CN117396212A - 含细硅颗粒的疾病防治药物 - Google Patents

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Abstract

[目的]本发明的目的是提供一种能够预防或治疗非酒精性脂肪性肝病、与不活动相关的疼痛或急性胰腺炎的药物等。[解决方法]当硅微粒口服或放置在皮肤或粘膜上时，可以预防或治疗非酒精性脂肪性肝病、与不活动相关的疼痛和急性胰腺炎。硅微粒是各自含有能够通过与pH为7或以上的水溶液接触产生氢的颗粒。提供了一种用于非酒精性脂肪性肝病、与不活动相关的疼痛或急性胰腺炎的包括硅微粒的预防或治疗药物、药物组合物、医疗设备、食品或饮料。硅微粒适当地为硅细颗粒和/或所述硅细颗粒的聚集体。

Description

含细硅颗粒的疾病防治药物
技术领域
本发明涉及非酒精性脂肪性肝病、与不活动相关的疼痛和急性胰腺炎的预防或治疗。
背景技术
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种酒精以外的主要原因导致脂肪在肝脏中积聚而发生的肝炎。NASH是由饮食过量或运动不足引起的，在大多数情况下是无症状的。脂肪肝是NASH前期，会增加动脉硬化、心肌梗死和中风的风险。当NASH持续时，发展为肝硬化和癌症的风险也会增加。因此，早期治疗很重要。主要的治疗方法是饮食限制和运动治疗，迫切需要开发一种治疗药物。
过度休息、卧床不起、作为骨折保守治疗方法的石膏固定，以及其他类型的长期不活动会导致并发症，如废用性肌肉萎缩、疼痛、神经麻痹和心血管疾病。关节的长期不活动被认为是顽固性慢性疼痛(如复杂区域疼痛综合征(CRPS))发作的风险因素。非甾体抗炎镇痛药对乙酰氨基酚等主要用于疼痛治疗。然而，慢性疼痛如CRPS在某些情况下表现出对药物治疗的耐药性。因此，需要一种具有新作用和机制的治疗药物。
急性胰腺炎是一种活化胰腺酶自行消化胰腺和周围器官的急性炎症性疾病。急性胰腺炎主要由酒精或胆结石引起，并表现出强烈的上腹部疼痛、呕吐和发烧等症状。其严重程度的增加可能导致意识障碍或休克状态。严重急性胰腺炎是一种高度致命的疾病，其中由自身消化产生的炎症物质(如细胞因子)通过血液传播到全身，导致休克、呼吸衰竭或包括急性肾炎在内的多器官衰竭。急性胰腺炎的主要治疗方法是营养管理，如禁食或输液。作为一种治疗药物，已知一种蛋白酶抑制剂(甲磺酸加贝酯)，它可以抑制胰腺酶的活性并防止胰腺炎的进展。然而，迫切需要开发一种急性胰腺炎的根除治疗。
众所周知，活性氧对生命必不可少，但会氧化构成生物体的细胞从而损伤细胞。活性氧包括超氧阴离子自由基、羟基自由基、过氧化氢和单线态氧。众所周知，羟基自由基是一种氧化力极强的自由基，当其在生物体内产生时，会氧化邻近的活物质，如DNA、脂质或蛋白质，从而损伤器官。羟基自由基被认为是通过这种作用引起癌症、生活方式疾病等各种疾病以及衰老。
众所周知，氢是一种可以消除体内产生的羟基自由基的物质。氢与羟基自由基反应生成水，而氢不会产生对生物体有害的物质。因此，关于能够消除体内的羟基自由基的含氢氢水的报道有很多。
然而，室温下的饱和氢浓度为1.6ppm，即使在饱和状态下，1升氢水中的氢含量换算为气体也仅为18毫升(mL)。此外，氢的分子尺寸很小，氢水中的氢很容易通过容器扩散到空气中，因此，氢水中难以维持大量的溶解氢。此外，即使摄入高浓度的氢水，氢水中的大部分氢也会在胃等上消化道中气化，在某些情况下会引起吞气症(所谓的“打嗝”)。因此，通过摄取氢水的方法，难以将足够量的氢带入体内与体内的羟基自由基发生反应。此外，即使氢被吸收并转移到器官中，其浓度也会在大约1小时左右后恢复到摄入氢水之前的水平。此外，在日常生活中很难吸入气态氢。
硅微粒可以通过与水接触产生氢气。与pH值小于5的酸性水溶液接触时，该反应几乎不进行；与pH值大于或等于7的水溶液接触时，该反应进行，并且在pH值大于或等于8时反应进行得更快。此外，当硅微粒经过表面处理后，反应继续进行。此外，当硅微粒与水溶液接触时，持续产生氢超过20小时，并且在某些条件下，1g硅微粒产生400mL或更多的氢(专利文献1、专利文献2和非专利文献1)。400mL的氢相当于22升饱和氢水中所含的氢气。
在专利文献3中，描述了一种含有硅微粒作为主要成分的具有产生氢气能力的固体制剂。然而，并没有描述可以用硅微粒预防或治疗疾病。
在专利文献4中，描述了包括硅微粒和含有水的介质的氢供给材料。描述了氢供给材料用于向皮肤或粘膜供应氢。然而，并没有描述可以用硅微粒预防或治疗疾病。
在专利文献5中，描述了过氧化氢水溶液处理硅微粒。然而，并没有描述可以用硅微粒预防或治疗疾病。
在专利文献6中，描述了一种含有硅微粒的组合物，并提到了颗粒包含在“基材”中的一个方面，例如动物用药物、牲畜或宠物用食物、动物饲料、植物用药物、植物肥料或植物堆肥。有描述：动物的健康促进和/或疾病预防，但没有描述硅微粒可以预防或治疗疾病到能够用作药物的程度。
在专利文献7中，主要描述了在每个硅微粒的表面上形成的氧化硅层。作为一种利用形式，有对饲料、补充剂、食品添加剂以及氢的经皮肤和/或粘膜摄入的描述，还有一种描述：动物的健康促进和/或疾病预防。然而，没有描述硅微粒可以预防或治疗疾病到能够用作药物的程度。
关于肾脏疾病、炎症性肠病、关节炎、肝炎、皮炎、内脏不适、抑郁或抑郁状态、帕金森氏症、自闭症谱系障碍、记忆障碍、脊髓损伤、听力损失、脑缺血再灌注损伤、糖尿病和宿醉，本发明的发明人已经发现硅微粒可以预防和治疗这些疾病并且已经提交了专利申请(专利文献8至22)。
引文列表
专利文献
专利文献1：JP 2016-155118 A
专利文献2：JP 2017-104848 A
专利文献3：WO 2017/130709 A1
专利文献4：WO 2018/037752 A1
专利文献5：WO 2018/037818 A1
专利文献6：WO 2018/037819 A1
专利文献7：WO 2019/211960 A1
专利文献8：WO 2019/021769 A1
专利文献9：WO 2019/235577 A1
专利文献10：JP 2019-214556 A
