JP2019214556A - 酸化ストレスに起因する疾患の予防又は治療剤 - Google Patents
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Si+2H2O→SiO2+2H2
また、pHが5未満の水との接触ではこの反応はほとんど進行せず、pH7以上の水に接したときは、反応が進行し、pH8以上で反応がより速く進行することを見いだした。また、シリコン微粒子を表面処理することにより、上記反応が好適に進むことを見いだした。さらに、シリコン微粒子は水と接触している間、持続的に20時間以上にわたり水素を発生し続け、条件によっては、シリコン微粒子1gで水素を400ml以上発生することを見いだした(特許文献1〜6、非特許文献2)。水素400mlは飽和水素水22リットルに含まれる水素に相当する。
抗炎症剤:5−アミノサリチル酸薬、副腎皮質ステロイド剤
抗サイトカイン療法:抗TNFα抗体製剤
免疫抑制剤:アザチオプリン、6−MP(メルカプトプリン)
1.シリコン微粒子を含有する酸化ストレスに起因する疾患(ただし、腎臓疾患は除く)の予防又は治療剤。
2.前記酸化ストレスに起因する疾患が、炎症性疾患である、前項1に記載の予防又は治療剤。
3.前記炎症性疾患が、消化管の炎症性疾患である、前項2に記載の予防又は治療剤。
4.前記消化管の炎症性疾患が、炎症性腸疾患である、前項3に記載の予防又は治療剤。
5.前記炎症性疾患が、肝炎である、前項2に記載の予防又は治療剤。
6.前記肝炎が、急性肝炎である、前項5に記載の予防又は治療剤。
7.前記炎症性疾患が、皮膚炎である、前項2に記載の予防又は治療剤。
8.前記皮膚炎が、接触性皮膚炎である、前項7に記載の予防又は治療剤。
9.前記シリコン微粒子が、水と接して水素を発生し得るシリコンを含有する微粒子である、前項1〜8のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
10.前記シリコン微粒子が、シリコン微細粒子及び/又は該シリコン微細粒子の凝集体である、前項1〜9のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
11.前記シリコン微細粒子が、シリコン単体からなる微細粒子であって、その表面に酸化シリコン膜が形成されている微細粒子である、前項10に記載の予防又は治療剤。
12.前記シリコン微細粒子が、シリコン単体の塊もしくは粒子が粉砕された微細粒子である、前項10又は11に記載の予防又は治療剤。
13.前記シリコン微細粒子の凝集体の粒子径が、10nm以上500μm以下である、前項10〜12のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
14.前記シリコン微細粒子が、シリコン結晶子である、前項10〜13のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
15.前記シリコン微粒子が多孔質シリコン粒子である、前項1〜9のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
16.前記シリコン微粒子が、親水化処理されたシリコン微粒子である、前項1〜15のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
17.前記親水化処理が、過酸化水素水処理である、前項16に記載の予防又は治療剤。
18.経口投与用である、前項1〜17のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
19.シリコン微粒子を含有する酸化ストレスに起因する疾患(ただし、腎臓疾患は除く)の予防又は治療用医薬組成物。
20.前項1〜18のいずれか1に記載の予防又は治療剤を含有する医療機器。
21.前項1〜18のいずれか1に記載の予防又は治療剤を含有する衛生用品。
22.前項1〜18のいずれか1に記載の予防又は治療剤を含有する食品又は飲料。
高純度シリコン粉末(高純度化学研究所社製、粒度分布<φ5μm(但し、結晶粒子径が1μm超のシリコン粒子)、純度99.9%)200gを、99.5wt%のエタノール溶液4L(リットル)中に分散させ、φ0.5μmのジルコニア製ビーズ(容量750ml)を加えて、ビーズミル装置(アイメックス株式会社製、横型連続式レディーミル(型式、RHM−08))を用いて、4時間、回転数2500rpmで粉砕(一段階粉砕)を行って微細化した。
