WO2020230711A1 - ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体 - Google Patents

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WO2020230711A1
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amino acid
acid ester
vinyl alcohol
mol
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西村　洋平
莉紗 山▲崎▼
浩一 右手
美幸 押村
朋広 平野
遼 鍵谷
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積水化学工業株式会社
国立大学法人徳島大学
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    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/14—Esterification

Definitions

  • the present invention relates to vinyl alcohol-amino acid ester copolymers.
  • polymers have been used in the fields of life science such as the medical field, cosmetics field, and food container field, but most of them need to ensure safety on the assumption that they are used for the human body. ..
  • Well-known polymers used in these fields include polystyrene, polymethylmethacrylate, polyvinyl chloride, polyvinyl alcohol, polyethylene, polypropylene, polyacrylamide, etc., such as particles, containers, plates, films, tubes, etc. It is used in many forms.
  • polyvinyl alcohol like polylactic acid, is attracting attention as a matrix polymer because it has biodegradability that does not impose a burden on the environment during disposal and is also a water-soluble polymer.
  • Patent Document 1 describes that PVA is biocompatible by introducing amine into polyvinyl alcohol.
  • Patent Document 2 describes an amino group-modified polyvinyl alcohol in which an amino group is bonded via a sulfur atom or the like.
  • the performance may not be sufficient because it does not have a copolymer structure with an amino acid ester.
  • the affinity with living tissues is not sufficient, and it is necessary to improve biocompatibility.
  • satisfactory results have not been obtained with respect to the solubility in organic solvents.
  • the present invention is excellent in cell culture, biocompatibility, antibacterial property, solubility in organic solvents, etc., and is a vinyl alcohol-amino acid ester applicable to the medical field, biomaterial field, and agricultural field (medical, life science field). It is an object of the present invention to provide a copolymer.
  • the present invention is a vinyl alcohol-amino acid ester copolymer having a unit represented by the following formulas (1) and (2).
  • R 1 represents a hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group. Further, R 1 and R 2 or R 2 and R 3 may be combined to form a cyclic structure.
  • the vinyl alcohol-amino acid ester copolymer of the present invention has a unit represented by the above formula (1) (hereinafter, vinyl alcohol unit). By having such a vinyl alcohol unit, hydrophilicity can be controlled.
  • the content of the unit represented by the above formula (1) in the vinyl alcohol-amino acid ester copolymer of the present invention has a preferable lower limit of 0.1 mol%, a more preferable lower limit of 0.5 mol%, and a further preferable lower limit of 1 mol. %, An even more preferred lower limit is 5 mol%, a particularly preferred lower limit is 10 mol%, a particularly preferred lower limit is 20 mol%, and a very preferred lower limit is 30 mol%.
  • a preferable upper limit is 99.9 mol%, a more preferable upper limit is 99.5 mol%, a further preferable upper limit is 99 mol%, a further preferable upper limit is 95 mol%, a particularly preferable upper limit is 90 mol%, and a particularly preferable upper limit is particularly preferable.
  • 80 mol%, a very preferred upper limit is 75 mol%, for example 70 mol% or less, especially 65 mol% or less. Within such a range, it becomes possible to control hydrophilicity, hydrophobicity, reactivity, and a copolymer having excellent cell culture, biocompatibility, antibacterial property, solubility in an organic solvent, and the like. Obtainable.
  • the content of the unit represented by the above formula (1) can be measured by 1 1 H-NMR (the same applies to other units).
  • the vinyl alcohol-amino acid ester copolymer of the present invention has a unit represented by the above formula (2) (hereinafter, amino acid ester unit).
  • amino acid ester unit By having such an amino acid ester unit, it is possible to impart unprecedented performance such as biocompatibility, cell culture property, antibacterial property and excellent solubility in an organic solvent to a vinyl alcohol-amino acid ester copolymer. Can be done.
  • R 1 represents a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • a hydrocarbon group which may have the above-mentioned substituent functions such as biocompatibility, cell culture property, antibacterial property and solubility in an organic solvent can be further imparted.
  • the hydrocarbon group includes an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, and a hydrocarbon group in which two or more of these are bonded.
  • the hydrocarbon group a divalent hydrocarbon group is preferable.
  • the divalent hydrocarbon group has 1 to 20 carbon atoms (preferably 1 to 15, more preferably 1 to 10, still more preferably 1 to 7, still more preferably 1 to 5, particularly preferably 1 to 3). ), which is a linear or branched alkylene group. Further, a linear or branched chain having 2 to 20 carbon atoms (preferably 2 to 15, more preferably 2 to 10, still more preferably 2 to 7, even more preferably 2 to 5, particularly preferably 2 to 3). Examples thereof include an alkenylene group, a cycloalkylene group, a cycloalkylidene group, an arylene group, and a benzylidene group.
  • Examples of the linear or branched alkylene group having 1 to 20 carbon atoms include methylene, methylmethylene (ethylidene), ethylmethylene (propyridene), dimethylmethylene (isopropyridene), ethylmethylmethylene, ethylene, propylene, and trimethylene. , Tetramethylene, hexamethylene group and the like.
  • Examples of the linear or branched alkenylene group having 2 to 20 carbon atoms include a propenylene group and the like.
  • Examples of the cycloalkylene group include 1,3-cyclopentylene, 1,2-cyclohexylene, 1,3-cyclohexylene, and 1,4-cyclohexylene group.
  • Examples of the cycloalkylidene group include cyclopropylene, cyclopentylidene, cyclohexylidene group and the like.
  • Examples of the arylene group include 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene group and the like.
  • the substituent has an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms (preferably 1 to 15, more preferably 1 to 10, still more preferably 1 to 7, still more preferably 1 to 5, particularly preferably 1 to 3).
  • Aryloxy groups having 6 to 30 carbon atoms (preferably 6 to 20, more preferably 6 to 10).
  • an alkoxycarbonyl group having 2 to 20 carbon atoms (preferably 2 to 15, more preferably 2 to 10, still more preferably 2 to 7) and 7 to 30 carbon atoms (preferably 7 to 20, more preferably 7 to 7). 15, and more preferably 7 to 10) aryloxycarbonyl groups can be mentioned.
  • an acyloxy group having 1 to 20 carbon atoms (preferably 1 to 15, more preferably 1 to 10, still more preferably 1 to 7, even more preferably 1 to 5, particularly preferably 1 to 3), and 1 carbon number.
  • examples thereof include acyl groups of up to 20 (preferably 1 to 15, more preferably 1 to 10, still more preferably 1 to 7, even more preferably 1 to 5, particularly preferably 1 to 3).
  • a carbamoyl group having 1 to 20 carbon atoms preferably 1 to 15, more preferably 1 to 10, still more preferably 1 to 7, even more preferably 1 to 5, particularly preferably 1 to 3), carbon number.
  • Examples thereof include 0 to 30 (preferably 1 to 20, more preferably 1 to 15, still more preferably 1 to 10, even more preferably 1 to 5) sulfamoyl groups.
  • a halogen atom an alkylthio group having 1 to 20 carbon atoms, an arylthio group having 6 to 30 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 0 to 20 carbon atoms, an arylsulfonyl group having 6 to 30 carbon atoms, a phenol group, a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • substituents may be used alone or in combination of two or more. Further, the substituent preferably has a hydrophilic functional group (for example, a hydroxyl group, a carboxyl group, a phenol group, an amino group) from the viewpoint of further improving biocompatibility and biodegradability.