专利文献11：JP 2020-007300 A
专利文献12：JP 2020-079228 A
专利文献13：JP 2020-079240 A
专利文献14：JP 2020-117480 A
专利文献15：JP 2020-117481 A
专利文献16：JP 2020-117482A
专利文献17：JP 2020-117483 A
专利文献18：JP 2020-117484A
专利文献19：JP 2020-117485 A
专利文献20：JP 2020-117486A
专利文献21：JP 2020-200302 A
专利文献22：WO 2020/152985 A1
非专利文献
非专利文献1：Shinsuke Matsuda等人，Concentration ofhydrogen moleculesand splitting water using silicon nanoparticle,Extended Abstracts of The 62ndJSAP Spring Meeting,2015,11a-A27-6
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝病、与不活动相关的疼痛和急性胰腺炎的药物、医疗设备、食品或饮料。
问题的解决方案
本发明的发明人已经发现，硅微粒可以预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病、与不活动相关的疼痛和急性胰腺炎。因此，发明人完成了本发明。
1.一种用于疾病的预防或治疗的药物，包括硅微粒，其中所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种。
2.根据上述第1项所述的预防或治疗的药物，其中所述疾病是非酒精性脂肪性肝病。
3.根据上述第2项所述的预防或治疗的药物，其中所述非酒精性脂肪性肝病是非酒精性脂肪性肝炎。
4.根据上述第1项所述的预防或治疗的药物，所述疾病是与不活动相关的疼痛。
5.根据上述第4项所述的预防或治疗的药物，其中与不活动相关的疼痛是与肌肉骨骼废用综合征相关的疼痛。
6.根据上述第5项所述的预防或治疗的药物，其中所述与肌肉骨骼废用综合征相关的疼痛是与肌肉萎缩或关节挛缩相关的疼痛。
7.根据上述第1项所述的预防或治疗的药物，其中所述疾病为急性胰腺炎。
8.根据上述第7项所述的预防或治疗的药物，其中所述急性胰腺炎是重症急性胰腺炎。
9.根据上述第1至8项中任一项所述的预防或治疗的药物，其中所述硅微粒是各自含有能够通过与水接触产生氢的硅单质的微粒子。
10.根据上述第1至9项中任一项所述的预防或治疗的药物，其中所述硅微粒为硅细颗粒和/或所述硅细颗粒的聚集体。
11.根据上述第1至9项中任一项所述的预防或治疗的药物，其中所述硅微粒是多孔硅颗粒。
12.一种用于疾病的预防或治疗的药物组合物，包括硅微粒，其中所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种。
13.一种用于疾病的预防或治疗的医疗设备，包括硅微粒，其中所述其中所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种。
14.一种用于疾病的预防或治疗的食品或饮料，包括硅微粒，其中所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种。
15.一种用于疾病的治疗药物，包括硅微粒，其中所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种。
16.一种预防或治疗疾病的方法，包括施用硅微粒，其中所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种。
17.一种治疗疾病的方法，包括施用硅微粒，其中所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种。
18.一种用于预防或治疗疾病的试剂，所述试剂包含硅微粒，其中所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种。
19.一种用于治疗疾病的试剂，包括硅微粒，其中所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种。
20.硅微粒在制备至少一种疾病的预防或治疗药物中的用途，所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种。
21.硅微粒用于制备用于至少一种疾病的治疗药物的用途，所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种。
发明的有利效果
本发明的预防或治疗药物可以预防和治疗非酒精性脂肪性肝病。本发明的预防或治疗药物可以预防和治疗与非酒精性脂肪性肝病相关的肝功能障碍。此外，本发明的预防或治疗药物可以抑制脂肪在肝脏中的积聚。此外，本发明的预防或治疗药物可以抑制肝纤维化。本发明的治疗药物可以抑制非酒精性脂肪性肝病的恶化，并预防非酒精性脂肪性肝炎。
本发明的预防或治疗药物可以预防和治疗与不活动相关的疼痛。此外，本发明的预防或治疗药物可以预防和治疗与关节挛缩和肌肉萎缩相关的疼痛。
本发明的预防或治疗药物可以预防和治疗急性胰腺炎。此外，本发明的预防或治疗药物可以抑制与急性胰腺炎相关的胰腺腺泡细胞的损失，并且可以减轻免疫细胞向胰腺组织的浸润。
本发明的预防或治疗药物的预防和治疗可以是非酒精性脂肪性肝病、与不活动相关的疼痛和急性胰腺炎的病因疗法，并且效果和安全性优异。优异的安全性也使长期管理成为可能。因此，本发明的预防或治疗药物极大地有利于未来的医疗护理。
附图说明
图1是用扫描电子显微镜(SEM)拍摄的硅微粒(硅微晶及其聚集体的混合物)的照片(实施例2)。
图2为显示了通过使实施例2中获得的硅微粒接触36℃和pH值8.2的水，每克硅微粒产生的氢的体积(累积体积)的图。
图3是用扫描电子显微镜(SEM)拍摄的硅微粒(硅微晶的聚集体)的照片(实施例3)。
