WO2022239715A1 - 外用組成物 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to an external composition that contains a non-steroidal anti-inflammatory drug, 0.015% by weight or more of nonanoic acid vanillylamide, and 0.01% by weight or more of benzyl nicotinate and can suppress browning that occurs over time.
- Non-steroidal anti-inflammatory drugs such as loxoprofen sodium, diclofenac sodium, and indomethacin are widely used as active ingredients in topical pharmaceutical compositions.
- nonanoic acid vanillylamide is known to have effects such as imparting warmth and promoting blood circulation, and is widely used as an active ingredient in pharmaceutical compositions for external application.
- benzyl nicotinate is known to have effects such as promoting absorption and promoting blood circulation, and is widely used as an active ingredient in external pharmaceutical compositions.
- Patent Document 1 describes that an external anti-inflammatory analgesic composition containing 0.5 to 5% by weight of loxoprofen, nonanoic acid vanillylamide, and water can improve the anti-inflammatory analgesic action of loxoprofen.
- Patent Document 2 describes that an external preparation containing indomethacin and nonanoic acid vanillylamide and/or benzyl nicotinate can improve the storage stability of indomethacin.
- an object of the present invention is to suppress browning that occurs over time in an external composition containing a nonsteroidal anti-inflammatory drug, nonanoic acid vanillylamide 0.015% by weight or more, and benzyl nicotinate 0.01% by weight or more. It is to provide a formulation technology that can
- a pharmaceutical composition for external use contains a nonsteroidal anti-inflammatory drug, nonanoic acid vanillylamide 0.015% by weight or more, and benzyl nicotinate 0.01% by weight. % or more, it was found that browning that occurs over time can be effectively suppressed by containing monoterpene.
- the invention has been completed through further studies based on such findings.
- Section 1 A topical composition comprising a non-steroidal anti-inflammatory drug, nonanoic acid vanillylamide 0.015% by weight or more, benzyl nicotinate ester 0.01% by weight or more, and a monoterpene.
- Section 2. Item 2. The composition for external use according to Item 1, wherein the non-steroidal anti-inflammatory drug is at least one selected from the group consisting of loxoprofen, diclofenac, and salts thereof.
- Item 3. The composition for external use according to Item 1 or 2, wherein the monoterpene is menthol.
- the topical composition of the present invention contains a nonsteroidal anti-inflammatory drug, nonanoic acid vanillylamide 0.015% by weight or more, and benzyl nicotinate 0.01% by weight or more, and is effective against browning that occurs over time. can be effectively suppressed, has excellent formulation stability, can stably retain the ingredients during storage, and can maintain a good external shape.
- composition for external use of the present invention is characterized by containing a non-steroidal anti-inflammatory drug, 0.015% by weight or more of nonanoic acid vanillylamide, 0.01% by weight or more of benzyl nicotinate, and a monoterpene. .
- the composition for external use of the present invention is described in detail below.
- Non-steroidal anti-inflammatory drug The topical composition of the present invention contains a non-steroidal anti-inflammatory drug.
- a non-steroidal anti-inflammatory drug is a general term for anti-inflammatory drugs other than glucocorticoids.
- non-steroidal anti-inflammatory drugs used in the present invention are not particularly limited, but examples include loxoprofen, diclofenac, indomethacin, felbinac, salicylic acid, acetylsalicylic acid, aspirin, salsalate, salicylamide, ethenzamide, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, flurbiprofen, piroxicam, tiaprofenic acid, suprofen, tolmetin, aluminoprofen, benoxaprofen, benzydamine, sulindac, acemethacin, proglutamine, amfenac, mofezolac, lornoxicam, ampiroxicam, fenoprofen, tiaprofenic acid , oxaprozin, mefenamic acid, flufenamic acid, azapropazone, fenbufen, etodolac,
- non-steroidal anti-inflammatory drug may be in the form of a salt when it can be in the form of a salt.
- Non-steroidal anti-inflammatory drugs in salt form include, for example, salts of loxoprofen, salts of diclofenac, and the like.
- salts of loxoprofen include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts; Among these, alkali metal salts are preferred, and sodium salts are more preferred. Also, the salt of loxoprofen may be a hydrate.
- the salts of diclofenac include, specifically, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts; salts with ammonia; Examples thereof include salts with primary, secondary or tertiary alkylamines. Among these, alkali metal salts are preferred, and sodium salts are more preferred.
