WO2021215473A1 - フレイルの予防又は治療剤 - Google Patents

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WO2021215473A1
WO2021215473A1 PCT/JP2021/016176 JP2021016176W WO2021215473A1 WO 2021215473 A1 WO2021215473 A1 WO 2021215473A1 JP 2021016176 W JP2021016176 W JP 2021016176W WO 2021215473 A1 WO2021215473 A1 WO 2021215473A1
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fine particles
silicon
silicon fine
therapeutic agent
prophylactic
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PCT/JP2021/016176
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昌一 島田
佳久 小山
近藤　誠
紀好 臼井
小林　光
悠輝 小林
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国立大学法人大阪大学
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
    • A23L2/52—Adding ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
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    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the present invention relates to the prevention or treatment of frailty.
  • frailty syndrome states that "with aging, mental and physical vitality (motor function, cognitive function, etc.) declines, and there are also effects such as the coexistence of multiple chronic diseases, resulting in impaired living function. It is a state in which mental and physical weakness has appeared, but on the other hand, it is defined as "a state image in which it is possible to maintain and improve living functions through appropriate intervention and support.” It means an intermediate state between a healthy state and a long-term care state, and it is thought that many people progress to a state requiring long-term care through frailty syndrome, and it is especially easy for elderly people to develop frailty syndrome.
  • Fried et al.'S criteria are commonly used to diagnose frailty, including weight loss, subjective fatigue, decreased activities of daily living, diminished physical ability (walking speed), and decreased muscle strength (grip strength).
  • a frail is defined as a case where three or more of the five items are applicable, and a pre-frail is defined as a case where one or two items are applicable.
  • Healthy life expectancy is a new health index advocated by the World Health Organization (WHO) and is the "average of periods not limited to daily life”. This refers to the period during which activities of daily living are independent and healthy.
  • causes that require care include cerebrovascular disease, dementia, weakness due to old age, fractures / falls, joint diseases, heart disease, and the like.
  • Reactive oxygen species include superoxide anion radicals, hydroxyl radicals, hydrogen peroxide, and singlet oxygen.
  • Hydroxyl radicals are radicals with extremely high oxidizing power, and substances that are close to each other when generated in vivo, such as DNA and lipids, It is known to oxidize proteins and the like and damage radicals. Hydroxyl radicals are said to cause various diseases such as cancer and lifestyle-related diseases, and aging due to such actions.
  • Hydrogen is known as a substance that eliminates hydroxyl radicals generated in the body. It is water that hydrogen reacts with hydroxyl radicals and does not produce substances that are harmful to the body. Therefore, there are many reports on hydrogen water containing hydrogen that eliminates hydroxyl radicals in the body.
  • the saturated hydrogen concentration is 1.6 ppm at room temperature, and the amount of hydrogen contained in 1 liter of hydrogen water is only 18 ml (milliliter) in terms of gas even in the saturated state.
  • hydrogen has a small molecular size, hydrogen in hydrogen water passes through a container and diffuses into air, and it is difficult to maintain the amount of dissolved hydrogen in hydrogen water.
  • most of the hydrogen in the hydrogen water is gasified in the upper digestive tract such as the stomach, which may cause a belching symptom (so-called "belching"). Therefore, it is not easy to take in a sufficient amount of hydrogen into the body to react with hydroxyl radicals in the body by the method of ingesting hydrogen water.
  • hydrogen is absorbed and transported to each organ, its concentration returns to the concentration before ingestion of hydrogen water in about 1 hour. In addition, it is difficult to aspirate gaseous hydrogen in daily life.
  • Silicon fine particles can generate hydrogen in contact with water. This reaction hardly proceeds when it comes into contact with water having a pH of less than 5, and when it comes into contact with water having a pH of 7 or more, the reaction proceeds, and when it comes into contact with water having a pH of 8 or more, the reaction proceeds faster. Further, by surface-treating the silicon fine particles, the above reaction proceeds favorably. Further, the silicon fine particles continuously generate hydrogen for 20 hours or more while in contact with water, and depending on the conditions, 1 g of the silicon fine particles generate 400 ml or more of hydrogen (Patent Document 1, Patent Document 2, Non-Patent Document 2). Patent Document 1). 400 ml of hydrogen corresponds to hydrogen contained in 22 liters of saturated hydrogen water.
  • Patent Document 3 describes a solid preparation having a hydrogen generating ability containing silicon fine particles as a main component. However, it is not described that the silicon fine particles can prevent or treat the disease.
  • Patent Document 4 describes a hydrogen supply material including a medium containing silicon fine particles and water. It is described that the hydrogen supply material is used to supply hydrogen to the skin or mucous membranes. However, it is not described that the silicon fine particles can prevent or treat the disease.
  • Patent Document 5 describes the hydrogen peroxide solution treatment of silicon fine particles. However, it is not described that the silicon fine particles can prevent or treat the disease.
  • Patent Document 6 describes a formulation containing silicon fine particles, and is used in a "base material" such as an animal drug, a livestock or pet food, an animal feed, a plant drug, a plant fertilizer, or a plant compost.
  • base material such as an animal drug, a livestock or pet food, an animal feed, a plant drug, a plant fertilizer, or a plant compost.
  • Patent Document 7 mainly describes a silicon oxide film formed on the surface of silicon fine particles. As usage patterns, feeds, supplements, food additives, transdermal and / or transmucosal hydrogen uptake are described, and animal health promotion and / or disease prevention are described. It is also stated that it can exert an anti-aging function. However, there is no description that silicon fine particles can prevent or treat diseases to the extent that they can be used as pharmaceuticals.
  • Kidney disease inflammatory disease (inflammatory bowel disease, arthritis, hepatitis, dermatitis), visceral discomfort, depression or depression, Parkinson's disease, autism spectrum disorder, memory loss, spinal cord injury, hearing loss, cerebral ischemia
  • silicon fine particles can prevent or treat these diseases for perfusion disorder, diabetes, and depression (Patent Documents 8 to 11).
  • An object of the present invention is to provide a medicine, a medical device, a food, a beverage, or the like for the prevention or treatment of frailty syndrome.
  • silicon fine particles can prevent and / or treat frailty, and have completed the present invention.
  • a preventive or therapeutic agent for frailty syndrome containing silicon fine particles 2.
  • the preventive or therapeutic agent according to item 3 above, wherein the activity of daily living is walking. 5.
  • the prophylactic or therapeutic agent according to item 1 above, wherein the frail is a decrease in the amount of activity in the frail. 7.
  • the prophylactic or therapeutic agent according to item 1 above, wherein the frail is weight loss in the frail.
  • the prophylactic or therapeutic agent according to any one of items 1 to 7 above, wherein the frail is a frail associated with a chronic disease.
  • the chronic disease is at least one disease selected from the group consisting of chronic obstructive pulmonary disease, diabetes, dementia, cerebrocardiovascular disease, psychiatric disease and premature aging. 10.
  • the preventive or therapeutic agent according to item 10 wherein the silicon-containing fine particles are silicon-containing fine particles.
  • a therapeutic agent for frailty syndrome containing silicon fine particles 17.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can prevent and treat frailty.
  • the decrease in activity, weight loss, and diminished physical fitness in flail can be suppressed or prevented, and improved or treated.
  • diminished physical fitness it is possible to prevent and treat a decrease in motor coordination, a decrease in a sense of balance, and a gait disorder.
  • prevention and treatment are important in patients with chronic diseases who often develop frailty, the prophylactic or therapeutic agents of the present invention make it possible to prevent and treat them.
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention enables maintenance and improvement of living functions and contributes to extension of healthy life expectancy.
  • FIG. 1 is a photograph of silicon fine particles (mixture of silicon crystallites and aggregates thereof) taken with a scanning electron microscope (SEM) (Example 3).
  • FIG. 2 is a graph showing the amount of hydrogen (cumulative amount) per 1 g of silicon fine particles generated by contacting the silicon fine particles obtained in Example 3 with water at 36 ° C. and pH 8.2.
  • FIG. 3 is a photograph of silicon fine particles (aggregates of silicon crystallites) taken with a scanning electron microscope (SEM) (Example 4).
  • FIG. 4 is a graph showing the results of plasma antioxidant power (BAP test) of normal SD rats to which silicon fine particles were administered for 8 weeks. Con indicates a control group, and Si indicates a silicon fine particle administration group.
  • FIG. 1 is a photograph of silicon fine particles (mixture of silicon crystallites and aggregates thereof) taken with a scanning electron microscope (SEM) (Example 3).
  • FIG. 2 is a graph showing the amount of hydrogen (cumulative amount) per 1 g
  • FIG. 5 is a graph showing that, as a result of multivariate analysis of sulfur-related compounds contained in the large intestine, the control group and the silicon fine particle administration group can be distinguished by 10 types of sulfur-related compounds.
  • Con indicates a control group
  • Si indicates a silicon fine particle administration group.
  • FIG. 7 is the result of an open field test of a black mouse, and is a graph showing the distance traveled in a novel environment.
  • FIG. 8 is the result of an open field test of a black mouse, and is a graph showing the moving speed in a novel environment.
  • the vertical axis represents the moving speed, and the moving speed of the normal food group (control) was set to 1.0.
  • the decrease in the movement rate in the flail was significantly improved as compared with the normal diet group.
  • FIG. 9 shows the results of an open field test of black mice, and is a graph showing the activity time and immobility time in a novel environment.
  • the vertical axis is time, and the activity time of the normal diet group (control) was set to 1.0.
  • the decrease in activity time (increase in immobility time) in flail was improved.
  • FIG. 10 shows 3 groups of black mice (C / K: normal diet, S1 / K: diet containing 1% silicon fine particles, S2 / K: diet containing 2.5% silicon fine particles) and 3 groups of wild mice (C / W). : Normal food, S1 / W: food containing 1% of silicon fine particles, S2 / W: food containing 2.5% of silicon fine particles) shows the body length and total length.
  • A is a photograph of representative mice of each group
  • B is a graph showing the body length excluding the tail
  • C is a graph showing the total length including the tail.
  • the silicon fine particle administration group S1 / K and S2 / K
  • S1 / K and S2 / K had a significantly larger body length and overall length, and growth was observed.
  • FIG. 11 shows three groups of black mice (C / K: normal diet, S1 / K: diet containing 1% silicon fine particles, S2 / K: diet containing 2.5% silicon fine particles) and three groups of wild mice (C / W).
  • C / K normal diet
  • S1 / K diet containing 1% silicon fine particles
  • S2 / K diet containing 2.5% silicon fine particles
  • C / W wild mice
  • S1 / W food containing 1% silicon fine particles
  • S2 / W food containing 2.5% silicon fine particles
  • FIG. 13 shows three groups of black mice (C / K: normal diet, S1 / K: diet containing 1% silicon fine particles, S2 / K: diet containing 2.5% silicon fine particles) and three groups of wild mice (C / W).
  • C / K normal diet
  • S1 / K diet containing 1% silicon fine particles
  • S2 / K diet containing 2.5% silicon fine particles
  • C / W wild mice
  • FIG. 14 shows 3 groups of black mice (C / K: normal diet, S1 / K: diet containing 1% silicon fine particles, S2 / K: diet containing 2.5% silicon fine particles) and 3 groups of wild mice (C / W).
  • FIG. 15 is a graph showing the cumulative survival rate of older mice.
  • the silicon fine particle administration group the number of individuals dying from senility was significantly smaller than that in the normal diet group.
  • ⁇ indicates a silicon fine particle administration group, and ⁇ indicates a normal diet group (control).
  • Each group n 12
  • FIG. 16 is a graph showing the rate of change in body weight of older mice.
  • FIG. 17 shows the results of the balance beam test of older mice and shows the arrival time.
  • Two tests were performed using two types of wooden beams (rods) having an average diameter of 20 mm and 10 mm.
  • a and B are the results of the 20 mm diameter beam test, A is the average time of the two tests, and B is the time of each time.
  • C and D are the results of tests with an average diameter of 10 mm, C is the average time of the two tests, and D is the time of each time.
  • FIG. 18 shows the results of the balance beam test of older mice and shows the number of slips (number of drops). Two tests were performed using two types of wooden beams (rods) having an average diameter of 20 mm and 10 mm. A and B are the results of the 20 mm diameter beam test, A is the average number of slips in the two tests, and B is the average number of slips in each time.
  • C and D are the results of the test with an average diameter of 10 mm, C is the average number of slips in the two tests, and D is the average number of slips in each time.
  • the number of slips was significantly suppressed in the silicon fine particle administration group as compared with the normal diet group.
  • FIG. 19 shows the results of the balance beam test of older mice and shows the arrival rate. Two tests were performed using two types of wooden beams (rods) having an average diameter of 20 mm and 10 mm.
  • the silicon fine particles contained in the preventive or therapeutic agent of the present invention are fine particles containing silicon and can generate hydrogen in contact with water.
  • silicon-containing fine particles capable of generating hydrogen in contact with water continuously generate hydrogen when in contact with water at 36 ° C. and pH 8.2.
  • silicon fine particles capable of generating 10 ml or more of hydrogen per gram of silicon fine particles in 24 hours Preferably, it is 20 ml or more, 40 ml or more, 80 ml or more, 150 ml or more, 200 ml or more, and 300 ml or more.
  • the silicon-containing fine particles are preferably fine particles containing a simple substance of silicon.
  • the silicon simple substance is high-purity silicon.
  • the high-purity silicon is silicon having a purity of 99% or more, preferably 99.9% or more, more preferably 99.99% or more, still more preferably 99.999% or more.
  • the silicon fine particles contained in the preventive or therapeutic agent of the present invention are preferably silicon fine particles, aggregates of the silicon fine particles, and / or porous silicon particles (porous silicon particles).
  • the active ingredient of the prophylactic or therapeutic agent of the present invention is preferably at least one kind of particles selected from the group consisting of silicon fine particles, aggregates of the silicon fine particles, and porous silicon particles. That is, the preferable active ingredient may be silicon fine particles alone, agglomerates of silicon fine particles alone, or porous silicon particles alone. Further, two or more kinds of silicon fine particles may be contained as an active ingredient.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention preferably contains silicon fine particles and / or agglomerates of the silicon fine particles. More preferably, the main component is an aggregate of silicon fine particles.
  • the silicon fine particles in the present invention are preferably fine particles having a silicon oxide film formed on the surface.
  • the preferable silicon fine particles in the present invention are fine particles made of silicon alone, and are silicon fine particles having a silicon oxide film formed on the surface thereof, aggregates of the silicon fine particles, and particles made of porous silicon alone. It is at least one kind of particles selected from the group consisting of porous silicon particles having a silicon oxide film formed on the surface thereof.
  • the content of silicon in the silicon fine particles is preferably 10% by weight or more, more preferably 20% by weight or more, further preferably 50% by weight or more, and most preferably 70% by weight or more.