图4显示了非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型血液中的总胆红素浓度。结果表明，硅微粒施用显著降低了血液中总胆红素浓度，减轻了肝功能障碍。Con：对照组，Si：硅微粒施用组，每组n＝13，*p<0.05，**p<0.01，t检验(vs Con)
图5显示了非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型血液中的总胆汁酸浓度。结果表明，硅微粒施用显著降低了血液中总胆汁酸浓度，减轻了肝功能障碍。Con：对照组，Si：硅微粒施用组，每组n＝13，**p<0.01，t检验(vs Con)
图6(a)包括非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型的肝脏的苏丹III染色图像，并且图6(b)显示了染色面积与整个组织的面积的比率。中性脂肪被染成红橙色。硅微粒施用显著抑制了肝脏中脂肪的积累。Con：对照组，Si：硅微粒施用组，每组n＝13，**p<0.01，t检验(vsCon)
图7(a)包括非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型的肝脏的油红染色图像，并且图7(b)显示了染色面积与整个组织的面积的比率。在油红染色中，只有中性脂肪的脂肪滴被染成红色。硅微粒施用显著抑制了脂肪滴在肝脏中的积聚。Con：对照组，Si：硅微粒施用组，每组n＝13，**p<0.01，t检验(vs Con)
图8(a)包括非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型的肝脏的HE染色图像，并且图8(b)显示了脂肪沉积程度(液泡面积与整个组织面积的比率)。在图8(a)的图像中，观察到脂肪滴为液泡。平坦的白色部分不是液泡，而是血管腔。在对照小鼠的肝脏中，观察到肝细胞的膨大和纤维化。同时，在施用硅微粒的小鼠肝脏中没有观察到这些。硅微粒施用显著抑制了脂肪沉积。Con：对照组，Si：硅微粒施用组，每组n＝13，**p<0.01，t检验(vs Con)
图9显示了通过穿戴石膏的废用性肌肉萎缩小鼠模型(用普通饲料喂养的小鼠)的冯-弗雷试验的痛阈测定结果。人们已经认识到，穿戴石膏降低了疼痛阈值。n＝8-9，**p<0.01，t检验
图10显示了通过穿戴石膏小鼠模型的冯-弗雷试验测定疼痛阈值的结果，并且示出了穿戴石膏侧的疼痛阈值与未处理侧的疼痛阈的比率。结果表明，硅微粒施用抑制了穿戴石膏引起的疼痛阈值的降低。Con：对照组，n＝8-9，Si：硅微粒施用组，n＝10，#p＜0.1，*p＜0.05，t检验(vs Con)
图11包括重症急性胰腺炎模型的胰腺的HE染色图像，并显示胰腺的炎症程度。左侧显示低倍放大视野，右侧显示高倍放大视野。在对照小鼠的胰腺中观察到的血细胞浸润和执行外分泌的腺泡细胞的损失，在施用硅微粒的小鼠的胰腺几乎没有观察到，这表明施用硅微粒抑制了炎症，并抑制了胰腺腺泡细胞损失。Con：对照小鼠，Si：施用硅微粒的小鼠
图12包括重症急性胰腺炎模型的胰腺的免疫荧光染色图像，并且显示了中性粒细胞的浸润程度(标记：Gr-1)和巨噬细胞的浸润度(标记：F4/80)。左侧显示低倍放大视野，右侧显示高倍放大视野。在对照小鼠的胰腺中，中性粒细胞和巨噬细胞的浸润是显著的，但在施用硅微粒的小鼠的胰腺内，没有观察到中性粒细胞的浸润，在细胞外观察到少量巨噬细胞的浸润，显示硅微粒施用抑制了免疫细胞的浸润。Con：对照小鼠，Si：施用硅微粒的小鼠。
具体实施方式
本发明的预防剂或治疗药物中所含的硅微粒是各自含有能够通过与水接触产生氢的硅单质的微粒子。
“各自包括能够通过与水接触产生氢的硅单质的微粒子”(每个硅微粒都具有产生氢的能力)为在36℃下与pH为8.2水溶液接触时能够持续产生氢的硅微粒，并且每克硅微粒在24小时内可产生10mL或更多的氢。生成的氢的体积优选为20mL及以上、40mL及以上、80mL及以上、150mL及以上、200mL及以上或300mL及以上。
硅单质是高纯度的硅。本文中，高纯度的硅是指纯度为98％或以上的硅、优选为99％或以上、更优选为99.5％或以上、进一步优选为99.9％或以上、进一步更优选为99.99％或以上、更加优选为99.999％或以上。
本发明的预防或治疗药物中所包含的硅微粒优选为硅细颗粒、硅细颗粒的聚集体和/或多孔硅颗粒。
本发明的预防或治疗药物的有效成分优选为选自：硅细颗粒；硅细颗粒的聚集体；和多孔硅颗粒的至少一种颗粒。也就是说，优选的有效成分可以是单独的硅细颗粒，可以是单独的硅细颗粒的聚集体，或者可以是单独的多孔硅颗粒。此外，还可以含有两种或两种以上的硅微粒作为有效成分。本发明的预防或治疗药物优选包含硅细颗粒和/或硅细颗粒的聚集体。更优选的为以硅细颗粒的聚集体作为主要成分。
当硅单质暴露在大气中时，其表面被氧化以产生氧化硅层。本发明中的硅微粒优选为各自具有在其表面上形成的氧化硅层的微粒。本发明中的硅微粒优选为选自由以下组成的组中的至少一种颗粒：每个由硅单质形成的硅细颗粒，每个在表面形成一层氧化硅层的细颗粒；硅细颗粒的聚集体；以及各自由硅单质形成的多孔颗粒，所述多孔硅颗粒各自具有在其表面上形成的氧化硅层。
每个硅微粒中的硅含量优选为10wt％及以上、更优选20wt％及以上、仍更优选为50wt％及以上、最优选为70wt％及以上。
氧化硅层优选为添加了羟基(-OH基团)的氧化硅层。添加了羟基的氧化硅层是经过用于增加氧化硅层所具有的羟基数量的处理的氧化硅层。例如，可以通过亲水处理将羟基添加到氧化硅层中。在其上分别形成有添加有羟基的氧化硅层的硅微粒各自的表面与水之间的接触效率提高，促进了氢生成反应，因此可以生成大体积的氢。亲水性处理的方法没有特别限制，并且适宜使用已知的亲水性处理方法。其示例包括过氧化氢水溶液处理和硝酸处理。其中，优选是过氧化氢水溶液处理。过氧化氢水溶液处理可以去除颗粒表面上的氧化硅层的SiH基团的氢，并向颗粒表面添加羟基。
