JP7384361B2 - ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体 - Google Patents
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Description
本発明は、ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体に関する。
従来、医療分野、化粧品分野、食料品容器分野などのライフサイエンスの分野では多くの高分子が使用されているが、その多くは、人体に使用することを前提に安全性を確保する必要がある。これらの分野で使用されているポリマーとしては、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリルアミドなどがよく知られており、粒子、容器、板、フィルム、チューブなどの多くの形態で用いられている。
そのなかでも、ポリビニルアルコールは、ポリ乳酸と同様、廃棄処理時に環境へ負荷を与えない生分解性を有すると同時に、水溶性高分子であることから、マトリックス高分子として注目されている。
そのなかでも、ポリビニルアルコールは、ポリ乳酸と同様、廃棄処理時に環境へ負荷を与えない生分解性を有すると同時に、水溶性高分子であることから、マトリックス高分子として注目されている。
例えば、特許文献１には、ポリビニルアルコールにアミンを導入することでＰＶＡに生体適合性をもたせることが記載されている。また、特許文献２には、硫黄原子等を介してアミノ基を結合したアミノ基変性ポリビニルアルコールが記載されている。
しかしながら、特許文献１及び２に記載の方法でアミノ基を結合させた場合、アミノ酸エステルとの共重合体構造ではないために性能が十分ではないことがある。例えば、体内で使用される再生医療用途のような細胞培養を必要とする用途には使用しにくいものである。また、生体組織との親和性も充分ではなく、生体適合性を高める必要がある。
更に、有機溶剤への溶解性についても、満足な結果が得られていない。
更に、有機溶剤への溶解性についても、満足な結果が得られていない。
本発明は、細胞培養性、生体適合性、抗菌性及び有機溶剤への溶解性等に優れ、医療分野、生体材料分野、農業分野（メディカル、ライフサイエンス分野）に応用可能なビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体を提供することを目的とする。
本発明は、下記式（１）及び式（２）に示すユニットを有するビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体である。
以下に本発明を詳述する。
式（２）中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子又は炭化水素基を示す。また、Ｒ１とＲ２、又は、Ｒ２とＲ３が結合して環状構造となってもよい。
以下に本発明を詳述する。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体は、上記式（１）に示すユニット（以下、ビニルアルコールユニット）を有する。
このようなビニルアルコールユニットを有することで、親水性を制御することができる。
このようなビニルアルコールユニットを有することで、親水性を制御することができる。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体における上記式（１）に示すユニットの含有量は、好ましい下限が０．１モル％、より好ましい下限は０．５モル％、さらに好ましい下限が１モル％、さらにより好ましい下限が５モル％、特に好ましい下限が１０モル％、とりわけ好ましい下限が２０モル％、非常に好ましい下限が３０モル％である。また、好ましい上限が９９．９モル％、より好ましい上限が９９．５モル％、さらに好ましい上限が９９モル％、さらにより好ましい上限が９５モル％、特に好ましい上限が９０モル％、とりわけ好ましい上限が８０モル％、非常に好ましい上限が７５モル％、例えば７０モル％以下、特に６５モル％以下である。
このような範囲とすることで、親水性、疎水性、反応性を制御することが可能となり、また細胞培養性、生体適合性、抗菌性及び有機溶剤への溶解性等に優れる共重合体を得ることができる。
なお、上記式（１）に示すユニットの含有量は、１Ｈ－ＮＭＲによって測定することができる（他のユニットについても同様）。
このような範囲とすることで、親水性、疎水性、反応性を制御することが可能となり、また細胞培養性、生体適合性、抗菌性及び有機溶剤への溶解性等に優れる共重合体を得ることができる。
なお、上記式（１）に示すユニットの含有量は、１Ｈ－ＮＭＲによって測定することができる（他のユニットについても同様）。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体は、上記式（２）に示すユニット（以下、アミノ酸エステルユニット）を有する。
このようなアミノ酸エステルユニットを有することで、生体適合性、細胞培養性、抗菌性及び有機溶剤への優れた溶解性等これまでになかった性能をビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体に付与することができる。
このようなアミノ酸エステルユニットを有することで、生体適合性、細胞培養性、抗菌性及び有機溶剤への優れた溶解性等これまでになかった性能をビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体に付与することができる。
上記式（２）中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。
上記置換基を有していてもよい炭化水素基を有することで、生体適合性、細胞培養性、抗菌性及び有機溶剤への溶解性等の機能を更に付与することができる。
なお、上記炭化水素基には、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、これらが２以上結合した炭化水素基が含まれる。
上記置換基を有していてもよい炭化水素基を有することで、生体適合性、細胞培養性、抗菌性及び有機溶剤への溶解性等の機能を更に付与することができる。
なお、上記炭化水素基には、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、これらが２以上結合した炭化水素基が含まれる。
上記炭化水素基としては、２価の炭化水素基が好ましい。