  • a hydrophilic functional group for example, a hydroxyl group, a carboxyl group, a phenol group, an amino group
  • R 1 is a linear or branched alkylene group having a phenol group as a substituent and having a carbon number of 1 to 20 and a carbon number as a substituent from the viewpoint of further improving biocompatibility. It is preferable to use a linear or branched alkylene group having 1 to 20 carbon atoms and having 2 to 20 alkoxycarbonyl groups. Further, a linear or branched alkylene group having 1 to 20 carbon atoms having a phenol group as a substituent is more preferable, and an ethylidene group having a phenol group as a substituent is further preferable.
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group. Further, R 1 and R 2 or R 2 and R 3 may be combined to form a cyclic structure. R 2 and R 3 may be the same or different.
  • the hydrocarbon group is preferably an alkyl group or an alkylene group, and the alkyl group or the alkylene group is preferably an alkyl group or an alkylene group having 1 to 20 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 form a cyclic structure together with N atoms
  • the total number of carbon atoms of R 2 and R 3 is preferably 2 to 20, more preferably 3 to 10, and even more preferably 4 to 8.
  • R 1 and R 2 are combined to form a cyclic structure
  • R 1 and R 2 form a cyclic structure together with N atoms.
  • the total number of carbon atoms of R 1 and R 2 is preferably 2 to 20, more preferably 3 to 10, and even more preferably 4 to 8.
  • Examples of the structure when R 1 and R 2 or R 2 and R 3 are combined to form a cyclic structure include pyrrolidine and piperidine.
  • R 1 is a divalent hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 2 and R 3 are hydrogen atoms or alkyl groups. It is preferable that both R 2 and R 3 are hydrogen atoms.
  • the content of the unit represented by the above formula (2) in the vinyl alcohol-amino acid ester copolymer of the present invention has a preferable lower limit of 0.1 mol%, a more preferable lower limit of 0.5 mol%, and a further preferable lower limit of 1 mol. %, An even more preferred lower limit is 5 mol%, a particularly preferred lower limit is 10 mol%, a particularly preferred lower limit is 20 mol%, and a very preferred lower limit is 25 mol%.
  • a preferable upper limit is 99.9 mol%
  • a more preferable upper limit is 99.5 mol%
  • a further preferable lower limit is 99 mol%
  • a further preferable lower limit is 95 mol%.
  • a particularly preferred lower limit is 90 mol%
  • a particularly preferred lower limit is 80 mol%
  • a very preferred lower limit is 70 mol%.
  • the weight average molecular weight of the vinyl alcohol-amino acid ester copolymer of the present invention is not particularly limited, but the weight average molecular weight is preferably 10 to 1,000,000. Further, the vinyl alcohol-amino acid ester copolymer of the present invention preferably has a degree of polymerization of 200 to 3000, more preferably 250 to 2500, and even more preferably 300 to 2000. Within the above range, the usability in a wide range of fields can be expressed.
  • the degree of polymerization, number average molecular weight and weight average molecular weight are determined by, for example, in gel permeation chromatography, polyethylene glycol using DMSO as an eluate and Shodex LF-804 (8.0 mm ID ⁇ 300 ml) ⁇ 1 as a column. Can be measured by standard.
  • the preferable lower limit of the viscosity measured at 20 ° C. is 1.0 mPa ⁇ s
  • the more preferable lower limit is 2.0 mPa ⁇ s
  • the preferable upper limit is 500 mPa ⁇ s as a 4 wt% aqueous solution.
  • a more preferable upper limit is 400 mPa ⁇ s.
  • the vinyl alcohol-amino acid ester copolymer of the present invention preferably has a unit represented by the following general formula (3) (hereinafter, also referred to as an acetal unit).
  • a unit represented by the following general formula (3) hereinafter, also referred to as an acetal unit.
  • R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms.
  • R 4 is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms
  • examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, n- propyl group, an isopropyl group, n- butyl group, iso -Butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group and the like can be mentioned.
  • Examples thereof include a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, a 2-ethylhexyl group, an octyl group, a nonyl group, a decyl group, an undecyl group, a dodecyl group, a tridecyl group, a tetradecyl group, a pentadecyl group and an octadecyl group.
  • a methyl group and an n-propyl group are preferable, and an n-propyl group is preferable, from the viewpoint of improving mechanical strength.
  • the preferable lower limit of the content of the unit having an acetal group represented by the above general formula (3) is 0.5 mol%, and the more preferable lower limit is 1.0 mol%.
  • a further preferable lower limit is 5.0 mol%, and a further preferable lower limit is 10.0 mol%.
  • the preferred upper limit is 90 mol%, the more preferred upper limit is 80 mol%, the further preferred upper limit is 70 mol%, and the further preferred upper limit is 65 mol%.
  • the acetal unit content is calculated by acetalizing a structural unit having two hydroxyl groups to the acetal group of the vinyl alcohol-amino acid ester copolymer. Therefore, the content of the acetal unit is calculated by adopting the method of counting the structural units having two acetalized hydroxyl groups.
  • the vinyl alcohol-amino acid ester copolymer of the present invention has a unit made of vinyl acetate represented by the following general formula (4) (hereinafter, also referred to as a vinyl acetate unit) from the viewpoint of controlling the hydrophobicity and melting point. Is preferable.
  • the preferable lower limit of the content of the vinyl acetate unit represented by the above general formula (4) is 0.5 mol%, the more preferable lower limit is 1.0 mol%, and further.
  • the preferred lower limit is 1.5 mol%.
  • the preferred upper limit is 99.5 mol%, the more preferred upper limit is 99 mol%, the further preferred upper limit is 90 mol%, the more preferred upper limit is 80 mol%, the particularly preferred upper limit is 70 mol%, and the particularly preferred upper limit is 60 mol. %, For example, 50 mol% or less, especially 30 mol% or less. Within such a range, the hydrophobicity of the vinyl alcohol-amino acid ester copolymer can be controlled.
  • the vinyl alcohol-amino acid ester copolymer of the present invention may further have a unit composed of other monomers.
  • the other monomer is not particularly limited, but a monomer having at least one polar group selected from the group consisting of a carboxyl group, an amide group and an epoxy group, and an ether group and one olefinic double bond in the molecule is preferable. .. Examples of such a monomer include crotonic acid, maleic acid, fumaric acid, citraconic acid, mesaconic acid, itaconic acid and the like.
  • the content of the unit composed of other monomers contained in the vinyl alcohol-amino acid ester copolymer of the present invention is not particularly limited because it is designed according to the intended use, but it can be applied to the entire vinyl alcohol-amino acid ester copolymer. On the other hand, 20 mol% or less is preferable, 10 mol% or less is more preferable, and 5 mol% or less is further preferable.
  • the unit to be formed and the unit composed of other monomers may have a random sequence of units or may be a block.
  • a method for producing the vinyl alcohol-amino acid ester copolymer of the present invention for example, a method having a step of transesterifying the raw material polyvinyl alcohol using a dianion-type zinc ate complex represented by the following formula (5) (ester). It is preferable to use the transesterification method).
  • the method for producing a vinyl alcohol-amino acid ester copolymer (ester exchange reaction method) of the present invention includes a step of transesterifying a raw material polyvinyl alcohol using a dianion-type zinc ate complex represented by the following formula (5).
  • a vinyl alcohol-amino acid ester copolymer having a predetermined vinyl alcohol unit and amino acid ester unit can be suitably produced.
  • the transesterification reaction can proceed in a very short reaction time. Specifically, the reaction can proceed in about one tenth of the time required for transesterification using CH 3 ONa.
  • n is an integer of 1 to 4
  • m is 1 or 2
  • R may be the same or different when n is 1 or 2, respectively, and an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. It is an alkenyl group, an aryl group or an arylalkyl group, and M is lithium or magnesium.
