WO2020237999A1 - 含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂及制备方法 - Google Patents

含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂及制备方法 Download PDF

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潘静
高敬雨
李蕾
马燕侠
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    • B01J13/12—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution
    • B01J13/125—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution by evaporation of the solvent

Definitions

  • abamectin In general products combined with abamectin and fluopyram, abamectin is prone to failure in the external environment such as sunlight, soil pH, etc., and it is prone to agglomeration and solidification, which makes it difficult to store and is harmful to crops. The control effect is poor; at the same time, the general abamectin and fluopyram preparations contain a lot of organic solvents, which pollute the environment.
  • the abamectin is prone to failure, the preparation is prone to agglomeration and solidification and contains organic solvents to pollute the environment.
  • the microcapsule suspension-suspension agent has good storage stability and long lasting period, can effectively reduce the frequency of application, reduce the dosage, and does not contain organic Solvent has little environmental pollution.
  • the weight ratio of the abamectin microcapsule suspension to the fluopyram suspension in step d is 1: (0.1-10).
  • the above-mentioned polymer wall material is selected as the encapsulating material.
  • the above-mentioned polymer wall materials are all polymers, which can directly interact with emulsifiers under high-speed shear conditions to form microcapsules and wrap them on the surface of abamectin.
  • the weight ratio of the oil phase material to the water phase material is 1: (1 to 2).
  • the microcapsules formed by the polymer wall material in the oil phase material and the emulsifier in the water phase material under high-speed shear are more stable, which helps to better protect the abamectin It is not affected by the external environment and at the same time facilitates the release of the abamectin drug from the microcapsule suspension, and prevents the microcapsule from affecting the efficacy of the abamectin.
  • the weight ratio of the abamectin microcapsule suspension, the first dispersant, the first thickener and the first antifreeze in step c can be 1: (0.02-0.05): (0.001-0.003) : (0.05 ⁇ 0.1); wherein, the first dispersant may include one or more of polycarboxylate, EO-PO block copolymer and fatty alcohol polyoxyethylene ether; the first thickening The agent may include one or more of aluminum magnesium silicate, xanthan gum, and white carbon black; the first antifreeze may include one or more of ethylene glycol, 1,2-propanediol, and glycerol. kind.
  • the above-mentioned preferred proportions and types of additives can further improve the stability of the abamectin microcapsule suspension, so that the microcapsules can better protect the abamectin and prevent the abamectin from becoming invalid due to external conditions. .
  • the stability of the microcapsules prevents the avermectin from being damaged due to the sedimentation during the storage period, and better ensures that the avermectin continues to exert its efficacy. At the same time, it can also increase the stability of the abamectin ⁇ fluopyram microcapsule suspension-suspension agent prepared by the preparation method of the present disclosure, prolong the storage period, ensure better efficacy, and reduce the dosage and frequency of medication. protect environment.
  • the weight ratio of the abamectin ⁇ fluopyram microcapsule suspension-suspending agent, the second dispersant, the second antifreeze and the pH regulator is 1:(0.05 ⁇ 0.1):(0.05 ⁇ 0.1 ): (0.005 ⁇ 0.01);
  • the second dispersant includes dodecylbenzene sulfonate, methylene dinaphthalene sulfonate, 1-methylnaphthalenesulfonate sodium formaldehyde condensate, benzyl naphthalenesulfonic acid Formaldehyde condensate, lignosulfonate, desugared sodium lignosulfonate, desugared condensed lignosulfonate, sodium succinate sulfonate, open powder, polycarboxylate, EO-PO block copolymer One or more of nonylphenol polyoxyethylene ether and fatty alcohol polyoxyethylene ether;
  • the second antifreeze includes one or more of ethylene glycol, 1,
  • abamectin microcapsule suspension and fluopyram suspension were mixed uniformly to prepare abamectin ⁇ fluopyram microcapsule suspension-suspension, wherein the abamectin microcapsule suspension and fluopyram suspension
  • the weight ratio of the pyrazoxamide suspension is 1:1;
  • microcapsule suspension-suspension agent containing abamectin and fluopyram was prepared by the interfacial polymerization method, as follows:
  • step 2) The product obtained in step 2) is uniformly mixed with polycarboxylate, xanthan gum and ethylene glycol to prepare abamectin microcapsule suspension, wherein abamectin suspension, polycarboxylate, yellow
  • the weight ratio of raw gum and ethylene glycol is 1:0.03:0.002:0.05;
  • abamectin ⁇ fluopyram microcapsule suspension-suspending agent was mixed with sodium lauryl sulfate, ethylene glycol and ethylenediamine to prepare abamectin ⁇ fluopyram microcapsules with a pH of 7.5 Capsule suspension-suspension agent, wherein the weight ratio of abamectin ⁇ fluopyram microcapsule suspension-suspension agent, sodium lauryl sulfate, ethylene glycol and ethylenediamine is 1:0.07:0.07:0.01.
  • Example 3 The test results of Example 1 and Comparative Example 3 show that the microcapsule suspension-suspension containing abamectin and fluopyram prepared by the preparation method provided in the present disclosure has a longer duration than emulsifiable concentrates ;
  • the present disclosure uses polymer wall materials and emulsifiers to form microcapsules to encapsulate abamectin, so as to prevent abamectin from being directly exposed to the external environment such as sunlight, soil pH and other conditions in actual use and fail, and effectively prolong the abamectin
  • the abamectin ⁇ fluopyram microcapsule suspension-suspension containing abamectin and fluopyram is formed to increase the storage stability of the preparation Effectively prolong the shelf life of the formulation and increase the duration of the formulation, which can effectively reduce the frequency of application and reduce the dosage; and the organic solvent in the formulation is removed during the preparation process, which can reduce the environmental pollution caused by the application of pesticides.