  • the silicon oxide film is preferably a silicon oxide film to which a hydroxyl group (-OH group) is added.
  • the silicon oxide film to which a hydroxyl group is added is a silicon oxide film that has been treated to increase the number of hydroxyl groups contained in the silicon oxide film.
  • a hydroxyl group can be added to the silicon oxide film by a hydrophilic treatment. Silicon fine particles on which a silicon oxide film to which a hydroxyl group is added have improved contact efficiency between the surface and water, promote a hydrogen generation reaction, and can generate a large amount of hydrogen.
  • the method of hydrophilic treatment is not particularly limited, and a known hydrophilic treatment method may be used.
  • hydrogen peroxide solution treatment and nitric acid treatment can be mentioned.
  • Hydrogen peroxide solution treatment is preferable.
  • the silicon fine particles to which the silicon oxide film to which the hydroxyl group is added are formed on the surface preferably have a hydroxyl group of 5 ⁇ 10 13 / cm 2 or more on the surface. More preferably, it has a hydroxyl group of 1 ⁇ 10 14 / cm 2 or more. More preferably, it has a hydroxyl group of 3 ⁇ 10 14 / cm 2 or more.
  • the particle surface is a surface of silicon fine particles, a surface of porous silicon particles, a surface of aggregates of silicon fine particles, and a surface of silicon fine particles forming the aggregates.
  • the specific method of hydrogen peroxide solution treatment is, for example, immersing silicon fine particles in hydrogen peroxide solution and stirring.
  • concentration of hydrogen peroxide is preferably 1 to 30%, more preferably 1.5 to 20%, still more preferably 2 to 15%, 2.5 to 10%, and most preferably 3 to 5%.
  • the time for immersing and stirring is preferably 5 to 90 minutes, more preferably 10 to 80 minutes, and even more preferably 20 to 70 minutes. Most preferably 30 to 60 minutes.
  • the hydrophilicity of the silicon fine particles can be improved by treating with hydrogen peroxide solution, but if the treatment time is long, the hydrogen generation reaction from the silicon fine particles proceeds and affects the thickness of the oxide film of the silicon fine particles.
  • the temperature of the hydrogen peroxide solution during the hydrogen peroxide solution treatment is preferably 20 to 60 ° C., more preferably 25 to 50 ° C., more preferably 30 to 40 ° C., and most preferably 35 ° C.
  • silicon fine particles There are no restrictions on the shape of silicon fine particles. Examples include amorphous, polygonal, spherical, elliptical, and columnar.
  • the silicon fine particles may be crystalline silicon fine particles having crystallinity. Further, it may be amorphous silicon fine particles having no crystallinity. As long as it has crystallinity, it may be single crystal or polycrystal. It is preferably crystalline silicon fine particles, and more preferably single crystal silicon fine particles.
  • the amorphous silicon fine particles may be amorphous silicon fine particles formed by a plasma CVD method, a laser ablation method, or the like.
  • the silicon oxide film formed on the surface of the silicon fine particles in the present invention may be a silicon oxide film formed by being naturally oxidized by being exposed to the atmosphere. Further, it may be a silicon oxide film artificially formed by a known method such as chemical oxidation with an oxidizing agent such as nitric acid.
  • the thickness of the silicon oxide film may be any thickness as long as the fine particles made of simple silicon are stable and enable efficient hydrogen generation. For example, it is 0.3 nm to 5 nm, 0.3 nm to 3 nm, 0.5 nm to 2.5 nm, 0.7 nm to 2 nm, 0.8 nm to 1.8 nm, and 1.0 nm to 1.7 nm.
  • the silicon oxide film may be a film containing oxides such as Si 2 O, SiO, Si 2 O 3 , and SiO 2 formed by combining silicon on the surface of fine particles made of silicon alone with oxygen. Oxides in which silicon is incompletely oxidized, such as Si 2 O, SiO, and Si 2 O 3, promote the hydrogen generation reaction.
  • the silicon fine particles may be crystalline silicon fine particles having crystallinity. Further, it may be amorphous silicon fine particles having no crystallinity. As long as it has crystallinity, it may be single crystal or polycrystal.
  • Preferred silicon fine particles are crystalline silicon fine particles, and more preferably single crystal silicon fine particles (hereinafter, also referred to as silicon crystallites).
  • the silicon fine particles may be fine particles in which at least two selected from the group consisting of single crystal silicon fine particles, polycrystalline silicon fine particles and amorphous silicon fine particles are mixed.
  • the silicon fine particles in the present invention can be silicon fine particles in which a silicon oxide film is naturally or artificially formed after the silicon fine particles are produced. More preferable silicon fine particles are fine particles in which a silicon oxide film is formed on the surface of silicon crystallites.
  • the silicon fine particles in the present invention may be particles obtained by crushing a lump of silicon simple substance (high-purity silicon) or particles obtained by crushing particles of elemental silicon.
  • a lump or particle of a simple substance of silicon is crushed to produce silicon fine particles, the surface of the silicon fine particles is naturally oxidized to form a silicon oxide film.
  • the particle size of the silicon fine particles in the present invention is preferably 0.5 nm or more and 100 ⁇ m or less, more preferably 1 nm or more and 50 ⁇ m or less, and more preferably 1. .5 nm or more and 10 ⁇ m or less, more preferably 2 nm or more and 5 ⁇ m or less, more preferably 2.5 nm or more and 1 ⁇ m or less, 5 nm or more and 500 nm or less, 7.5 nm or more and 200 nm or less, 10 nm or more and 100 nm or less.
  • the particle size is 500 nm or less, a suitable hydrogen generation rate and hydrogen generation amount can be obtained, and when the particle size is 200 nm or less, a more suitable hydrogen generation rate and hydrogen generation amount can be obtained.
  • the aggregate of silicon fine particles in the present invention is the aggregate of the silicon fine particles. It may be naturally formed or artificially formed. Preferably, it is an agglomerate in which silicon fine particles on which a silicon oxide film is formed are aggregated. Naturally formed aggregates are believed to remain aggregated in the gastrointestinal tract.
  • the preferred aggregate has a structure having voids inside and allowing water molecules to infiltrate the aggregate and react with the fine particles inside. Since the hydrogen generation rate of naturally formed aggregates does not depend on the size of the aggregates, the aggregates have voids inside and water molecules can infiltrate the aggregates and react with the fine particles inside. Has.
  • the particle size of the agglomerates of preferable silicon fine particles is 10 nm or more and 500 ⁇ m or less. More preferably, it is 50 nm or more and 100 ⁇ m or less, and further preferably 100 nm or more and 50 ⁇ m or less.
  • the agglomerates can be formed to retain the surface area of the fine particles and can have sufficient surface area to achieve high hydrogen generation potential.
  • the particle size of the silicon fine particles constituting the aggregate of the silicon fine particles in the present invention is preferably 0.5 nm or more and 100 ⁇ m or less, more preferably 1 nm or more and 50 ⁇ m or less, and more preferably 1.5 nm or more and 10 ⁇ m or less. More preferably, it is 2 nm or more and 5 ⁇ m or less, more preferably 2.5 nm or more and 1 ⁇ m or less, 5 nm or more and 500 nm or less, 7.5 nm or more and 200 nm or less, 10 nm or more and 100 nm or less.
  • the silicon fine particles constituting the silicon aggregate may be crystalline silicon fine particles or amorphous silicon fine particles.
  • a preferable agglomerate is an agglomerate of silicon crystallites having a crystallite diameter of 1 nm or more and 10 ⁇ m or less.
  • it is an agglomerate in which silicon crystallites having a silicon oxide film formed on the surface are aggregated.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention is preferably a silicon crystallite having a crystallite diameter of 1 nm to 1 ⁇ m, more preferably a crystallite diameter of 1 nm or more and 100 nm or less, and a silicon oxide film formed on the surface thereof. And / or its aggregates. Preferably, it contains an aggregate of silicon crystallites having a silicon oxide film formed on the surface as a main component.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention is preferably a silicon crystallite having a crystallite diameter of 1 nm to 1 ⁇ m, more preferably a crystallite diameter of 1 nm or more and 100 nm or less, and a silicon oxide film having a hydroxyl group added is formed on the surface thereof.
  • a silicon crystallite having a crystallite diameter of 1 nm to 1 ⁇ m more preferably a crystallite diameter of 1 nm or more and 100 nm or less
  • a silicon oxide film having a hydroxyl group added is formed on the surface thereof.
  • it contains as a main component an aggregate of silicon crystallites on which a silicon oxide film having a hydroxyl group added is formed on the surface.
  • Porous silicon particles can be a porous body of silicon particles. Further, it may be a porous body in which silicon fine particles are aggregated and processed.
  • the porous silicon particles are preferably particles made of a simple substance of porous silicon, and have a silicon oxide film formed on the surface thereof. More preferably, the silicon oxide film is a silicon oxide film to which a hydroxyl group is added.
  • the porous silicon particles can be porous silicon particles having crystallinity. Further, it may be amorphous porous silicon particles having no crystallinity. As long as it has crystallinity, it may be single crystal or polycrystal.
  • the size of the voids existing in the porous silicon particles is not limited, but usually can be 1 nm to 1 ⁇ m, and the porous silicon particles have a sufficient surface area to realize high hydrogen generating ability.
  • the size of the porous silicon particles is not particularly limited. It can be preferably 200 nm to 400 ⁇ m.
  • Agglomerates of silicon fine particles and porous silicon particles are particles suitable for oral administration because they have a large particle size as a whole and a large surface area. If the particles are large, they do not pass through the cell membranes and cells of the digestive tract, especially the intestinal tract, and silicon fine particles are not absorbed into the body, which is excellent from the viewpoint of safety.
  • the particle size distribution of silicon fine particles contained in the preventive or therapeutic agent of the present invention there are no particular restrictions on the particle size distribution of silicon fine particles contained in the preventive or therapeutic agent of the present invention, the particle size distribution of fine particles composed of simple substances of silicon, or the crystallite size distribution. It may be polydisperse. It may be a preparation containing silicon fine particles having a specific range of particle size or crystallite size. Further, the size distribution of the aggregates of silicon fine particles is not particularly limited.
  • the hydrogen generation rate can be adjusted by the particle size, particle size distribution and / or the thickness of the silicon oxide film of the silicon fine particles.
  • the method for producing the silicon fine particles of the present invention is not particularly limited, but the silicon-containing particles can be produced by physically pulverizing the silicon-containing particles to the desired particle size.
  • the physical crushing method are a bead mill crushing method, a planetary ball mill crushing method, a shock wave crushing method, a high pressure collision method, a jet mill crushing method, or a crushing method in which two or more kinds thereof are combined.
  • a suitable crushing method is a physical crushing method.
  • a silicon oxide film may be artificially formed by a known method such as chemical oxidation with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide solution or nitric acid.
  • the target particle size or particle size distribution can be obtained by appropriately changing the bead size and / or type. be able to.
  • the silicon-containing particles of the starting material are not limited as long as they are high-purity silicon particles.
  • high-purity silicon particle powder can be mentioned.
  • the silicon-containing particles of the starting material may be single crystal, polycrystalline, or amorphous.
  • the present application is used for an invention relating to a preventive or therapeutic agent for flail containing silicon fine particles, an invention relating to a method for preventing or treating flail including administration of silicon fine particles, and prevention or treatment of flail containing silicon fine particles.
  • an invention relating to a method for preventing or treating flail including administration of silicon fine particles including administration of silicon fine particles
  • prevention or treatment of flail containing silicon fine particles Including the invention relating to the agent of Frailty Syndrome and the invention relating to the use of silicon fine particles for the prevention or preparation of a therapeutic agent for frailty syndrome.
  • the description and embodiments of the invention relating to the preventive or therapeutic agent for flail containing silicon fine particles in the present specification are the description and embodiments of all these inventions.
  • the frailty prophylactic or therapeutic agent of the present invention includes an agent for preventing frailty syndrome, an agent for treating frailty syndrome, and an agent for preventing and treating frailty syndrome.
  • the frail includes a pre-frail.
  • frail is a state in which mental and physical vitality (motor function, cognitive function, etc.) declines with aging, living function is impaired, and mental and physical fragility appears, and in a healthy state and daily life. It means the middle of the care state that needs support.
  • There are various criteria for frailty syndrome and the criteria are not particularly limited in the present invention, but there are five criteria proposed by Fried (weight loss, easy tiredness, decreased walking speed, decreased grip strength, etc.). Decrease in physical activity)) If 3 or more items are applicable, it is judged to be frail, and if only 1 or 2 items are applicable, it is judged to be pre-frail, which is the pre-stage of frail.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention has effects such as prevention of onset, delay of onset, improvement of symptom, suppression of exacerbation of symptom, prevention of recurrence of symptom, and early recovery of symptom for one or more symptoms related to frailty. Play.
  • Frailty symptoms include weight loss, subjective fatigue, decreased activity, diminished physical fitness, and decreased muscle strength.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can be a prophylactic or therapeutic agent for diminished physical fitness in flail.
  • Decreased physical fitness is one of the symptoms of frailty.
  • Decreased physical ability includes deterioration of motor coordination, sense of balance, standing / walking function, balance function, dexterity, exercise speed, reaction time, and the like. Due to weakened physical ability, activities of daily living such as inability to move freely, unable to balance, falling, not being able to hold heavy objects, slowing walking speed, being unable to walk, and being unable to stand appear.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can preferably suppress or prevent, and / or improve or treat a walking disorder in daily life, more preferably a decrease in walking speed.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can be a prophylactic or therapeutic agent for sarcopenia.
  • Sarcopenia is a syndrome characterized by progressive and systemic loss of muscle mass and strength.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can be a prophylactic or therapeutic agent for loss of muscle mass or strength.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can suppress or prevent, and / or improve or treat the decline in motor coordination.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can suppress or prevent and / or ameliorate or treat a decrease in the sense of balance.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can be a prophylactic or therapeutic agent for reducing the amount of activity in flail.
  • Decreased activity is one of the symptoms of frailty.
  • an activity is an all-action that consumes more energy than a resting state. Labor including housework, commuting, going to school, going out, walking, exercising, etc.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can suppress or prevent a decrease in activity and / or improve or treat a decrease in activity.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can be a prophylactic or therapeutic agent for weight loss in flail.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can be a prophylactic or therapeutic agent for frailty associated with chronic diseases.
  • Chronic disease is a disease that develops gradually and has a long course of treatment and course. Patients with chronic diseases often develop frailty syndrome due to decreased physical activity, and prevention and treatment are important.
  • the prophylactic or therapeutic agents of the present invention may preferably be used for frailty associated with chronic obstructive pulmonary disease, diabetes, dementia, cerebrocardiovascular disease, psychiatric disorders (particularly depression or depressive state) and premature aging.
  • Progeria is a general term for diseases that have symptoms of aging earlier than the actual age and are seen throughout the body, and include Werner syndrome, Hutchinson-Gilford-Progeria syndrome, Cockayne syndrome, Bloom syndrome, Down syndrome, etc.