  • alkyl group, alkenyl group, aryl group, and arylalkyl group having 1 to 8 carbon atoms include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, and i-. Examples thereof include butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, vinyl group, phenyl group and benzyl group.
  • the above M indicates lithium or magnesium, when M is lithium, m is 2, and when M is magnesium, m is 1.
  • the dianion-type zinc ate complex represented by the above formula (5) is described in JP-A-2004-292328, and can be obtained by the method described in the publication.
  • the dilithium salt tetrat-butylzinate dilithium, trit-butylmethylzincate dilithium, trit-butylethylzincate dilithium, trit-butyl-n-propylzinate dilithium, trit- Dilithium butyl-n-butylzincate, dilithium trit-butyl-i-butylzinate, dilithium trit-butyl-sec-dilithium butylzinate, dilithium dit-butyldimethylzine, dilithium dit-butyldiethylzinate , Di-t-butyldi-n-propylzicate dilithium, dit-butyldi-n-butylzinate dilithium, dit-butyld
  • magnesium salt examples include tetrat-butylzincate magnesium, trit-butylmethylzincate magnesium, trit-butylethylzincate magnesium, trit-butyl-n-propylzincate magnesium, and trit-butyl-n-.
  • the dianion type zinc ate complex represented by the above formula (5) it is preferable to use a dilithium salt, and it is preferable to have an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • dilithium tetrat-butylzinate (TBZL) is preferable.
  • the dianion-type zinc ate complex may be used alone or in combination of two or more.
  • the above TBZL can be prepared according to the method described in Example 1 of JP-A-2004-292328.
  • the reaction temperature during the transesterification reaction is not particularly limited, but can be appropriately selected from the range of ⁇ 80 ° C. to 200 ° C. It is preferably in the range of 0 ° C to 80 ° C.
  • the transesterification reaction may be carried out at normal pressure or under reduced pressure.
  • the reaction time of the transesterification reaction may be adjusted so that the transesterification reaction is completed, preferably 0.1 to 100 hours, more preferably 1 to 70 hours, and 5 to 70 hours. More preferably, it is 50 hours. Further, when the transesterification reaction is carried out, it is also possible to take a method of removing the by-produced alcohol by azeotrope with an organic solvent.
  • the amount of the dianion-type zinc art catalyst used is preferably 0.001 mol and the preferable upper limit is 0.5 mol with respect to 1 mol of the vinyl alcohol unit in the raw material polyvinyl alcohol.
  • a more preferred lower limit is 0.001 mol, a more preferred upper limit is 0.1 mol, a further preferred lower limit is 0.005 mol, and a further preferred upper limit is 0.05 mol.
  • the dianion type zinc art complex and the amino acid ester compound are added to carry out the transesterification reaction, and further the acid. It is preferable to use a method of stopping the transesterification reaction by adding the above.
  • the solvent is not particularly limited, and examples thereof include toluene, dimethyl sulfoxide, acetone, diethyl ether, tetrahydrofuran, water, and a mixed solvent thereof.
  • amino acid ester compound examples include glycine alkyl ester, aspartic acid acrylic ester, L-tyrosine methyl, L-methionine methyl, L-methionine ethyl, DL-2-aminobutyrate methyl, L-alanine methyl, and N-Boc-glycine methyl.
  • a carrier such as molecular sieves may be added.
  • a carrier such as molecular sieves
  • zeolite it is preferable to use zeolite, and examples thereof include molecular sieves 3A and molecular sieves 4A, but molecular sieves 4A is preferable.
  • the step of transesterification reaction may be carried out in a homogeneous system or in a non-uniform system.
  • the homogeneous system is a system in which substances are present at a uniform concentration, and means a state in which the components are dissolved in a solvent.
  • a non-homogeneous system means that the reaction system is non-uniform, and is a system in which substances are localized as the reaction progresses, and means a state in which some components such as resins are undissolved in the process of the reaction. To do.
  • the vinyl alcohol-amino acid ester copolymer of the present invention is, for example, an aqueous solution viscosity modifier, a gas barrier coating agent, a suspending agent, an emulsifier, a polarizing plate, a water-soluble film, a dispersant, a cell culture medium, a biological material, or an agricultural film.
  • Antibacterial resin, etc. can be used as raw materials for various resins.
  • the form of the vinyl alcohol-amino acid ester copolymer of the present invention is not particularly limited, and is not particularly limited, and is in the form of fibers, non-woven fabrics and the like, meshes, films, coating films, sheets, lumps, particles, rods and plates. , Sponge, solution, paint, gel, cream and other shapes. Of these, fabrics such as non-woven fabrics, sheets, coating films, and particles are preferable. Further, a method of dissolving or dispersing in water or a mixture of an organic solvent such as alcohol and water and spraying can also be preferably used.
  • the vinyl alcohol-amino acid ester copolymer of the present invention can be advantageously used, for example, in the above-mentioned form, for example, as a cell medium, a biomaterial, an agricultural film, or an antibacterial agent.
  • vinyl alcohol is excellent in cell culture, biocompatibility, antibacterial property, solubility in organic solvents, etc., and can be applied to the medical field, biomaterial field, and agricultural field (medical, life science field).
  • Amino acid ester copolymers can be provided.
  • Example 1 1 part by weight of raw material polyvinyl alcohol (PVA-1, saponification degree 98.5, degree of polymerization 300) was added to DMSO to 49 parts by weight and dissolved (concentration 2% by weight). Then, 4.4 parts by weight of L-tyrosine methyl and 6 parts by weight of dilithium tetrat-butylzinate (TBZL, solvent: tetrahydrofuran, concentration 13% by weight) were added, and the mixture was stirred at 30 ° C. for 6 hours to transesterify. The reaction was carried out. Then, it was reprecipitated in tetrahydrofuran and washed with tetrahydrofuran to obtain a product (vinyl alcohol-amino acid ester copolymer).
  • PVA-1 saponification degree 98.5, degree of polymerization 300
  • Example 2 A product (vinyl alcohol-amino acid ester copolymer) was obtained in the same manner as in Example 1 except that the stirring time in the transesterification reaction was changed from "6 hours" to "24 hours".
  • Example 3 The product (vinyl alcohol-amino acid ester copolymer) was prepared in the same manner as in Example 1 except that the amount of L-tyrosine methyl added was changed from "4.4 parts by weight” to "8.9 parts by weight”. Obtained.
  • Example 4 The product (vinyl alcohol-amino acid ester copolymer) was prepared in the same manner as in Example 1 except that the amount of L-tyrosine methyl added was changed from "4.4 parts by weight” to "17.7 parts by weight”. Obtained.
  • Example 5 The stirring time in the transesterification reaction was changed from “6 hours” to “24 hours", and the product (vinyl alcohol-amino acid ester) was produced in the same manner as in Example 4 except that it was reprecipitated with water and washed. Polymer) was obtained.
  • Example 6 Same as Example 5 except that the raw material polyvinyl alcohol (PVA-3, saponification degree 98.5, polymerization degree 600) was used instead of the raw material polyvinyl alcohol (PVA-1, saponification degree 98.5, degree of polymerization 300).
  • the product (vinyl alcohol-amino acid ester copolymer) was obtained by the above method.
  • Example 7 Same as Example 5 except that the raw material polyvinyl alcohol (PVA-4, saponification degree 98.5, polymerization degree 1000) was used instead of the raw material polyvinyl alcohol (PVA-1, saponification degree 98.5, degree of polymerization 300).
  • the product (vinyl alcohol-amino acid ester copolymer) was obtained by the above method.