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Abstract

本公开涉及一种含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂及其制备方法，该方法包括：a、将油相物料与水相物料混合，得O/W型乳液；b、除去所述O/W型乳液中的有机溶剂，得阿维菌素微囊悬浮液；c、将所述阿维菌素微囊悬浮液与第一分散剂、第一增稠剂和第一防冻剂混合，得阿维菌素微囊悬浮剂；d、将所述阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液混合，得阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂。本公开提供的制备方法制备的含阿维菌素和氟吡菌酰胺的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，贮藏稳定性好、持效期长，可以有效减少施药次数，降低用药量，且不含有机溶剂，对环境污染小。

Description

含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂及制备方法
交叉引用
本发明要求在中国专利局提交的、申请号为201910458772.2、发明名称为“含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂及制备方法”的中国专利申请的优先权，该申请的全部内容通过引用结合在本发明中。
技术领域
本公开涉及农药制备技术领域，具体地，涉及一种含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂及制备方法。
背景技术
阿维菌素是一种被广泛使用的农用或兽用杀虫、杀螨、杀线虫剂，是由日本北里大学大村智等和美国Merck公司首先开发的一类具有杀菌、杀虫、杀螨、杀线虫活性的十六元大环内酯化合物，由链霉菌中阿维链霉菌发酵产生。
氟吡菌酰胺是新一代的优秀杀线虫剂，还可作为广谱杀菌剂、种子处理剂、农产品仓储保鲜剂等使用。氟吡菌酰胺用作杀线虫剂时，作用于线粒体呼吸电子传递链上的复合体Ⅱ，它是首个被发现作用于该靶点的杀线虫剂，亦是首个被发现对使用者和环境低毒的杀线虫剂，未来有希望成为线虫防治战略中的支柱产品。
一般的阿维菌素和氟吡菌酰胺联用的产品中，阿维菌素易在外界环境如日照、土壤酸碱度等作用下失效，而且容易发生团聚、凝固现象，导致不易储存，对农作物虫害的防治效果差；同时一般的阿维菌素和氟吡菌酰胺制剂中含有大量有机溶剂，污染环境。
发明内容
为了克服现有阿维菌素和氟吡菌酰胺联用的产品中，阿维菌素易失效、制剂易发生团聚凝固且含有有机溶剂污染环境的问题，本公开提供了一种含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂及其制备方法，该微囊悬浮-悬浮剂贮藏稳定性好、持效期长，可以有效减少施药次数，降低用药量，且不含有机溶剂，对环境污染小。
为了实现上述目的，本公开提供了一种含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂的制备方法，该方法包括：
a、将油相物料与水相物料混合，得O/W型乳液；其中，所述油相物料与水相物料的重量比为1：(0.5～5)，所述油相物料中含有阿维菌素、有机溶剂和高分子壁材，所述水相物料中含有水和乳化剂；b、除去所述O/W型乳液中的有机溶剂，得阿维菌素微囊悬浮液；c、将所述阿维菌素微囊悬浮液与第一分散剂、第一增稠剂和第一防冻剂混合，得阿维菌素微囊悬浮剂；d、将所述阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液混合，得阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂。
可选地，步骤a所述油相物料中阿维菌素、有机溶剂和高分子壁材的重量比为1：(1～20)：(0.05～0.5)；其中，所述有机溶剂包括石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、环己烷、正己烷、四氯化碳和二氯乙烷中的一种或多种；所述高分子壁材包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸亚丙酯、聚乳酸、聚丁二酸丁二醇酯、乙基纤维素、聚羟基烷酸酯、β-环糊精和聚苯乙烯中的一种或多种。
可选地，步骤a所述油相物料中阿维菌素、有机溶剂和高分子壁材的重量比为1：(5～10)：(0.1～0.2)；其中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的一种或多种；所述高分子壁材包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸亚丙酯和聚乳酸中的一种或多种。
可选地，步骤a所述水相物料中水和乳化剂的重量比为1：(0.05～0.2)；其中，所述乳化剂包括聚乙烯醇、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、苯乙烯-马来酸酐共聚物、脂肪醇聚氧乙烯醚、蓖麻油聚氧乙烯醚、嵌段聚醚、烷基酚聚氧乙烯醚、失水山梨醇聚氧乙烯聚氧丙烯醚、失水山梨醇单硬脂酸酯聚氧乙烯醚、月桂醇硫酸钠、聚羧酸盐和萘磺酸盐中的一种或多种。
可选地，步骤b中除去所述O/W型乳液中的有机溶剂包括：
将所述O/W型乳液搅拌加热，挥发除去有机溶剂，其中，所述搅拌加热的条件为：加热温度为30～90℃，搅拌速度为200～300转/分钟，搅拌加热的时间为1～4小时。
可选地，步骤c中所述阿维菌素微囊悬浮液、第一分散剂、第一增稠剂和第一防冻剂的重量比为1：(0.01～0.1)：(0.001～0.005)：(0.01～0.1)；其中，所述第一分散剂包括十二烷基苯磺酸盐、亚甲基 双萘磺酸盐、1-甲基萘磺酸钠甲醛缩合物、苄基萘磺酸甲醛缩合物、木质素磺酸盐、脱糖木质素磺酸钠、脱糖缩合木质素磺酸盐、丁二酸酯磺酸钠、拉开粉、聚羧酸盐、EO-PO嵌段共聚物、壬基酚聚氧乙烯醚和脂肪醇聚氧乙烯醚中的一种或多种；所述第一增稠剂包括硅酸铝镁、黄原胶、聚乙二醇、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、膨润土和白炭黑中的一种或多种；所述第一防冻剂包括乙二醇、1，2-丙二醇、丙三醇和尿素中的一种或多种。
可选地，步骤d中所述阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液的重量比为1：(0.1～10)。
可选地，步骤d中还包括将所述阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂与第二分散剂、第二防冻剂和PH调节剂混合的步骤；所述阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂、第二分散剂、第二防冻剂和PH调节剂的重量比为1：(0.02～2)：(0.02～2)：(0.0001～0.02)。
可选地，所述阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂、第二分散剂、第二防冻剂和PH调节剂的重量比为1：(0.05～0.1)：(0.05～0.1)：(0.005～0.01)；所述第二分散剂包括十二烷基苯磺酸盐、亚甲基双萘磺酸盐、1-甲基萘磺酸钠甲醛缩合物、苄基萘磺酸甲醛缩合物、木质素磺酸盐、脱糖木质素磺酸钠、脱糖缩合木质素磺酸盐、丁二酸酯磺酸钠、拉开粉、聚羧酸盐、EO-PO嵌段共聚物、壬基酚聚氧乙烯醚和脂肪醇聚氧乙烯醚中的一种或多种；所述第二防冻剂包括乙二醇、1，2-丙二醇、丙三醇和尿素中的一种或多种；所述PH调节剂包括盐酸、冰醋酸、氯化铵、乙二胺、三乙胺、三乙醇胺和氢氧化钠中的一种或多种，所述PH调节剂调节所述阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂的PH值为5.5～8.5。
本公开还提供了一种含阿维菌素和氟吡菌酰胺的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，该微囊悬浮-悬浮剂由上述制备方法制备得到。