  • the silicon fine particles in the present invention have the property of continuing to generate hydrogen for a long time (20 hours or more) in vitro.
  • the silicon fine particles of the present invention generate hydrogen when they come into contact with water having a pH of 7 or higher, and generate more hydrogen at a pH of 8 or higher. On the other hand, it has the property of generating almost no hydrogen at pH 5 or lower.
  • the silicon fine particles in the present invention When the silicon fine particles in the present invention are orally administered, it is considered that hydrogen is hardly generated in the stomach due to the above-mentioned properties, but hydrogen is generated in the intestine.
  • the silicon fine particles of the present invention were administered to normal mice, hydrogen generation was confirmed in the cecum, which is a part of the large intestine, and even if normal mice were fed a normal diet under the same conditions, hydrogen was below the detection limit. Since the residence time of food in the intestine is usually 20 hours or more in humans, the prophylactic or therapeutic agent of the present invention continuously generates hydrogen in the intestine for a long time when orally administered, and hydrogen in the body. It is thought that can be distributed.
  • hydrogen can be distributed into the body for a long time by percutaneous or transmucosal by indwelling silicon fine particles on the skin or mucous membrane for a long time.
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention does not diffuse hydrogen before administration. This property contributes to maintaining the quality of products such as pharmaceuticals, and contributes to the convenience of manufacturers, sellers and users.
  • One of the mechanisms of action in which flail is prevented and / or treated is that the silicon fine particles in the present invention continue to generate hydrogen for a long period of time, and the generated hydrogen is transported to blood and various organs, and hydrogen is a hydroxyl radical. It is thought that it is due to the selective reaction with. In addition, since the antioxidant power in blood is improved, it is considered that it is due to the antioxidant substance produced in blood. Furthermore, since it shows a remarkable effect compared with hydrogen water in studies using disease model animals in which oxidative stress is involved, it is considered that there is another action that hydrogen water does not have.
  • the large intestine of the silicon fine particle-administered mice contained a large amount of glutathione monosulfide, cysteine monosulfide, etc., which are involved in antioxidant action in vivo. This may be a peculiar action of silicon fine particles.
  • a protein containing a metal element such as cobalt that captures hydrogen in the initial state of development generated in the intestine by the reaction between silicon fine particles and water, or a hydrogen atom donates an electron, resulting in reducing power. It is considered that the protein that has become stronger is transported to each organ, reacts with the hydroxy radical, and eliminates it.
  • the prophylactic or therapeutic target of the prophylactic or therapeutic agent of the present invention is humans and non-human animals.
  • Preferred non-human animals include pets, livestock and the like.
  • One or more of the silicon fine particles in the present invention may be directly administered to humans or non-human animals, but if necessary, they are mixed with an acceptable additive or carrier and are well known to those skilled in the art. It can be formulated into a form and administered.
  • additives or carriers include, for example, pH adjusters (eg, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, citric acid, etc.), excipients (eg, sugar derivatives such as mannitol, sorbitol; corn starch, etc.
  • Steel derivatives such as potato starch; or cellulose derivatives such as crystalline cellulose; or lubricants (eg, metal stearate salts such as magnesium stearate; or talc, etc.), binders (eg, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl). Methyl cellulose or polyvinylpyrrolidone, etc.), disintegrants (eg, cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, etc.), preservatives (eg, paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben, propylparaben; or chlorobutanol, benzyl alcohol Alcohols, etc.).
  • These additives and carriers may be blended into silicon fine particles alone or in admixture of two or more.
  • Preferred additives include pH adjusters that can adjust the pH to 8 or higher.
  • Preferred pH adjusters include sodium hydrogen carbonate.
  • the administration route of the prophylactic or therapeutic agent of the present invention is not particularly limited, but preferred administration routes include oral, transdermal, and transmucosa (oral, rectum, vagina, etc.).
  • Examples of the orally-administered preparation include tablets, capsules, granules, powders, syrups (dry syrups), oral jellies and the like.
  • Examples of the preparation for transdermal administration or transmucosal administration include patches, ointments and the like.
  • Tablets, capsules, granules, powders, etc. can be enteric-coated preparations.
  • tablets, granules and powders are coated with an enteric coating.
  • the enteric coating agent a gastric sparingly soluble enteric coating agent can be used.
  • Capsules can be made enteric by filling enteric capsules with the silicon fine particles of the present invention.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can be administered to humans or non-human animals after being formulated into the above dosage form.
  • the content of silicon fine particles in the preventive or therapeutic agent of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include 0.1 to 100% by weight, 1 to 99% by weight, and 5 to 95%.
  • the dose and frequency of administration of the silicon fine particles in the present invention are appropriately determined according to conditions such as the subject to be administered, the age, body weight, sex, purpose (preventive or therapeutic, etc.), severity of symptoms, dosage form, administration route, and the like. Can change.
  • the preferred dose of silicon microparticles is, for example, about 0.1 mg to 10 g, preferably about 1 mg to 5 g, more preferably about 1 mg to 2 g per day.
  • the number of administrations may be once or a plurality of times per day, or once every few days. For example, it may be 1 to 3 times, 1 to 2 times, or 1 time per day.
  • the preventive or therapeutic agent for frailty syndrome containing silicon fine particles of the present invention can be used for pharmaceuticals, quasi-drugs, medical devices, foods, and beverages.
  • the present application also relates to the invention of a pharmaceutical composition for preventing or treating frailty syndrome containing the silicon fine particles.
  • the present application also relates to the invention of a pharmaceutical composition for preventing or treating frailty syndrome containing silicon fine particles or frailty syndrome containing a therapeutic agent.
  • the pharmaceutical composition in the present invention also includes a composition having a mild action that corresponds to a quasi-drug. Examples of the embodiment of the pharmaceutical composition of the present invention include embodiments of the invention relating to the above-mentioned preventive or therapeutic agent.
  • the present application also relates to the invention of a medical device for preventing or treating frailty syndrome containing silicon fine particles or a therapeutic agent. It also relates to the invention of a medical device for preventing or treating frailty syndrome containing the silicon fine particles.
  • the medical device in the present invention is a tool or device intended to be used for treating or preventing a disease of a human or non-human animal. Examples of medical devices include masks. By wearing the mask of the present invention, hydrogen can be directly supplied to the trachea or lungs. Another example is adhesive plasters.
  • the present application also relates to the invention of a food or beverage for preventing or treating frailty syndrome containing silicon fine particles or a therapeutic agent. It also relates to the invention of a food or beverage for preventing or treating frailty syndrome containing the silicon fine particles.
  • Preferred examples of the food or beverage of the present invention include health foods, foods with functional claims, foods for specified health use and the like.
  • the health food, the functional food, and the food for specified health use are foods or beverages capable of preventing the onset of flail symptoms, delaying the onset, and / or preventing the recurrence of the symptoms.
  • There are no restrictions on the form of food or beverage for example, the form of a mixture mixed with existing foods and beverages and the form of a formulation can be mentioned. For example, tablets, capsules, powders, granules, jellies and the like can be mentioned.
  • Example 1 200 g of high-purity silicon powder (manufactured by High-Purity Chemical Laboratory Co., Ltd., particle size distribution ⁇ 5 ⁇ m (however, silicon particles having a crystal particle size of more than 1 ⁇ m), purity 99.9%), 4 L (liter) of 99.5 wt% ethanol solution ), Add zirconia beads (capacity: 750 ml) of ⁇ 0.5 ⁇ m, and rotate for 4 hours using a bead mill device (IMEX Co., Ltd., horizontal continuous ready mill (model, RHM-08)). The particles were pulverized by pulverizing (one-step pulverization) at several 2500 rpm.
  • the ethanol solution containing the finely divided silicon particles was separated from the beads by a separation slit provided in the crushing chamber of the bead mill device, and then heated to 30 ° C. to 35 ° C. using a vacuum evaporator. By evaporating the ethanol solution, finely divided silicon particles (crystallites) were obtained.
  • the finely divided silicon particles (crystallites) obtained by the above method mainly had a crystallite diameter of 1 nm or more and 100 nm or less, and most of the crystallites formed aggregates.
  • the crystallites were coated with a silicon oxide film, and the thickness of the silicon oxide film was about 1 nm.
  • the mode diameter was 6.6 nm
  • the median diameter was 14.0 nm
  • the average crystallite diameter was 20.3 nm in the volume distribution. ..
  • the mixture of the obtained silicon crystallites on which the silicon oxide film is formed and the aggregates thereof is an embodiment of silicon fine particles which are the active ingredients of the present invention.
  • High-purity silicon powder manufactured by Osaka Titanium Technologies Co., Ltd., particle size distribution ⁇ 300 ⁇ m (however, silicon particles having a crystal particle size of more than 1 ⁇ m), purity 99.9%) was sieved to remove particles having a particle size of 45 ⁇ m or more.
  • 200 g of the obtained silicon particles are dispersed in 4 L (liter) of a 99.5 wt% ethanol solution, and zirconia beads (capacity: 750 ml) having a diameter of 0.5 ⁇ m are added to a bead mill device (made by IMEX Co., Ltd., horizontal continuous type).
  • pulverization one-step pulverization was carried out at a rotation speed of 2500 rpm for 4 hours to make fine particles.
  • the ethanol solution containing the finely divided silicon particles was separated from the beads by a separation slit provided in the crushing chamber of the bead mill device, and then heated to 30 ° C. to 35 ° C. using a vacuum evaporator. By evaporating the ethanol solution, finely divided silicon particles (crystallites) were obtained.
  • the average crystallite diameter of the finely divided silicon particles (crystallites) obtained by the above method was 20 to 30 nm, and most of the crystallites formed aggregates.
  • the crystallites were coated with a silicon oxide film, and the thickness of the silicon oxide film was about 1 nm.
  • the mixture of the obtained silicon crystallites on which the silicon oxide film is formed and the aggregates thereof is an embodiment of silicon fine particles which are the active ingredients of the present invention.
  • Example 3 The silicon crystallites and aggregates thereof obtained in Example 1 were mixed with hydrogen peroxide solution (3 wt%) in a glass container and stirred at 35 ° C. for 30 minutes. Silicon crystals and aggregates thereof treated with hydrogen peroxide solution were removed by solid-liquid separation treatment using a known centrifugation device. After that, the obtained silicon crystallites and aggregates thereof were mixed with an ethanol solution (99.5 wt%), and the mixture was sufficiently stirred. Silicon crystals and aggregates thereof mixed with an ethanol solution were sufficiently dried after removing the highly volatile ethanol solution by a solid-liquid separation treatment using a known centrifugation device.
  • the obtained mixture of silicon crystals and aggregates thereof, which have been treated with hydrogen peroxide solution and have a silicon oxide film formed, is an embodiment of silicon fine particles which are the active ingredients of the present invention.
  • An electron scanning microscope (SEM) photograph of the obtained silicon fine particles is shown in FIG.
  • the hydrogen generation rate of the obtained aggregates of silicon crystals did not depend on the size of the aggregates.
  • the amount of hydrogen generated by the silicon fine particles (silicon crystallites and their aggregates) obtained in Example 3 was measured. 10 mg of silicon fine particles were placed in a glass bottle having a capacity of 100 ml (glass borosilicate glass with a thickness of about 1 mm, a Labran screw tube bottle manufactured by AS ONE). Water adjusted to pH 8.2 with sodium hydrogen carbonate was placed in this glass bottle, the liquid temperature was sealed under a temperature condition of 36 ° C., and the hydrogen concentration in the liquid in the glass bottle was measured. A portable dissolved hydrogen meter (manufactured by Toa DKK Corporation, model DH-35A) was used for measuring the hydrogen concentration. The amount of hydrogen generated per 1 g of silicon fine particles is shown in FIG.
  • Example 4 The silicon fine particles (silicon crystals and aggregates thereof) obtained in Example 1 were treated with hydrogen peroxide solution, mixed with an ethanol solution, and stirred in the same manner as in Example 3.
  • the silicon fine particles mixed with the ethanol solution were dried using a spray dryer (ADL311SA, manufactured by Yamato Scientific Co., Ltd.).
  • the obtained aggregate of silicon crystallites is an embodiment of silicon fine particles which are the active ingredients of the present invention.
  • An electron scanning microscope (SEM) photograph of the obtained silicon fine particles (aggregates of silicon crystals) is shown in FIG.
  • Example 5 One-step pulverization was performed in the same manner as in Example 1.
  • the ⁇ 0.5 ⁇ m zirconia beads (capacity: 750 ml) used for the one-step pulverization were automatically separated from the solution containing silicon crystals in the bead mill pulverization chamber.
  • 0.3 ⁇ m zirconia beads (capacity: 750 ml) were added, and the silicon crystals were further pulverized (two-step pulverization) at a rotation speed of 2500 rpm for 4 hours to make them finer.
  • the beads were separated from the solution containing silicon crystals as described above, and the obtained ethanol solution containing silicon crystals was heated to 40 ° C. using a vacuum evaporator as in Example 1. Ethanol was evaporated to give two-step pulverized silicon crystallites.
  • the silicon crystallite on which the silicon oxide film pulverized in two steps is formed is also an embodiment of the silicon fine particles which are the active ingredients of the present invention.
  • Example 6 A mixture of silicon crystals and aggregates thereof on which a hydrogen peroxide solution-treated silicon oxide film obtained in Example 3 was formed was filled in a commercially available capsule No. 3 to obtain a capsule preparation.
  • This capsule product contains agglomerates of silicon crystallites on which a hydrogen peroxide solution-treated silicon oxide film is formed as a main component, and further contains silicon crystallites on which a hydrogen peroxide solution-treated silicon oxide film is formed. contains.
  • ⁇ Test example> I Preparation of Silicon Fine Particle-Containing Food
  • the silicon fine particles (silicon crystallites and aggregates thereof) produced in Example 3 were mixed with a normal feed (manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd., model number AIN93M) so as to be 2.5 wt%. .. Further, an aqueous citric acid solution (pH 4) was added in an amount of about 0.5 wt% with respect to the total amount of the silicon fine particles and the feed, and kneaded using a known kneading device to obtain a silicon fine particle-containing food. ..
  • the silicon fine particle-administered group was given the above-mentioned silicon fine particle-containing diet, and the control group was given a normal feed (normal diet) (manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd., model number AIN93M).
  • Blood was collected after 8 weeks of administration, and plasma antioxidant power was evaluated (BAP test) (free radical analyzer FREE Carrio Duo). The results are shown in FIG. It was shown that the antioxidant power was significantly increased in the silicon fine particle administration group.