形成了添加了羟基的氧化硅层的硅微粒的表面优选具有5×1013个羟基/cm2或以上、更优选1×1014个羟基/cm2或以上，还更优选3×1014个羟基/cm2或以上。颗粒表面是指每个硅细颗粒的表面、每个多孔硅颗粒的表面、硅细颗粒的聚集体的每个聚集体的表面、以及用于形成聚集体的硅细颗粒的每个表面。
作为过氧化氢水溶液处理的具体方法，例如，将硅微粒浸入过氧化氢水溶液中并搅拌。过氧化氢水溶液的浓度优选为1％至30％，更优选为1.5％至20％，还更优选为2％至15％或2.5％至10％，最优选为3％至5％。硅微粒浸入和搅拌的时间优选为5分钟至90分钟，更优选为10分钟至80分钟，还更优选为20分钟至70分钟，最优选为30分钟至60分钟。用过氧化氢水溶液处理每个硅微粒可以提高亲水性。然而，当处理时间增加时，每个硅微粒的氢生成反应进行，以增加每个硅微粒上的氧化层的厚度。过氧化氢水溶液处理过程中过氧化氢水溶液的温度优选为20℃至60℃，更优选为25℃至50℃，还更优选为30℃至40℃，最优选为35℃。
每个硅微粒的形状不受限制。其示例包括不定形状、多边形、球形、椭圆形和柱状。
硅微粒可以是各自具有结晶度的晶体硅微粒。此外，硅微粒可以是不具有结晶度的非晶硅微粒。当具有结晶度时，硅微粒可以是单晶或多晶。其中，优选晶体硅微粒，更优选单晶硅微粒。
非晶硅微粒可以是通过等离子体CVD方法、激光烧蚀方法等形成的非晶硅微粒。
本发明中每个硅微粒的表面上形成的氧化硅层可以是通过暴露于大气中自然氧化而形成的氧化硅层。此外，氧化硅层可以是通过已知方法人工形成的氧化硅层，例如用硝酸等氧化剂进行化学氧化。
氧化硅层的厚度只需使每个由硅单质形成的微粒稳定，并能有效地制氢即可。例如，厚度为0.3nm～5nm、0.3nm～3nm、0.5nm～2.5nm、0.7nm～2nm、0.8nm～1.8nm或1.0nm～1.7nm。氧化硅层可以是一种含有如Si2O、SiO2、Si2O3或SiO2氧化物的层。氧化物是硅在由硅单质形成的微粒表面与氧结合而形成。Si2O、SiO、Si2O3等其中硅被完全氧化的氧化物可以促进制氢反应。
所述硅细颗粒可以是每个都具有结晶度的结晶硅细颗粒。另外，所述硅细颗粒可以是无结晶度的非结晶硅细颗粒。当具有结晶度时，所述硅细颗粒可以是单晶或多晶。所述硅细颗粒优选为晶体硅细颗粒，更优选为单晶硅细颗粒(以下也称为“硅微晶”)。
本发明中的硅细颗粒可以是具有在硅细颗粒生产后自然或人工形成的氧化硅层的硅细颗粒。硅细颗粒更优选每一个都具有在其表面形成的氧化硅层的硅微晶。
本发明中的硅细颗粒可以是通过研磨硅单质(高纯度硅)块获得的颗粒，也可以是通过研磨硅单质颗粒获得的颗粒。当通过研磨硅单质块或颗粒来产生硅细颗粒时，每个硅细颗粒的表面自然被氧化，其结果是在其上形成氧化硅层。
本发明中的每个硅细颗粒的粒径(当所述细颗粒为硅微晶时的微晶直径)优选为0.5nm及以上和100μm及以下，更优选为1nm及以上和50μm及以下，还更优选为1.5nm及以上和10μm及以下，还更优选为2nm及以下和5μm及以下，还更优选为2.5nm及以上和1μm及以下，5nm及以上和500nm及以下，7.5nm及以上和200nm及以下或10nm及以上和100nm及以下。当粒径为500nm及以下时，可以获得合适的产氢速率和产氢体积。当粒径为200nm及以下时，可以获得更合适的产氢速率和产氢体积。
本发明中的硅细颗粒的聚集体是上述硅细颗粒的聚集体。聚集体可以是自然形成的，也可以是人工形成的。优选为具有形成了氧化硅层的硅细颗粒凝集在一起的聚集体。人们认为，自然形成的聚集体在胃肠道中保持聚集。每种聚集体优选具有内部空隙，并且允许水分子渗透到聚集体中与内部细颗粒发生反应的结构。每种天然形成的聚集体的产氢速度并不取决于聚集体的大小，因此，所述具有空隙的聚集体存在并允许水分子渗透到聚集体中并与内部细颗粒发生反应。
硅细颗粒的每种聚集体的尺寸没有特别限制。硅细颗粒的每个聚集体的粒径优选为50nm或更大以及500μm或更小。
在本发明中，形成硅细颗粒的聚集体的每个硅细颗粒的粒径优选为0.5nm及以上和100μm及以下，更优选为1nm及以上和50μm及以下，还更优选为1.5nm及以上和10μm及以下，还更优选为2nm及以上和5μm及以下，仍更优选为2.5nm及以上和1μm及以下，5nm及以上和500nm及以下，7.5nm及以上和200nm及以下，或10nm及以上和100nm及以下。形成硅聚集体的硅细颗粒可以是晶体硅细颗粒，也可以是非晶硅细颗粒。所述聚集体优选为粒径为1nm及以上和10μm及以下的硅微晶聚集体。优选的，所述聚集体为表面上形成有氧化硅层的硅微晶聚集体。
本发明的预防或治疗药物优选包含：优选每个的粒径为1nm～1μm的硅晶体，晶体粒径更优选为1nm及以上和100nm及以下，每个晶体的表面上形成有氧化硅层。预防或治疗药物优选地包含以表面形成有氧化硅层的硅晶体的聚集体作为主要成分。
本发明的预防或治疗药物优选包含：优选每个的粒径为1nm～1μm的硅晶体，晶体粒径更优选为1nm及以上和100nm及以下，每个晶体的表面上形成有添加羟基的氧化硅层；和/或其聚集体。预防或治疗药物优选地包含以表面形成有添加羟基的氧化硅层的硅晶体的聚集体作为主要成分。
多孔硅颗粒可以是硅颗粒的多孔体。此外，多孔硅颗粒可以是通过聚集和处理硅细颗粒而获得的多孔体。多孔硅颗粒优选为各自由硅单质形成的多孔颗粒，所述颗粒各自具有在其表面上形成的氧化硅层。氧化硅层更优选为添加羟基的氧化硅层。
多孔硅颗粒可以是各自具有结晶度的多孔硅颗粒。此外，多孔硅颗粒可以是无结晶度的非晶态多孔硅颗粒。当具有结晶度时，多孔硅颗粒可以是单晶的或多晶的。
多孔硅颗粒中存在的每个空隙的大小没有特别限制，但通常可以为0.3nm至1μm，优选为0.5nm至0.1μm。并且每个多孔硅颗粒都具有足以实现高产氢能力的表面积。多孔硅颗粒可以被聚集以形成聚集体。每个多孔硅颗粒和多孔硅颗粒的聚集体的大小没有特别限制。优选为200nm～400μm。
硅细颗粒和多孔硅颗粒的聚集体是各自具有总体上大颗粒直径和大表面积的颗粒，因此是适于口服给药的颗粒。大颗粒不会通过胃肠道的细胞膜和细胞间隙，特别是肠道，因此硅微粒不会被人体吸收。从安全的角度来看，这种微粒是很好的。