- non-steroidal anti-inflammatory drugs may be used singly or in combination of two or more.
- non-steroidal anti-inflammatory drugs loxoprofen, diclofenac, and salts thereof are preferred.
- loxoprofen and its salts are used as non-steroidal anti-inflammatory drugs, it becomes possible to more effectively suppress browning that occurs over time.
- the content of the non-steroidal anti-inflammatory drug in the topical pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately set according to the type of non-steroidal anti-inflammatory drug to be used, the efficacy to be provided, etc. 15% by weight, preferably 0.5 to 10% by weight, more preferably 0.5 to 5% by weight, still more preferably 1 to 1.5% by weight.
- Nonanoic Acid Vanillylamide contains 0.015% by weight or more of nonanoic acid vanillylamide.
- Nonanoic acid vanillylamide is a kind of capsaicinoid, and is a known component known to have effects such as imparting warmth and promoting blood circulation.
- the content of nonanoic acid vanillylamide in the topical composition of the present invention may be 0.015% by weight or more, specifically 0.015-0.3% by weight, preferably 0.015-0. 15% by weight, more preferably 0.02 to 0.15% by weight, and even more preferably 0.05 to 0.1% by weight.
- 0.02% by weight or more of nonanoic acid vanillylamide is coexisted with a nonsteroidal anti-inflammatory drug and 0.01% by weight or more of benzyl nicotinate, the browning that occurs over time tends to become more pronounced.
- browning that occurs over time can be effectively suppressed.
- the ratio of the nonsteroidal anti-inflammatory drug and nonanoic acid vanillylamide may be within a range that satisfies each content described above. and nonanoic acid vanillylamide in an amount of 0.001 to 1 part by weight, preferably 0.01 to 0.3 part by weight, more preferably 0.015 to 0.1 part by weight.
- Benzyl nicotinate The composition for external use of the present invention contains 0.01% by weight or more of benzyl nicotinate.
- Nicotinic acid benzyl ester is an ester of niacin and benzyl alcohol, and is a known component known to have effects such as promoting absorption and promoting blood circulation.
- the content of benzyl nicotinic acid in the composition for external use of the present invention may be 0.01% by weight or more, specifically 0.01-0.3% by weight, preferably 0.01-0. .1% by weight, more preferably 0.01 to 0.1% by weight, still more preferably 0.02 to 0.1% by weight, and particularly preferably 0.04 to 0.1% by weight.
- browning occurs over time. Even if the benzyl nicotinic acid ester is contained at a high content of 0.01% by weight or more, browning that occurs over time can be effectively suppressed in the product.
- the ratio of the nonsteroidal anti-inflammatory drug and benzyl nicotinate may be within a range that satisfies each content described above. 0.001 to 1 part by weight, preferably 0.005 to 0.3 part by weight, more preferably 0.008 to 0.1 part by weight of nicotinic acid benzyl ester per unit weight.
- the topical composition of the present invention contains a monoterpene in addition to the ingredients described above.
- a monoterpene in addition to the ingredients described above.
- a non-steroidal anti-inflammatory drug nonanoic acid vanillylamide 0.015% by weight or more, and nicotinate benzyl ester 0.01% by weight or more, It becomes possible to effectively suppress browning.
- a monoterpene is a known component that has a structure containing two isoprene units in its molecule and has a cooling effect.
- the type of monoterpene used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
- alcoholic monoterpenes such as menthol, thymol, geraniol, linalool, borneol, cineole, and terpineol aldehyde type monoterpenes such as citral, citronellal, perillaldehyde and safranal
- ketone type monoterpenes such as camphor, menthone, carbomenthone and ionone
- These monoterpenes may be d-, l-, or dl-forms when optical isomers are present. These monoterpenes may be used singly or in combination of two or more.
- an essential oil containing monoterpene may be used as the monoterpene.
- the essential oil containing monoterpene can be appropriately selected from known ones and used.
- Examples of essential oils containing menthol include peppermint oil, peppermint oil, and spearmint oil.
- the description about the content and ratio of monoterpene in this specification is the value converted into the amount of monoterpene contained in the said essential oil, when using the essential oil containing a monoterpene.
- menthol is preferred, and l-menthol is more preferred.