  • Example 8 1 part by weight of raw material polyvinyl butyral (PVB, vinyl alcohol unit content 34 mol%, acetal unit content 65 mol%, vinyl acetate unit content 1 mol%, degree of polymerization 1700) was added to DMSO in 19 parts by weight and dissolved. (Concentration 5% by weight). Then, 2.5 parts by weight of L-tyrosine methyl and 0.25 parts by weight of dilithium tetrat-butylzinate (TBZL, concentration 13% by weight) were added, and the mixture was stirred at 30 ° C. for 6 hours to carry out a transesterification reaction. went. Then, it was submerged in water and washed with boiling water to obtain a product (vinyl butyral-amino acid ester copolymer).
  • PVB vinyl alcohol unit content 34 mol%, acetal unit content 65 mol%, vinyl acetate unit content 1 mol%, degree of polymerization 1700
  • Example 9 4-CEP (ethyl 4-piperidin carboxylate) was used instead of L-tyrosine methyl, and the amount of TBZL (concentration 13% by weight) added in the transesterification reaction was changed from “6 parts by weight” to "10 parts by weight”.
  • a product (vinyl alcohol-amino acid ester copolymer) was obtained in the same manner as in Example 1 except that the stirring time was changed from "6 hours” to "24 hours”.
  • Example 10 The product (vinyl alcohol-amino acid) was produced in the same manner as in Example 9 except that the amount of 4-CEP (ethyl 4-piperidin carboxylate) added was changed from "4.4 parts by weight” to "17.7 parts by weight”. Ester copolymer) was obtained.
  • 4-CEP ethyl 4-piperidin carboxylate
  • Example 11 Same as in Example 10 except that the raw material polyvinyl alcohol (PVA-3, saponification degree 98.5, polymerization degree 600) was used instead of the raw material polyvinyl alcohol (PVA-1, saponification degree 98.5, degree of polymerization 300).
  • the product (vinyl alcohol-amino acid ester copolymer) was obtained by the above method.
  • Example 12 Same as Example 10 except that the raw material polyvinyl alcohol (PVA-4, saponification degree 98.5, polymerization degree 1000) was used instead of the raw material polyvinyl alcohol (PVA-1, saponification degree 98.5, degree of polymerization 300).
  • the product (vinyl alcohol-amino acid ester copolymer) was obtained by the above method.
  • Example 13 A product (vinyl alcohol-amino acid ester copolymer) was obtained in the same manner as in Example 8 except that 4-CEP (ethyl 4-piperidin carboxylate) was used instead of L-tyrosine methyl.
  • 4-CEP ethyl 4-piperidin carboxylate
  • the ratio of the number of viable cells after culturing to the number of seeded cells was calculated using a disposable cell counter (manufactured by Wakenby Tech Co., Ltd.) for the number of viable cells after culturing.
  • the cell culture was evaluated based on the following criteria for the ratio of the number of viable cells obtained.
  • the ratio of the number of viable cells after culturing to the number of seeded cells is 1.5 or more ⁇ : The ratio of the number of viable cells after culturing to the number of seeded cells is 1.0 or more and less than 1.5 ⁇ : Seed cells The ratio of the number of viable cells after culturing to the number is 0.5 or more and less than 1.0 ⁇ : The ratio of the number of viable cells after culturing to the number of seeded cells is 0.2 or more and less than 0.5 ⁇ : To the number of seeded cells The ratio of the number of viable cells after culturing is less than 0.2.
  • the ratio of the number of viable cells after culture to the number of seeded cells is 3.0 or more ⁇ : The ratio of the number of viable cells after culture to the number of seeded cells is 2.5 or more and less than 3.0 ⁇ : Seed cells The ratio of the number of viable cells after culture to the number is 2.0 or more and less than 2.5 ⁇ : The ratio of the number of viable cells after culture to the number of seeded cells is 1.0 or more and less than 2.0 ⁇ : To the number of seeded cells The ratio of the number of living cells after culturing is less than 1.0
  • Cytotoxicity (luminance after 6 days of culture) / (luminance after 1 day of culture) x 100 ⁇ : Cytotoxicity is less than 30% ⁇ : Cytotoxicity is 30% or more
  • vinyl alcohol is excellent in cell culture, biocompatibility, antibacterial property, solubility in organic solvents, etc., and can be applied to the medical field, biomaterial field, and agricultural field (medical, life science field).
  • Amino acid ester copolymers can be provided.

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Abstract

本発明は、細胞培養性、生体適合性、抗菌性及び有機溶剤への溶解性等に優れ、医療分野、生体材料分野、農業分野（メディカル、ライフサイエンス分野）に応用可能なビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体を提供する。 本発明は、下記式（１）及び式（２）に示すユニットを有するビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体である。式（２）中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子又は炭化水素基を示す。また、Ｒ１とＲ２、又は、Ｒ２とＲ３が結合して環状構造となってもよい。