在本发明的预防或治疗药物中，硅细颗粒的粒径分布、由硅单质形成的每个细颗粒的粒径分布或微晶的粒径分布没有特别限制。分布可以是多分散的。预防或治疗药物可以是包含具有在特定范围内粒径或微晶大小的硅微粒的制剂。此外，硅细颗粒的聚集体的尺寸分布没有特别限制。
可以基于硅微粒的粒径、粒径分布和/或氧化硅层的厚度来调节氢生成速率。
本发明的硅微粒的生产方法没有特别限制，但是可以通过将含硅的颗粒物理研磨至目标颗粒直径的方式来生产硅微粒。物理研磨法优选为珠磨机粉碎法、行星式球磨法、冲击波粉碎法、高压碰撞法、气流粉碎法或两种或两种以上方法结合的粉碎方法。此外，还可以采用已知的化学方法。从生产成本或生产控制的方便性角度看，优选为物理研磨法。当由硅单质的细颗粒形成的微粒暴露在大气中时，表面被氧化，从而在表面形成氧化硅层。此外，在研磨后可以通过已知方法，例如与氧化剂(例如过氧化氢水溶液或硝酸)进行化学氧化，以人工形成氧化硅层。
当使用珠磨机设备粉碎含硅颗粒时，可以通过适当改变每个珠子的尺寸和/或种类来获得目标尺寸或粒度分布的颗粒。
作为起始材料的含硅颗粒没有特别限制，只要所述含硅颗粒是高纯度的硅颗粒即可。其实例为商用高纯度硅颗粒粉末。用作原料的含硅颗粒可以是单晶或多晶硅，也可以是非晶体硅。
本申请包括一项涉及一种用于疾病的预防或治疗的药物的发明，所述药物包括硅微粒，一项涉及一种用于疾病的预防或治疗的方法的发明，所述方法包括施用硅微粒，一项涉及一种用于预防或治疗疾病的药物的发明，所述药物包括硅微粒，一项涉及硅微粒在制备疾病的预防或治疗药物中的用途的发明，所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种。在本申请的描述中，本申请的说明书、实施方案等涉及一种用于疾病的预防或治疗的药物，所述药物包括硅微粒，是所有这些发明的描述和实施方案等。
一种用于疾病的预防或治疗的药物，所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种；所述药物包括用于预防疾病的药物、用于治疗疾病的药物以及用于预防和治疗疾病的药物。
本发明的预防或治疗包括，例如，预防疾病的一种或多种症状的发作、延缓发作、症状的改善、抑制症状的恶化、预防症状的复发、以及症状的早期恢复。
本发明的预防或治疗药物可以预防和治疗非酒精性脂肪性肝病。本发明中的非酒精性脂肪性肝病包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎等。
本发明的预防或治疗药物可以预防和治疗与非酒精性脂肪性肝病相关的肝功能障碍。此外，本发明的预防或治疗药物可以抑制脂肪在肝脏中的积聚。此外，本发明的预防或治疗药物可以抑制肝纤维化。本发明的治疗药物可以抑制非酒精性脂肪性肝病的恶化，并预防非酒精性脂肪性肝炎。也可以说，本发明涉及一种包含硅微粒的用于抑制肝脏中脂肪积聚的药物。也可以说，本发明涉及一种包括硅微粒的用于抑制非酒精性脂肪性肝病恶化的药物。
本发明的预防或治疗药物可以预防和治疗与不活动相关的疼痛。本发明中与不活动相关的疼痛包括不活动本身引起的疼痛和通过不活动对活体的影响而发生的疼痛。当不活动增加了与创伤相关的组织损伤或与衰老相关的退行性变化时，在许多情况下，疼痛会发生并发展为慢性疼痛。本发明中与不活动相关的疼痛包括全身疼痛和局部疼痛。
本发明中的不活动是指过度休息、受影响部位的固定、非负重、不动、运动能力低下、长期卧床等。不活动本身会引起疼痛，此外，不活动也是慢性疼痛发作的风险因素。本发明中的不活动包括身体的一部分的不活动(例如，肢体的固定)和整个身体的不活动(例如，休息)。此外，本发明中的不活动不受时间限制，并且包括短期不活动，例如由于急性疾病和受影响部位的固定而引起的短期休息，以及长期不活动，如由于高龄和长期卧位而引起的运动能力低下。
在本发明中，与不活动相关的疼痛包括石膏固定后的疼痛、与不活动有关的肌肉疼痛，例如，与不活动有关的背痛或肩膀僵硬，以及与不活动有关的关节疼痛。
废用性综合征是指由于缺乏活动而引起的各种病症。本发明中的肌骨骼废用综合征包括肌肉萎缩、肌肉无力、关节挛缩、骨萎缩等。本发明的预防剂或治疗药物可以适当地预防和治疗与关节挛缩、肌肉萎缩和肌肉无力相关的疼痛，可以更适当地预防并治疗与关节挛缩和肌肉萎缩相关的疼痛，并且还可以更适当地预防和治疗与关节挛缩相关的疼痛。
本发明的预防或治疗药物可以预防和治疗急性胰腺炎。特别是可以预防和治疗重症急性胰腺炎。
急性胰腺炎是胰腺的急性炎症，表现出强烈的上腹疼痛、背痛、呕吐和发烧等症状。严重急性胰腺炎会导致意识障碍、休克状态、呼吸衰竭、包括急性肾炎在内的多器官衰竭等。本发明的预防或治疗药物可以预防这些症状的表现，改善症状，并抑制症状的恶化。
本发明的预防或治疗药物可以抑制与急性胰腺炎相关的胰腺腺泡细胞的损失，并且可以抑制免疫细胞的浸润。也可以说，本发明涉及一种用于抑制与急性胰腺炎相关的胰腺腺泡细胞损失的试剂。
本发明中的硅微粒都具有在体外长时间(20小时及以上)内连续产生氢的特性。在本发明的硅微粒中，当硅微粒与pH值为7及以上的水溶液接触时生成氢，并且在水的pH值为8及以上时生成更多氢。然而，在水的pH值为5及以下时，硅微粒几乎不产氢。
当本发明中的硅微粒经口服给药时，由于上述特性，硅微粒在肠道中产生氢，尽管推测在胃中几乎不产生氢。当将本发明中的硅微粒施用给正常小鼠时，可以在盲肠、大肠的一部分中检测出氢生成，即使在相同条件下施用给正常小鼠正常饮食，氢也在检出限以下。食物在人体肠道中的停留时间通常为20小时及以上，因此，本发明的预防或治疗药物在口服时，可在较长时间内持续在肠道内产生氢，从而向人体提供氢。
另外，据认为，当硅微粒长时间置于在皮肤或粘膜上时，氢可以通过皮肤或粘膜长时间供应给人体体。
与氢水不同，本发明的预防或治疗药物在施用前不允许氢扩散。这种特性有助于保持药品等产品的质量，并为制造商、销售商和用户提供便利。
通过本发明的发明人进行的研究已经认识到，当向大鼠施用根据本发明的硅微粒，然后评估血浆的抗氧化能力(BAP试验)，硅微粒施用组的大鼠抗氧化能力显著增强(WO2019/235577A1)。