- the content of monoterpene in the composition for external use of the present invention may be appropriately set according to the type of monoterpene used. From the viewpoint of further suppressing the browning that occurs in the process, it is preferably 1 to 10% by weight, more preferably 2 to 7% by weight.
- the ratio of the nonsteroidal anti-inflammatory drug and the monoterpene may be within a range that satisfies each content described above.
- Monoterpene is 0.01 to 500 parts by weight, preferably 0.1 to 50 parts by weight, more preferably 1 to 5 parts by weight, from the viewpoint of further suppressing browning that occurs over time.
- the composition for external use of the present invention may contain a monohydric lower alcohol in addition to the components described above.
- a monohydric lower alcohol means a monohydric alcohol having 1 to 5 carbon atoms.
- the type of monohydric lower alcohol is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but examples include ethanol, n-propanol, isopropanol, and the like. Among these monohydric lower alcohols, ethanol is preferred.
- the topical pharmaceutical composition of the present invention contains a monohydric lower alcohol
- the content is not particularly limited, but is, for example, 0.1 to 90% by weight, preferably 25 to 80% by weight, more preferably 50% by weight. ⁇ 80% by weight.
- composition for external use of the present invention may further contain water.
- the content is not particularly limited, but is, for example, 0.1 to 80% by weight, preferably 1 to 50% by weight, more preferably 10 to 40% by weight. %, more preferably 15 to 30% by weight.
- composition for external use of the present invention may contain other commonly used additives, if necessary, in addition to the components described above.
- additives include surfactants, vegetable oils, animal oils, mineral oils, fatty acid alkyl esters, fatty acids, polyhydric alcohols, higher alcohols, pH adjusters, buffers, solubilizers, preservatives and preservatives. , antioxidants, stabilizers, perfumes, and the like.
- the content thereof may be appropriately set according to the type of additive used.
- the external composition of the present invention may contain pharmacological ingredients in addition to the ingredients described above.
- pharmacological components include antihistamines, local anesthetics, moisturizing agents, bactericidal agents, antibacterial agents, antipruritic agents, skin protective agents, blood circulation promoting components, and vitamins. These pharmacological ingredients may be used singly or in combination of two or more. When these pharmacological ingredients are contained in the composition for external use of the present invention, the concentration thereof may be appropriately set according to the type of the pharmacological ingredient to be used, the expected effects, and the like.
- composition for external use of the present invention is not particularly limited as long as it is a dosage form that can be applied transdermally, and may be either liquid or semi-solid (gel, ointment, paste). However, it is preferably liquid.
- formulation forms of the composition for external use of the present invention include liquids, creams, lotions, gels, emulsions, aerosols, and the like.
- preferred are liquids, creams, lotions, gels and emulsions.
- Preparation into these formulations can be carried out according to known methods described in the Japanese Pharmacopoeia, 17th Edition, General Rules for Formulations, etc., by using additives suitable for the formulations.
- Test Example 1 Evaluation of topical composition containing loxoprofen sodium hydrate A topical composition (liquid formulation) having the composition shown in Tables 1 and 2 was prepared. All of the external compositions obtained had a colorless and transparent appearance immediately after preparation. The resulting composition for external use was filled in a transparent glass bottle and stored in a dark place at 50° C. and a relative humidity of 60% RH for 2 months. The external appearance of the composition for external use after storage was visually observed, and the degree of browning was evaluated according to the following criteria. ⁇ Criteria for determining degree of browning> A: Colorless and transparent without browning. Good: Slight browning is observed, but it is at a practically acceptable level. ⁇ : Slight browning is observed. x: Obvious browning is observed. XX: Remarkable browning is observed, exhibiting dark brown color.
- Results are shown in Tables 1 and 2.
- browning occurs when 0.015% by weight or more of nonanoic acid vanillylamide is contained together with loxoprofen sodium hydrate, and further browning occurs when the content of nonanoic acid vanillylamide is 0.02% by weight or more. rice field.
- Test Example 2 Evaluation of topical composition containing diclofenac sodium A topical composition (liquid formulation) having the composition shown in Tables 3 and 4 was prepared. All of the external compositions obtained had a colorless and transparent appearance immediately after preparation. The degree of browning of the resulting composition for external use after storage was evaluated in the same manner as in Test Example 1 above.