Description

ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体
本発明は、ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体に関する。
従来、医療分野、化粧品分野、食料品容器分野などのライフサイエンスの分野では多くの高分子が使用されているが、その多くは、人体に使用することを前提に安全性を確保する必要がある。これらの分野で使用されているポリマーとしては、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリルアミドなどがよく知られており、粒子、容器、板、フィルム、チューブなどの多くの形態で用いられている。
そのなかでも、ポリビニルアルコールは、ポリ乳酸と同様、廃棄処理時に環境へ負荷を与えない生分解性を有すると同時に、水溶性高分子であることから、マトリックス高分子として注目されている。
例えば、特許文献１には、ポリビニルアルコールにアミンを導入することでＰＶＡに生体適合性をもたせることが記載されている。また、特許文献２には、硫黄原子等を介してアミノ基を結合したアミノ基変性ポリビニルアルコールが記載されている。
特開平１１－３０２９７３号広報 特開平１１－１９９６３２号公報
しかしながら、特許文献１及び２に記載の方法でアミノ基を結合させた場合、アミノ酸エステルとの共重合体構造ではないために性能が十分ではないことがある。例えば、体内で使用される再生医療用途のような細胞培養を必要とする用途には使用しにくいものである。また、生体組織との親和性も充分ではなく、生体適合性を高める必要がある。
更に、有機溶剤への溶解性についても、満足な結果が得られていない。
本発明は、細胞培養性、生体適合性、抗菌性及び有機溶剤への溶解性等に優れ、医療分野、生体材料分野、農業分野（メディカル、ライフサイエンス分野）に応用可能なビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体を提供することを目的とする。
本発明は、下記式（１）及び式（２）に示すユニットを有するビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体である。
以下に本発明を詳述する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 式（２）中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子又は炭化水素基を示す。また、Ｒ１とＲ２、又は、Ｒ２とＲ３が結合して環状構造となってもよい。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体は、上記式（１）に示すユニット（以下、ビニルアルコールユニット）を有する。
このようなビニルアルコールユニットを有することで、親水性を制御することができる。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体における上記式（１）に示すユニットの含有量は、好ましい下限が０．１モル％、より好ましい下限は０．５モル％、さらに好ましい下限が１モル％、さらにより好ましい下限が５モル％、特に好ましい下限が１０モル％、とりわけ好ましい下限が２０モル％、非常に好ましい下限が３０モル％である。また、好ましい上限が９９．９モル％、より好ましい上限が９９．５モル％、さらに好ましい上限が９９モル％、さらにより好ましい上限が９５モル％、特に好ましい上限が９０モル％、とりわけ好ましい上限が８０モル％、非常に好ましい上限が７５モル％、例えば７０モル％以下、特に６５モル％以下である。
このような範囲とすることで、親水性、疎水性、反応性を制御することが可能となり、また細胞培養性、生体適合性、抗菌性及び有機溶剤への溶解性等に優れる共重合体を得ることができる。
なお、上記式（１）に示すユニットの含有量は、１Ｈ－ＮＭＲによって測定することができる（他のユニットについても同様）。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体は、上記式（２）に示すユニット（以下、アミノ酸エステルユニット）を有する。
このようなアミノ酸エステルユニットを有することで、生体適合性、細胞培養性、抗菌性及び有機溶剤への優れた溶解性等これまでになかった性能をビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体に付与することができる。
上記式（２）中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。
上記置換基を有していてもよい炭化水素基を有することで、生体適合性、細胞培養性、抗菌性及び有機溶剤への溶解性等の機能を更に付与することができる。
なお、上記炭化水素基には、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、これらが２以上結合した炭化水素基が含まれる。
上記炭化水素基としては、２価の炭化水素基が好ましい。
上記２価の炭化水素基としては、炭素数１～２０（好ましくは１～１５、より好ましくは１～１０、更に好ましくは１～７、更により好ましくは１～５、特に好ましくは１～３）の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基が挙げられる。また、炭素数２～２０（好ましくは２～１５、より好ましくは２～１０、更に好ましくは２～７、更により好ましくは２～５、特に好ましくは２～３）の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニレン基、シクロアルキレン基、シクロアルキリデン基、アリレン基、ベンジリデン基等が挙げられる。
上記炭素数１～２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基としては、メチレン、メチルメチレン（エチリデン）、エチルメチレン（プロピリデン）、ジメチルメチレン（イソプロピリデン）、エチルメチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
上記炭素数２～２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニレン基としては、プロペニレン基等が挙げられる。
上記シクロアルキレン基としては、１，３－シクロペンチレン、１，２－シクロへキシレン、１，３－シクロへキシレン、１，４－シクロへキシレン基等が挙げられる。
上記シクロアルキリデン基としては、シクロプロピレン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン基等が挙げられる。
上記アリレン基としては、１，２－フェニレン、１，３－フェニレン、１，４－フェニレン基等が挙げられる。
上記置換基としては、炭素数１～２０（好ましくは１～１５、より好ましくは１～１０、更に好ましくは１～７、更により好ましくは１～５、特に好ましくは１～３）のアルコキシ基、炭素数６～３０（好ましくは６～２０、より好ましくは６～１０）のアリールオキシ基が挙げられる。また、炭素数２～２０（好ましくは２～１５、より好ましくは２～１０、更に好ましくは２～７）のアルコキシカルボニル基、炭素数７～３０（好ましくは７～２０、より好ましくは７～１５、更に好ましくは７～１０）のアリールオキシカルボニル基が挙げられる。更に、炭素数１～２０（好ましくは１～１５、より好ましくは１～１０、更に好ましくは１～７、更により好ましくは１～５、特に好ましくは１～３）のアシルオキシ基、炭素数１～２０（好ましくは１～１５、より好ましくは１～１０、更に好ましくは１～７、更により好ましくは１～５、特に好ましくは１～３）のアシル基等が挙げられる。加えて、炭素数１～２０（好ましくは１～１５、より好ましくは１～１０、更に好ましくは１～７、更により好ましくは１～５、特に好ましくは１～３）のカルバモイル基、炭素数０～３０（好ましくは１～２０、より好ましくは１～１５、更に好ましくは１～１０、更により好ましくは１～５）のスルファモイル基が挙げられる。また、ハロゲン原子、炭素数１～２０のアルキルチオ基、炭素数６～３０のアリールチオ基、炭素数０～２０のアルキルスルホニル基、炭素数６～３０のアリールスルホニル基、フェノール基、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ヒドラジノ基、炭素数１～２０のウレア基、炭素数１～２０のチオウレア基、ニトロ基等が挙げられる。これらの置換基は単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、上記置換基としては、生体適合性及び生分解性を更に向上させる観点から、親水性の官能基（例えば、水酸基、カルボキシル基、フェノール基、アミノ基）を有することが好ましい。
なかでも、上記Ｒ１としては、生体適合性を更に向上させる観点から、置換基としてフェノール基を有する炭素数１～２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基、及び、置換基として炭素数２～２０のアルコキシカルボニル基を有する炭素数１～２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基を用いることが好ましい。また、置換基としてフェノール基を有する炭素数１～２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基がより好ましく、置換基としてフェノール基を有するエチリデン基がさらに好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
上記式（２）中、上記Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子又は炭化水素基を示す。また、Ｒ１とＲ２、又は、Ｒ２とＲ３が結合して環状構造となってもよい。
なお、Ｒ２及びＲ３は同一であっても良く、異なるものであっても良い。上記炭化水素基としては、アルキル基、アルキレン基が好ましく、上記アルキル基、アルキレン基としては、炭素数１～２０のアルキル基、アルキレン基が好ましい。
なお、Ｒ２とＲ３が結合して環状構造を形成する場合、Ｒ２及びＲ３は、Ｎ原子と共に環状構造を形成することとなる。Ｒ２及びＲ３がＮ原子と共に環状構造を形成する場合、Ｒ２及びＲ３の合計炭素数は、好ましくは２～２０、より好ましくは３～１０、さらに好ましくは４～８である。
また、Ｒ１とＲ２が結合して環状構造を形成する場合、Ｒ１及びＲ２は、Ｎ原子と共に環状構造を形成することとなる。Ｒ１及びＲ２がＮ原子と共に環状構造を形成する場合、Ｒ１及びＲ２の合計炭素数は、好ましくは２～２０、より好ましくは３～１０、さらに好ましくは４～８である。