通过上述技术方案，本公开利用高分子壁材和乳化剂形成微胶囊将阿维菌素包裹，避免在实际使用中阿维菌素直接暴露在外界环境如日照、土壤酸碱度等条件下而失效，有效延长阿维菌素的持效期；同时，通过加入适当、适量的助剂，形成含阿维菌素和氟吡菌酰胺的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，增加制剂贮藏稳定性，有效延长制剂的贮藏期限，增加制剂持效期，可以有效减少施药次数，降低用药 量；而且在制备过程中除去制剂中的有机溶剂，可以减小施用农药对环境造成的污染。本公开提供的制备方法制备的含阿维菌素和氟吡菌酰胺的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，贮藏稳定性好、持效期长，可以有效减少施药次数，降低用药量，且不含有机溶剂，对环境污染小。
本公开的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本公开的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本公开，并不用于限制本公开。
本公开第一方面：提供了一种含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂的制备方法，该方法包括：
a、将油相物料与水相物料混合，得O/W型乳液；其中，所述油相物料与水相物料的重量比为1：(0.5～5)，所述油相物料中含有阿维菌素、有机溶剂和高分子壁材，所述水相物料中含有水和乳化剂；b、除去所述O/W型乳液中的有机溶剂，得阿维菌素微囊悬浮液；c、将所述阿维菌素微囊悬浮液与第一分散剂、第一增稠剂和第一防冻剂混合，得阿维菌素微囊悬浮剂；d、将所述阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液混合，得阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂。
在上述技术方案中，将油相物料与水相物料混合的方法，可以是本领域的一般方法，本公开对其没有特殊限制，示例性地，可以10000～30000转/分钟的转速对混合液进行高速剪切，剪切时间为1～15min，以使油相物料中的高分子壁材与水相物料中的乳化剂充分混合，并形成大小均匀的微胶囊包裹阿维菌素，避免在实际使用中阿维菌素直接暴露在外界环境如日照、土壤酸碱度等条件下而失效，有效延长阿维菌素的持效期。
阿维菌素(Abamectin)又名阿巴美丁、白螨净，是一类具有杀菌、杀虫、杀螨、杀线虫活性的十六元大环内酯化合物，由链霉菌中阿维链霉菌发酵产生，分子式为C 48H 72O 14(B 1a)·C 47H 70O 14(B 1b)，相对分子质量为B 1a:873.09，B 1b:859.06，CAS号：71751-41-2，结构式如下：
Figure PCTCN2019113601-appb-000001
氟吡菌酰胺(fluopyram)用作杀线虫剂时，作用于线粒体呼吸电子传递链上的复合体Ⅱ，它是首个被发现作用于该靶点的杀线虫剂，亦是首个被发现对使用者和环境低毒的杀线虫剂，化学名称为N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基-a,a,a-邻三氟甲基苯甲酰胺}，分子式为C 16H 11ClF 6N 2O，相对分子质量为396.7，CAS号：658066-35-4，结构式如下：
Figure PCTCN2019113601-appb-000002
本公开提供的含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂的制备方法，利用高分子壁材和乳化剂形成微胶囊将阿维菌素包裹，避免在实际使用中阿维菌素直接暴露在外界环境如日照、土壤酸碱度等条件下而失效，有效延长阿维菌素的持效期；同时，通过加入适当、适量的助剂，形成含阿维菌素和氟吡菌酰胺的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，增加制剂贮藏稳定性，有效延长制剂的贮藏期限，增加制剂持效期，可以有效减少施药次数，降低用药量；而且在制备过程中除去制剂中的有机溶剂，可以减小施用农药对环境造成的污染。本公开提供的制备方法制备的含阿维菌素和氟吡菌酰胺的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，贮藏稳定性好、持效期长，可以有效减少施药次数，降低用药量，且不含有机溶剂，对环境污染小。
根据本公开，步骤a所述油相物料中阿维菌素、有机溶剂和高分子壁材的重量比可以为1：(1～20)：(0.05～0.5)；其中，所述有机溶剂可以包括石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、环己烷、正己烷、四氯化碳和二 氯乙烷中的一种或多种；所述高分子壁材可以包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸亚丙酯、聚乳酸、聚丁二酸丁二醇酯、乙基纤维素、聚羟基烷酸酯、β-环糊精和聚苯乙烯中的一种或多种。
利用有机溶剂将阿维菌素和高分子壁材溶解，便于高分子壁材与乳化剂充分接触，并在高速剪切作用下形成微胶囊包裹在阿维菌素表面，得到稳定的O/W型乳液。上述可供选择的有机溶剂皆为低沸点易挥发性有机溶剂，便于在形成稳定的O/W型乳液后将其中的有机溶剂回收，实现循环利用，不仅节约成本，还能减小施用农药时有机溶剂对环境造成的污染。
同时，上述选择高分子壁材作为成囊材料，上述高分子壁材皆为聚合物，可与乳化剂在高速剪切条件下直接作用形成微胶囊包裹在阿维菌素表面，相较于原位聚合法制备微胶囊(先加入前置材料如：尿素和甲醛，反应生成预聚体如：脲醛树脂预聚体后，再与乳化剂作用生成微胶囊)，直接加入聚合物(高分子壁材)可减少反应步骤，减少制备过程中的变量因素，使制备过程中工艺参数的可控性更高，容易制备得到稳定性更高的阿维菌素微囊悬浮液。
优选地，步骤a所述油相物料中阿维菌素、有机溶剂和高分子壁材的重量比可以为1：(5～10)：(0.1～0.2)；其中，所述有机溶剂可以包括二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的一种或多种；所述高分子壁材可以包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸亚丙酯和聚乳酸中的一种或多种。
上述优选配比，能够使阿维菌素和高分子壁材充分溶解在有机溶剂中，同时适量的高分子壁材，能确保生成适量的微胶囊充分包裹阿维菌素，更好地保护阿维菌素不受外界环境影响而失效。上述有机溶剂能更好地溶解阿维菌素和高分子壁材，与水基本不互溶，便于回收利用。上述高分子壁材能形成大小适宜的微胶囊，能提高阿维菌素微囊悬浮液的稳定性，进一步延长阿维菌素的持效期。
根据本公开，步骤a所述水相物料中水和乳化剂的重量比可以为1：(0.05～0.2)；其中，所述乳化剂可以包括聚乙烯醇、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、苯乙烯-马来酸酐共聚物、脂肪醇聚氧乙烯醚、蓖麻油聚氧乙烯醚、嵌段聚醚、烷基酚聚氧乙烯醚、失水山梨醇聚氧乙烯聚氧丙烯醚、失水山梨醇单硬脂酸酯聚氧乙烯醚、月桂醇硫酸钠、聚羧酸盐和萘磺酸盐中的一种或多种。
乳化剂能与高分子壁材在高速剪切作用下形成微胶囊包裹在阿维菌素 表面，得到稳定的阿维菌素微囊悬浮液。
优选地，步骤a所述水相物料中水和乳化剂的重量比为1：(0.1～0.15)；其中，所述乳化剂可以包括聚乙烯醇、十二烷基苯磺酸钠和聚羧酸盐中的一种或多种。
上述优选配比和助剂种类，能够进一步提高所制备的阿维菌素微囊悬浮液的稳定性，进一步延长阿维菌素的持效期。
可选地，在本公开上述技术方案中，所述油相物料与水相物料的重量比为1：(1～2)。在该优选配比下，油相物料中的高分子壁材与水相物料中的乳化剂在高速剪切下生成的微胶囊稳定性更好，有助于更好地保护阿维菌素不受外界环境影响，同时又有利于阿维菌素药物从微囊悬浮剂中释放出来，避免微胶囊影响阿维菌素药效发挥。
根据本公开，步骤b中除去所述O/W型乳液中的有机溶剂的方法可以为：
将所述O/W型乳液搅拌加热，挥发除去有机溶剂，其中，所述搅拌加热的条件为：加热温度为30～90℃，搅拌速度为200～300转/分钟，搅拌加热的时间为1～4小时。
上述搅拌加热过程条件温和，能在不破坏微胶囊完整性、不影响阿维菌素微囊悬浮液稳定性的前提下充分回收有机溶剂，实现有机溶剂循环利用，不仅节约成本，还能减小施用农药时有机溶剂对环境造成的污染。