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Abstract
【課題】本発明の目的は、非ステロイド性抗炎症薬、ノナン酸バニリルアミド０．０１５重量％以上、及びニコチン酸ベンジルエステル０．０１重量％以上を含む外用組成物において、経時的に生じる褐変を抑制できる製剤技術を提供することである。
【解決手段】外用医薬組成物において、非ステロイド性抗炎症薬、ノナン酸バニリルアミド０．０１５重量％以上、及びニコチン酸ベンジルエステル０．０１重量％以上と共に、モノテルペンを含有させることにより、経時的に生じる褐変を効果的に抑制できる。
Description
本発明は、非ステロイド性抗炎症薬、ノナン酸バニリルアミド０．０１５重量％以上、及びニコチン酸ベンジルエステル０．０１重量％以上を含み、経時的に生じる褐変を抑制できる外用組成物に関する。
ロキソプロフェンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン等に代表される非ステロイド性抗炎症薬は、外用医薬組成物の有効成分として広く使用されている。また、ノナン酸バニリルアミドは、温感付与、血行促進等の効能が知られており、外用医薬組成物の有効成分として広く使用されている。更に、ニコチン酸ベンジルエステルは、吸収促進、血行促進等の効能が知られており、外用医薬組成物の有効成分として広く使用されている。
従来、非ステロイド性抗炎症薬、ノナン酸バニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル等を有効成分として配合した外用組成物の処方が種々提案されている。例えば、特許文献１には、ロキソプロフェン０．５～５重量％、ノナン酸バニリルアミド、及び水を含有する外用消炎鎮痛剤組成物は、ロキソプロフェンの消炎鎮痛作用を向上させ得ることが記載されている。また、特許文献２には、インドメタシンと、ノナン酸バニリルアミド及び／又はニコチン酸ベンジルエステルとを含む外用剤は、インドメタシンの保存安定性を向上させ得ることが記載されている。
本発明者は、非ステロイド性抗炎症薬、ノナン酸バニリルアミド、及びニコチン酸ベンジルエステルを含む外用組成物において、ノナン酸バニリルアミド及びニコチン酸ベンジルエステルの効能を効果的に発揮させるべく、これら両成分の含有量を高めた処方について検討を進めた。その結果、非ステロイド性抗炎症薬と共に、ノナン酸バニリルアミド０．０１５重量％以上を共存させると、経時的な褐変が生じることを知得した。更に、非ステロイド性抗炎症薬と共に、ノナン酸バニリルアミド０．０１５重量％以上及びニコチン酸ベンジルエステル０．０１重量％以上を共存させると、経時的に生じる褐変が顕著になることを知得した。
そこで、本発明の目的は、非ステロイド性抗炎症薬、ノナン酸バニリルアミド０．０１５重量％以上、及びニコチン酸ベンジルエステル０．０１重量％以上を含む外用組成物において、経時的に生じる褐変を抑制できる製剤技術を提供することである。
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、外用医薬組成物において、非ステロイド性抗炎症薬、ノナン酸バニリルアミド０．０１５重量％以上、及びニコチン酸ベンジルエステル０．０１重量％以上と共に、モノテルペンを含有させることにより、経時的に生じる褐変を効果的に抑制できることを見出した。発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． 非ステロイド性抗炎症薬、ノナン酸バニリルアミド０．０１５重量％以上、ニコチン酸ベンジルエステル０．０１重量％以上、及びモノテルペンを含有する、外用組成物。
項２． 前記非ステロイド性抗炎症薬が、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１に記載の外用組成物。
項３． 前記モノテルペンが、メントールである、項１又は２に記載の外用組成物。
項４． 液剤、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、又は乳液剤である、項１～３のいずれかに記載の外用組成物。
項１． 非ステロイド性抗炎症薬、ノナン酸バニリルアミド０．０１５重量％以上、ニコチン酸ベンジルエステル０．０１重量％以上、及びモノテルペンを含有する、外用組成物。
項２． 前記非ステロイド性抗炎症薬が、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１に記載の外用組成物。
項３． 前記モノテルペンが、メントールである、項１又は２に記載の外用組成物。
項４． 液剤、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、又は乳液剤である、項１～３のいずれかに記載の外用組成物。
本発明の外用組成物は、非ステロイド性抗炎症薬、ノナン酸バニリルアミド０．０１５重量％以上、及びニコチン酸ベンジルエステル０．０１重量％以上を含んでいながらも、経時的に生じる褐変を効果的に抑制でき、優れた製剤安定性を備え、保存中に含有成分を安定に保持し、良好な外観形状を維持することができる。
