１．脂肪の蓄積
　１２週の血液検査後に肝臓組織を回収して組織切片を作製した。肝臓の脂肪蓄積度をズダンIII染色とオイルレッド染色（両染色液とも武藤化学株式会社）の２種類の脂肪染色法によって評価した。なお、画像取得及び解析はキーエンス顕微鏡を用いて行った。ズダンIII染色は中性脂肪を橙赤色に、オイルレッド染色は中性脂肪の脂肪滴を赤に染める染色法である。染色画像及び組織全体の面積に対する染色面積の割合（％）を示すグラフを図６と図７に示す。シリコン微粒子投与により肝臓における脂肪の蓄積が抑制されることが明らかになった。
Ａ５－２．脂肪沈着と線維化
　上記Ａ５－１で作製した肝臓組織切片をＨＥ染色し空胞や線維化等を観察した。肝細胞中の脂肪滴はパラフィン包埋による標本では空胞として捉えられる。図８に染色画像と組織全体の面積に対す空胞の面積の割合（％）を示す。なお、扁平の白い部分は空胞ではなく血管管腔である。コントロールマウスの肝臓には、肝細胞の風船状の腫大化及び線維化が観察された。一方シリコン微粒子投与マウスの肝臓では、それらは観察されなかった。シリコン微粒子投与により大滴性脂肪沈着が抑制され、線維化も抑制されることが明らかになった。
Ｂ．シリコン微粒子の薬理試験（不活動に伴う疼痛）
Ｂ１．シリコン微粒子含有食の調製
　通常飼料（オリエンタル酵母工業株式会社製、型番ＡＩＮ９３Ｍ）に、実施例２で製造されたシリコン微粒子（シリコン結晶子及びその凝集体）を２．５ｗｔ％になるように混合した。さらにクエン酸水溶液（ｐＨ４）を、該シリコン微粒子と該飼料との総量に対して約０．５ｗｔ％の量で加え、公知の混錬装置を用いて混錬し、シリコン微粒子含有食を得た。
Ｂ２．ギプス装着廃用性筋萎縮モデルの作製
　Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス （雄、７週齢、日本ＳＬＣ）を入手した。水に浸すと硬化するキャスティングテープ（アルケア株式会社）でマウス片側後肢を伸展状態で固定して、ギプス装着モデルマウスを作製した。
　ギプス装着モデルは、広く廃用性筋萎縮や関節拘縮の研究に用いられている。ギプス装着モデルは、ギプス装着により関節は常時伸展状態になりヒトの関節拘縮状態が反映されている。また、ギプス装着による関節不動化は、重力及び神経支配が通常環境下で維持されているにもかかわらず、関節固定により骨格筋の収縮活動を制限するだけで顕著な骨格筋萎縮を誘導する。そのため、ギプス装着モデルはヒトの日常生活において観察される不活動時の骨格筋萎縮状態を正確に反映している（冨賀裕貴等　福岡大学スポーツ科学研究　45(2), 53-58 (2015）)。
Ｂ３．シリコン微粒子投与
　ギプス装着（片足固定処置）１週間前より、シリコン微粒子投与マウスには、上記Ｂ１で作製したシリコン微粒子含有食を与え、コントロールマウスには、上記Ｂ１の通常飼料を与えた。
Ｂ４．痛覚閾値の評価
　片足固定処置の１週間後、２週間後、３週間後に機械刺激による疼痛試験（ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験、ダイナミックプランター・エステシオメータ（カタログＮｏ．３７４５０；ＵＧＯ　ＢＡＳＩＬＥ，Ｖａｒｅｓｅ，Ｉｔａｌｙ））を行い、各マウスの痛覚の閾値を評価した。
　まず、コントロールマウスのギプス装着側後肢と未処置側後肢の痛覚閾値を比較し、ギプス装着に伴う痛覚閾値の低下を確認した（図９）。次にシリコン微粒子投与マウスとコントロールマウスにおける、ギプス装着側の痛覚閾値と未処置側の痛覚閾値の比を算出した。結果を図１０に示す。ギプス装着による長期関節拘縮に伴う痛みは、期間の長さ(負荷)にある程度比例して増していく。ギプス装着1週間（急性期）で未投与群（コントロール群）は痛覚の閾値低下が起きているが、シリコン微粒子投与群では閾値低下が有意に緩和されていた。しかし、ギプス２週間装着により、長期拘縮による負荷が増加し、シリコン微粒子投与群でも閾値の低下が観察された。装着から３週間経つと、未投与群では、さらに痛みが増大し閾値の低下が観察されたが、一方で、シリコン微粒子投与群は長期関節拘縮による痛みの増悪が緩和される傾向を示した。シリコン微粒子は装着後急性期の急激な痛み増大と不動持続による痛み増大の緩和に有効であると考えられる。関節拘縮や廃用性筋萎縮に伴う疼痛がシリコン微粒子投与によって緩和されることが明らかになった。
Ｃ．シリコン微粒子の薬理試験（急性膵炎）
Ｃ１．重症急性膵炎モデルマウスの作製
　Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス （雄、７週齢、日本ＳＬＣ）にＬ－アルギニンを　１．５　ｍｇ／ｇ体重で１時間ごとに３回腹腔内投与して、重症急性膵炎モデルマウスを作製した（Kui B. et al. PLOS ONE. 2015 Feb 17;10(2):e0117588）。
Ｃ２．シリコン微粒子投与
　重症急性膵炎モデル作製の１週間前より、シリコン微粒子投与マウスには、上記Ｂ１で作製したシリコン微粒子含有食を与え、コントロールマウスには、上記Ｂ１の通常飼料を与えた。
Ｃ３．形態学的解析
　モデル作製３日後、４％パラホルムアルデヒド固定液によるかん流固定を行い、膵臓を回収して組織切片を作製し、炎症の度合いや血液細胞の浸潤及び組織構造の変化をＨＥ染色にて評価した（図１１）。急性膵炎発症時、コントロールマウス群で観察された血液細胞の浸潤や腺房細胞の脱落は、シリコン微粒子投与マウス群ではほとんど観察されなかった。免疫細胞の浸潤の度合いを、好中球マーカーＧｒ－１に対する抗体（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）とマクロファージマーカーＦ４／８０に対する抗体（アブカム社）を用いた免疫染色法にて評価した（図１２）。図１１及び図１２が示すように、コントロールマウス群と比較して、シリコン微粒子投与マウス群では、膵臓の炎症及び免疫細胞の浸潤が有意に抑制されることが明らかになった。
　以上の結果より、本発明におけるシリコン微粒子は、非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛及び急性膵炎に対して高い予防効果及び高い治療効果を発揮することが明らかになった。
　本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛及び急性膵炎の原因療法の１つになり得、今後の医療や健康増進に大いに貢献する。