  • B-2 Pretreatment for analysis Combine the frozen mouse colon samples (5) of the same group obtained in the first sample preparation, add methanol extract containing an internal standard compound (1 ml / g (organ)), and add. Grinded with pestle. Then, centrifugation was performed, and 100 ⁇ l of the supernatant was used as a sample. Sulfur compound labeling reagent and the like were added to 100 ⁇ l of the sample supernatant after centrifugation (130 ⁇ l in total) and suspended. The centrifuged supernatant (87 ⁇ l) was dried on a centrifugal evaporator.
  • the sulfur compounds contained in the prepared samples were analyzed by LC MSMS 8040 (manufactured by Shimadzu Corporation) using the sulfur index method. Specifically, among the compound species to be measured in Tables 1 and 2, all 61 sulfur-related compound species excluding the internal standard compound (No. 53; Camphorsulfonate) and the thiol group modifier (No. 40; Monobromobimane). Relative quantification was performed in. For the relative quantification, the peak area of the obtained mass chromatogram (standardized with an internal standard compound) was used. A total of 35 compounds were detected in the large intestine sample. Based on multivariate analysis based on the detected sulfur-related compound data, mapping analysis of similarity between samples (using R software vegan package) was performed.
  • FIG. 5 shows the results of multivariate analysis (the average value of the analysis results of each of the two samples) using the following 10 compounds in the silicon fine particle administration group and the control group.
  • Glutathione monosulfide (labeled) Systenylglycine (labeled) Thiosulfate ion (labeled) Hypotaurine 5-glutamylcysteine (labeled) Cysteine monosulfide (labeled) S-sulfocysteine sulfite ion (labeled) Serine taurine
  • the above compounds contain glutathione monosulfide, cysteine monosulfide, etc., which are involved in the antioxidant action in the living body, and are considered to play a part in the antioxidant action of the silicon fine particles. Since such a report has not been made for hydrogen, it may be one of the antioxidant effects peculiar to the preventive or therapeutic agent of the present invention.
  • FIG. 7 shows the total movement distance
  • FIG. 8 shows the movement speed
  • FIG. 9 shows the activity time and the immobility time.
  • the decrease in the movement distance and the movement speed with aging was significantly suppressed in the silicon fine particle administration group, and the decrease in the activity time also showed an improvement tendency. From the above results, the effectiveness of the silicon fine particle-containing diet against the deterioration of motor function with aging was proved.
  • Two types of silicon fine particle-containing foods were prepared: a silicon fine particle-containing food prepared in I above and a silicon fine particle 1%-containing food prepared by the same method. From 2 days after the introduction of the experimental facility, a diet containing 1% of silicon fine particles, a diet containing 2.5% of silicon fine particles, or a normal diet (manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd., model number AIN93M) was given to the mice of each group. At 7 weeks of age, 3 weeks later, the following 6 groups of mice were evaluated by macroscopic observation of body weight, body length, etc. and behavioral tests.
  • C / K Crotomouse normal diet S1 / K: Crotomouse 1% silicon fine particles S2 / K: Crotomouse 2.5% silicon fine particles
  • C / W Wild mouse Normal diet S1 / W: Wild mouse Food containing 1% silicon fine particles
  • S2 / W Wild mouse Food containing 2.5% silicon fine particles
  • the body length excluding the tail and the total length including the tail were significantly larger in the silicon fine particle administration group than in the normal diet, and growth was observed (Fig. 10). There was no significant difference in the number of survival days up to 7 weeks of age between the silicon fine particle administration group and the normal diet group.
  • a square open field (Muromachi Kikai) (500 x 500 mm, wall height 400 mm) was used to measure the ability to act in a novel environment.
  • the 10-minute travel distance, travel speed, activity time and immobility time were analyzed using ANY-mase video tracking software. The results are shown in FIGS. 12-14. Similar to the amount of spontaneous activity, the decrease in behavioral ability in the novel environment due to aging was significantly suppressed in the silicon fine particle administration group as compared with the normal diet group.
  • mice Male, 105-week-old mice were obtained from Charles River Laboratories, Japan and bred in 4 mice per cage. Food was sprinkled and water was supplied by transport agar jelly.
  • E-1 Survival rate 12 animals in each group were confirmed for survival every day. The cumulative survival rate is shown in FIG. In the silicon fine particle administration group, the number of individuals dying from senility was significantly smaller than that in the normal diet group.
  • E-2 For E-1 mice, all surviving mice were weighed weekly. The results are shown in FIG. In the silicon fine particle administration group, weight loss was significantly suppressed as compared with the normal diet group.
  • the test was performed twice, and the rule of the test method was 1 time for 3 minutes and retired after 3 slips according to the aged mice.
  • the arrival time, the number of slips, and the arrival rate were used as evaluation items. Note that slip means falling from a beam (bar).
  • the achievement rate is the ratio of the mice that have reached the goal to the test mice, and is shown by the ratio of the mice that have reached the goal in both of the two tests and the ratio of the mice that have reached the goal at least once.
  • the results are shown in FIGS. 17-19.
  • the silicon fine particle-administered group tended to have a shorter arrival time than the normal diet group, the number of slips was significantly suppressed, and the arrival rate was significantly higher.
  • the silicon fine particles in the present invention exert a high preventive effect and a high therapeutic effect on frailty.
  • the present invention can be one of the causative therapies for frailty syndrome, and will greatly contribute to future medical treatment and health promotion.

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Abstract

【課題】フレイルを予防又は治療できる医薬等を提供することを課題とする。 【解決手段】シリコン微粒子を、経口投与又は皮膚もしくは粘膜上に留置することにより、フレイルを予防又は治療することができる。前記シリコン微粒子は、ｐＨ７以上の水に接触すると水素を発生する粒子である。前記シリコン微粒子を含有するフレイルの予防又は治療剤、医薬組成物、医療機器、食品又は飲料を提供する。例えば、フレイルにおける身体能力の減弱、日常生活動作障害、運動協調性の低下、平衡感覚の低下、活動量低下及び体重減少を予防又は治療することができる。

Description

フレイルの予防又は治療剤
　本発明は、フレイルの予防又は治療に関する。
　フレイルとは、厚生労働省研究班の報告書では「加齢とともに、心身の活力（運動機能や認知機能等）が低下し、複数の慢性疾患の併存などの影響もあり、生活機能が障害され、心身の脆弱化が出現した状態であるが、一方で適切な介入・支援により、生活機能の維持向上が可能な状態像」と定義されている。健康な状態と介護状態の中間を意味し、多くの人はフレイルを経て要介護状態へ進むと考えられており、高齢者においては特にフレイルを発症しやすい。
　フレイルの診断にはFriedらの評価基準が一般的に用いられており、体重減少、主観的疲労感、日常生活活動量の減少、身体能力（歩行速度）の減弱、筋力（握力）の低下の５つの項目のうち３項目以上該当した場合をフレイル、１～２項目該当した場合をプレフレイルとしている。