根据本公开，步骤c中所述阿维菌素微囊悬浮液、第一分散剂、第一增稠剂和第一防冻剂的重量比可以为1：(0.01～0.1)：(0.001～0.005)：(0.01～0.1)；其中，所述第一分散剂可以包括十二烷基苯磺酸盐、亚甲基双萘磺酸盐、1-甲基萘磺酸钠甲醛缩合物、苄基萘磺酸甲醛缩合物、木质素磺酸盐、脱糖木质素磺酸钠、脱糖缩合木质素磺酸盐、丁二酸酯磺酸钠、拉开粉、聚羧酸盐、EO-PO嵌段共聚物、壬基酚聚氧乙烯醚和脂肪醇聚氧乙烯醚中的一种或多种；所述第一增稠剂可以包括硅酸铝镁、黄原胶、聚乙二醇、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、膨润土和白炭黑中的一种或多种；所述第一防冻剂可以包括乙二醇、1，2-丙二醇、丙三醇和尿素中的一种或多种。
将阿维菌素微囊悬浮液与适量的分散剂、增稠剂、防冻剂等助剂混合，制备得到阿维菌素微囊悬浮剂，可以提高悬浮剂的稳定性，避免微胶囊在储藏过程中由于沉降受损而无法包裹阿维菌素，能够更好地确保阿维菌素持续发挥药效作用。同时，也能增加本公开制备方法制备的阿维菌素·氟吡菌 酰胺微囊悬浮-悬浮剂的稳定性，延长贮藏期，能确保更好地发挥药效。
优选地，步骤c中所述阿维菌素微囊悬浮液、第一分散剂、第一增稠剂和第一防冻剂的重量比可以为1：(0.02～0.05)：(0.001～0.003)：(0.05～0.1)；其中，所述第一分散剂可以包括聚羧酸盐、EO-PO嵌段共聚物和脂肪醇聚氧乙烯醚中的一种或多种；所述第一增稠剂可以包括硅酸铝镁、黄原胶和白炭黑中的一种或多种；所述第一防冻剂可以包括乙二醇、1，2-丙二醇和丙三醇中的一种或多种。
上述优选配比和助剂种类，能够进一步提高阿维菌素微囊悬浮剂的稳定性，使微囊能够更好地保护阿维菌素，避免阿维菌素受外界条件的影响而失效。
步骤c中将阿维菌素微囊悬浮液与第一分散剂、第一增稠剂和第一防冻剂混合的方法可以是本领域的一般分散方法，本公开对其没有特殊限制，示例性地，可在25～35℃条件下，0.5～4小时内，搅拌条件下往第四物料中均匀加入第一分散剂、第一增稠剂和防冻剂，搅拌速度为200～500转/分钟。
根据本公开，步骤d中还可以包括将所述阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂与第二分散剂、第二防冻剂和PH调节剂混合的步骤；所述阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂、第二分散剂、第二防冻剂和PH调节剂的重量比为1：(0.02～2)：(0.02～2)：(0.0001～0.02)。
将阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂与第二分散剂、第二防冻剂和PH调节剂混合，能进一步提高阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂的稳定性，防止微胶囊在贮藏期内沉降受损而无法包裹阿维菌素，更好地确保阿维菌素持续发挥药效作用。同时，也能增加本公开制备方法制备的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂的稳定性，延长贮藏期，能确保更好地发挥药效，减少用药量和用药次数，保护环境。
优选地，所述阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂、第二分散剂、第二防冻剂和PH调节剂的重量比为1：(0.05～0.1)：(0.05～0.1)：(0.005～0.01)；所述第二分散剂包括十二烷基苯磺酸盐、亚甲基双萘磺酸盐、1-甲基萘磺酸钠甲醛缩合物、苄基萘磺酸甲醛缩合物、木质素磺酸盐、脱糖木质素磺酸钠、脱糖缩合木质素磺酸盐、丁二酸酯磺酸钠、拉开粉、聚羧酸盐、EO-PO嵌段共聚物、壬基酚聚氧乙烯醚和脂肪醇聚氧乙烯醚中的一种或多种；所述第二防冻剂包括乙二醇、1，2-丙二醇、丙三醇和尿素中的一种或多种； 所述PH调节剂包括盐酸、冰醋酸、氯化铵、乙二胺、三乙胺、三乙醇胺和氢氧化钠中的一种或多种，所述PH调节剂调节所述阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂的PH值为5.5～8.5。
上述优选配比和助剂选择，能够进一步提高本公开微囊悬浮-悬浮剂的稳定性，延长药物作用期限，减少用药量和用药次数，保护环境。适宜的溶液体系pH值，能够提高微胶囊的包覆率、均匀度以及囊壳紧致性，从而进一步提升微胶囊悬浮剂的贮藏稳定性。
可选地，步骤d中所述氟吡菌酰胺悬浮液的制备步骤可以包括：
将氟吡菌酰胺与第三分散剂、第二增稠剂和水混合、分散和磨砂，即得所述氟吡菌酰胺悬浮液；所述氟吡菌酰胺、第三分散剂、第二增稠剂的重量比可以为1：(0.01～1)：(0.001～0.02)，优选为1：(0.1～0.5)：(0.002～0.01)；在所述氟吡菌酰胺悬浮液中，氟吡菌酰胺的悬浮微粒平均粒径可以为1～5μm，优选为3～5μm。其中，所述第三分散剂可以包括十二烷基苯磺酸盐、亚甲基双萘磺酸盐、1-甲基萘磺酸钠甲醛缩合物、苄基萘磺酸甲醛缩合物、木质素磺酸盐、脱糖木质素磺酸钠、脱糖缩合木质素磺酸盐、丁二酸酯磺酸钠、拉开粉、聚羧酸盐、EO-PO嵌段共聚物、壬基酚聚氧乙烯醚和脂肪醇聚氧乙烯醚中的一种或多种；第二增稠剂可以包括硅酸铝镁、黄原胶、聚乙二醇、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、膨润土和白炭黑中的一种或多种。
可选地，上述步骤d中，阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液的重量比可以为1：(0.1～10)，优选为1：(1～5)。上述阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液的优选配比，能够使阿维菌素与氟吡菌酰胺之间更好地发挥协同作用，进一步扩大药物作用范围，增强药效，可以有效减少施药次数，降低用药量。
本公开的第二方面，提供了一种含阿维菌素和氟吡菌酰胺的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，该微囊悬浮-悬浮剂由上述制备方法制备得到。本公开提供的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，贮藏稳定性好、持效期长，可以有效减少施药次数，降低用药量，且不含有机溶剂，对环境污染小。
以下通过实施例进行进一步详细说明本公开，并不用于限制本公开。
本公开的下述实施例和对比例中，所用原料和试剂均由商购获得。
实施例1
制备一种含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂，具体如下：
1)将阿维菌素和聚甲基丙烯酸甲酯溶于二氯甲烷中，制得油相物料，其中，阿维菌素、二氯甲烷和聚甲基丙烯酸甲酯的重量比为1：7：0.15；
将聚乙烯醇溶于水中，制得水相物料，其中，水和聚乙烯醇的重量比为1：0.12；
将上述油相物料和水相物料混合后在20000转/分钟的速率下剪切7分钟，制得O/W型乳液，其中，油相物料和水相物料的重量比为1：1.5；
2)将上述O/W型乳液在250转/分钟搅拌速率、60℃条件下搅拌2.5小时，挥发除去有机溶剂，制得阿维菌素微囊悬浮液；
3)将上述阿维菌素悬浮液与聚羧酸盐、黄原胶和乙二醇混合均匀，制得阿维菌素微囊悬浮剂，其中，阿维菌素悬浮液、聚羧酸盐、黄原胶和乙二醇的重量比为1：0.03：0.002：0.05；
4)将氟吡菌酰胺、木质素磺酸钠、硅酸铝镁和水混合均匀，通过磨砂机进行磨砂，砂磨至平均粒径小于4微米的悬浮液，制得氟吡菌酰胺悬浮液，其中，氟吡菌酰胺、木质素磺酸钠和硅酸铝镁的重量比为1：0.3：0.005；
将上述阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液混合均匀，制得阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，其中，阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液的重量比为1：3；
将上述阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂与十二烷基硫酸钠、乙二醇和乙二胺混合，制得pH值为7.5的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，其中，阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂、十二烷基硫酸钠、乙二醇和乙二胺的重量比为1：0.07：0.07：0.01。
实施例2
制备一种含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂，具体如下：