実施例1で得られたシリコン結晶子及びその凝集体を、ガラス容器中で、過酸化水素水(3wt%)と混合し、35℃で30分間撹拌した。過酸化水素水で処理されたシリコン結晶子及びその凝集体を、公知の遠心分離処理装置を用いて、固液分離処理によって過酸化水素水を除いた。さらにその後、得られたシリコン結晶子及びその凝集体とエタノール溶液(99.5wt%)とを混合し、十分に撹拌した。エタノール溶液と混合されたシリコン結晶子及びその凝集体を、公知の遠心分離処理装置を用いて、固液分離処理によって揮発性の高いエタノール溶液を除いてから十分に乾燥させた。得られた過酸化水素水処理された、酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子及びその凝集体の混合物は、本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。なお、得られたシリコン結晶子の凝集体の水素発生速度は、凝集体サイズに依存しなかった。
実施例2で得られたシリコン結晶子及びその凝集体の混合物から凝集体を分離した。得られたシリコン結晶子の凝集体は、本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。得られたシリコン結晶子の凝集体の電子走査顕微鏡(SEM)写真を図2に示す。
実施例1と同様に一段階粉砕を行った。一段階粉砕に用いたφ0.5μmのジルコニア製ビーズ(容量750ml)は、ビーズミル粉砕室内部において、自動的にシリコン結晶子を含む溶液から分離された。得られたシリコン結晶子を含む溶液に、0.3μmのジルコニア製ビーズ(容量750ml)を加えて4時間、回転数2500rpmでシリコン結晶子をさらに粉砕(二段階粉砕)して微細化した。
実施例2で得られた過酸化水素水処理された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子及びその凝集体の混合物を、市販のカプセル3号に充填し、カプセル製剤を得た。本カプセル製剤は過酸化水素水処理された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子の凝集体を主成分とし、さらに過酸化水素水処理された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子を含有する。
I.シリコン微粒子含有食の調製
通常飼料(オリエンタル酵母工業株式会社製、型番AIN93M)に、実施例2で製造されたシリコン微粒子(シリコン結晶子及びその凝集体)を2.5wt%になるように混合した。さらにクエン酸水溶液(pH4)を、該シリコン微粒子と該飼料との総量に対して約0.5wt%の量で加え、公知の混錬装置を用いて混錬し、シリコン微粒子含有食を得た。
SDラット(6週齢)を入手した。シリコン微粒子投与群には、上記シリコン微粒子含有食を与え、コントロール群には、通常の飼料(通常食)(オリエンタル酵母工業株式会社製、型番AIN93M)を与えた。8週間投与後に採血し、血漿の抗酸化力の評価(BAPテスト)(フリーラジカル解析装置 FREE Carrio Duo)を行った。結果を図3に示す。シリコン微粒子投与群で有意に抗酸化力が高くなったことが示された。
炎症反応を惹起するリポポリサッカライドをマウスに投与して産生される炎症性サイトカインに対してシリコン微粒子が与える影響を調べた。ICRマウス(雄7週齢、体重(30〜35g)を日本SLCより入手した(Day1)。シリコン微粒子投与群には、上記シリコン微粒子含有食を与え、コントロール群には、通常の飼料(通常食)(オリエンタル酵母工業株式会社製、型番AIN93M)を与えた(Day1〜Day7)。6日目(Day6)に生理食塩水又はリポポリサッカライド(LPS)1mg/kgを腹腔に投与した。投与後24時間後に採血し血清中の炎症性サイトカイン(IL‐6及びTNF‐α)の濃度をELISA(R&D systems社)により測定した。結果を図4に示す。LPS投与による炎症性サイトカインの産生量増加がシリコン微粒子によって抑制されることが示された。以上の結果より、本発明におけるシリコン微粒子により炎症性サイトカインの産生が抑制され、全身性の炎症性疾患に対して予防効果及び治療効果を発揮することが明かになった。
C−1.炎症性腸疾患モデルマウスの作製