　健康寿命は、世界保健機関（ＷＨＯ）によって提唱された新しい健康指標で、「日常生活に制限ない期間の平均」である。これは、日常生活動作が自立し、健康で過ごせる期間のことを指す。介護が必要になる原因には、脳血管疾患、認知症、高齢による衰弱、骨折・転倒、関節疾患、心臓病等が挙げられる。
　活性酸素は、生命維持に必要である一方、生体を構成する細胞を酸化して損傷させることが知られている。活性酸素は、スーパーオキシドアニオンラジカル、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素、一重項酸素を含むが、ヒドロキシルラジカルはきわめて酸化力が高いラジカルであり、生体内で発生すると近接する物質、例えば、ＤＮＡ、脂質、タンパク質等を酸化し、臓器に損傷を与えることが知られている。ヒドロキシルラジカルは、このような作用により、癌、生活習慣病等のさまざまな病気、及び老化を引き起こすとされている。
　体内で生成したヒドロキシルラジカルを消滅させる物質として水素が知られている。水素がヒドロキシルラジカルと反応して生成するのは水であり、生体に有害な物質を生成しない。そこで、体内のヒドロキシルラジカルを消滅させる水素を含有する水素水については多くの報告がある。
　ところが、飽和水素濃度は室温で１．６ｐｐｍであり、１リットルの水素水中に含まれる水素量は飽和状態でも気体換算で１８ｍｌ（ミリリットル）にすぎない。また、水素は分子サイズが小さく水素水中の水素は容器を通過して空気中に拡散し、水素水中の溶存水素量を維持することは難しい。また、たとえ高濃度の水素水を摂取したとしても、胃等の上部消化管において水素水中の水素の多くがガス化してしまい、呑気症状（いわゆる「げっぷ」）を引き起こすこともある。したがって、水素水を摂取するという方法では、体内のヒドロキシルラジカルと反応させるために十分な量の水素を体内に取り込むことは容易ではない。さらに、水素が吸収され各器官に輸送されても、その濃度は1時間程度で水素水摂取前の濃度に戻る。また、日常生活の中で気体の水素を吸引することは難しい。
　シリコン微粒子は水と接して水素を発生することができる。ｐＨが５未満の水との接触ではこの反応はほとんど進行せず、ｐＨ７以上の水に接したときは、反応が進行し、ｐＨ８以上で反応がより速く進行する。また、シリコン微粒子を表面処理することにより、上記反応が好適に進む。さらに、シリコン微粒子は水と接触している間、持続的に２０時間以上にわたり水素を発生し続け、条件によっては、シリコン微粒子１ｇで水素を４００ｍｌ以上発生する（特許文献１、特許文献２、非特許文献１）。水素４００ｍｌは飽和水素水２２リットルに含まれる水素に相当する。
　特許文献３には、シリコン微粒子を主成分とする水素発生能を有する固形製剤が記載されている。しかし、シリコン微粒子により疾病を予防又は治療できることは記載されていない。
　特許文献４には、シリコン微粒子と水を含有する媒体を備える水素供給材が記載されている。その水素供給材を用いて皮膚又は粘膜に水素を供給することが記載されている。しかし、シリコン微粒子により疾病を予防又は治療できることは記載されていない。
　特許文献５には、シリコン微粒子の過酸化水素水処理について記載されている。しかし、シリコン微粒子により疾病を予防又は治療できることは記載されていない。
　特許文献６には、シリコン微粒子を含有する配合物が記載され、動物用医薬品、家畜もしくはペット用食品、動物用飼料、植物用医薬品、植物用肥料、又は植物用堆肥等の「母材」中に含まれる態様が挙げられている。動物の健康増進及び/又は病気予防と記載されているが、シリコン微粒子が医薬品となり得る程度に疾病を予防又は治療できることについては記載されていない。
　特許文献７には、シリコン微粒子の表面に形成されている酸化シリコン膜について主に記載されている。利用形態として、飼料、サプリメント、食品添加物、経皮及び/又は経粘膜での水素取り込みが記載され、動物の健康増進及び/又は病気予防と記載されている。老化抑制機能を発揮し得るとも記載されている。しかし、シリコン微粒子が医薬品となり得る程度に疾病を予防又は治療できることについては記載されていない。
　腎臓疾患、炎症性疾患（炎症性腸疾患、関節炎、肝炎、皮膚炎）、内臓不快感、うつ病又はうつ状態、パーキンソン病、自閉スペクトラム症、記憶障害、脊髄損傷、難聴、脳虚血再灌流障害、糖尿病、二日酔いについて、シリコン微粒子がこれら疾患を予防又は治療することができることを本発明者等は見出し特許出願した（特許文献８～１１）。
特開２０１６－１５５１１８号公報 特開２０１７－１０４８４８号公報 国際公開２０１７／１３０７０９号公報 国際公開２０１８／０３７７５２号公報 国際公開２０１８／０３７８１８号公報 国際公開２０１８／０３７８１９号公報 国際公開２０１９／２１１９６０号公報 国際公開２０１９／０２１７６９号公報 国際公開２０１９／２３５５７７号公報 特開２０１９‐２１４５５６号公報 特開２０２０‐００７３００号公報
松田真輔ほか、シリコンナノ粒子による水の分解と水素濃度、第６２回応用物理学会春季学術講演会　講演予稿集、２０１５、１１ａ－Ａ２７－６
　本発明は、フレイルの予防又は治療のための医薬、医療機器、食品又は飲料等を提供することを課題とする。
　本発明者等は、シリコン微粒子がフレイルを予防及び／又は治療することができることを見出し、本発明を完成した。
１．シリコン微粒子を含有するフレイルの予防又は治療剤。
２．前記フレイルが、フレイルにおける身体能力の減弱である、前項１に記載の予防又は治療剤。
３．前記フレイルが身体能力の減弱による日常生活動作障害である、前項１又は２に記載の予防又は治療剤。
４．前記日常生活動作が歩行である、前項３に記載の予防又は治療剤。
５．前記身体能力の減弱が運動協調性の低下及び／又は平衡感覚の低下である、前項２～４のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
６．前記フレイルが、フレイルにおける活動量低下である、前項１に記載の予防又は治療剤。
７．前記フレイルが、フレイルにおける体重減少である、前項１に記載の予防又は治療剤。
８．前記フレイルが、慢性疾患に伴うフレイルである前項１～７のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
９．前記慢性疾患が、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、認知症、脳心血管病、精神疾患及び早老症からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である前項８に記載の予防又は治療剤。
１０．前記シリコン微粒子が、水と接して水素を発生し得るシリコンを含有する微粒子である、前項１～９のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
１１．前記シリコンを含有する微粒子がシリコン単体を含有する微粒子である、前項１０に記載の予防又は治療剤。
１２．前記シリコン微粒子が、シリコン微細粒子及び／又は該シリコン微細粒子の凝集体である、前項１～１１のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
１３．前項１～１２のいずれか１に記載の予防又は治療剤を含有するフレイルの予防又は治療用医薬組成物。
１４．前項１～１２のいずれか１に記載の予防又は治療剤を含有するフレイルの予防又は治療用医療機器。
１５．前項１～１２のいずれか１に記載の予防又は治療剤を含有するフレイルの予防又は治療用の食品又は飲料。
１６．シリコン微粒子を含有するフレイルの治療剤。
１７．シリコン微粒子を投与することを含むフレイルの予防又は治療方法。
１８．シリコン微粒子を投与することを含むフレイルの治療方法。
１９．シリコン微粒子を含有する、フレイルの予防又は治療に使用するための剤。
２０．シリコン微粒子を含有する、フレイルの治療に使用するための剤。
２１．フレイルの予防又は治療剤の調製のためのシリコン微粒子の使用。
２２．フレイルの治療剤の調製のためのシリコン微粒子の使用。
　本発明の予防又は治療剤は、フレイルを予防及び治療することができる。好適には、フレイルにおける活動量低下、体重の減少、身体能力の減弱を抑制もしくは予防でき、及び改善もしくは治療することができる。また、身体能力の減弱による日常生活動作障害を予防及び治療することができる。身体能力の減弱については、特に運動協調性の低下、平衡感覚の低下、歩行障害を予防及び治療することができる。慢性疾患患者はフレイルを発症することが多く予防及び治療が重要であるところ、本発明の予防又は治療剤はその予防及び治療を可能にする。本発明の予防又は治療剤は生活機能の維持向上を可能とし健康寿命の延長に貢献するものである。
図１は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で撮影された、シリコン微粒子（シリコン結晶子及びその凝集体の混合物）の写真である（実施例３）。 図２は、実施例３で得られたシリコン微粒子を３６℃、ｐＨ８．２の水に接触させることによって発生したシリコン微粒子１ｇあたりの水素量（累積量）を示すグラフである。 図３は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で撮影された、シリコン微粒子（シリコン結晶子の凝集体）の写真である（実施例４）。 図４は、シリコン微粒子を８週間投与した正常ＳＤラットの血漿の抗酸化力（ＢＡＰテスト）の結果を示すグラフである。Ｃｏｎはコントロール群、Ｓｉはシリコン微粒子投与群を示す。 図５は、大腸に含まれる硫黄関連化合物の多変量解析を行った結果、１０種類の硫黄関連化合物によってコントロール群とシリコン微粒子投与群を区別することができることを示すグラフである。Ｃｏｎはコントロール群、Ｓｉはシリコン微粒子投与群を示す。 図６は、グルタチオン（Ａ）とグルタチオンモノスルフィド（Ｂ）の量について、シリコン微粒子投与群とコントロール群の大腸（各群ｎ＝６）を用いて比較解析を行った結果を示すグラフである。＊ｐ＜０．０５，ｔ検定 図７は、クロトマウスのオープンフィールド試験の結果であり、新奇環境下での移動距離を示すグラフである。縦軸は１０分間のオープンフィールドにおけるマウスの移動距離を示す。通常食群（ｃｏｎｔｒｏｌ）の移動距離を１．０とした。通常食群に比べ、シリコン微粒子投与群（Ｓｉ）ではフレイルにおける移動距離の低下が有意に改善された。＊ｐ＜０．０５，ｔ検定 図８は、クロトマウスのオープンフィールド試験の結果であり、新奇環境下での移動速度を示すグラフである。縦軸は移動速度であり、通常食群（ｃｏｎｔｒｏｌ）の移動速度を１．０とした。通常食群に比べシリコン微粒子投与群（Ｓｉ）ではフレイルにおける移動速度の低下が有意に改善された。＊ｐ＜０．０５，ｔ検定 図９は、クロトマウスのオープンフィールド試験の結果であり、新奇環境下での活動時間と不動時間を示すグラフである。縦軸は時間であり、通常食群（ｃｏｎｔｒｏｌ）の活動時間を１．０とした。シリコン微粒子投与群ではフレイルにおける活動時間の低下(不動時間の増加)が改善された。 図１０は、クロトマウス３群（Ｃ／Ｋ：通常食、Ｓ１／Ｋ：シリコン微粒子１％含有食、Ｓ２／Ｋ：シリコン微粒子２．５％含有食）と野生型マウス３群（Ｃ／Ｗ：通常食、Ｓ１／Ｗ：シリコン微粒子１％含有食、Ｓ２／Ｗ：シリコン微粒子２．５％含有食）の体長と全長を示す。Ａは各群の代表的マウスの写真であり、Ｂは尻尾を除く体長を示すグラフであり、Ｃは尻尾を含む全長を示すグラフである。通常食群（Ｃ／Ｋ）に比べ、シリコン微粒子投与群（Ｓ１／ＫおよびＳ２／Ｋ）では体長と全長が有意に大きく、成長が認められた。Ｃ／Ｋ（ｎ＝１６），Ｓ１／Ｋ（ｎ＝１５），Ｓ２／Ｋ（ｎ＝１５），Ｃ／Ｗ（ｎ＝２０），Ｓ１／Ｗ（ｎ＝２０），Ｓ２／Ｗ（ｎ＝２０）；＊ｐ＜０．０５ ｖｓ Ｃ／Ｋ，＊＊ｐ＜０．０１ ｖｓ Ｃ／Ｋ，体長と全長において、各クロトマウス群は各野生型マウス群と有意差あり（ｐ＜０．０１），ｔ検定 図１１は、クロトマウス３群（Ｃ／Ｋ：通常食、Ｓ１／Ｋ：シリコン微粒子１％含有食、Ｓ２／Ｋ：シリコン微粒子２．５％含有食）と野生型マウス３群（Ｃ／Ｗ：通常食、Ｓ１／Ｗ：シリコン微粒子１％含有食、Ｓ２／Ｗ：シリコン微粒子２．５％含有食）のＳｕｐｅｒＭｅｘを用いた自発運動総量測定試験の結果を示す。通常食群（Ｃ／Ｋ）に比べ、シリコン微粒子投与群（Ｓ１／ＫおよびＳ２／Ｋ）では、老化に伴う自発運動総量の低下が有意に抑制された。各群ｎ＝１４－２０；＊＊ｐ＜０．０１ ｖｓ Ｃ／Ｋ，各クロトマウス群は各野生型マウス群と有意差あり（ｐ＜０．０１），ｔ検定 図１２は、クロトマウス３群（Ｃ／Ｋ：通常食、Ｓ１／Ｋ：シリコン微粒子１％含有食、Ｓ２／Ｋ：シリコン微粒子２．５％含有食）と野生型マウス３群（Ｃ／Ｗ：通常食、Ｓ１／Ｗ：シリコン微粒子１％含有食、Ｓ２／Ｗ：シリコン微粒子２．５％含有食）のオープンフィールド試験の結果であり、新奇環境下での移動距離を示す。通常食群（Ｃ／Ｋ）に比べ、シリコン微粒子投与群（Ｓ１／ＫおよびＳ２／Ｋ）ではフレイルにおける移動距離の低下が有意に改善された。各群ｎ＝１４－２０；＊＊ｐ＜０．０１ ｖｓ Ｃ／Ｋ，Ｓ１／Ｋ ｖｓ Ｃ／Ｗを除いて各クロトマウス群は各野生型マウス群と有意差あり（ｐ＜０．０１），ｔ検定 図１３は、クロトマウス３群（Ｃ／Ｋ：通常食、Ｓ１／Ｋ：シリコン微粒子１％含有食、Ｓ２／Ｋ：シリコン微粒子２．５％含有食）と野生型マウス３群（Ｃ／Ｗ：通常食、Ｓ１／Ｗ：シリコン微粒子１％含有食、Ｓ２／Ｗ：シリコン微粒子２．５％含有食）のオープンフィールド試験の結果であり、新奇環境下での移動平均速度を示す。通常食群（Ｃ／Ｋ）に比べ、シリコン微粒子投与群（Ｓ１／ＫおよびＳ２／Ｋ）ではフレイルにおける移動速度の低下が有意に改善された。各群ｎ＝１４－２０；＊＊ｐ＜０．０１ ｖｓ Ｃ／Ｋ，Ｓ１／Ｋ ｖｓ Ｃ／Ｗを除いて各クロトマウス群は各野生型マウス群と有意差あり（ｐ＜０．０１），ｔ検定 図１４は、クロトマウス３群（Ｃ／Ｋ：通常食、Ｓ１／Ｋ：シリコン微粒子１％含有食、Ｓ２／Ｋ：シリコン微粒子２．５％含有食）と野生型マウス３群（Ｃ／Ｗ：通常食、Ｓ１／Ｗ：シリコン微粒子１％含有食、Ｓ２／Ｗ：シリコン微粒子２．５％含有食）のオープンフィールド試験の結果であり、活動時間と不動時間を示す。通常食群（Ｃ／Ｋ）に比べ、シリコン微粒子投与群（Ｓ１／ＫおよびＳ２／Ｋ）ではフレイルにおける活動時間の低下および不動時間の増加が有意に改善された。各群ｎ＝１４－２０；Ａ：活動時間、Ｉ：不動時間；＊＊ｐ＜０．０１ ｖｓ Ｃ／Ｋ，活動時間と不動時間において、Ｓ１／Ｋ ｖｓ Ｃ／Ｗを除いて各クロトマウス群は各野生型マウス群と有意差あり（ｐ＜０．０１），ｔ検定 図１５は、高週齢マウスの累積生存率を示すグラフである。シリコン微粒子投与群では、通常食群に比較して老衰による死亡個体数が有意に少なかった。●はシリコン微粒子投与群、○は通常食群（ｃｏｎｔｒｏｌ）を示す。各群ｎ＝１２ 図１６は、高週齢マウスの体重変化率を示すグラフである。シリコン微粒子投与群では、通常食群に比較して有意に体重減少が抑制されていた。●はシリコン微粒子投与群、○は通常食群（ｃｏｎｔｒｏｌ）を示す。各群ｎ＝１２；＊ｐ＜０．０５，＊＊ｐ＜０．０１，ｔ検定 図１７は、高週齢マウスのバランスビーム試験の結果であり到達時間を示す。直径平均２０ｍｍと１０ｍｍの２種類の木製のビーム（棒）を用いた試験を２回行った。ＡとＢは直径平均２０ｍｍビームの試験の結果であり、Ａは２回の試験の平均時間であり、Ｂは各回の時間を示す。ＣとＤは直径平均１０ｍｍビームの試験の結果であり、Ｃは２回の試験の平均時間であり、Ｄは各回の時間を示す。シリコン微粒子投与群は、通常食群に比較して到達時間が短縮される傾向を示した。●はシリコン微粒子投与群（ｎ＝１０）、○は通常食群（ｃｏｎｔｒｏｌ）（ｎ＝７）を示す。＊ｐ＜０．０５，ｔ検定 図１８は、高週齢マウスのバランスビーム試験の結果でありスリップ回数（落下回数）を示す。直径平均２０ｍｍと１０ｍｍの２種類の木製のビーム（棒）を用いた試験を２回行った。ＡとＢは直径平均２０ｍｍビームの試験の結果であり、Ａは２回の試験におけるスリップ回数の平均であり、Ｂは各回のスリップ回数の平均を示す。ＣとＤは直径平均１０ｍｍビームの試験の結果であり、Ｃは２回の試験におけるスリップ回数の平均であり、Ｄは各回のスリップ回数の平均を示す。シリコン微粒子投与群は、通常食群に比較してスリップ回数が有意に抑制された。●はシリコン微粒子投与群（ｎ＝１０）、○は通常食群（ｃｏｎｔｒｏｌ）（ｎ＝７）を示す。＊ｐ＜０．０５，＃ｐ＜０．０６，ｔ検定 図１９は、高週齢マウスのバランスビーム試験の結果であり到達率を示す。直径平均２０ｍｍと１０ｍｍの２種類の木製のビーム（棒）を用いた試験を２回行った。２回の試験のうち２回ともゴールに到達したマウスの割合と少なくとも１回ゴールに到達したマウスの割合を示す。シリコン微粒子投与群は、通常食群に比較して到達率が有意に高かった。シリコン微粒子投与群（ｎ＝１０），通常食群（ｃｏｎｔｒｏｌ）（ｎ＝７）