1)将阿维菌素和聚碳酸亚丙酯溶于三氯甲烷中，制得油相物料，其中，阿维菌素、三氯甲烷和聚碳酸亚丙酯的重量比为1：5：0.1；
将十二烷基苯磺酸钠溶于水中，制得水相物料，其中，水和十二烷基苯磺酸钠的重量比为1：0.1；
将上述油相物料和水相物料混合后在10000转/分钟的速率下剪切15分钟，制得O/W型乳液，其中，油相物料和水相物料的重量比为1：1；
2)将上述O/W型乳液在200转/分钟搅拌速率、30℃条件下搅拌4小时，挥发除去有机溶剂，制得阿维菌素微囊悬浮液；
3)将上述阿维菌素悬浮液与EO-PO嵌段共聚物、硅酸铝镁和1,2-丙二 醇混合均匀，制得阿维菌素微囊悬浮剂，其中，阿维菌素悬浮液、EO-PO嵌段共聚物、硅酸铝镁和1,2-丙二醇的重量比为1：0.02：0.001：0.05；
4)将氟吡菌酰胺、亚甲基双萘磺酸盐、黄原胶和水混合均匀，通过磨砂机进行磨砂，砂磨至平均粒径小于3微米的悬浮液，制得氟吡菌酰胺悬浮液，其中，氟吡菌酰胺、亚甲基双萘磺酸盐和黄原胶的重量比为1：0.1：0.002；
将上述阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液混合均匀，制得阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，其中，阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液的重量比为1：1；
将上述阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂与木质素磺酸盐、1，2-丙二醇和盐酸混合，制得pH值为5.5的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，其中，阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂、木质素磺酸盐、1，2-丙二醇和盐酸的重量比为1：0.02：0.02：0.001。
实施例3
制备一种含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂，具体如下：
1)将阿维菌素和聚乳酸溶于二氯乙烷中，制得油相物料，其中，阿维菌素、二氯乙烷和聚乳酸的重量比为1：10：0.2；
将聚羧酸盐溶于水中，制得水相物料，其中，水和聚羧酸盐的重量比为1：0.15；
将上述油相物料和水相物料混合后在30000转/分钟的速率下剪切1分钟，制得O/W型乳液，其中，油相物料和水相物料的重量比为1：2；
2)将上述O/W型乳液在300转/分钟搅拌速率、90℃条件下搅拌1小时，挥发除去有机溶剂，制得阿维菌素微囊悬浮液；
3)将上述阿维菌素悬浮液与脂肪醇聚氧乙烯醚、白炭黑和丙三醇混合均匀，制得阿维菌素微囊悬浮剂，其中，阿维菌素悬浮液、脂肪醇聚氧乙烯醚、白炭黑和丙三醇的重量比为1：0.05：0.003：0.1；
4)将氟吡菌酰胺、1-甲基萘磺酸钠甲醛缩合物、聚乙二醇和水混合均匀，通过磨砂机进行磨砂，砂磨至平均粒径小于4微米的悬浮液，制得氟吡菌酰胺悬浮液，其中，氟吡菌酰胺、1-甲基萘磺酸钠甲醛缩合物和聚乙二醇的重量比为1：0.5：0.01；
将上述阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液混合均匀，制得阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，其中，阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌 酰胺悬浮液的重量比为1：5；
将上述阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂与聚羧酸盐、丙三醇和三乙胺混合，制得pH值为8.5的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，其中，阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂、聚羧酸盐、丙三醇和三乙胺的重量比为1：2：2：0.02。
实施例4
制备一种含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂，具体如下：
1)将阿维菌素和聚甲基丙烯酸甲酯溶于三氯甲烷中，制得油相物料，其中，阿维菌素、三氯甲烷和聚甲基丙烯酸甲酯的重量比为1：6：0.13；
将苯乙烯-马来酸酐共聚物溶于水中，制得水相物料，其中，水和苯乙烯-马来酸酐共聚物的重量比为1：0.11；
将上述油相物料和水相物料混合后在15000转/分钟的速率下剪切10分钟，制得O/W型乳液，其中，油相物料和水相物料的重量比为1：1.3；
2)将上述O/W型乳液在220转/分钟搅拌速率、50℃条件下搅拌3小时，挥发除去有机溶剂，制得阿维菌素微囊悬浮液；
3)将上述阿维菌素悬浮液与聚羧酸盐、硅酸铝镁和丙三醇混合均匀，制得阿维菌素微囊悬浮剂，其中，阿维菌素悬浮液、聚羧酸盐、酸铝镁和丙三醇的重量比为1：0.02：0.001：0.05；
4)将氟吡菌酰胺、聚羧酸盐、聚乙烯醇和水混合均匀，通过磨砂机进行磨砂，砂磨至平均粒径小于2微米的悬浮液，制得氟吡菌酰胺悬浮液，其中，氟吡菌酰胺、聚羧酸盐和聚乙烯醇的重量比为1：0.2：0.003；
将上述阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液混合均匀，制得阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，其中，阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液的重量比为1：2；
将上述阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂与EO-PO嵌段共聚物、尿素和冰醋酸混合，制得pH值为6.5的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，其中，阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂、EO-PO嵌段共聚物、尿素和冰醋酸的重量比为1：0.05：0.05：0.005。
实施例5
制备一种含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂，具体如下：
1)将阿维菌素和聚碳酸亚丙酯溶于二氯乙烷中，制得油相物料，其中，阿维菌素、二氯甲烷和聚甲基丙烯酸甲酯的重量比为1：8：0.17；
将嵌段聚醚溶于水中，制得水相物料，其中，水和嵌段聚醚的重量比为1：0.13；
将上述油相物料和水相物料混合后在25000转/分钟的速率下剪切5分钟，制得O/W型乳液，其中，油相物料和水相物料的重量比为1：1.7；
2)将上述O/W型乳液在280转/分钟搅拌速率、70℃条件下搅拌2小时，挥发除去有机溶剂，制得阿维菌素微囊悬浮液；
3)将上述阿维菌素悬浮液与聚羧酸盐、白炭黑和1,2-丙二醇混合均匀，制得阿维菌素微囊悬浮剂，其中，阿维菌素悬浮液、聚羧酸盐、白炭黑和1,2-丙二醇的重量比为1：0.04：0.003：0.07；
4)将氟吡菌酰胺、EO-PO嵌段共聚物、膨润土和水混合均匀，通过磨砂机进行磨砂，砂磨至平均粒径小于3微米的悬浮液，制得氟吡菌酰胺悬浮液，其中，氟吡菌酰胺、EO-PO嵌段共聚物和膨润土的重量比为1：0.4：0.007；
将上述阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液混合均匀，制得阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，其中，阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液的重量比为1：4；
将上述阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂与脂肪醇聚氧乙烯醚、乙二醇和三乙醇胺混合，制得pH值为7.0的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，其中，阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂、脂肪醇聚氧乙烯醚、乙二醇和三乙醇胺的重量比为1：0.1：0.1：0.01。
实施例6