１．外用組成物
本発明の外用組成物は、非ステロイド性抗炎症薬、ノナン酸バニリルアミド０．０１５重量％以上、ニコチン酸ベンジルエステル０．０１重量％以上、及びモノテルペンを含有することを特徴とする。以下、本発明の外用組成物について詳述する。
本発明の外用組成物は、非ステロイド性抗炎症薬、ノナン酸バニリルアミド０．０１５重量％以上、ニコチン酸ベンジルエステル０．０１重量％以上、及びモノテルペンを含有することを特徴とする。以下、本発明の外用組成物について詳述する。
［非ステロイド性抗炎症薬］
本発明の外用組成物は、非ステロイド性抗炎症薬を含有する。非ステロイド性抗炎症薬とは、グルココルチコイド以外の抗炎症薬の総称である。
本発明の外用組成物は、非ステロイド性抗炎症薬を含有する。非ステロイド性抗炎症薬とは、グルココルチコイド以外の抗炎症薬の総称である。
本発明で使用される非ステロイド性抗炎症薬の種類については、特に制限されないが、例えば、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、フェルビナク、サリチル酸、アセチルサリチル酸、アスピリン、サルサラート、サリチルアミド、エテンザミド、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、チアプロフェン酸、スプロフェン、トルメチン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、スリンダク、アセメタシン、プログルメタシン、アンフェナク、モフェゾラク、ロルノキシカム、アンピロキシカム、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、メフェナム酸、フルフェナム酸、アザプロパゾン、フェンブフェン、エトドラク、ロフェコキシブ、ジフルニサル、ゾメピラク、セレコキシブ、ザルトプロフェン、ケトロラック、ニメスリド、アセクロフェナクが挙げられる。
また、非ステロイド性抗炎症薬は、塩の形態をとり得る場合には、塩の形態であってもよい。塩の形態の非ステロイド性抗炎症薬としては、例えば、ロキソプロフェンの塩、ジクロフェナクの塩等が挙げられる。
ロキソプロフェンの塩としては、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。これらの中でも、好ましくはアルカリ金属塩、更に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。また、ロキソプロフェンの塩は、水和物であってもよい。
また、ジクロフェナクの塩としては、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニアとの塩；ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等の第１級、第２級若しくは第３級のアルキルアミンとの塩等が挙げられる。これらの中でも、好ましくはアルカリ金属塩、更に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。
これらの非ステロイド性抗炎症薬は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
これらの非ステロイド性抗炎症薬の中でも、好ましくは、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、及びこれらの塩が挙げられる。とりわけ、非ステロイド性抗炎症薬として、ロキソプロフェン及びその塩を使用した場合には、経時的に生じる褐変をより一層効果的に抑制することが可能になる。
本発明の外用医薬組成物における非ステロイド性抗炎症薬の含有量は、使用する非ステロイド性抗炎症薬の種類、備えさせるべき薬効等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．１～１５重量％、好ましくは０．５～１０重量％、より好ましくは０．５～５重量％、更に好ましくは１～１．５重量％が挙げられる。
［ノナン酸バニリルアミド］
本発明の外用組成物は、ノナン酸バニリルアミドを０．０１５重量％以上含有する。ノナン酸バニリルアミドは、カプサイシノイドの一種であり、温感付与、血行促進等の効能が知られている公知の成分である。
本発明の外用組成物は、ノナン酸バニリルアミドを０．０１５重量％以上含有する。ノナン酸バニリルアミドは、カプサイシノイドの一種であり、温感付与、血行促進等の効能が知られている公知の成分である。
本発明の外用組成物におけるノナン酸バニリルアミドの含有量は、０．０１５重量％以上であればよいが、具体的には、０．０１５～０．３重量％、好ましくは０．０１５～０．１５重量％、より好ましくは０．０２～０．１５重量％、更に好ましくは０．０５～０．１重量％が挙げられる。非ステロイド性抗炎症薬及びニコチン酸ベンジルエステル０．０１重量％以上と共に、ノナン酸バニリルアミド０．０２重量％以上を共存させると、経時的に生じる褐変が顕著になる傾向が現れるが、本発明の外用組成物では、ノナン酸バニリルアミド０．０２重量％以上含まれていても、経時的に生じる褐変を効果的に抑制することができる。