　本発明の予防又は治療剤に含まれるシリコン微粒子は、シリコンを含有する微粒子であって、水に接して水素を発生し得る。
　前記の「水に接して水素を発生し得るシリコンを含有する微粒子」（水素発生能を有するシリコン微粒子）とは、３６℃、ｐＨ８．２の水に接したときに、持続的に水素を発生し、２４時間でシリコン微粒子１グラムあたり１０ｍｌ以上の水素を発生することができるシリコン微粒子を意味する。好ましくは、２０ｍｌ以上、４０ｍｌ以上、８０ｍｌ以上、１５０ｍｌ以上、２００ｍｌ以上、３００ｍｌ以上である。
　前記シリコンを含有する微粒子は、好適には、シリコン単体を含有する微粒子である。該シリコン単体とは、高純度シリコンである。本明細書において、高純度シリコンとは、シリコンの純度が９９％以上、好ましくは９９．９％以上、より好ましくは９９．９９％以上、さらに好ましくは９９．９９９％以上のシリコンである。
　本発明の予防又は治療剤に含まれるシリコン微粒子は、好ましくはシリコン微細粒子、該シリコン微細粒子の凝集体、及び／又は、多孔質シリコン粒子（ポーラスシリコン粒子）である。
　本発明の予防又は治療剤の有効成分は、好ましくは、シリコン微細粒子、該シリコン微細粒子の凝集体、及び、多孔質シリコン粒子からなる群から選択される少なくとも１種の粒子である。すなわち、好ましい有効成分としては、シリコン微細粒子単独でもよく、シリコン微細粒子の凝集体単独でもよく、多孔質シリコン粒子単独でもよい。また有効成分として２種以上のシリコン微粒子を含んでいてもよい。本発明の予防剤又は治療剤は、好ましくは、シリコン微細粒子及び／又は該シリコン微細粒子の凝集体を含有する。より好ましくは、シリコン微細粒子の凝集体を主成分とする。
　シリコン単体は、大気に曝露した場合、表面が酸化され酸化シリコン膜が生成する。本発明におけるシリコン微粒子は、好ましくは表面に酸化シリコン膜が形成されている微粒子である。本発明における好ましいシリコン微粒子は、シリコン単体からなる微細粒子であって、その表面に酸化シリコン膜が形成さているシリコン微細粒子、該シリコン微細粒子の凝集体、及び多孔質のシリコン単体からなる粒子であって、その表面に酸化シリコン膜が形成されている多孔質シリコン粒子からなる群から選択される少なくとも１種の粒子である。
　シリコン微粒子中のシリコンの含有量は、好ましくは１０重量％以上、さらに好ましくは２０％重量以上、さらに好ましくは５０％重量以上、最も好ましくは７０重量％以上である。
　前記酸化シリコン膜は、好ましくは、水酸基（‐ＯＨ基）が付加された酸化シリコン膜である。水酸基が付加された酸化シリコン膜とは、酸化シリコン膜が有する水酸基の数を増加させる処理がなされた酸化シリコン膜である。例えば、親水化処理により水酸基を酸化シリコン膜に付加することができる。水酸基が付加された酸化シリコン膜が形成されたシリコン微粒子は、表面と水の接触効率がよくなり、水素発生反応が促進され、多くの水素を発生することができる。親水化処理の方法は、特に限定されず、公知の親水化処理方法を用いればよい。例えば、過酸化水素水処理、硝酸処理が挙げられる。好ましくは過酸化水素水処理である。過酸化水素水処理により、粒子表面の酸化シリコン膜のＳｉＨ基の水素を除去して水酸基を粒子表面に付加することができる。
　前記水酸基が付加された酸化シリコン膜が表面に形成されているシリコン微粒子は、好ましくは表面に５×１０１３／ｃｍ２以上の水酸基を有する。さらに好ましくは１×１０１４／ｃｍ２以上の水酸基を有する。さらに好ましくは３×１０１４／ｃｍ２以上の水酸基を有する。該粒子表面とは、シリコン微細粒子の表面、多孔質シリコン粒子の表面、シリコン微細粒子の凝集体の表面及び凝集体を形成するシリコン微細粒子の表面である。
　過酸化水素水処理の具体的方法は、例えば、シリコン微粒子を過酸化水素水中に浸漬して撹拌する。過酸化水素の濃度は１～３０％が好ましく、より好ましくは１．５～２０％であり、さらに好ましくは２～１５％、２．５～１０％、最も好ましくは３～５％である。浸漬して撹拌する時間は、５～９０分が好ましく、より好ましくは１０～８０分、さらに好ましくは、２０～７０分である。最も好ましくは３０～６０分である。過酸化水素水で処理することによりシリコン微粒子の親水性を向上させることができるが、処理時間が長くなるとシリコン微粒子からの水素発生反応が進行してシリコン微粒子の酸化膜の厚みに影響を与える。過酸化水素水処理時の過酸化水素水の温度は２０～６０℃が好ましく、より好ましくは、２５～５０℃、より好ましくは３０～４０℃、最も好ましくは３５℃である。
　シリコン微粒子の形に制限はない。不定形、多角形、球、楕円形、円柱状等が挙げられる。
　前記シリコン微粒子は、結晶性を有する結晶シリコン微粒子であり得る。また、結晶性を有しないアモルファスシリコン微粒子であり得る。結晶性を有している場合、単結晶でも多結晶でもよい。好ましくは、結晶シリコン微粒子であり、より好ましくは単結晶シリコン微粒子である。
　前記アモルファスシリコン微粒子は、プラズマＣＶＤ法やレーザーアブレーション法等で形成されるアモルファスシリコン微粒子であり得る。
　本発明におけるシリコン微粒子の表面に形成される前記酸化シリコン膜は、大気に曝され自然に酸化されて形成された酸化シリコン膜であり得る。また、硝酸等の酸化剤による化学酸化等の公知の方法により、人為的に形成された酸化シリコン膜であり得る。
　前記酸化シリコン膜の厚さは、シリコン単体からなる微粒子が安定し、効率的な水素発生を可能にする厚さであればよい。例えば０．３ｎｍ～５ｎｍ、０．３ｎｍ～３ｎｍ、０．５ｎｍ～２．５ｎｍ、０．７ｎｍ～２ｎｍ、０．８ｎｍ～１．８ｎｍ、１．０ｎｍ～１．７ｎｍである。酸化シリコン膜は、シリコン単体からなる微粒子の表面のシリコンが酸素と結合して生じるＳｉ２Ｏ、ＳｉＯ、Ｓｉ２Ｏ３、ＳｉＯ２等の酸化物を含む膜であり得る。Ｓｉ２Ｏ、ＳｉＯ、Ｓｉ２Ｏ３等の不完全にシリコンが酸化された酸化物は水素発生反応を促進する。
　前記シリコン微細粒子は、結晶性を有する結晶シリコン微細粒子であり得る。また、結晶性を有しないアモルファスシリコン微細粒子であり得る。結晶性を有している場合、単結晶でも多結晶でもよい。好ましいシリコン微細粒子は、結晶シリコン微細粒子であり、より好ましくは単結晶シリコン微細粒子（以下、シリコン結晶子ともいう）である。
　前記シリコン微細粒子は、単結晶シリコン微細粒子、多結晶シリコン微細粒子及びアモルファスシリコン微細粒子からなる群から選択される少なくとも２つが混合された微細粒子であり得る。
　本発明におけるシリコン微細粒子は、シリコン微細粒子が製造された後に自然に又は人為的に酸化シリコン膜が形成されたシリコン微細粒子であり得る。より好ましいシリコン微細粒子は、シリコン結晶子の表面に酸化シリコン膜が形成されている微細粒子である。
　本発明におけるシリコン微細粒子は、シリコン単体（高純度シリコン）の塊が粉砕された粒子又はシリコン単体の粒子が粉砕された粒子であり得る。シリコン単体の塊もしくは粒子が粉砕されてシリコン微細粒子が製造されると、そのシリコン微細粒子の表面が自然酸化されて酸化シリコン膜が形成される。
　本発明におけるシリコン微細粒子の粒子径（微細粒子がシリコン結晶子である場合は結晶子径）は、好ましくは、０．５ｎｍ以上１００μｍ以下であり、より好ましくは１ｎｍ以上５０μｍ以下、より好ましくは１．５ｎｍ以上１０μｍ以下、より好ましくは、２ｎｍ以上５μｍ以下、より好ましくは、２．５ｎｍ以上１μｍ以下、５ｎｍ以上５００ｎｍ以下、７．５ｎｍ以上２００ｎｍ以下、１０ｎｍ以上１００ｎｍ以下である。粒子径が５００ｎｍ以下であれば、好適な水素の発生速度及び水素発生量が得られ、２００ｎｍ以下であればさらに好適な水素の発生速度及び水素発生量が得られる。
　本発明におけるシリコン微細粒子の凝集体は、前記シリコン微細粒子の凝集体である。自然に形成されたものでも、人為的に形成されたものでもよい。好ましくは、酸化シリコン膜が形成されたシリコン微細粒子が凝集した凝集体である。自然に形成された凝集体は、消化管内で凝集したままであると考えられる。好ましい凝集体は、内部に空隙を有し水分子が凝集体に浸入して内部の微細粒子と反応できる構造を有する。自然に形成された凝集体の水素発生速度は、凝集体サイズに依存しないことより、該凝集体は、内部に空隙を有し水分子が凝集体に浸入して内部の微細粒子と反応できる構造を有する。
　シリコン微細粒子の凝集体の大きさに特に制限はない。好ましいシリコン微細粒子の凝集体の粒子径は、１０ｎｍ以上５００μｍ以下である。より好ましくは、５０ｎｍ以上１００μｍ以下である、さらに好ましくは１００ｎｍ以上５０μｍ以下である。凝集体は微細粒子の表面積を保持するように形成され得、高い水素発生能を実現するために十分な表面積を有し得る。
　本発明におけるシリコン微細粒子の凝集体を構成するシリコン微細粒子の粒子径は、好ましくは、０．５ｎｍ以上１００μｍ以下であり、より好ましくは１ｎｍ以上５０μｍ以下、より好ましくは１．５ｎｍ以上１０μｍ以下、より好ましくは、２ｎｍ以上５μｍ以下、より好ましくは、２．５ｎｍ以上１μｍ以下、５ｎｍ以上５００ｎｍ以下、７．５ｎｍ以上２００ｎｍ以下、１０ｎｍ以上１００ｎｍ以下である。シリコン凝集体を構成するシリコン微細粒子は、結晶シリコン微細粒子であってもアモルファスシリコン微細粒子であってもよい。好ましい凝集体は、結晶子径１ｎｍ以上１０μｍ以下のシリコン結晶子の凝集体である。好ましくは、表面に酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子が凝集した凝集体である。
　本発明の予防又は治療剤は、好ましくは結晶子径１ｎｍ～１μｍ、より好ましくは結晶子径１ｎｍ以上１００ｎｍ以下のシリコン結晶子であって、その表面に酸化シリコン膜が形成されている結晶子、及び／又はその凝集体を含有する。好ましくは、表面に酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子の凝集体を主成分として含有する。
　本発明の予防又は治療剤は、好ましくは結晶子径１ｎｍ～１μｍ、より好ましくは結晶子径１ｎｍ以上１００ｎｍ以下のシリコン結晶子であって、その表面に水酸基が付加された酸化シリコン膜が形成されている結晶子、及び／又はその凝集体を含有する。好ましくは、表面に水酸基が付加された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子の凝集体を主成分として含有する。
　多孔質シリコン粒子（ポーラスシリコン粒子）は、シリコン粒子の多孔質体であり得る。またシリコン微細粒子が凝集され加工された多孔質体であってもよい。前記多孔質シリコン粒子は、好ましくは、多孔質のシリコン単体からなる粒子であって、表面に酸化シリコン膜が形成されている粒子である。より好ましくは、該酸化シリコン膜は水酸基が付加された酸化シリコン膜である。
　前記多孔質シリコン粒子は、結晶性を有する多孔質シリコン粒子であり得る。また、結晶性を有しないアモルファス多孔質シリコン粒子であり得る。結晶性を有している場合、単結晶でも、多結晶でもよい。
　多孔質シリコン粒子に存在する空隙の大きさに制限はないが、通常は１ｎｍ～１μｍであり得、多孔質シリコン粒子は高い水素発生能を実現するために十分な表面積を有する。多孔質シリコン粒子の大きさに特に制限はない。好ましくは２００ｎｍ～４００μｍであり得る。
　シリコン微細粒子の凝集体及び多孔質シリコン粒子は、全体としての粒子径が大きく、かつ表面積が大きい粒子であるため、経口投与用には好適な粒子である。粒子が大きければ消化管、特に腸管の細胞膜及び細胞間を通過せず、体内にシリコン微粒子が吸収されず安全性の観点から優れている。
　本発明の予防又は治療剤に含まれるシリコン微細粒子の粒子サイズ分布、シリコン単体からなる微細粒子の粒子サイズ分布もしくは結晶子サイズ分布に特に制限はない。多分散であってもよい。特定範囲の粒子サイズもしくは結晶子サイズを持つシリコン微細粒子を含有する製剤であってもよい。また、シリコン微細粒子の凝集体のサイズ分布に特に制限はない。
　水素の発生速度は、シリコン微粒子の粒子径、粒度分布及び／又は酸化シリコン膜の膜厚により調整することができる。
　本発明のシリコン微粒子の製造方法に特に制限はないが、シリコン含有粒子を目的とする粒子径まで物理的に粉砕することによって製造することができる。物理的粉砕法の好適な例は、ビーズミル粉砕法、遊星ボールミル粉砕法、衝撃波粉砕法、高圧衝突法、ジェットミル粉砕法、又はこれらを２種以上組み合わせた粉砕法である。また、公知の化学的方法を採用することも可能である。製造コスト又は、製造管理の容易性の観点から、好適な粉砕法は、物理的粉砕法である。シリコン単体の微細粒子からなる微粒子は、大気に曝露することにより、表面が酸化され酸化シリコン膜が形成される。また、粉砕した後に過酸化水素水や硝酸等の酸化剤による化学酸化等の公知の方法により、人為的に酸化シリコン膜を形成させてもよい。
　シリコン含有粒子をビーズミル装置を用いて目的とする粒子径にまで粉砕して製造する場合、適宜、ビーズの大きさ及び／又は種類を変えることにより、目的とする粒子の大きさ又は粒度分布を得ることができる。
　出発材料のシリコン含有粒子は、高純度シリコン粒子であれば制限はない。例えば、市販の高純度シリコン粒子粉末が挙げられる。出発材料のシリコン含有粒子は単結晶でも多結晶でも、アモルファスでもよい。
　本願は、シリコン微粒子を含有するフレイルの予防又は治療剤に係る発明、シリコン微粒子を投与することを含むフレイルの予防又は治療方法に係る発明、シリコン微粒子を含有するフレイルの予防又は治療に使用するための剤に係る発明、及び、フレイルの予防又は治療剤の調製のためのシリコン微粒子の使用に係る発明等を含む。本願明細書におけるシリコン微粒子を含有するフレイルの予防又は治療剤に係る発明の説明及び実施形態等は、これら全ての発明の説明及び実施形態等である。
　本発明のフレイルの予防又は治療剤には、フレイルを予防する剤、フレイルを治療する剤、及びフレイルを予防及び治療する剤が含まれる。本発明においてフレイルにはプレフレイルを含む。
　本明細書においてフレイルとは、加齢とともに心身の活力（運動機能や認知機能等）が低下し、生活機能が障害され、心身の脆弱性が出現した状態であり、健康な状態と日常生活でサポートが必要な介護状態の中間を意味する。フレイルの基準には、さまざまなものがあり、本発明では特に限定されるものではないが、Ｆｒｉｅｄが提唱した基準には５項目あり（体重減少、疲れやすい、歩行速度の低下、握力の低下、身体活動量の低下）、３項目以上該当するとフレイル、１または２項目だけの場合にはフレイルの前段階であるプレフレイルと判断される。
　本発明の予防又は治療剤は、フレイルに係る１つ以上の症状について、発症の予防、発症の遅延、症状の改善、症状の増悪の抑制、症状の再発防止、症状の早期回復等の効果を奏する。フレイルの症状には、体重減少、主観的疲労感、活動量の減少、身体能力の減弱、筋力の低下等が含まれる。
　本発明の予防又は治療剤は、フレイルにおける身体能力の減弱の予防又は治療剤であり得る。身体能力の減弱はフレイルの症状の一つである。身体能力の減弱には、運動協調性、平衡感覚、立位・歩行機能、バランス機能、巧緻性、運動速度、反応時間等の低下が含まれる。身体能力の減弱により、体を自由に動かせない、バランスをとることができない、転倒する、重い物を持てない、歩行速度が遅くなる、歩けない、立てない等の日常生活動作障害が出現する。本発明の予防又は治療剤は、好適には日常生活における歩行の障害、より好適には歩行速度の低下を抑制もしくは予防し、及び／又は改善もしくは治療することができる。身体能力の減弱の原因の一つとしてサルコペニアの関与があり、本発明の予防又は治療剤はサルコペニアの予防又は治療剤であり得る。サルコペニアは、筋量と筋力の進行性かつ全身性の減少に特徴づけられる症候群である。本発明の予防又は治療剤は筋量または筋力の減少の予防又は治療剤であり得る。好適には、本発明の予防又は治療剤は、運動協調性の低下を抑制もしくは予防し、及び／又は改善もしくは治療することができる。好適には、本発明の予防又は治療剤は、平衡感覚の低下を抑制もしくは予防し、及び／又は改善もしくは治療することができる。