预防和治疗非酒精性脂肪性肝病、与不活动相关的疼痛和急性胰腺炎的令人信服的作用机制之一是：本发明中的硅微粒在长时间内持续产生氢，所产生的氢被转移到血液和器官中，并且氢与羟基自由基选择性地反应。此外，鉴于血液中抗氧化能力的提高，可以认为血液中产生的抗氧化物质与羟基自由基发生反应。此外，通过本发明的发明人进行的研究已经认识到，与涉及使用与氧化应激相关的疾病的模型动物的研究中的氢水相比(WO2019/235577A1)，本发明中的硅微粒具有显著的效果。因此，可以认为获得了氢-水不具有的不同作用。对施用硅微粒的小鼠和未施用硅微粒的小鼠的大肠组织进行比较发现，施用硅小粒的小鼠的小肠含有大量谷胱甘肽单硫化物、半胱氨酸单硫化物等，它们在活体中参与抗氧化作用。这可能是硅微粒特有的作用(JP 2020-117481 A，PCT/JP2021/016176)。此外，作为另一种机制，例如，可以想象以下机制：一种含有金属元素(如钴)的蛋白质，通过硅微粒和水的反应，捕获了在肠道中生成的处于初始生成状态的氢，或者由于氢原子给电子，还原能力增强的蛋白质被转移到器官中，与羟基自由基发生反应并将其消除。
本发明的预防或治疗药物可与另一种治疗药物联合使用。通过与具有与本发明的预防或治疗药物的作用机制不同的药物联合使用，预期具有高的治疗效果。
使用本发明的预防或治疗药物预防或治疗的对象是人类和非人类动物，非人类动物的优选包括宠物和牲畜。
本发明中的一种或两种或多种硅微粒可以直接施用给人类或非人类动物，但根据需要，可在与可接受的添加剂或载体混合并配制成本领域技术人员熟知的制剂后施用。所述添加剂或载体包括pH调节剂(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或柠檬酸)、赋形剂(例如，糖衍生物，例如甘露醇或山梨醇；淀粉衍生物，例如玉米淀粉或马铃薯淀粉；或纤维素衍生物，例如结晶纤维素)、润滑剂(例如，硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；或滑石粉等)、粘合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮等)、崩解剂(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钙)和防腐剂(例如，对氧苯甲酸酯，如羟基甲酯或羟苯丙酯；或醇，如氯丁醇或苯甲醇)。这些添加剂和载体可单独或混合到硅微粒中。添加剂优选为pH调节剂，可将pH调节至8及以上。pH调节剂的示例优选为碳酸氢钠。
本发明的预防或治疗药物的给药途径没有特别限制，但给药途径优选为口服、经皮或经黏膜(例如，口、直肠或阴道)。
作为口服给药的制剂有片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂(干糖浆剂)、口服凝胶制剂等。作为经皮给药或经粘膜给药的制剂有贴片、软膏等。
片剂、胶囊剂、颗粒剂以及散剂等可各自制成肠溶制剂。例如，片剂、颗粒剂或散剂经肠溶衣。所述肠溶衣可使用在胃中难溶的肠溶包衣剂。可以通过用本发明的硅微粒填充肠溶胶囊使胶囊肠溶。
本发明的预防或治疗药物可配制成上述任何剂型，然后施用于人类或非人类动物。
本发明的预防或治疗药物中的硅微粒的含量没有特殊限定，但是例如0.1wt％～100wt％、1wt％～99wt％或5wt％～95wt％。
根据如给药对象、年龄、体重和性别、目的(例如，用于预防或治疗)、症状的严重程度、剂型和给药途径等条件，可以适当地改变本发明中的硅微粒的剂量和给药次数。当将硅微粒施用于人时，其优选剂量例如如下：每天施用约10mg至约10g，优选约100mg至约5g，更优选约500mg至约2g。此外，施用次数可以是每天一次或多次，或者每隔几天一次。例如，施用次数可以是每天1次至3次、1次或2次，或1次。
用于疾病的预防或治疗药物，所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种，所述药物可用于药物、准药物、医疗设备、食品或饮料。
本申请还涉及一种用于预防或治疗疾病的药物组合物的发明，所述药物组合物包含硅微粒，其中所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种。本发明的药物组合物还包括具有温和作用以符合准药物条件的组合物。本发明药物组合物的实施方式的示例可包括与上述预防或治疗药物有关的本发明实施方案。
本申请还涉及一种用于疾病的预防或治疗的医疗设备的发明，所述医疗设备包括硅微粒，其中所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种。本发明中的医疗设备是指例如用于治疗或预防人类或非人类动物疾病的工具或仪器。医疗设备的一个例子是口罩。当佩戴本发明的口罩时，氢可直接供给气管或肺部。此外，医疗设备的另一个例子是一种粘性绷带。
本申请还涉及一种用于预防或治疗疾病的食品或饮料的发明，所述食品或饮料包括硅微粒，其中所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种。本发明的食品或饮料的优选示例包括保健食品、具有功能要求的食品和用于特定保健用途的食品。保健食品、具有功能要求的食品和用于特定保健用途的食品各自是能够预防疾病、延缓疾病发作和/或防止疾病复发的食品或饮料。食物或饮料的形式不受限制。其示例包括：通过将硅微粒混合到现有食品或饮料中而获得的混合物形式；以及制剂形式。其实例包括片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂和凝胶剂。
下面将通过实施例更具体地描述本发明。然而，本发明不限于此。
实施例
实施例1
将高纯度硅粉末(由Osaka Titanium株式会社生产，粒径分布：(每个硅颗粒的粒径大于1μm)，纯度：99.9％)过筛，去除45μm或更大的颗粒。将200g所得硅颗粒分散在4L(升)的99.5wt％浓度的乙醇溶液中，加入/>氧化锆珠(体积：750mL)，通过使用珠磨机(Aimex株式会社生产，卧式连续式研磨机(型号：RHM-08))以2500rpm的转速进行研磨(一级研磨)4小时，对混合物进行精细分离。