制备一种含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂，具体如下：
1)将阿维菌素和聚丁二酸丁二醇酯溶于石油醚中，制得油相物料，其中，阿维菌素、石油醚和聚丁二酸丁二醇酯的重量比为1：1：0.05；
将脂肪醇聚氧乙烯醚溶于水中，制得水相物料，其中，水和脂肪醇聚氧乙烯醚的重量比为1：0.05；
将上述油相物料和水相物料混合后在20000转/分钟的速率下剪切7分钟，制得O/W型乳液，其中，油相物料和水相物料的重量比为1：0.5；
2)将上述O/W型乳液在250转/分钟搅拌速率、60℃条件下搅拌2.5小时，挥发除去有机溶剂，制得阿维菌素微囊悬浮液；
3)将上述阿维菌素悬浮液与十二烷基苯磺酸盐、聚乙二醇和尿素混合均匀，制得阿维菌素微囊悬浮剂，其中，阿维菌素悬浮液、十二烷基苯磺酸 盐、聚乙二醇和尿素的重量比为1：0.01：0.001：0.01；
4)将氟吡菌酰胺、十二烷基苯磺酸盐、白炭黑和水混合均匀，通过磨砂机进行磨砂，砂磨至平均粒径为3微米的悬浮液，制得氟吡菌酰胺悬浮液，其中，氟吡菌酰胺、十二烷基苯磺酸盐和白炭黑的重量比为1：0.01：0.001；
将上述阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液混合均匀，制得阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，其中，阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液的重量比为1：0.1。
实施例7
制备一种含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂，具体如下：
1)将阿维菌素和乙基纤维素溶于乙酸乙酯中，制得油相物料，其中，阿维菌素、乙酸乙酯和乙基纤维素的重量比为1：20：0.5；
将失水山梨醇聚氧乙烯聚氧丙烯醚溶于水中，制得水相物料，其中，水和失水山梨醇聚氧乙烯聚氧丙烯醚的重量比为1：0.2；
将上述油相物料和水相物料混合后在20000转/分钟的速率下剪切7分钟，制得O/W型乳液，其中，油相物料和水相物料的重量比为1：5；
2)将上述O/W型乳液在250转/分钟搅拌速率、60℃条件下搅拌2.5小时，挥发除去有机溶剂，制得阿维菌素微囊悬浮液；
3)将上述阿维菌素悬浮液与1-甲基萘磺酸钠甲醛缩合物、聚乙烯醇和乙二醇混合均匀，制得阿维菌素微囊悬浮剂，其中，阿维菌素悬浮液、1-甲基萘磺酸钠甲醛缩合物、聚乙烯醇和乙二醇的重量比为1：0.1：0.005：0.1；
4)将氟吡菌酰胺、丁二酸酯磺酸钠、羧甲基纤维素和水混合均匀，通过磨砂机进行磨砂，砂磨至平均粒径小于5微米的悬浮液，制得氟吡菌酰胺悬浮液，其中，氟吡菌酰胺、丁二酸酯磺酸钠和羧甲基纤维素的重量比为1：1：0.02；
将上述阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液混合均匀，制得阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，其中，阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液的重量比为1：10。
实施例8
制备一种含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂，具体如下：
1)将阿维菌素和聚羟基烷酸酯溶于环己烷中，制得油相物料，其中，阿维菌素、环己烷和聚羟基烷酸酯的重量比为1：3：0.08；
将月桂醇硫酸钠溶于水中，制得水相物料，其中，水和月桂醇硫酸钠的重量比为1：0.07；
将上述油相物料和水相物料混合后在20000转/分钟的速率下剪切7分钟，制得O/W型乳液，其中，油相物料和水相物料的重量比为1：0.8；
2)将上述O/W型乳液在250转/分钟搅拌速率、60℃条件下搅拌2.5小时，挥发除去有机溶剂，制得阿维菌素微囊悬浮液；
3)将上述阿维菌素悬浮液与木质素磺酸盐、羧甲基纤维素和丙三醇混合均匀，制得阿维菌素微囊悬浮剂，其中，阿维菌素悬浮液、木质素磺酸盐、羧甲基纤维素和丙三醇的重量比为1：0.01：0.001：0.03；
4)将氟吡菌酰胺、拉开粉、硅酸铝镁和水混合均匀，通过磨砂机进行磨砂，砂磨至平均粒径小于4微米的悬浮液，制得氟吡菌酰胺悬浮液，其中，氟吡菌酰胺、拉开粉和硅酸铝镁的重量比为1：0.05：0.001；
将上述阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液混合均匀，制得阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，其中，阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液的重量比为1：0.5。
实施例9
制备一种含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂，具体如下：
1)将阿维菌素和聚苯乙烯溶于正己烷中，制得油相物料，其中，阿维菌素、正己烷和聚苯乙烯的重量比为1：15：0.35；
将萘磺酸盐溶于水中，制得水相物料，其中，水和萘磺酸盐的重量比为1：0.18；
将上述油相物料和水相物料混合后在20000转/分钟的速率下剪切7分钟，制得O/W型乳液，其中，油相物料和水相物料的重量比为1：3.5；
2)将上述O/W型乳液在250转/分钟搅拌速率、60℃条件下搅拌2.5小时，挥发除去有机溶剂，制得阿维菌素微囊悬浮液；
3)将上述阿维菌素悬浮液与拉开粉、膨润土和1,2-丙二醇混合均匀，制得阿维菌素微囊悬浮剂，其中，阿维菌素悬浮液、拉开粉、膨润土和1,2-丙二醇的重量比为1：0.07：0.004：0.1；
4)将氟吡菌酰胺、脂肪醇聚氧乙烯醚、黄原胶和水混合均匀，通过磨砂机进行磨砂，砂磨至平均粒径小于5微米的悬浮液，制得氟吡菌酰胺悬浮液，其中，氟吡菌酰胺、脂肪醇聚氧乙烯醚和黄原胶的重量比为1：0.7：0.015；
将上述阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液混合均匀，制得阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，其中，阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液的重量比为1：7。
对比例1
利用原位聚合法制备含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂，具体如下：
1)将尿素和甲醛溶于水中，调节溶液pH至8，并于70℃保温3小时，制得水相预聚体，其中，尿素、甲醛和水的重量比为1：2：2；
将阿维菌素和聚乙烯醇溶于S-200中，制得油相混合物，其中，阿维菌素、聚乙烯醇和S-200的重量比为1：0.15：5；
将上述水相预聚体和油相混合物混合后在20000转/分钟的速率下剪切7分钟，制得O/W型乳液，其中，水相预聚体和油相混合物的重量比为1：1；
2)调节上述O/W型乳液的pH至为3.0，并于40℃条件下搅拌3小时；
3)将步骤2)所得产物与聚羧酸盐、黄原胶和乙二醇混合均匀，制得阿维菌素微囊悬浮剂，其中，阿维菌素悬浮液、聚羧酸盐、黄原胶和乙二醇的重量比为1：0.03：0.002：0.05；
4)将氟吡菌酰胺、木质素磺酸钠、硅酸铝镁和水混合均匀，通过磨砂机进行磨砂，砂磨至平均粒径小于4微米的悬浮液，制得氟吡菌酰胺悬浮液，其中，氟吡菌酰胺、木质素磺酸钠和硅酸铝镁的重量比为1：0.3：0.005；
将上述阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液混合均匀，制得阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，其中，阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液的重量比为1：3；
将上述阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂与十二烷基硫酸钠、乙二醇和乙二胺混合，制得pH值为7.5的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，其中，阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂、十二烷基硫酸钠、乙二醇和乙二胺的重量比为1：0.07：0.07：0.01。
对比例2