　本発明の予防又は治療剤は、フレイルにおける活動量の低下の予防又は治療剤であり得る。活動量の低下はフレイルの症状の一つである。本発明において活動とは、安静にしている状態よりも多くのエネルギーを消費するすべて動作である。家事を含む労働、通勤、通学、外出、散歩、運動等である。本発明の予防又は治療剤は活動量の低下を抑制もしくは予防し、及び／又は改善もしくは治療することができる。
本発明の予防又は治療剤は、フレイルにおける体重減少の予防又は治療剤であり得る。
　本発明の予防又は治療剤は、慢性疾患に伴うフレイルの予防又は治療剤であり得る。慢性疾患は、徐々に発症して治療も経過も長期に及ぶ疾患である。慢性疾患患者は身体活動量が減少することによりフレイルを発症することが多く予防及び治療が重要である。慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、認知症、脳心血管病、精神疾患（特にうつ病又はうつ状態）及び早老症に伴うフレイルには、本発明の予防又は治療剤が好適に用いられ得る。
　早老症は老化の徴候が実際の年齢よりも早く、全身にわたってみられる疾患の総称であり、ウェルナー症候群、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群、コケイン症候群、ブルーム症候群、ダウン症候群等が含まれる。
　本発明におけるシリコン微粒子は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでは、長時間（２０時間以上）にわたり水素を発生し続ける性質を持つ。本発明のシリコン微粒子はｐＨ７以上の水と接触すると水素を発生し、ｐＨ８以上でより多くの水素を発生する。一方、ｐＨ５以下では水素をほとんど発生しない性質を有する。
　本発明におけるシリコン微粒子を経口投与した場合には、上記のような性質により、胃では水素をほとんど発生しないと考えらえるが、腸内で水素を発生する。正常マウスに本発明におけるシリコン微粒子を投与すると大腸の一部である盲腸において水素発生が確認され、同条件で正常マウスに通常食を与えても、水素は検出限界以下であった。腸内の食物の滞留時間は、通常ヒトでは２０時間以上であることより、本発明の予防又は治療剤は、経口投与されることにより腸内で長時間にわたって水素を発生し続け、体内に水素を配給することができると考えられる。
　また皮膚又は粘膜上にシリコン微粒子を長時間留置することにより経皮又は経粘膜で体内に水素を長時間にわたって配給することができると考えられる。
　また、本発明の予防又は治療剤は、水素水のように投与前に水素が拡散してしまうことがない。この性質は医薬品等の製品の品質保持に貢献し、製造者、販売者及び利用者の利便性に貢献する。
　ラットに本発明に係るシリコン微粒子を投与した後に、血漿の抗酸化力を評価（ＢＡＰテスト）したところ、シリコン微粒子投与群で抗酸化力が有意に高くなったことが確認されている。
　フレイルが予防及び／又は治療される作用機序の一つは、本発明におけるシリコン微粒子が長時間にわたり水素を発生し続け、発生した水素が、血中や各器官に輸送され、水素がヒドロキシルラジカルと選択的に反応することによると考えられる。また、血液中の抗酸化力が向上していることから、血液中で生成された抗酸化物質によるものと考えられる。さらに、酸化ストレスが関与する疾患モデル動物を用いた研究において水素水と比較して顕著な効果を示すことから、水素水にはない別の作用があることが考えられる。シリコン微粒子投与マウスと非投与マウスの大腸組織を比較すると、シリコン微粒子投与マウスの大腸には、生体内で抗酸化作用に関わるグルタチオンモノスルフィドやシステインモノスルフィド等が多く含まれていた。これはシリコン微粒子の特有の作用である可能性がある。また、他の機序として、例えば、シリコン微粒子と水との反応によって腸内で生じる発生初期状態の水素を捕獲したコバルト等の金属元素を含むタンパク質、又は水素原子が電子を供与する結果還元力が強くなったタンパク質が、各器官に輸送され、ヒドロキシラジカルと反応し、それを消滅させる機序が考えられる。
　本発明の予防又は治療剤の予防又は治療対象は、ヒト及び非ヒト動物である。好ましい非ヒト動物として、ペットや家畜等が挙げられる。
　本発明におけるシリコン微粒子は、その１種又は２種以上がそのままヒトや非ヒト動物に投与されてもよいが、必要に応じて、許容される添加剤又は担体と混合され、当業者に周知の形態に製剤化されて投与され得る。そのような添加剤又は担体としては、例えば、ｐＨ調整剤（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、クエン酸等）、賦形剤（例えば、マンニトール、ソルビトールの如き糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンの如きデンプン誘導体；又は、結晶セルロースの如きセルロース誘導体等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムの如きステアリン酸金属塩；又はタルク等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムの如きセルロース誘導体等）、防腐剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンの如きパラオキシ安息香酸エステル類；又はクロロブタノール、ベンジルアルコールの如きアルコール類等）が挙げられる。これら添加剤及び担体は、単独又は２種以上を混合してシリコン微粒子に配合され得る。好ましい添加剤としては、ｐＨを８以上に調整可能なｐＨ調整剤が挙げられる。好ましいｐＨ調整剤としては、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。
　本発明の予防又は治療剤の投与経路に特に制限はないが、好ましい投与経路として、経口、経皮、経粘膜（口腔、直腸、膣等）が挙げられる。
　経口投与用製剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤（ドライシロップ剤）、経口ゼリー剤等が挙げられる。経皮投与用又は経粘膜投与用製剤としては、貼付剤、軟膏剤等が挙げられる。
　錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び散剤等は、腸溶性製剤とすることができる。例えば、錠剤、顆粒剤、散剤に腸溶性のコーティングを施す。腸溶性コーティング剤としては、胃難溶性腸溶性コーティング剤を用いることができる。カプセル剤は腸溶性カプセルに、本発明のシリコン微粒子を充填することにより、腸溶性にすることができる。
　本発明の予防又は治療剤は、上記の剤形に製剤化した後、ヒト又は非ヒト動物に投与され得る。
　本発明の予防又は治療剤中のシリコン微粒子の含有量は特に制限はないが、例えば、０．１～１００重量％、１～９９重量％、５～９５％が挙げられる。
　本発明におけるシリコン微粒子の投与量及び投与回数は、投与対象、その年齢、体重、性別、目的（予防用か治療用か等）、症状の重篤度、剤形、投与経路等の条件によって適宜変化しうる。ヒトに投与する場合、シリコン微粒子の好ましい投与量は、例えば、１日当たり、約０．１ｍｇ～１０ｇ、好ましくは約１ｍｇ～５ｇ、より好ましくは約１ｍｇ～２ｇ投与される。また、投与回数は、１日当たり１回又は複数回、又は数日に1回であってもよい。例えば、１日当たり１～３回、１～２回、又は１回であってよい。
　本発明のシリコン微粒子を含有するフレイルの予防又は治療剤は、医薬品、医薬部外品、医療機器、食品、飲料に利用することができる。
　本願はまた、前記シリコン微粒子を含有するフレイルの予防又は治療用医薬組成物の発明に係るものである。本願はまた、前記シリコン微粒子を含有するフレイルの予防又は治療剤を含有するフレイルの予防又は治療用医薬組成物の発明に係るものである。本発明における医薬組成物は、医薬部外品に該当するような作用が緩やかな組成物も含む。本発明の医薬組成物の実施形態は、上述の予防又は治療剤に係る発明の実施形態を挙げることができる。
　本願はまた、前記シリコン微粒子を含有するフレイルの予防又は治療剤を含有するフレイルの予防又は治療用医療機器の発明に係るものである。また、前記シリコン微粒子を含有するフレイルの予防又は治療用医療機器の発明に係るものである。本発明における医療機器とは、ヒト若しくは非ヒト動物の疾病の治療もしくは予防に使用されることが目的とされている用具や器具等である。医療機器として、例えばマスクが挙げられる。本発明のマスクを装着することにより、気管又は肺に直接水素を供給することができる。また、他の例として、絆創膏が挙げられる。
　本願はまた、前記シリコン微粒子を含有するフレイルの予防又は治療剤を含有するフレイルの予防又は治療用の食品又は飲料の発明に係るものである。また、前記シリコン微粒子を含有するフレイルの予防又は治療用食品又は飲料の発明に係るものである。本発明の食品又は飲料の好ましい例としては、健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品等が挙げられる。該健康食品、該機能性食品、及び該特定保健用食品は、フレイルの症状の発症を予防し、発症を遅延し、及び／又は、症状の再発を防止することができる食品又は飲料である。食品又は飲料の形態に制限はない。例えば、既存の食品や飲料に混合した混合物の形態や製剤化した形態が挙げられる。例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ゼリー等が挙げられる。
　以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜実施例１＞
　高純度シリコン粉末（高純度化学研究所社製、粒度分布＜φ５μｍ（但し、結晶粒子径が１μｍ超のシリコン粒子）、純度９９．９％）２００ｇを、９９．５ｗｔ％のエタノール溶液４Ｌ（リットル）中に分散させ、φ０．５μｍのジルコニア製ビーズ（容量７５０ｍｌ）を加えて、ビーズミル装置（アイメックス株式会社製、横型連続式レディーミル（型式、ＲＨＭ－０８））を用いて、４時間、回転数２５００ｒｐｍで粉砕（一段階粉砕）を行って微細化した。
　微細化されたシリコン粒子を含むエタノール溶液は、ビーズミル装置の粉砕室内部に設けられたセパレーションスリットにより、ビーズと分離された後、減圧蒸発装置を用いて３０℃～３５℃に加熱された。エタノール溶液を蒸発させることによって、微細化されたシリコン粒子（結晶子）が得られた。
　上記方法により得られた、微細化されたシリコン粒子（結晶子）は、主として、結晶子径が１ｎｍ以上１００ｎｍ以下であり、ほとんどの結晶子が凝集体を形成していた。また、結晶子は酸化シリコン膜に被覆されており、酸化シリコン膜の厚さは約１ｎｍであった。このシリコン結晶子をＸ線回折装置（リガク電機製スマートラボ）によって測定した結果、体積分布において、モード径が６．６ｎｍ、メジアン径が１４．０ｎｍ、平均結晶子径が２０．３ｎｍであった。得られた酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子及びその凝集体の混合物は、本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。
＜実施例２＞
　高純度シリコン粉末（大阪チタニウムテクノロジーズ社製、粒度分布＜φ３００μｍ（但し、結晶粒子径が１μｍ超のシリコン粒子）、純度９９．９％）を篩にかけて４５μｍ以上の粒子を除去した。得られたシリコン粒子２００ｇを、９９．５ｗｔ％のエタノール溶液４Ｌ（リットル）中に分散させ、φ０．５μｍのジルコニア製ビーズ（容量７５０ｍｌ）を加えて、ビーズミル装置（アイメックス株式会社製、横型連続式レディーミル（型式、ＲＨＭ－０８））を用いて、４時間、回転数２５００ｒｐｍで粉砕（一段階粉砕）を行って微細化した。
　微細化されたシリコン粒子を含むエタノール溶液は、ビーズミル装置の粉砕室内部に設けられたセパレーションスリットにより、ビーズと分離された後、減圧蒸発装置を用いて３０℃～３５℃に加熱された。エタノール溶液を蒸発させることによって、微細化されたシリコン粒子（結晶子）が得られた。
　上記方法により得られた、微細化されたシリコン粒子（結晶子）の平均結晶子径は、２０～３０ｎｍであり、ほとんどの結晶子が凝集体を形成していた。また、結晶子は酸化シリコン膜に被覆されており、酸化シリコン膜の厚さは約１ｎｍであった。得られた酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子及びその凝集体の混合物は、本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。
＜実施例３＞
　実施例１で得られたシリコン結晶子及びその凝集体を、ガラス容器中で、過酸化水素水（３ｗｔ％）と混合し、３５℃で３０分間撹拌した。過酸化水素水で処理されたシリコン結晶子及びその凝集体を、公知の遠心分離処理装置を用いて、固液分離処理によって過酸化水素水を除いた。さらにその後、得られたシリコン結晶子及びその凝集体とエタノール溶液（９９．５ｗｔ％）とを混合し、十分に撹拌した。エタノール溶液と混合されたシリコン結晶子及びその凝集体を、公知の遠心分離処理装置を用いて、固液分離処理によって揮発性の高いエタノール溶液を除いてから十分に乾燥させた。得られた過酸化水素水処理された、酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子及びその凝集体の混合物は、本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。得られたシリコン微粒子の電子走査顕微鏡（ＳＥＭ）写真を図１に示す。なお、得られたシリコン結晶子の凝集体の水素発生速度は、凝集体サイズに依存しなかった。
　実施例３で得られたシリコン微粒子（シリコン結晶子及びその凝集体）の水素発生量を測定した。シリコン微粒子１０ｍｇを容量１００ｍｌのガラス瓶（硼ケイ酸ガラス厚さ１ｍｍ程度、ＡＳＯＮＥ社製ラボランスクリュー管瓶）に入れた。炭酸水素ナトリウムでｐＨ８．２に調整した水をこのガラス瓶に入れて、液温を３６℃の温度条件において密閉し、該ガラス瓶内の液中の水素濃度を測定した。水素濃度の測定には、ポータブル溶存水素計（東亜ＤＫＫ株式会社製、型式ＤＨ－３５Ａ）を用いた。シリコン微粒子１ｇあたりの水素発生量を図２に示す。
＜実施例４＞
　実施例３と同様の方法で、実施例１で得られたシリコン微粒子（シリコン結晶子及びその凝集体）を過酸化水素水で処理しエタノール溶液と混合し撹拌した。エタノール溶液と混合されたシリコン微粒子をスプレードライヤ（ＡＤＬ３１１Ｓ‐Ａ、ヤマト科学製）を用いて乾燥させた。得られたシリコン結晶子の凝集体は、本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。得られたシリコン微粒子（シリコン結晶子の凝集体）の電子走査顕微鏡（ＳＥＭ）写真を図３に示す。
＜実施例５＞
　実施例１と同様に一段階粉砕を行った。一段階粉砕に用いたφ０．５μｍのジルコニア製ビーズ（容量７５０ｍｌ）は、ビーズミル粉砕室内部において、自動的にシリコン結晶子を含む溶液から分離された。得られたシリコン結晶子を含む溶液に、０．３μｍのジルコニア製ビーズ（容量７５０ｍｌ）を加えて４時間、回転数２５００ｒｐｍでシリコン結晶子をさらに粉砕（二段階粉砕）して微細化した。
　ビーズは、上述のとおりシリコン結晶子を含む溶液から分離され、得られたシリコン結晶子を含むエタノール溶液は、実施例１と同様に減圧蒸発装置を用いて４０℃に加熱された。エタノールは蒸発し、二段階粉砕されたシリコン結晶子が得られた。このように二段階粉砕された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子も本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。