C57Bl6/Jマウス(雄7週齢、体重24〜25g)を日本SLCより入手した。シリコン微粒子投与群には、上記シリコン微粒子含有食を与え、コントロール群には、通常の飼料(通常食)(オリエンタル酵母工業株式会社製、型番AIN93M)を与えた。各食餌開始の日(0d)の翌日(1d)より、シリコン微粒子投与群及びコントロール群に、5%デキストラン硫酸ナトリウム(以下、DSS)(MP Bio社)の自由飲水を開始し、炎症性腸疾患モデルマウスを作製した。このモデルは、炎症性腸疾患の標準モデルである。抗酸化力、体重減少、大腸炎スコア(表1)、生存率、生検材料検査所見(大腸の長さ、状態)、病理組織学的解析、内臓不快感や内臓痛に関与する神経活動、及び水素水との比較により、シリコン微粒子の有用性を評価した。
DSS投与3日目(3d)のマウスの血液を採取した(各群5匹)。採取した血液中の2種類の過酸化脂質LPO(Lipid hydroperoxide)とHEL(ヘキサノイルリジン)の濃度を測定した。LPOの測定にはLPO測定キット(日本老化制御研究所)を用いた。HELの測定には、ヘキサノイルリジン測定キット(日本老化制御研究所)を用いた。LPOは、ヒドロペルオキシド基(−OOH)を有する脂質過酸化物の総称である。ヘキサノイルリジン(HEL)は脂質過酸化の初期段階を捉えることが可能な酸化ストレスバイオマーカーである。測定結果を図5に示す。LPOの生成及びHELの生成がシリコン微粒子投与により抑制されることが示され、シリコン微粒子投与により血液中の抗酸化力が向上していることが示された
体重減少、大腸炎スコア(表1)及び生存率の試験では、25匹のシリコン微粒子投与群と25匹のコントロール群を用いた(各評価につき各群8匹)。
生検材料検査は、回腸を切断し盲腸から肛門を摘出して、大腸の長さ(結腸〜直腸の長さ)を計測して行った。DSS投与後3日目(3d)のシリコン微粒子投与群8匹及びコントロール群8匹、並びに、DSS投与後5日目(5d)のシリコン微粒子投与群7匹及びコントロール群8匹から摘出した。また、野生型群4匹からも同様に回腸を切断し盲腸から肛門を摘出した。
図9〜図11は、病理組織学的解析結果を示す。図9は、3日目(3d)の結腸と直腸を示す。図10は5日目(5d)の結腸と直腸を示す。図11は陰窩崩壊度を解析した結果を示す。結腸、直腸において、ひだの脱落・消失、粘膜上皮組織の空胞化、陰窩の消失などの大腸炎の所見が見られたが、シリコン微粒子投与により、これらの大腸炎の症状が軽減していることが示された。陰窩崩壊度は半分以下に抑制されていた。
内臓痛や内臓不快感に関与する神経細胞の活動を解析するために、延髄背側部と扁桃体の神経活性化をc−Fos発現を指標に評価した。DSS投与後5日目(5d)に、4%パラホルムアルデヒド含有0.1Mリン酸緩衝液でかん流固定を行った。30%ショ糖含有0.1Mリン酸緩衝液にて氷晶防止処理を行った後に粉末状のドライアイスにて凍結した。
C57Bl6/Jマウス(雄7週齢、体重24〜25g)を日本SLCより入手した。5匹のコントロール群、5匹のシリコン微粒子投与群及び5匹の水素水投与群を用いて評価した。シリコン微粒子投与群には、上記シリコン微粒子含有食を与え、水素水投与群とコントロール群には、通常の飼料(通常食)(オリエンタル酵母工業株式会社製、型番AIN93M)を与えた(d0)。各群に、翌日(d1)から5%デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)(MP Bio社)を連日自由飲水させて、炎症性腸疾患モデルマウスを作製した。
以上の結果より、本発明におけるシリコン微粒子は炎症性腸疾患に対して高い予防効果及び高い治療効果を発揮することが明かになった。
BALB/cマウス(雄、7週齢)を日本SLCより入手した。シリコン微粒子投与群(9匹)には、上記シリコン微粒子含有食を与え、コントロール群(9匹)には、通常の飼料(通常食)(オリエンタル酵母工業株式会社製、型番AIN93M)を与えた。各食餌投与開始から1週間後に1回目感作(Day1)、翌日(Day2)に2回目感作、その5日後(Day7)に3回目の感作を行った。1回目感作と2回目感作は、前胸部皮膚に、3回目感作は左右両方の耳介にジニトロフルオロベンゼン(DNBF)溶液(等量のオリーブオイルで懸濁)を直接塗布することによって行った。耳介感作後、耳介に炎症が発症し耳介の肥厚が生じた。
C57BL/6Jマウス(雄、7週齢)を日本SLCより入手した。シリコン微粒子投与群には、上記シリコン微粒子含有食を与え、コントロール群には、通常の飼料(通常食)(オリエンタル酵母工業株式会社製、型番AIN93M)を与えた。各食餌投与開始から1週間後に四塩化炭素を投与して急性肝炎モデルを作製した。四塩化炭素はオリーブオイルの同量と懸濁して、四塩化炭素2μL/マウス体重1gの濃度でマウス腹腔に投与した。投与翌日にマウスの生存率を確認及び評価した。実験は4回行い、一回の実験に1群当たり5-6匹として検討を行った。その結果、シリコン微粒子投与群の生存率(約80%)の方がコントロール群のマウス(35%)に比べて有意に高かった(図18)。