利用界面聚合法制备含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂，具体如下：
1)将阿维菌素、二甲苯和甲苯二异氰酸酯混合均匀，得到油相，其中，阿维菌素、二甲苯和甲苯二异氰酸酯的重量比为1：2：0.05；
将水和十二烷基苯磺酸钙混合均匀，得到水相，其中，水和十二烷基苯磺酸钙的重量比为1：0.05；
将上述油相和水相在20000转/分钟的速率下剪切5分钟，得到O/W乳状液，其中，油相和水相的重量比为1:1；
2)向上述O/W乳状液中加入乙二胺，并搅拌1小时；
3)将步骤2)所得产物与聚羧酸盐、黄原胶和乙二醇混合均匀，制得阿维菌素微囊悬浮剂，其中，阿维菌素悬浮液、聚羧酸盐、黄原胶和乙二醇的重量比为1：0.03：0.002：0.05；
4)将氟吡菌酰胺、木质素磺酸钠、硅酸铝镁和水混合均匀，通过磨砂机进行磨砂，砂磨至平均粒径小于4微米的悬浮液，制得氟吡菌酰胺悬浮液，其中，氟吡菌酰胺、木质素磺酸钠和硅酸铝镁的重量比为1：0.3：0.005；
将上述阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液混合均匀，制得阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，其中，阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液的重量比为1：3；
将上述阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂与十二烷基硫酸钠、乙二醇和乙二胺混合，制得pH值为7.5的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，其中，阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂、十二烷基硫酸钠、乙二醇和乙二胺的重量比为1：0.07：0.07：0.01。
对比例3
制备一种含阿维菌素和氟吡菌酰胺的乳油，具体如下：
将阿维菌素、氟吡菌酰胺、二甲苯、十二烷基苯磺酸钠混合均匀，制得阿维菌素·氟吡菌酰胺乳油，其中，阿维菌素、氟吡菌酰胺、二甲苯、十二烷基苯磺酸钠的重量比为1：1：10：0.15。
对比例4
制备一种含阿维菌素和氟吡菌酰胺的悬浮剂，具体如下：
1)将氟吡菌酰胺、木质素磺酸钠、硅酸铝镁和水混合均匀，通过磨砂机进行磨砂，砂磨至平均粒径小于4微米的悬浮液，制得氟吡菌酰胺悬浮液，其中，氟吡菌酰胺、木质素磺酸钠和硅酸铝镁的重量比为1：0.3：0.005；
2)将阿维菌素与上述氟吡菌酰胺悬浮液混合均匀，制得阿维菌素·氟吡菌酰胺悬浮剂，其中，阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液的重量比为1：3；
将上述阿维菌素·氟吡菌酰胺悬浮剂与十二烷基硫酸钠、乙二醇和乙二 胺混合，制得pH值为7.5的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，其中，阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂、十二烷基硫酸钠、乙二醇和乙二胺的重量比为1：0.07：0.07：0.01。
测试实施例1
本测试实施例用于测试实施例1～9和对比例1～4中制得的最终产品的热贮稳定性和低温稳定性。
热贮稳定性测试：将实施例1～9和对比例1～4中制得的最终产品作为样品装入容器中，密封后放置于(54±2)℃的恒温烘箱中，静置14天后取出并恢复至室温，进行如下测定：(1)根据GB/T14825-2006标准，测定实施例1～9和对比例1、2、4制得的各产品的悬浮率；(2)根据GB/T1603-2001标准测定对比例3制得的乳液稳定性；(3)观察实施例1～9和对比例1～4中制得的最终产品的外观及流动性，结果见表1。
低温稳定性测定：将实施例1～9和对比例1～4中制得的最终产品作为样品装入容器中，密封后置于(0±2)℃制冷器中，保持1h，每间隔15min搅拌一次，每次15s，观察外观有无变化，在(0±2)℃继续放置7天，然后取出置于室温条件下静置恢复后，进行如下测试：(1)根据GB/T14825-2006标准，测定实施例1～9和对比例1、2、4制得的各产品的悬浮率；(2)根据GB/T1603-2001标准测定对比例3制得的乳液稳定性；(3)观察实施例1～9和对比例1～4中制得的最终产品的外观及流动性，结果见表1。
表1测试样品热贮稳定性和低温稳定性
Figure PCTCN2019113601-appb-000003
从表1可以看出：
1)实施例1～9的测试结果说明，本公开提供的制备方法制备的含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂具有良好的热贮存稳定性和低温贮存稳定性；
2)实施例1和对比例1、2的测试结果说明，本公开提供的制备方法中，利用高分子壁材聚合物与乳化剂在高速剪切条件下直接作用形成微胶囊包裹在阿维菌素表面，相较于原位聚合法和界面聚合法，直接加入高分子壁材聚合物可减少反应步骤，减少制备过程中的变量因素，使制备过程中工艺参数的可控性更高，制备得到的阿维菌素微囊悬浮液稳定性更高；
3)实施例1和对比例3的测试结果说明，本公开提供的制备方法制备的含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂，相较于乳油，具有更好的热贮存稳定性和低温贮存稳定性；
4)实施例1和对比例4的测试结果说明，本公开提供的制备方法中，先将阿维菌素制备成阿维菌素微囊悬浮剂，可以进一步增强阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂的稳定性。
测试实施例2
本测试实施例对实施例1～9和对比例1～4中制得的最终产品作为样品对黄瓜线虫防治效果进行测试。
试验地点：湖南郴州资兴市，以根结线虫为防控治理对象，以越冬茬日光温室黄瓜为试验作物，前茬作物为黄瓜。试验地土壤类型为土娄土，有机质含量14.12g·kg -1，pH值为8.4，水肥状况良好。黄瓜品种为津优35。
具体步骤包括，黄瓜定植前5天，将实施例1～9、对比例1～4的制得的最终产品作为样品药液分别对各个种植区的黄瓜进行随水冲施，空白对照组使用等量清水对种植区中的黄瓜进行浇灌。
依据农药田间药效试验准则(一)《杀线虫剂防治根结线虫药效试验准则》调查。具体为每小区随机5点取样，每点从作物根围(0～20cm深)采集土样，共采样500mL。土壤采集后，带回实验室用浅盘法进行分离，记载分离到的线虫数。计算虫口减退率和防治效果。于施药后15天、30天、60天调查3次；
采用DPS(Data Processing System)数据处理软件进行Duncan氏新复极差法统计检验。结果如表2所示。
虫口减退率(％)＝(药前活虫数－药后活虫数)/药前活虫数×100
防治效果(％)＝(PT虫口减退率±CK虫口减退率)/(100±CK虫口减退 率)×100
式中：CK——空白对照区；
PT——处理区。
表2测试样品对黄瓜线虫的防治效果
Figure PCTCN2019113601-appb-000004
从表2可以看出：
1)实施例1～9的测试结果说明，利用本公开提供的制备方法得到的阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂的持效期长，能长效防治线虫；
2)实施例1与对比例1、2的测试结果，进一步说明本公开提供的制备方法中，利用高分子壁材聚合物与乳化剂在高速剪切条件下直接作用形成微胶囊包裹在阿维菌素表面，相较于原位聚合法和界面聚合法，直接加入高分子壁材聚合物可减少反应步骤，减少制备过程中的变量因素，使制备过程中工艺参数的可控性更高，制备得到的阿维菌素微囊悬浮液稳定性更高，微囊能更好地保护阿维菌素不受外界环境条件影响而失效，进一步延长制剂的有效期；
3)实施例1和对比例3的测试结果说明，本公开提供的制备方法制备的含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂，相较于乳油，持效期更长；
4)实施例1和对比例4的测试结果说明，本公开提供的制备方法中，先将阿维菌素制备成阿维菌素微囊悬浮剂，能保护阿维菌素不受外界环境条件影响而失效，进一步延长制剂的有效期。