通过在珠磨机的研磨室中设置的分离缝隙将含有精细分离的硅颗粒的乙醇溶液从珠子中分离出来，然后使用真空蒸发器将其加热至30℃～35℃的温度。将乙醇蒸发，得到细分化的硅颗粒(微晶)。
通过上述方法获得的细分化的硅粒子(微晶)具有20nm至30nm的平均微晶直径，并且大多数微晶形成聚集体。此外，每个微晶都覆盖有氧化硅层，并且氧化硅层的厚度大约1nm。在本发明的一个实施方案中，所获得的硅晶体混合物各自具有在其上形成的氧化硅层，及其聚集体是用作活性成分的硅微粒。
实施例2
将在实施例1中获得的硅微晶及其聚集体在玻璃容器中与过氧化氢水溶液(3wt％)混合，并且在35℃下将所述内容物搅拌30分钟。用过氧化氢水溶液处理的硅微晶及其聚集体，用已知的离心分离处理装置进行固液分离处理以除去过氧化氢水溶液。之后，将所得硅微晶及其聚集体进一步与乙醇(99.5wt％)混合且充分搅拌。使用已知的离心分离处理装置对与乙醇溶液混合的硅微晶及其聚集体进行固液分离处理，以除去高度挥发性的乙醇，然后充分干燥。在本发明的一个实施方式中，形成有氧化硅层的硅微晶和经过过氧化氢水溶液处理的其聚集体的所得混合物是用作活性成分的硅微粒。图1显示了所获得的硅微粒的扫描电子显微镜(SEM)照片。得到的硅微晶聚集体的产氢速率与聚集体的大小无关。
测量实施例2中获得的硅微粒(硅微晶及其聚集体)的生成氢的体积。将10mg硅微粒置于容量为100mL的玻璃瓶中(硼硅酸盐玻璃，厚度约1mm，由日本亚速旺(AS-ONE)公司制造的Laboran螺旋管瓶)。将用碳酸氢钠调节至pH 8.2的水放入玻璃瓶中，在液体温度为36℃的温度条件下密封，并测量玻璃瓶中液体中的氢浓度。采用东亚电波株式会社(日本DKK-TOA公司)生产的DH-35A型便携式溶解氢计进行了氢浓度的测定。每克硅微粒所产生的氢体积如图2所示。
实施例3
通过与实施例2相同的方法，将实施例1中获得的硅微粒(硅微晶及其聚集体)用过氧化氢水溶液处理，并与乙醇混合和搅拌。使用喷雾干燥器(ADL311S-A，由Yamato科技株式会社生产)干燥与乙醇混合的硅微粒。获得的硅微晶的聚集体是用作本发明的一个实施方案中的活性成分的硅微粒。图3显示了所获得的硅微粒(硅微晶的聚集体)的扫描电子显微镜(SEM)照片。
实施例4
在珠磨机中，从含有硅微晶的溶液中自动分离出用于一级研磨的氧化锆珠(体积750mL)。将0.3μm氧化锆珠(体积：750mL)添加到硅微晶溶液中，并通过以2500rpm的转速进一步研磨4小时(两级研磨)将硅微晶细化。
如上文所述，将珠子从含有硅微晶的溶液中分离出来，并使用与实施例1相同的方式使用真空蒸发器将所得含硅微晶的乙醇溶液加热至40℃。然后将乙醇蒸发得到二级硅微晶。在本发明的一个实施方式中，所述二级研磨硅微晶也是用作活性成分的硅微粒，每个硅微晶上形成有氧化硅层。
实施例5
将实施例2中进行过氧化氢水溶液处理获得的在其上形成有氧化硅层的硅微晶及其聚集体的混合物填充到购买得到的3号胶囊中以得到胶囊剂。该胶囊剂的主要成分为经过过氧化氢水溶液处理的在其上形成有氧化硅层的硅微晶的聚集体，并且进一步含有在进行过氧化氢水溶液处理的在其上形成有氧化硅层的硅微晶。
测试例
A.硅微粒的药理试验(非酒精性脂肪性肝病)
A1.非酒精性脂肪性肝炎模型的制备
通过施用CDAHFD60(胆碱缺乏，甲硫氨酸驱动的60Kcal％脂肪饮食(东方酵母株式会社)以制备非酒精性脂肪性肝炎模型小鼠(Matsumoto,M.等人Int.J.Exp.Path.(2013),94,93-103)。
A2.含硅微粒饮食的制备
将CDAHFD60与实施例2中制备的硅微粒(硅微晶及其聚集体)混合，使颗粒量为2.5wt％。此外，以硅微粒及饮食总量计算，加入约0.5wt％柠檬酸水溶液(pH 4)，且使用已知的捏合装置将该混合物捏合以获得含硅微粒的高脂肪饮食。
A3.硅微粒施用
获得C57Bl6/J小鼠(雄性，5周龄，日本查尔斯河实验室(Charles RiverLaboratories))。将获得后两周设定为驯化期，施用普通饲料(日本东方酵母工业株式会社(Oriental Yeast Co.,Ltd.)生产，型号：AIN93M)。之后，通过施用在前述部分A2中获得的含硅微粒的高脂肪饮食或对照饮食(CDAHFD60)饲养小鼠3个月。每组13只小鼠(n＝13)。在硅微粒施用开始后的第二天(0周)、6周后和12周后进行血液检查。在两组中，AST和ALT的值在6周时都显著升高，表明脂肪肝或肝炎的发作。
A4.血液检查
血液中的总胆红素浓度如图4所示，其中的总胆汁酸浓度如图5所示。研究表明，硅微粒施用显著抑制了与非酒精性脂肪病相关的肝功能障碍。
A5.形态学分析
A5-1脂肪的积累
在12周时进行血液检查后，收集肝组织，并制备组织切片。通过苏丹III染色和油红染色两种脂肪染色方法(均为Muto Pure Chemicals株式会社的染色溶液)评估肝脏中的脂肪积聚程度，使用Keyence显微镜进行图像采集和分析。苏丹III染色是将中性脂肪染成红橙色的染色方法，油红染色是将中立脂肪的脂肪滴染成红色的染色方法。图6和图7示出了显示染色区域与整个组织的面积的比率(％)的染色图像和图。已经证明，硅微粒施用抑制了肝脏中脂肪的积累。
A5-2脂肪沉积与纤维化
对在上述A5-1切片中制备的肝组织切片进行HE染色，然后观察液泡、纤维化等。肝细胞中的脂肪滴在石蜡包埋的标本中被发现为液泡。图8显示了染色图像和液泡面积与整个组织面积的比率(％)。平坦的白色部分不是液泡，而是血管腔。在对照小鼠的肝脏中，观察到肝细胞的膨大和纤维化。同时，在施用硅微粒的小鼠肝脏中没有观察到这些。结果表明，硅微粒施用抑制了大泡脂肪沉积，也抑制了纤维化。
B.硅微粒的药理学试验(与不活动相关的疼痛)
B1.含硅微粒饮食的制备
将普通饲料(日本东方酵母工业株式会社Oriental Yeast Co.,Ltd.生产，型号：AIN93M)与实施例2中制备的硅微粒(硅微晶及其聚集体)混合，使颗粒量为2.5wt％。此外，以硅微粒及饮食总量计算，加入约0.5wt％柠檬酸水溶液(pH 4)，且使用已知的捏合装置将该混合物捏合以得到含硅微粒饮食。
B2.穿戴石膏的废用性肌肉萎缩小鼠模型的制备