 

Claims (15)

  1. シリコン微粒子を含有する疾患の予防又は治療剤であって、該疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛、及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である、予防又は治療剤。
  2. 前記疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患である、請求項１に記載の予防又は治療剤。
  3. 前記非アルコール性脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪肝炎である、請求項２に記載の予防又は治療剤。
  4. 前記疾患が不活動に伴う疼痛である、請求項１に記載の予防又は治療剤。
  5. 前記不活動に伴う疼痛が筋骨格系の廃用症候群に伴う疼痛である、請求項４に記載の予防又は治療剤。
  6. 前記筋骨格系の廃用症候群に伴う疼痛が筋萎縮又は関節拘縮に伴う疼痛である、請求項５に記載の予防又は治療剤。
  7. 前記疾患が急性膵炎である、請求項１に記載の予防又は治療剤。
  8. 前記急性膵炎が重症急性膵炎である、請求項７に記載の予防又は治療剤。
  9. 前記シリコン微粒子が、水と接して水素を発生し得るシリコン単体を含有する微粒子である、請求項１～８のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
  10. 前記シリコン微粒子が、シリコン微細粒子及び／又は該シリコン微細粒子の凝集体である、請求項１～９のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
  11. 前記シリコン微粒子が多孔質シリコン粒子である、請求項1～９のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
  12. シリコン微粒子を含有する疾患の予防又は治療用医薬組成物であって、該疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である医薬組成物。
  13. シリコン微粒子を含有する疾患の予防又は治療用医療機器であって、該疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である医療機器。
  14. シリコン微粒子を含有する疾患の予防又は治療用の食品又は飲料であって、該疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である食品又は飲料。
  15. シリコン微粒子を含有する疾患の治療剤であって、該疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患、不活動に伴う疼痛、及び急性膵炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である、治療剤。
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