本公开利用高分子壁材和乳化剂形成微胶囊将阿维菌素包裹，避免在 实际使用中阿维菌素直接暴露在外界环境如日照、土壤酸碱度等条件下而失效，有效延长阿维菌素的持效期；同时，通过加入适当、适量的助剂，形成含阿维菌素和氟吡菌酰胺的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，增加制剂贮藏稳定性，有效延长制剂的贮藏期限，增加制剂持效期，可以有效减少施药次数，降低用药量；而且在制备过程中除去制剂中的有机溶剂，可以减小施用农药对环境造成的污染。本公开提供的制备方法制备的含阿维菌素和氟吡菌酰胺的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，贮藏稳定性好、持效期长，可以有效减少施药次数，降低用药量，且不含有机溶剂，对环境污染小。
以上详细描述了本公开的优选实施方式，但是，本公开并不限于上述实施方式中的具体细节，在本公开的技术构思范围内，可以对本公开的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本公开的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本公开对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本公开的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本公开的思想，其同样应当视为本公开所公开的内容。
工业实用性
本发明实施例提供的含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂及其制备方法，所述方法包括：a、将油相物料与水相物料混合，得O/W型乳液；b、除去所述O/W型乳液中的有机溶剂，得阿维菌素微囊悬浮液；c、将所述阿维菌素微囊悬浮液与第一分散剂、第一增稠剂和第一防冻剂混合，得阿维菌素微囊悬浮剂；d、将所述阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液混合，得阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂；所述方法制备的含阿维菌素和氟吡菌酰胺的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂，贮藏稳定性好、持效期长，可以有效减少施药次数，降低用药量，且不含有机溶剂，对环境污染小。

Claims (10)

  1. 一种含阿维菌素和氟吡菌酰胺的微囊悬浮-悬浮剂的制备方法，其特征在于，该方法包括：
    a、将油相物料与水相物料混合，得O/W型乳液；其中，所述油相物料与水相物料的重量比为1：(0.5～5)，所述油相物料中含有阿维菌素、有机溶剂和高分子壁材，所述水相物料中含有水和乳化剂；
    b、除去所述O/W型乳液中的有机溶剂，得阿维菌素微囊悬浮液；
    c、将所述阿维菌素微囊悬浮液与第一分散剂、第一增稠剂和第一防冻剂混合，得阿维菌素微囊悬浮剂；
    d、将所述阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液混合，得阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂。
  2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述油相物料中阿维菌素、有机溶剂和高分子壁材的重量比为1：(1～20)：(0.05～0.5)；
    可选地，所述有机溶剂包括石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、环己烷、正己烷、四氯化碳和二氯乙烷中的一种或多种；
    可选地，所述高分子壁材包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸亚丙酯、聚乳酸、聚丁二酸丁二醇酯、乙基纤维素、聚羟基烷酸酯、β-环糊精和聚苯乙烯中的一种或多种。
  3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述油相物料中阿维菌素、有机溶剂和高分子壁材的重量比为1：(5～10)：(0.1～0.2)；
    可选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的一种或多种；
    可选地，所述高分子壁材包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸亚丙酯和聚乳酸中的一种或多种。
  4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述水相物料中水和乳化剂的重量比为1：(0.05～0.2)；
    可选地，所述乳化剂包括聚乙烯醇、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺 酸钠、苯乙烯-马来酸酐共聚物、脂肪醇聚氧乙烯醚、蓖麻油聚氧乙烯醚、嵌段聚醚、烷基酚聚氧乙烯醚、失水山梨醇聚氧乙烯聚氧丙烯醚、失水山梨醇单硬脂酸酯聚氧乙烯醚、月桂醇硫酸钠、聚羧酸盐和萘磺酸盐中的一种或多种。
  5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中除去所述O/W型乳液中的有机溶剂包括：
    将所述O/W型乳液搅拌加热，挥发除去有机溶剂，其中，所述搅拌加热的条件为：加热温度为30～90℃，搅拌速度为200～300转/分钟，搅拌加热的时间为1～4小时。
  6. 如权利要求1～5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤c中所述阿维菌素微囊悬浮液、第一分散剂、第一增稠剂和第一防冻剂的重量比为1：(0.01～0.1)：(0.001～0.005)：(0.01～0.1)；
    可选地，所述第一分散剂包括十二烷基苯磺酸盐、亚甲基双萘磺酸盐、1-甲基萘磺酸钠甲醛缩合物、苄基萘磺酸甲醛缩合物、木质素磺酸盐、脱糖木质素磺酸钠、脱糖缩合木质素磺酸盐、丁二酸酯磺酸钠、拉开粉、聚羧酸盐、EO-PO嵌段共聚物、壬基酚聚氧乙烯醚和脂肪醇聚氧乙烯醚中的一种或多种；
    可选地，所述第一增稠剂包括硅酸铝镁、黄原胶、聚乙二醇、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、膨润土和白炭黑中的一种或多种；
    可选地，所述第一防冻剂包括乙二醇、1，2-丙二醇、丙三醇和尿素中的一种或多种。
  7. 如权利要求1～5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤d中所述阿维菌素微囊悬浮剂与氟吡菌酰胺悬浮液的重量比为1：(0.1～10)。
  8. 如权利要求1～5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤d中还包括将所述阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂与第二分散剂、第二防冻剂和PH调节剂混合的步骤；
    可选地，所述阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂、第二分散剂、第二防冻剂和PH调节剂的重量比为1：(0.02～2)：(0.02～2)：(0.0001～0.02)。
  9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂、第二分散剂、第二防冻剂和PH调节剂的重量比为1：(0.05～0.1)：(0.05～0.1)：(0.005～0.01)；
    可选地，所述第二分散剂包括十二烷基苯磺酸盐、亚甲基双萘磺酸盐、1-甲基萘磺酸钠甲醛缩合物、苄基萘磺酸甲醛缩合物、木质素磺酸盐、脱糖木质素磺酸钠、脱糖缩合木质素磺酸盐、丁二酸酯磺酸钠、拉开粉、聚羧酸盐、EO-PO嵌段共聚物、壬基酚聚氧乙烯醚和脂肪醇聚氧乙烯醚中的一种或多种；
    可选地，所述第二防冻剂包括乙二醇、1，2-丙二醇、丙三醇和尿素中的一种或多种；
    可选地，所述PH调节剂包括盐酸、冰醋酸、氯化铵、乙二胺、三乙胺、三乙醇胺和氢氧化钠中的一种或多种；
    可选地，所述PH调节剂调节所述阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂的PH值为5.5～8.5。
  10. 由权利要求1～9中任意一项所述的制备方法得到的含阿维菌素和氟吡菌酰胺的阿维菌素·氟吡菌酰胺微囊悬浮-悬浮剂。
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