上記Ｒ１とＲ２、又は、Ｒ２とＲ３が結合して環状構造を形成する場合の構造としては、ピロリジン、ピペリジン等が挙げられる。
本発明では、上記式（２）に示すユニットにおいて、Ｒ１は置換基を有していてもよい２価の炭化水素基であり、Ｒ２及びＲ３は水素原子又はアルキル基であることが好ましく、特に上記Ｒ２及びＲ３が何れも水素原子であることが好ましい。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体における上記式（２）に示すユニットの含有量は、好ましい下限が０．１モル％、より好ましい下限は０．５モル％、さらに好ましい下限が１モル％、さらにより好ましい下限が５モル％、特に好ましい下限が１０モル％、とりわけ好ましい下限が２０モル％、非常に好ましい下限が２５モル％である。例えば３０モル％以上、特に３５モル％以上であり、好ましい上限が９９．９モル％、より好ましい上限が９９．５モル％、さらに好ましい下限が９９モル％、さらにより好ましい下限が９５モル％、特に好ましい下限が９０モル％、とりわけ好ましい下限が８０モル％、非常に好ましい下限が７０モル％である。
このような範囲とすることで、ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体に生体適合性、細胞培養性、抗菌性及び有機溶剤への優れた溶解性等の機能を付与することが可能となる。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体の重量平均分子量としては特に制限は無いが、重量平均分子量が１０００～１００万であることが好ましい。
また、本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体は、重合度が２００～３０００であることが好ましく、２５０～２５００であることがより好ましく、３００～２０００であることがさらに好ましい。上記範囲内とすることで、幅広い分野での使用可能性を発現することができる。
本発明において、重合度、数平均分子量および重量平均分子量は、例えばゲルパーミエーションクロマトグラフィにおいて、溶出液としてＤＭＳＯ、カラムとしてＳｈｏｄｅｘ　ＬＦ－８０４（８．０ｍｍＩＤ×３００ｍｌ）×１本を用いて、ポリエチレングリコール標準により測定することができる。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体は、４重量％水溶液として、２０℃で測定した粘度の好ましい下限が１．０ｍＰａ・ｓ、より好ましい下限は２．０ｍＰａ・ｓ、好ましい上限が５００ｍＰａ・ｓ、より好ましい上限は４００ｍＰａ・ｓである。上述した範囲内とすることで、水溶液とした場合の取扱を向上することが可能となる。
なお、上記粘度はＪＩＳ　Ｋ　６７２６に準じて測定することができる。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体は、下記一般式（３）に示すユニット（以下、アセタールユニットともいう）を有することが好ましい。上記ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体がアセタールユニットを有すると、親疎水性の制御が容易となり、また強度を向上させることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
上記式（３）中、Ｒ４は水素原子又は炭素数１～２０のアルキル基を表す。
上記式（３）中、Ｒ４が炭素数１～２０のアルキル基である場合、該アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられる。また、ペンチル基、へキシル基、へプチル基、２－エチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、オクタデシル基等が挙げられる。なかでも、機械的強度の向上の観点から、メチル基、ｎ－プロピル基が好ましく、ｎ－プロピル基が好ましい。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体において、上記一般式（３）で表されるアセタール基を有するユニットの含有量の好ましい下限は０．５モル％、より好ましい下限が１．０モル％、さらに好ましい下限が５．０モル％、さらにより好ましい下限が１０．０モル％である。また、好ましい上限は９０モル％、より好ましい上限が８０モル％、さらに好ましい上限が７０モル％、さらにより好ましい上限が６５モル％である。
上記アセタールユニットの含有量が上記下限以上であると、有機溶剤への溶解性を向上させることができる。上記アセタールユニットの含有量が上記上限以下であると、強靭性に優れたポリビニルアセタール樹脂とすることができる。
なお、本明細書において、アセタールユニットの含有量の計算方法としては、ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体のアセタール基が、２個の水酸基を有する構成単位をアセタール化して得られたものであることから、アセタール化された２個の水酸基を有する構成単位を数える方法を採用してアセタールユニットの含有量を計算する。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体は、親疎水性及び融点の制御の観点から、下記一般式（４）で表される酢酸ビニルからなるユニット（以下、酢酸ビニルユニットともいう）を有することが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体において、上記一般式（４）で表される酢酸ビニルユニットの含有量の好ましい下限は０．５モル％、より好ましい下限は１．０モル％、さらに好ましい下限が１．５モル％である。また、好ましい上限は９９．５モル％、より好ましい上限が９９モル％、さらに好ましい上限が９０モル％、さらにより好ましい上限が８０モル％、特に好ましい上限が７０モル％、とりわけ好ましい上限が６０モル％、例えば５０モル％以下、特に３０モル％以下である。
このような範囲とすることで、ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体の疎水性を制御することができる。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体は、更に、他のモノマーからなるユニットを有していてもよい。
上記他のモノマーは特に限定されないが、分子内にカルボキシル基、アミド基及びエポキシ基、エーテル基からなる群から選択される少なくとも１つの極性基と１つのオレフィン性二重結合とを有するモノマーが好ましい。このようなモノマーとしては、例えば、クロトン酸、マレイン酸、フマル酸、シトラコン酸、メサコン酸、イタコン酸等が挙げられる。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体中に含まれる他のモノマーからなるユニットの含有量は、用途に応じて設計されるため、特に限定されないが、ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体全体に対して、２０モル％以下が好ましく、１０モル％以下がより好ましく、５モル％以下がさらに好ましい。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体において、上記一般式（１）及び一般式（２）で表されるユニット、並びに必要に応じて、一般式（３）及び一般式（４）で表されるユニット及び他のモノマーからなるユニットは、ユニットの配列がランダムであってよく、ブロックであってもよい。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体を製造する方法としては、例えば、下記式（５）に示すジアニオン型亜鉛アート錯体を用いて、原料ポリビニルアルコールをエステル交換反応する工程を有する方法（エステル交換反応法）を用いることが好ましい。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体の製造方法（エステル交換反応法）は、下記式（５）に示すジアニオン型亜鉛アート錯体を用いて、原料ポリビニルアルコールをエステル交換反応する工程を有する。
上記ジアニオン型亜鉛アート錯体を用いることで、所定のビニルアルコールユニット及びアミノ酸エステルユニットを有するビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体を好適に作製することができる。さらに上記ジアニオン型亜鉛アート錯体を用いることで、エステル交換反応が非常に短い反応時間で進行させることが可能となる。具体的には、ＣＨ３ＯＮａを用いたエステル交換に比べて１０分の１程度の時間で反応が進行させることが可能となる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 式（５）中、ｎは１～４の整数、ｍは１又は２であり、Ｒはｎが１又は２のときはそれぞれ同一でも異なっていてもよく、炭素数１～８のアルキル基、アルケニル基、アリール基又はアリールアルキル基であり、Ｍはリチウム又はマグネシウムである。
上記炭素数１～８のアルキル基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ビニル基、フェニル基、ベンジル基等が挙げられる。
上記Ｍはリチウム又はマグネシウムを示し、Ｍがリチウムのときは、ｍは２であり、Ｍがマグネシウムのときはｍは１を示す。
上記式（５）で示されるジアニオン型亜鉛アート錯体は、特開２００４－２９２３２８号公報に記載されており、該公報に記載の方法により入手可能である。
具体的には例えば、ジリチウム塩としては、テトラｔ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、トリｔ－ブチルメチル亜鉛酸ジリチウム、トリｔ－ブチルエチル亜鉛酸ジリチウム、トリｔ－ブチル－ｎ－プロピル亜鉛酸ジリチウム、トリｔ－ブチル－ｎ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、トリｔ－ブチル－ｉ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、トリｔ－ブチル－ｓｅｃ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、ジｔ－ブチルジメチル亜鉛酸ジリチウム、ジｔ－ブチルジエチル亜鉛酸ジリチウム、ジｔ－ブチルジ－ｎ－プロピル亜鉛酸ジリチウム、ジｔ－ブチルジ－ｎ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、ジｔ－ブチルジ－ｉ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、ジｔ－ブチルジ－ｓｅｃ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、ｔ－ブチルトリメチル亜鉛酸ジリチウム、ｔ－ブチルトリエチル亜鉛酸ジリチウム、ｔ－ブチルトリ－ｎ－プロピル亜鉛酸ジリチウム、ｔ－ブチルトリ－ｎ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、ｔ－ブチルトリ－ｉ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、ｔ－ブチルトリ－ｓｅｃ－ブチル亜鉛酸ジリチウム等が挙げられる。