＜実施例６＞
　実施例３で得られた過酸化水素水処理された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子及びその凝集体の混合物を、市販のカプセル３号に充填し、カプセル製剤を得た。本カプセル製剤は過酸化水素水処理された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子の凝集体を主成分とし、さらに過酸化水素水処理された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子を含有する。
＜試験例＞
Ｉ．シリコン微粒子含有食の調製
　通常飼料（オリエンタル酵母工業株式会社製、型番ＡＩＮ９３Ｍ）に、実施例３で製造されたシリコン微粒子（シリコン結晶子及びその凝集体）を２．５ｗｔ％になるように混合した。さらにクエン酸水溶液（ｐＨ４）を、該シリコン微粒子と該飼料との総量に対して約０．５ｗｔ％の量で加え、公知の混錬装置を用いて混錬し、シリコン微粒子含有食を得た。
ＩＩ．シリコン微粒子の薬理作用
Ａ．抗酸化力の向上
　ＳＤラット（６週齢）を入手した。シリコン微粒子投与群には、上記シリコン微粒子含有食を与え、コントロール群には、通常の飼料（通常食）（オリエンタル酵母工業株式会社製、型番ＡＩＮ９３Ｍ）を与えた。８週間投与後に採血し、血漿の抗酸化力の評価（ＢＡＰテスト）（フリーラジカル解析装置　FREE Carrio Duo）を行った。結果を図４に示す。シリコン微粒子投与群で有意に抗酸化力が高くなったことが示された。
Ｂ．大腸に含まれる硫黄関連化合物の解析
Ｂ－１　サンプル調製
　Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄、７週齢)を日本ＳＬＣより入手した。シリコン微粒子投与群には、上記シリコン微粒子含有食を、コントロール群には、通常の飼料（通常食）（オリエンタル酵母工業株式会社製、型番ＡＩＮ９３Ｍ）を各群５匹ずつ1週間与えた。各々のマウスについて、深麻酔下で大腸を摘出し、盲腸、結腸及び直腸の３つに分けた。腸管内包物を取り出した各部位の一部(約2cm)をまとめて、重量を計測した。計測後、粉末状ドライアイスにて急速凍結し、マウス１匹の大腸サンプルとする。１群５匹の総計１０匹の凍結大腸サンプルを、サルファーインデックス分析(株式会社ユーグレナ)に用いた。後日同様にサンプル調製を行い、１群５匹の総計１０匹の凍結大腸サンプルを調製し、同様にサルファーインデックス分析(株式会社ユーグレナ)に用いた。
Ｂ－２　分析前処理
　１回目のサンプル調製で得られた同群の凍結マウス大腸サンプル(5つ)を合わせ、内部標準化合物を含むメタノール抽出液を添加し（1 ml / g（臓器））、ペッスルですり潰した。その後、遠心分離を行い、上清100μlをサンプルとした。遠心後のサンプル上清100μlに対して硫黄化合物標識試薬等を添加し（計130μl）、懸濁した。遠心分離した上清（87μl）を遠心型エバポレーターで乾固した。水60μlに再懸濁後遠心分離した上清5μlをサルファーインデックス分析用サンプルとした。２回目のサンプル調製で得られたサンプルも同様に処理しサルファーインデックス分析用サンプルを得た。サルファーインデックス分析に用いたサンプルは、シリコン微粒子投与群は２サンプル（５匹からの混合サンプルが２つ）、コントロール群も２サンプル（５匹からの混合サンプルが２つ）である。
Ｂ－３　サルファーインデックス分析（１）
　調製したサンプルに含まれる硫黄化合物は、サルファーインデックスメソッドを用いてLC MSMS 8040(島津製作所製)で分析を行った。具体的には、表１及び表２の測定対象化合物種うち、内部標準化合物（No. 53; Camphorsulfonate）及びチオール基修飾剤（No. 40; Monobromobimane）を除く、全61種の硫黄関連化合物種で相対定量を実施した。相対定量には、得られたマスクロマトグラムのピーク面積（内部標準化合物で標準化）を用いた。大腸サンプルにおいて計35種の化合物が検出された。検出された硫黄関連化合物データに基づく多変量解析に基づく、サンプル間の類似度のマッピング解析（Rソフトveganパッケージを活用）を行った。
[規則26に基づく補充 27.05.2021]　　
Figure WO-DOC-TABLE-1
[規則26に基づく補充 27.05.2021]　
Figure WO-DOC-TABLE-2
Ｂ－４　多変量解析
　上記Ｂ-３で検出された35種類の硫黄関連化合物に基づき各サンプルについて多変量解析を行った結果、シリコン微粒子投与群とコントロール群は下記の１０の化合物によって区別することができた。シリコン微粒子投与群及びコントロール群の下記１０化合物による多変量解析結果（各２つのサンプルの解析結果の平均値）を図５に示す。
　グルタチオンモノスルフィド(ラベル化)
　システニルグリシン(ラベル化)
　チオ硫酸イオン(ラベル化)
　ヒポタウリン
　5-グルタミルシステイン(ラベル化)
　システインモノスルフィド(ラベル化)
　S-スルホシステイン
　亜硫酸イオン(ラベル化)
　セリン
　タウリン
　上記化合物の中には、生体内で抗酸化作用に関わるグルタチオンモノスルフィドやシステインモノスルフィド等が含まれており、シリコン微粒子の抗酸化作用の一端を担っていると考えられる。水素ではその様な報告がされていないので、本発明の予防又は治療剤特有の抗酸化作用の一つである可能性がある。
Ｂ－５　サルファーインデックス分析（２）
　大腸におけるグルタチオンとグルタチオンモノスルフィド(Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ－Ｓ)の量について、シリコン微粒子投与群とコントロール群の大腸を用いて比較解析（ｎ＝６／群）を行った。試験方法は、前記Ｂ－１からＢ－３と同様に行った。結果を図６に示す。シリコン微粒子投与群とコントロール群でグルタチオンの量に差はなかったが、グルタチオンモノスルフィドの量はシリコン微粒子投与群で有意に増加していた。グルタチオンモノスルフィドには強い抗酸化力があり、シリコン微粒子の作用機序の一端を担っていると考えられる。
Ｃ．クロトマウスにおける薬理試験（１）
　日本クレアから早老症を発症するクロトマウス(klotho/Jclマウス)（雄、４週齢）を入手した。クロトマウスは３～４週齢までは正常に成長し、離乳以降成長遅延が観察され、８～９週齢で死亡する。クロトマウスは、ヒト老化で見られる現象に類似した複数の表現型を呈し老化モデルマウスとして用いられている。クロトマウスは、運動機能減少症及び歩行障害等のフレイルの症状が観察される。入手したクロトマウスを１ケージ当たり３匹で飼育し、同一ケージで同週齢の野生型マウス３匹を一緒に飼育した。餌は撒き餌により与え、水はトランスポートアガーゼリーにより給水した。
　実験施設導入２日後より、上記Ｉで作製したシリコン微粒子含有食又は通常食（オリエンタル酵母工業株式会社製、型番ＡＩＮ９３Ｍ）を与えた。各群のマウスは７週齢時に肉眼観察と行動試験により評価された。
　各群のマウスの平均寿命について比較したところ、大きな差は観察されなかった。各群の毛並みを比較したところ、通常食群（ｎ＝７）では毛並み良好は１匹であり、シリコン微粒子投与群（ｎ＝８）では毛並み良好は５匹であった。
　オープンフィールド試験によって新奇環境下での自発的な活動性を測定し、運動機能について評価した。一辺が５０ｃｍの正方形のオープンフィールドを用い、実験時間は１０分間とした。結果を図７～図９に示す。図７は総移動距離、図８は移動速度、図９は活動時間と不動時間を示す。ｃｏｎｔｒｏｌは通常食群（ｎ＝７）、Ｓｉはシリコン微粒子投与群（ｎ＝８）を示す。通常食群と比較してシリコン微粒子投与群では加齢に伴う移動距離の低下や移動速度の低下が有意に抑制され、活動時間の低下も改善傾向を示した。以上の結果から、加齢に伴う運動機能低下に対するシリコン微粒子含有食の有効性が証明された。
Ｄ．クロトマウスにおける薬理試験（２）
　日本クレアから早老症を発症するクロトマウス(klotho/Jclマウス)（雄、４週齢）を入手した。１ケージ当たりクロトマウス２匹に対して同週齢の野生型マウス（クロトマウスと同腹マウス、Klotho+/+ 又はKlotho＋/- ）２匹を一緒に飼育した。餌は撒き餌により与え、水はトランスポートアガーゼリーにより給水した。
　シリコン微粒子含有食は、上記Ｉで作製したシリコン微粒子２．５ｗｔ％含有食と、同様の方法で作製したシリコン微粒子１％含有食の２種類を用意した。実験施設導入２日後より、シリコン微粒子１％含有食、シリコン微粒子２．５％含有食、又は通常食（オリエンタル酵母工業株式会社製、型番ＡＩＮ９３Ｍ）を各群のマウスに与えた。３週間後の７週齢時に体重、体長等の肉眼的観察と行動試験により以下の６群のマウスを評価した。
　Ｃ／Ｋ　：クロトマウス　通常食
　Ｓ１／Ｋ：クロトマウス　シリコン微粒子１％含有食
　Ｓ２／Ｋ：クロトマウス　シリコン微粒子２．５％含有食
　Ｃ／Ｗ　：野生型マウス　通常食
　Ｓ１／Ｗ：野生型マウス　シリコン微粒子１％含有食
　Ｓ２／Ｗ：野生型マウス　シリコン微粒子２．５％含有食
Ｄ－１．肉眼的観察
　毛並み、円背、加齢に伴う胸腺の退縮、生殖器未発達を示す停留精巣(精巣が陰嚢内に入っていない状態)、及び下垂体の萎縮についてクロトマウスについて観察した結果を表３に示す。円背や毛割れ等の毛並みの悪さがほとんどの通常食群で観察されたが、シリコン微粒子投与群では約３割であった。また、胸腺の退縮、停留精巣及び下垂体の萎縮は、通常食群のほぼ全個体で観察されたが、シリコン微粒子投与群では約４割であった。さらに尻尾を除く体長及び尻尾を含む全長は、通常食と比較してシリコン微粒子投与群で有意に大きく、成長が認められた（図１０）。なお、７週齢までの生存日数はシリコン微粒子投与群と通常食群に有意差はなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Ｄ－２．行動試験
　自発活動量の計測にはマルチチャンネル型自発運動量測定システムであるＳｕｐｅｒＭｅｘ（室町機械）を用い、赤外線センサーを用いて、ケージ内におけるマウスの自発運動量を２０分間測定した。通常食群と比べて、老化に伴う自発運動総量の低下がシリコン微粒子投与群では有意に抑制された(図１１)。
　新奇環境における行動力の測定には角形オープンフィールド(室町機械)（５００×５００ｍｍ、壁高４００ｍｍ）を用いた。１０分間の移動距離、移動速度、活動時間及び不動時間をＡＮＹ－ｍａｓｅビデオ・トラッキング・ソフトウェアを用いて解析した。結果を図１２－図１４に示す。自発活動量と同様、老化に伴う新奇環境における行動力の低下が、シリコン微粒子投与群では通常食群に比べて有意に抑制された。
　シリコン微粒子含有量が１％及び２．５％の２種類のシリコン微粒子含有食を試験したところ、肉眼観察、身体測定及び自発活動量解析では１％の方が効果が高く、新奇環境における行動力においては２．５％の方が効果が高い傾向を示したが、両群に有意な差はなかった。以上より、シリコン微粒子は１％の濃度で有効性を示すことが明らかとなった。
Ｅ．高週齢マウスにおける薬理試験
　日本チャールス・リバー社からＣ５７Ｂｌ６Ｊマウス（雄、１０５週齢）を入手し、１ケージ当たり４匹で飼育した。餌は撒き餌により与え、水はトランスポートアガーゼリーにより給水した。
　実験施設導入翌日より、上記Ｉで作製したシリコン微粒子含有食（シリコン微粒子２．５％含有）又は通常食（オリエンタル酵母工業株式会社製、型番ＡＩＮ９３Ｍ）を与えた。各群のマウスについて生存率、体重及び行動試験により評価した。
Ｅ－１．生存率
　各群１２匹とし、毎日生存確認を行った。累積生存率を図１５に示す。シリコン微粒子投与群では、通常食群に比較して老衰による死亡個体数が有意に少なかった。
Ｅ－２．体重
　Ｅ－１のマウスについて、生存している全マウスの体重を毎週測定した。結果を図１６に示す。シリコン微粒子投与群では、通常食群に比較して有意に体重減少が抑制されていた。
Ｅ－３．行動試験
　運動協調性と平衡感覚を評価するために、バランスビーム試験（Carter RJ et al. Curr Protoc Neurosci. Chapter 8: Unit 8.12 (2001).; Romand R et al. J Neurosci 33:5856-5866 (2013).）を行った。直径平均２０ｍｍと１０ｍｍの２種類の木製のビーム（棒）を用意し、始点から終点まで７５ｃｍ、高さは５０ｃｍとした。試験を行う前にゴール地点のボックスに３０秒入れて安全な場所であることを教え、ゴール近くのビーム上に２回乗せてビーム上を歩くトレーニングを行った。試験は２回を行い、試験方法のルールは老齢マウスに合わせて、１回３分間としスリップ数３回でリタイヤとした。到達時間、スリップ回数及び到達率を評価項目とした。なお、スリップとはビーム（棒）から落下することを意味する。また、到達率は試験マウスに対するゴールに達したマウスの割合であり、２回の試験のうち２回ともゴールに到達したマウスの割合と少なくとも１回ゴールに到達したマウスの割合で示す。結果を図１７－図１９に示す。シリコン微粒子投与群は、通常食群に比較して到達時間が短縮される傾向を示し、スリップ回数は有意に抑制され、到達率は有意に高かった。
Ｅ－４．
　シリコン微粒子が、高週齢マウスにおける老化に伴う運動協調性や平衡感覚の低下を緩和させることが明らかになった。シリコン微粒子は高週齢マウスにおける体重減少を抑制し、老衰に伴う死亡数を抑制した。
　以上の結果より、本発明におけるシリコン微粒子はフレイルに対して高い予防効果及び高い治療効果を発揮することが明かになった。
　本発明は、フレイルの原因療法の１つになり得、今後の医療や健康増進に大いに貢献する。

 

Claims (15)

  1. シリコン微粒子を含有するフレイルの予防又は治療剤。
  2. 前記フレイルが、フレイルにおける身体能力の減弱である、請求項１に記載の予防又は治療剤。
  3. 前記フレイルが身体能力の減弱による日常生活動作障害である、請求項１又は２に記載の予防又は治療剤。
  4. 前記日常生活動作が歩行である、請求項３に記載の予防又は治療剤。
  5. 前記身体能力の減弱が運動協調性の低下及び／又は平衡感覚の低下である、請求項２～４のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
  6. 前記フレイルが、フレイルにおける活動量低下である、請求項１に記載の予防又は治療剤。
  7. 前記フレイルが、フレイルにおける体重減少である、請求項１に記載の予防又は治療剤。
  8. 前記フレイルが、慢性疾患に伴うフレイルである請求項１～７のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
  9. 前記慢性疾患が、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、認知症、脳心血管病、精神疾患及び早老症からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である請求項８に記載の予防又は治療剤。
  10. 前記シリコン微粒子が、水と接して水素を発生し得るシリコンを含有する微粒子である、請求項１～９のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
  11. 前記シリコンを含有する微粒子がシリコン単体を含有する微粒子である、請求項１０に記載の予防又は治療剤。
  12. 前記シリコン微粒子が、シリコン微細粒子及び／又は該シリコン微細粒子の凝集体である、請求項１～１１のいずれか１に記載の予防又は治療剤。
  13. 請求項１～１２のいずれか１に記載の予防又は治療剤を含有するフレイルの予防又は治療用医薬組成物。
  14. 請求項１～１２のいずれか１に記載の予防又は治療剤を含有するフレイルの予防又は治療用医療機器。
  15. 請求項１～１２のいずれか１に記載の予防又は治療剤を含有するフレイルの予防又は治療用の食品又は飲料。

     
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