获得C57BL6/J小鼠(雄性，7周龄，日本SLC)。将每只小鼠的一条后肢用浸在水中时能够硬化的石膏带(Alcare株式会社)以伸展状态固定，以制备穿戴石膏的小鼠模型。
穿戴石膏模型广泛用于废用性肌肉萎缩或关节挛缩的研究。在穿戴石膏模型中，通过穿戴石膏使关节处于不断伸展的状态，反映了人体关节的挛缩状态。此外，尽管在正常环境下，通过石膏固定的关节固定可以保持重力和神经支配，但显著的骨骼肌萎缩仅仅是通过关节固定限制骨骼肌的收缩活动而引起的。因此，石膏拟合模型准确地反映了在人类日常生活中观察到的不活动时的骨骼肌萎缩状况(Yuuki Tomiga等人,FukuokaUniversity Review ofSports and Health Science,45(2),53-58(2015))。
B3.施用硅微粒
从穿戴石膏(单腿固定治疗)前1周开始，向要施用硅微粒的小鼠施用在前述部分B1中制备的含硅微粒饮食，并且向对照小鼠施用前述部分B1的普通饲料。
B4.疼痛阈值评估
在单腿固定治疗后1周、2周和3周进行机械刺激的疼痛测试(弗雷测试，动态足底麻醉法(目录号37450；UGO BASILE，Varese，意大利))，以评估每只小鼠的疼痛阈值。
首先，将对照小鼠的穿戴石膏侧的后腿和未处理侧的后腿的疼痛阈值相互比较，并识别出与穿戴石膏相关的疼痛阈值的降低(图9)。接下来，计算施用硅微粒的小鼠和对照小鼠中的每一个的穿戴石膏侧的疼痛阈值与未处理侧的疼痛阈的比率。结果如图10所示。由于穿戴石膏导致的长期关节挛缩引起的疼痛与持续时间(负重)成一定比例增加。在穿戴石膏1周(急性期)，未处理组(对照组)出现疼痛阈值降低，但硅微粒施用组的阈值降低显著减轻。然而，由于2周的穿戴石膏，由于长期挛缩引起的负荷增加，并且在硅微粒施用组中也观察到阈值降低。在穿戴3周后，在未施用组中，观察到疼痛进一步增加和阈值进一步降低，而硅微粒施用组显示出这样的趋势，即由于长期关节挛缩引起的疼痛加剧得到缓解。据认为，硅微粒对于缓解装配后急性期疼痛的快速增加以及由于持续不动而导致的疼痛增加是有效的。研究表明，硅微粒施用可减轻与关节挛缩或废用性肌肉萎缩相关的疼痛。
C.硅微粒的药理试验(急性胰腺炎)
C1.重症急性胰腺炎模型小鼠的制备
对C57BL6/J小鼠(雄性，7周龄，日本SLC)腹腔内以1.5mg/g体重每小时施用L-精氨酸三次，以制备重症急性胰腺炎模型小鼠(Kui B.等人PLOS ONE.2015February 17；10(2):e0117588)。
C2.施用硅微粒
从制备重症急性胰腺炎模型小鼠前1周开始，向要施用硅微粒的小鼠施用在前述部分B1中制备的含硅微粒饮食，并且向对照小鼠施用前述部分B1的普通饲料。
C3.形态学分析
在制备模型3天后，用4％多聚甲醛固定剂进行灌注固定，收集胰腺，并制备组织切片。通过HE染色评估炎症程度、血细胞的浸润和组织结构的变化(图11)。当急性胰腺炎发生时，在对照小鼠组中观察到的血细胞浸润和腺泡细胞损失，在施用硅微粒的小鼠组中几乎没有观察到。使用抗中性粒细胞标志物Gr-1的抗体(赛默飞世尔科技公司(Thermo FisherScientific Inc.))和抗巨噬细胞标志物F4/80的抗体(Abcam)，通过免疫染色方法评价免疫细胞的浸润程度(图12)。如图11和图12所示，与对照组小鼠相比，施用硅微粒的小鼠中胰腺的炎症和免疫细胞的浸润被显著抑制。
上述结果表明，本发明中的硅微粒对非酒精性脂肪性肝病、与不活动相关的疼痛和急性胰腺炎表现出很高的预防效果和治疗效果。
工业实用性
本发明可以为非酒精性脂肪性肝病、与不活动相关的疼痛和急性胰腺炎提供病因疗法，从而极大地有利于未来的医学和健康发展。

Claims (15)

1.一种用于疾病的预防或治疗药物，包括硅微粒，其中所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的预防或治疗药物，其中所述疾病为非酒精性脂肪性肝病。
3.根据权利要求2所述的预防或治疗药物，其中所述非酒精性脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝炎。
4.根据权利要求1所述的预防或治疗药物，其中所述疾病是与不活动相关的疼痛。
5.根据权利要求4所述的预防或治疗药物，其中所述与不活动相关的疼痛是与肌肉骨骼废用综合征相关的疼痛。
6.根据权利要求5所述的预防或治疗药物，其中所述与肌肉骨骼废用综合征相关的疼痛是与肌肉萎缩或关节挛缩相关的疼痛。
7.根据权利要求1所述的预防或治疗药物，其中所述疾病为急性胰腺炎。
8.根据权利要求7所述的预防或治疗药物，其中所述急性胰腺炎是重症急性胰腺炎。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的预防或治疗药物，其中所述硅微粒是各自含有能够通过与水接触产生氢的硅单质的微粒子。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的预防或治疗药物，其中所述硅微粒为硅细颗粒和/或所述硅细颗粒的聚集体。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的预防或治疗药物，其中所述硅微粒是多孔硅颗粒。
12.一种用于疾病的预防或治疗的药物组合物，包括硅微粒，其中所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种。
13.一种用于疾病的预防或治疗的医疗设备，包括硅微粒，其中所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种。
14.一种用于疾病的预防或治疗的食品或饮料，包括硅微粒，其中所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种。
15.一种用于疾病的治疗药物，包括硅微粒，其中所述疾病选自：非酒精性脂肪性肝病；与不活动相关的疼痛；和急性胰腺炎中的至少一种。
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