また、マグネシウム塩としては、テトラｔ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、トリｔ－ブチルメチル亜鉛酸マグネシウム、トリｔ－ブチルエチル亜鉛酸マグネシウム、トリｔ－ブチル－ｎ－プロピル亜鉛酸マグネシウム、トリｔ－ブチル－ｎ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、トリｔ－ブチル－ｉ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、トリｔ－ブチル－ｓｅｃ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、ジｔ－ブチルジメチル亜鉛酸マグネシウム、ジｔ－ブチルジエチル亜鉛酸マグネシウム、ジｔ－ブチルジ－ｎ－プロピル亜鉛酸マグネシウム、ジｔ－ブチルジ－ｎ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、ジｔ－ブチルジ－ｉ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、ジｔ－ブチルジ－ｓｅｃ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、ｔ－ブチルトリメチル亜鉛酸マグネシウム、ｔ－ブチルトリエチル亜鉛酸マグネシウム、ｔ－ブチルトリ－ｎ－プロピル亜鉛酸マグネシウム、ｔ－ブチルトリ－ｎ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、ｔ－ブチルトリ－ｉ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、ｔ－ブチルトリ－ｓｅｃ－ブチル亜鉛酸マグネシウム等が挙げられる。
なかでも、上記式（５）で示されるジアニオン型亜鉛アート錯体としては、ジリチウム塩を使用することが好ましく、炭素数１～４のアルキル基を有することが好ましい。特に、テトラｔ－ブチル亜鉛酸ジリチウム（ＴＢＺＬ）が好ましい。
なお、上記ジアニオン型亜鉛アート錯体は、１種のみ用いても良く、２種以上を組み合わせて使用しても良い。
上記ＴＢＺＬの調製は、特開２００４－２９２３２８号公報の実施例１記載の方法に準じて行うことができる。
上記エステル交換反応の際の反応温度は、特に限定されないが、－８０℃～２００℃の範囲から適宜選択することができる。好ましくは、０℃～８０℃の範囲である。
上記エステル交換反応は、常圧で行ってもよく、あるいは減圧下で行ってもよい。
また、上記エステル交換反応の反応時間は、エステル交換反応が終了するように調整することでよく、０．１～１００時間であることが好ましく、１～７０時間であることがより好ましく、５～５０時間であることがさらに好ましい。
更に、上記エステル交換反応を行う際に、副生するアルコールを有機溶媒との共沸により除去する手法をとることも可能である。
上記エステル交換反応において、ジアニオン型亜鉛アート触媒の使用量は、原料ポリビニルアルコール中のビニルアルコール単位１モルに対して、好ましい下限が０．００１モル、好ましい上限が０．５モルである。より好ましい下限は０．００１モル、より好ましい上限は０．１モルであり、更に好ましい下限は０．００５モル、更に好ましい上限は０．０５モルである。
上記ジアニオン型亜鉛アート錯体を用いて、エステル交換反応する工程は、例えば、原料ポリビニルアルコールを溶媒に溶解した後、ジアニオン型亜鉛アート錯体、アミノ酸エステル化合物を添加してエステル交換反応を行い、更に酸を添加することでエステル交換反応を停止する方法を用いることが好ましい。
上記溶媒は特に限定されず、例えば、トルエン、ジメチルスルホキシド、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、水、及び、これらの混合溶媒等が挙げられる。
上記アミノ酸エステル化合物としては、グリシンアルキルエステル、アスパラギン酸アクリルエステル、Ｌ－チロシンメチル、Ｌ－メチオニンメチル、Ｌ－メチオニンエチル、ＤＬ－２－アミノ酪酸メチル、Ｌ－アラニンメチル、Ｎ－Ｂｏｃ－グリシンメチル、βアラニンメチル、Ｎ－カルボベンゾキシグリシンメチル、Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンメチル、２－ピペリジンカルボン酸メチル、２－ピペリジンカルボン酸エチル、４－ピペリジンカルボン酸メチル（イソニペコチン酸メチル）、４－ピペリジンカルボン酸エチル、ＤＬ－ピログルタミン酸メチル、Ｌ－グルタミン酸１－メチル、Ｌ－アスパラギン酸１－メチル、３－アミノ安息香酸メチル、２－アミノチオフェン－３－カルボン酸メチル、２－アミノ－４，５－ジフルオロ安息香酸メチル、４－アミノ安息香酸メチル、１－アミノシクロプロパンカルボン酸メチル、１－アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル、１－アミノ－１－シクロペンタンカルボン酸メチルエステル、５－アミノ－２，４－ジフルオロ安息香酸メチル、３－アミノピラゾール－４－カルボン酸メチル、２－（アセチルアミノ）イソニコチン酸メチル、５－アミノ－２－フロ酸メチル等が挙げられる。
上記エステル交換反応する工程では、モレキュラーシーブス等の担体を添加してもよい。
上記担体を添加することで、担体への吸着が起こり、化学平衡が傾く。その結果、担体が反応助剤の役割を果たす。
上記モレキュラーシーブスとしては、ゼオライトを用いることが好ましく、モレキュラーシーブス３Ａ、モレキュラーシーブス４Ａ等が挙げられるが、好ましくは、モレキュラーシーブス４Ａが挙げられる。
上記エステル交換反応する工程は、均一系で行ってもよく、不均一系で行ってもよい。
なお、均一系とは物質が均一な濃度で存在している系であり、成分が溶媒に溶解している状態を意味する。不均一系は反応系が不均一なことを言い、反応が進行するにつれて、物質が局在化してくる系であり、一部の樹脂などの成分が反応の過程で未溶解となる状態を意味する。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体は、例えば、水溶液の粘度調整剤、ガスバリアコーティング剤、懸濁剤、乳化剤、偏光板、水溶性フィルム、分散剤、細胞培養培地、生体材料、農業フィルム、抗菌樹脂等、各種樹脂の原材料等の用途で使用することができる。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体の形態としては、特に限定されるものではなく、繊維、不織布等の布帛、メッシュ、フィルム、塗膜、シート状、塊状、粒子状、棒状、板状、スポンジ状、溶液状、塗料、ゲル状、クリーム状等の各種形状が挙げられる。なかでも、不織布等の布帛、シート状、塗膜、粒子状が好ましい。また、水又はアルコール等の有機溶剤及び水の混合物に、溶解又は分散させ、スプレーする方法も好ましく使用できる。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体は、例えば上記形態において、例えば細胞の培地、生体材料、農業用フィルム、抗菌剤として有利に用いることができる。
本発明によれば、細胞培養性、生体適合性、抗菌性及び有機溶剤への溶解性等に優れ、医療分野、生体材料分野、農業分野（メディカル、ライフサイエンス分野）に応用可能なビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体を提供できる。
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
（実施例１）
原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－１、けん化度９８．５、重合度３００）１重量部をＤＭＳＯに４９重量部に添加し溶解させた（濃度２重量％）。その後、Ｌ－チロシンメチル４．４重量部、テトラｔ－ブチル亜鉛酸ジリチウム（ＴＢＺＬ、溶媒：テトラヒドロフラン、濃度１３重量％）６重量部を添加し、３０℃で６時間撹拌することで、エステル交換反応を行った。
その後テトラヒドロフランに再沈し、テトラヒドロフランで洗浄することで生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例２）
エステル交換反応における撹拌時間を「６時間」から「２４時間」に変更した以外は実施例１と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例３）
Ｌ－チロシンメチルの添加量を「４．４重量部」から「８．９重量部」に変更した以外は実施例１と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例４）
Ｌ－チロシンメチルの添加量を「４．４重量部」から「１７．７重量部」に変更した以外は実施例１と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例５）
エステル交換反応における撹拌時間を「６時間」から「２４時間」に変更し、水での再沈、洗浄を行った以外は実施例４と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例６）
原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－１、けん化度９８．５、重合度３００）に代えて、原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－３、けん化度９８．５、重合度６００）を使用した以外は実施例５と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例７）
原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－１、けん化度９８．５、重合度３００）に代えて、原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－４、けん化度９８．５、重合度１０００）を使用した以外は実施例５と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例８）