本発明の外用組成物において、非ステロイド性抗炎症薬とノナン酸バニリルアミドの比率については、前述する各含有量を充足する範囲であればよいが、例えば、非ステロイド性抗炎症薬１重量部当たり、ノナン酸バニリルアミドが０．００１～１重量部、好ましくは０．０１～０．３重量部、より好ましくは０．０１５～０．１重量部が挙げられる。
［ニコチン酸ベンジルエステル］
本発明の外用組成物は、ニコチン酸ベンジルエステルを０．０１重量％以上含有する。ニコチン酸ベンジルエステルは、ナイアシンとベンジルアルコールとのエステルであり、吸収促進、血行促進等の効能が知られている公知の成分である。
本発明の外用組成物は、ニコチン酸ベンジルエステルを０．０１重量％以上含有する。ニコチン酸ベンジルエステルは、ナイアシンとベンジルアルコールとのエステルであり、吸収促進、血行促進等の効能が知られている公知の成分である。
本発明の外用組成物におけるニコチン酸ベンジルエステルの含有量は、０．０１重量％以上であればよいが、具体的には、０．０１～０．３重量％、好ましくは０．０１～０．１重量％、より好ましくは０．０１～０．１重量％、更に好ましくは０．０２～０．１重量％、特に好ましくは０．０４～０．１重量％が挙げられる。従来技術では、非ステロイド性抗炎症薬及びノナン酸バニリルアミド０．０１５重量％以上と共に、ニコチン酸ベンジルエステル０．０１重量％以上を共存させると、経時的に褐変が生じるが、本発明の外用組成物では、ニコチン酸ベンジルエステルが０．０１重量％以上の高含有量で含まれていても、経時的に生じる褐変を効果的に抑制することができる。
本発明の外用組成物において、非ステロイド性抗炎症薬とニコチン酸ベンジルエステルの比率については、前述する各含有量を充足する範囲であればよいが、例えば、非ステロイド性抗炎症薬１重量部当たり、ニコチン酸ベンジルエステルが０．００１～１重量部、好ましくは０．００５～０．３重量部、より好ましくは０．００８～０．１重量部が挙げられる。
［モノテルペン］
本発明の外用組成物は、前述する成分に加えて、モノテルペンを含む。本発明の医薬組成物では、非ステロイド性抗炎症薬、ノナン酸バニリルアミド０．０１５重量％以上、及びニコチン酸ベンジルエステル０．０１重量％以上と共に、モノテルペンを含有させることにより、経時的に生じる褐変を効果的に抑制することが可能になる。
本発明の外用組成物は、前述する成分に加えて、モノテルペンを含む。本発明の医薬組成物では、非ステロイド性抗炎症薬、ノナン酸バニリルアミド０．０１５重量％以上、及びニコチン酸ベンジルエステル０．０１重量％以上と共に、モノテルペンを含有させることにより、経時的に生じる褐変を効果的に抑制することが可能になる。
モノテルペンとは、分子内にイソプレン単位が２個含まれる構造を有し、清涼化作用等を有する公知の成分である。本発明で使用されるモノテルペンの種類については、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、例えば、メントール、チモール、ゲラニオール、リナロール、ボルネオール、シネオール、テルピネオール等のアルコール系モノテルペン；シトラール、シトロネラール、ペリルアルデヒド、サフラナール等のアルデヒド系モノテルペン；カンフル、メントン、カルボメントン、ヨノン等のケトン系モノテルペン等が挙げられる。これらのモノテルペンは、光学異性体が存在する場合には、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよい。これらのモノテルペンは、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
また、本発明では、モノテルペンとして、モノテルペンを含む精油を使用してもよい。モノテルペンを含む精油は、公知のものから適宜選択して使用することができるが、例えば、メントールを含む精油としては、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油等が挙げられる。なお、本明細書におけるモノテルペンの含有量や比率に関する記載は、モノテルペンを含む精油を使用する場合は、当該精油に含まれるモノテルペン量に換算した値である。
これらのモノテルペンの中でも、好ましくはメントール、より好ましくはｌ－メントールが挙げられる。
本発明の外用組成物におけるモノテルペンの含有量については、使用するモノテルペンの種類等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、モノテルペンの総量で、０．１～１５重量％、経時的に生じる褐変をより一層抑制させる観点から、好ましくは１～１０重量％、より好ましくは２～７重量％が挙げられる。
本発明の外用組成物において、非ステロイド性抗炎症薬とモノテルペンの比率については、前述する各含有量を充足する範囲であればよいが、例えば、非ステロイド性抗炎症薬１重量部当たり、モノテルペンが０．０１～５００重量部、経時的に生じる褐変をより一層抑制させる観点から、好ましくは０．１～５０重量部、より好ましくは１～５重量部が挙げられる。