F−1.関節炎モデルマウスの作製
DBA/1JJmsSlcマウス(雄、7週齢)を日本SLCより入手した。感作に用いる抗原溶液として、8mg/mlのウシコラーゲンII型含有0.01M酢酸リン酸緩衝液にアジュバント(4mg/ml Mycobacterium tuberculosis H37Ra)を等量加えて4mg/mlのエマルジョンを作製した。耳介基部(8週齢:1回目)及び尾根部(11週齢:2回目)に上述の感作抗原溶液を0.025ml/回/匹ずつ皮内投与することによって感作を行った(1匹当たりのコラーゲン量は合計0.2mg)。第2回感作日より2〜4週間後にマウスは膝関節に炎症を呈した。
上記のように作製したコラーゲン関節炎モデルマウスに通常食(オリエンタル酵母工業株式会社製、型番AIN93M)又は上記シリコン微粒子含有食を1回目感作1週前から2回目の感作8週後まで与え続けた。以下の試験では、通常食群7匹、シリコン微粒子含有食群7匹の関節炎モデルマウスを用いた。
関節炎発症基準:
0:変化無し(正常)
1:足指の腫脹
2:足指及び足裏、甲の腫脹
3:足全体の腫脹
4:重度の足の腫脹
Claims (22)
- シリコン微粒子を含有する酸化ストレスに起因する疾患(ただし、腎臓疾患は除く)の予防又は治療剤。
- 前記酸化ストレスに起因する疾患が、炎症性疾患である、請求項1に記載の予防又は治療剤。
- 前記炎症性疾患が、消化管の炎症性疾患である、請求項2に記載の予防又は治療剤。
- 前記消化管の炎症性疾患が、炎症性腸疾患である、請求項3に記載の予防又は治療剤。
- 前記炎症性疾患が、肝炎である、請求項2に記載の予防又は治療剤。
- 前記肝炎が、急性肝炎である、請求項5に記載の予防又は治療剤。
- 前記炎症性疾患が、皮膚炎である、請求項2に記載の予防又は治療剤。
- 前記皮膚炎が、接触性皮膚炎である、請求項7に記載の予防又は治療剤。
- 前記シリコン微粒子が、水と接して水素を発生し得るシリコンを含有する微粒子である、請求項1〜8のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
- 前記シリコン微粒子が、シリコン微細粒子及び/又は該シリコン微細粒子の凝集体である、請求項1〜9のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
- 前記シリコン微細粒子が、シリコン単体からなる微細粒子であって、その表面に酸化シリコン膜が形成されている微細粒子である、請求項10に記載の予防又は治療剤。
- 前記シリコン微細粒子が、シリコン単体の塊もしくは粒子が粉砕された微細粒子である、請求項10又は11に記載の予防又は治療剤。
- 前記シリコン微細粒子の凝集体の粒子径が、10nm以上500μm以下である、請求項10〜12のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
- 前記シリコン微細粒子が、シリコン結晶子である、請求項10〜13のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
- 前記シリコン微粒子が多孔質シリコン粒子である、請求項1〜9のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
- 前記シリコン微粒子が、親水化処理されたシリコン微粒子である、請求項1〜15のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
- 前記親水化処理が、過酸化水素水処理である、請求項16に記載の予防又は治療剤。
- 経口投与用である、請求項1〜17のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
- シリコン微粒子を含有する酸化ストレスに起因する疾患(ただし、腎臓疾患は除く)の予防又は治療用医薬組成物。
- 請求項1〜18のいずれか1に記載の予防又は治療剤を含有する医療機器。
- 請求項1〜18のいずれか1に記載の予防又は治療剤を含有する衛生用品。
- 請求項1〜18のいずれか1に記載の予防又は治療剤を含有する食品又は飲料。
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