原料ポリビニルブチラール（ＰＶＢ、ビニルアルコールユニット含有量３４モル％、アセタールユニット含有量６５モル％、酢酸ビニルユニット含有量１モル％、重合度１７００）１重量部をＤＭＳＯに１９重量部に添加し溶解させた（濃度５重量％）。その後、Ｌ－チロシンメチル２．５重量部、テトラｔ－ブチル亜鉛酸ジリチウム（ＴＢＺＬ、濃度１３重量％）０．２５重量部を添加し、３０℃で６時間撹拌することで、エステル交換反応を行った。
その後水に再沈し、熱湯で洗浄することで生成物（ビニルブチラール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例９）
Ｌ－チロシンメチルに代えて、４－ＣＥＰ（４－ピペリジンカルボン酸エチル）を用いるとともに、エステル交換反応におけるＴＢＺＬ（濃度１３重量％）の添加量を「６重量部」から「１０重量部」、撹拌時間を「６時間」から「２４時間」に変更した以外は実施例１と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例１０）
４－ＣＥＰ（４－ピペリジンカルボン酸エチル）の添加量を「４．４重量部」から「１７．７重量部」とした以外は実施例９と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例１１）
原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－１、けん化度９８．５、重合度３００）に代えて、原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－３、けん化度９８．５、重合度６００）を使用した以外は実施例１０と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例１２）
原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－１、けん化度９８．５、重合度３００）に代えて、原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－４、けん化度９８．５、重合度１０００）を使用した以外は実施例１０と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例１３）
Ｌ－チロシンメチルに代えて、４－ＣＥＰ（４－ピペリジンカルボン酸エチル）を用いた以外は実施例８と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（参考例）
Ｌ－チロシンメチルに代えて、２－ＣＥＰ（２－ピペリジンカルボン酸エチル）を用いるとともに、エステル交換反応におけるＴＢＺＬ（濃度１３重量％）の添加量を「６重量部」から「１０重量部」、撹拌時間を「６時間」から「２４時間」に変更した以外は実施例１と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（比較例１）
ケン化度９８．５、重合度３００のビニルアルコール－酢酸ビニル共重合体（ＰＶＡ－１）を使用した。
（比較例２）
ケン化度８８．０、重合度６００のビニルアルコール－酢酸ビニル共重合体（ＰＶＡ－２）を使用した。
（比較例３）
ケン化度９９．５、重合度１０００のビニルアルコール－ビニルアミン共重合体（アミン変性ＰＶＡ－１、ビニルアミンユニット含有量１２モル％）を使用した。
（比較例４）
ケン化度９９．５、重合度５００のビニルアルコール－ビニルアミン共重合体（アミン変性ＰＶＡ－２、ビニルアミンユニット含有量６モル％）を使用した。
（評価方法）
上記で得られた生成物を以下の方法で評価した。結果を表１に示した。
（１）１Ｈ－ＮＭＲ測定
得られた生成物を１Ｈ－ＮＭＲ測定することで、生成物の組成比（ビニルアルコールユニット、アミノ酸エステルユニット、アセタールユニット、酢酸ビニルユニット、ビニルアミンユニット）を測定した。なお、１Ｈ－ＮＭＲ測定には、ＪＥＯＬ　ＪＮＭ－ＥＣＸ５００を用い、ＤＭＳＯ－ｄ６溶液（１ｗｔ／ｖｏｌ％）を用いて６０℃で測定を実施した。
（２）細胞培養性評価
得られた生成物をＤＭＳＯで溶解後、乾燥することで、９６ウェルプレートの底面に塗布し、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）にウシ胎児血清（ＦＢＳ）を５％添加したものを培地とし、マウス線維芽細胞用細胞株（ＮＩＨ／３Ｔ３細胞）を１ウェルあたり１×１０４個播種し、５％ＣＯ２／３７℃のインキュベーターで培養した。その後、培養１日目での初期接着、及び、培養４日目での経時増殖・接着維持を以下の通りに評価した。
培養後の生細胞数をディスポーザブル細胞計数盤（ワケンビーテック社製）を用いて、播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率を算出した。得られた生細胞数の比率について、以下の基準で細胞培養性を評価した。
初期接着（１日目）
〇〇〇：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が１．５以上
〇〇：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が１．０以上、１．５未満
〇：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が０．５以上、１．０未満
△：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が０．２以上、０．５未満
×：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が０．２未満
経時増殖・接着維持(４日目)
〇〇〇：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が３．０以上
〇〇：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が２．５以上、３．０未満
〇：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が２．０以上、２．５未満
△：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が１．０以上、２．０未満
×：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が１．０未満
（３）生体適合性評価
上記細胞培養性評価において１日後および６日後にＡＴＰアッセイを行うことによって評価した。培養後のウェルから培地を除去し、リン酸緩衝液で洗浄後、１００μｌのＡＴＰ抽出試薬（Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ＡＴＰ　ａｓｓａｙ　ｋｉｔ　ｖｅｒ．２：東洋ビーネット社製）を添加、５回ピペッティングし、５分間室温で静置した後、ＡＴＰを抽出した。上記ＡＴＰ抽出溶液から１０１０μＬ抜き取り、ＡＴＰ発光試薬（同キット）１００μＬを添加して撹拌後、これをＭｉｔｈｒａｓＬＢ９４０（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ社製）を用いて発光量を測定した。
測定した発光量から下記式を用いて細胞毒性を算出し、以下の基準で評価した。
　細胞毒性＝（培養６日後の発光量）／（培養１日後の発光量）×１００
　〇：細胞毒性が３０％未満
　×：細胞毒性が３０％以上
（４）血栓付着性
内径１０ｍｍ×長さ１００ｍｍのＰＥＴ製試験管（対照）の内面に、得られた生成物をＤＭＳＯに溶解させ、スプレー塗布して乾燥することにより塗布し、ＰＥＴ管にヒト血液１ｍＬを添加、口部を密封して転倒混和ししてＰＥＴ管全内面を血液で濡らした。
正立させて室温で４時間程度し、静置血液が凝固したのを確認してから遠心分離機で１５００Ｇ×５分間遠心処理した後、ＰＥＴ管のヘッドスペース部内面に付着した血液（ピンクないし薄赤色の極薄膜が付着している部分）の程度を観察した。
赤味強度、付着面積の程度を総合的に判断し、付着が少ないものから○、△、×と相対評価を行った。
（５）有機溶剤への溶解性
実施例１～７、９～１２、比較例１～４で得られた生成物（ＰＶＡ系の生成物）に対してはトルエン（７０℃）、実施例８、１３で得られた生成物（ＰＶＢ系の生成物）に対してはブタノール（室温）を添加し、生成物の濃度が１．０質量％となるように調整した。その後、６時間５００ｒｐｍで撹拌し、未溶解物の含有量から溶解性を以下の基準にて評価した。
〇：未溶解物が２０質量％未満
×：未溶解物が２０質量％以上
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
本発明によれば、細胞培養性、生体適合性、抗菌性及び有機溶剤への溶解性等に優れ、医療分野、生体材料分野、農業分野（メディカル、ライフサイエンス分野）に応用可能なビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体を提供できる。

Claims (6)

  1. 下記式（１）及び式（２）に示すユニットを有する、ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     式（２）中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子又は炭化水素基を示す。また、Ｒ１とＲ２、又は、Ｒ２とＲ３が結合して環状構造となってもよい。
  2. 上記式（１）に示すユニットの含有量が０．１～９９．５モル％である、請求項１記載のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体。
  3. 上記式（２）に示すユニットの含有量が０．１～９９．５モル％である、請求項１又は２記載のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体。
  4. 更に、下記式（３）に示すユニットを有する、請求項１、２又は３記載のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     式（３）中、Ｒ４は水素原子又は炭素数１～２０のアルキル基を表す。
  5. 上記式（３）に示すユニットの含有量が０．５～９０モル％である、請求項４記載のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体。
  6. 上記式（２）に示すユニットにおいて、Ｒ１は置換基を有していてもよい２価の炭化水素基であり、Ｒ２及びＲ３は水素原子又はアルキル基である、請求項１、２、３又は４記載のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体。
     
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