［１価低級アルコール］
本発明の外用組成物は、前述する成分に加えて、１価低級アルコールを含んでいてもよい。本発明において、１価低級アルコールとは炭素数１～５の１価アルコールを指す。
本発明の外用組成物は、前述する成分に加えて、１価低級アルコールを含んでいてもよい。本発明において、１価低級アルコールとは炭素数１～５の１価アルコールを指す。
１価低級アルコールの種類については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール等が挙げられる。これらの１価低級アルコールの中でも、好ましくはエタノールが挙げられる。
本発明の外用医薬組成物に１価低級アルコールを含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、０．１～９０重量％、好ましくは２５～８０重量％、より好ましくは５０～８０重量％が挙げられる。
［水］
本発明の外用組成物は、更に水を含んでいてもよい。本発明の外用医薬組成物に水を含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、０．１～８０重量％、好ましくは１～５０重量％、より好ましくは１０～４０重量％、更に好ましくは１５～３０重量％が挙げられる。
本発明の外用組成物は、更に水を含んでいてもよい。本発明の外用医薬組成物に水を含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、０．１～８０重量％、好ましくは１～５０重量％、より好ましくは１０～４０重量％、更に好ましくは１５～３０重量％が挙げられる。
[その他の成分]
本発明の外用組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、通常使用される他の添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤としては、例えば、界面活性剤、植物油、動物油、鉱物油、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸、多価アルコール、高級アルコール、ｐＨ調節剤、緩衝剤、可溶化剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、香料等が挙げられる。本発明の外用組成物において、これらの添加剤を含有させる場合、その含有量については、使用する添加剤の種類等に応じて適宜設定すればよい。
本発明の外用組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、通常使用される他の添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤としては、例えば、界面活性剤、植物油、動物油、鉱物油、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸、多価アルコール、高級アルコール、ｐＨ調節剤、緩衝剤、可溶化剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、香料等が挙げられる。本発明の外用組成物において、これらの添加剤を含有させる場合、その含有量については、使用する添加剤の種類等に応じて適宜設定すればよい。
また、本発明の外用組成物は、前述する成分の他に、薬理成分が含まれていてもよい。このような薬理成分としては、例えば、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、保湿剤、殺菌剤、抗菌剤、鎮痒剤、皮膚保護剤、血行促進成分、ビタミン類等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、本発明の外用組成物において、これらの薬理成分を含有させる場合、その濃度については、使用する薬理成分の種類、期待する効果等に応じて適宜設定すればよい。
［製剤形態］
本発明の外用組成物は、経皮適用できる剤型である限り、その製剤形態については、特に制限されず、液状又は半固形状（ゲル状、軟膏状、ペースト状）いずれであってもよいが、好ましくは液状が挙げられる。
本発明の外用組成物は、経皮適用できる剤型である限り、その製剤形態については、特に制限されず、液状又は半固形状（ゲル状、軟膏状、ペースト状）いずれであってもよいが、好ましくは液状が挙げられる。
また、本発明の外用組成物の製剤形態として、具体的には、液剤、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、乳液剤、エアゾール剤等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは液剤、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、乳液剤が挙げられる。これらの製剤形態への調製は、第十七改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に従って、製剤形態に応じた添加剤を用いて製剤化することにより行うことができる。
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
試験例１：ロキソプロフェンナトリウム水和物を含む外用組成物の評価
表１及び２に示す組成の外用組成物（液剤）を調製した。得られた外用組成物は、いずれも、調製直後は無色透明の外観を呈していた。得られた外用組成物を透明ガラス瓶に充填して、５０℃、相対湿度６０％ＲＨの暗所に２カ月間保存した。保存後の外用組成物の外観を目視にて観察し、以下の判定基準に従って褐変の程度を評価した。
＜褐変の程度の判定基準＞
◎ ：褐変が認められず、無色透明である。
〇 ：ごく僅かに褐変が認められるが、実用上は問題ないレベルである。
△ ：やや褐変が認められる。
× ：明らかな褐変が認められる。
××：顕著な褐変が認められ、濃い褐色を呈している。
表１及び２に示す組成の外用組成物（液剤）を調製した。得られた外用組成物は、いずれも、調製直後は無色透明の外観を呈していた。得られた外用組成物を透明ガラス瓶に充填して、５０℃、相対湿度６０％ＲＨの暗所に２カ月間保存した。保存後の外用組成物の外観を目視にて観察し、以下の判定基準に従って褐変の程度を評価した。
＜褐変の程度の判定基準＞
◎ ：褐変が認められず、無色透明である。
〇 ：ごく僅かに褐変が認められるが、実用上は問題ないレベルである。
△ ：やや褐変が認められる。
× ：明らかな褐変が認められる。
××：顕著な褐変が認められ、濃い褐色を呈している。
結果を表１及び２に示す。ノナン酸バニリルアミド０．０１重量％を単独で含む場合には、保存後に褐変がやや認められた（参考例１）。また、ロキソプロフェンナトリウム水和物とノナン酸バニリルアミド０．０１重量％を含む場合には、保存後には褐変は殆ど認められなかった（参考例２）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物と共に、ノナン酸バニリルアミドを０．０１５重量％以上を含む場合には褐変が生じ、ノナン酸バニリルアミドの含有量を０．０２重量％以上を含む場合には更に褐変が生じた。更にニコチン酸ベンジルエステルを０．０１重量％以上含有させた場合には、褐変が顕著になっていた（比較例１～７）。これに対して、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ノナン酸バニリルアミド０．０１５重量％以上、及びニコチン酸ベンジルエステル０．０１重量％以上と共にｌ－メントールを含有させた場合には、褐変を十分に抑制できており、保存後でも無色透明な外観を維持できていた。また、実施例１～１２のｌ－メントールの含有量を６重量％に変更した場合においても、実施例１～１２と同様に褐変を十分に抑制できており、保存後でも無色透明な外観を維持できていた。
試験例２：ジクロフェナクナトリウムを含む外用組成物の評価
表３及び４に示す組成の外用組成物（液剤）を調製した。得られた外用組成物は、いずれも、調製直後は無色透明の外観を呈していた。得られた外用組成物の保存後の褐変の程度を前記試験例１と同様の方法で評価した。
表３及び４に示す組成の外用組成物（液剤）を調製した。得られた外用組成物は、いずれも、調製直後は無色透明の外観を呈していた。得られた外用組成物の保存後の褐変の程度を前記試験例１と同様の方法で評価した。
結果を表３及び４に示す。非ステロイド性抗炎症薬としてジクロフェナクナトリウムを使用した場合であっても、ノナン酸バニリルアミドを０．０１５重量％以上を含む場合には褐変が生じ、ノナン酸バニリルアミドの含有量が０．０２重量％以上を含む場合には更に褐変が生じた。更にニコチン酸ベンジルエステル０．０１重量％以上を共存させた場合には著しい褐変が認められたが（比較例８～１４）、これらの成分に加えてｌ－メントールを含有させることにより、褐変を抑制でき、保存後でも実用上問題ない程度の外観を維持できていた（実施例１３～２４）。また、実施例１３～２４のｌ－メントールの含有量を６重量％に変更した場合においては、実施例１３～２４と比較して顕著に褐変を抑制できており、保存後でも無色透明な外観を維持できていた。
Claims (4)
- 非ステロイド性抗炎症薬、ノナン酸バニリルアミド０．０１５重量％以上、ニコチン酸ベンジルエステル０．０１重量％以上、及びモノテルペンを含有する、外用組成物。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬が、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の外用組成物。
- 前記モノテルペンが、メントールである、請求項１又は２に記載の外用組成物。
- 液剤、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、又は乳液剤である、請求項１～３のいずれかに記載の外用組成物。
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