上記２価の炭化水素基としては、炭素数１～２０（好ましくは１～１５、より好ましくは１～１０、更に好ましくは１～７、更により好ましくは１～５、特に好ましくは１～３）の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基が挙げられる。また、炭素数２～２０（好ましくは２～１５、より好ましくは２～１０、更に好ましくは２～７、更により好ましくは２～５、特に好ましくは２～３）の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニレン基、シクロアルキレン基、シクロアルキリデン基、アリレン基、ベンジリデン基等が挙げられる。
上記２価の炭化水素基としては、炭素数１～２０（好ましくは１～１５、より好ましくは１～１０、更に好ましくは１～７、更により好ましくは１～５、特に好ましくは１～３）の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基が挙げられる。また、炭素数２～２０（好ましくは２～１５、より好ましくは２～１０、更に好ましくは２～７、更により好ましくは２～５、特に好ましくは２～３）の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニレン基、シクロアルキレン基、シクロアルキリデン基、アリレン基、ベンジリデン基等が挙げられる。
上記炭素数１～２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基としては、メチレン、メチルメチレン（エチリデン）、エチルメチレン（プロピリデン）、ジメチルメチレン（イソプロピリデン）、エチルメチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
上記炭素数２～２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニレン基としては、プロペニレン基等が挙げられる。
上記シクロアルキレン基としては、１，３－シクロペンチレン、１，２－シクロへキシレン、１，３－シクロへキシレン、１，４－シクロへキシレン基等が挙げられる。
上記シクロアルキリデン基としては、シクロプロピレン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン基等が挙げられる。
上記アリレン基としては、１，２－フェニレン、１，３－フェニレン、１，４－フェニレン基等が挙げられる。
上記炭素数２～２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニレン基としては、プロペニレン基等が挙げられる。
上記シクロアルキレン基としては、１，３－シクロペンチレン、１，２－シクロへキシレン、１，３－シクロへキシレン、１，４－シクロへキシレン基等が挙げられる。
上記シクロアルキリデン基としては、シクロプロピレン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン基等が挙げられる。
上記アリレン基としては、１，２－フェニレン、１，３－フェニレン、１，４－フェニレン基等が挙げられる。
上記置換基としては、炭素数１～２０（好ましくは１～１５、より好ましくは１～１０、更に好ましくは１～７、更により好ましくは１～５、特に好ましくは１～３）のアルコキシ基、炭素数６～３０（好ましくは６～２０、より好ましくは６～１０）のアリールオキシ基が挙げられる。また、炭素数２～２０（好ましくは２～１５、より好ましくは２～１０、更に好ましくは２～７）のアルコキシカルボニル基、炭素数７～３０（好ましくは７～２０、より好ましくは７～１５、更に好ましくは７～１０）のアリールオキシカルボニル基が挙げられる。更に、炭素数１～２０（好ましくは１～１５、より好ましくは１～１０、更に好ましくは１～７、更により好ましくは１～５、特に好ましくは１～３）のアシルオキシ基、炭素数１～２０（好ましくは１～１５、より好ましくは１～１０、更に好ましくは１～７、更により好ましくは１～５、特に好ましくは１～３）のアシル基等が挙げられる。加えて、炭素数１～２０（好ましくは１～１５、より好ましくは１～１０、更に好ましくは１～７、更により好ましくは１～５、特に好ましくは１～３）のカルバモイル基、炭素数０～３０（好ましくは１～２０、より好ましくは１～１５、更に好ましくは１～１０、更により好ましくは１～５）のスルファモイル基が挙げられる。また、ハロゲン原子、炭素数１～２０のアルキルチオ基、炭素数６～３０のアリールチオ基、炭素数０～２０のアルキルスルホニル基、炭素数６～３０のアリールスルホニル基、フェノール基、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ヒドラジノ基、炭素数１～２０のウレア基、炭素数１～２０のチオウレア基、ニトロ基等が挙げられる。これらの置換基は単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、上記置換基としては、生体適合性及び生分解性を更に向上させる観点から、親水性の官能基（例えば、水酸基、カルボキシル基、フェノール基、アミノ基）を有することが好ましい。
なかでも、上記Ｒ１としては、生体適合性を更に向上させる観点から、置換基としてフェノール基を有する炭素数１～２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基、及び、置換基として炭素数２～２０のアルコキシカルボニル基を有する炭素数１～２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基を用いることが好ましい。また、置換基としてフェノール基を有する炭素数１～２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基がより好ましく、置換基としてフェノール基を有するエチリデン基がさらに好ましい。
上記式（２）中、上記Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子又は炭化水素基を示す。また、Ｒ１とＲ２、又は、Ｒ２とＲ３が結合して環状構造となってもよい。
なお、Ｒ２及びＲ３は同一であっても良く、異なるものであっても良い。上記炭化水素基としては、アルキル基、アルキレン基が好ましく、上記アルキル基、アルキレン基としては、炭素数１～２０のアルキル基、アルキレン基が好ましい。
なお、Ｒ２とＲ３が結合して環状構造を形成する場合、Ｒ２及びＲ３は、Ｎ原子と共に環状構造を形成することとなる。Ｒ２及びＲ３がＮ原子と共に環状構造を形成する場合、Ｒ２及びＲ３の合計炭素数は、好ましくは２～２０、より好ましくは３～１０、さらに好ましくは４～８である。
また、Ｒ１とＲ２が結合して環状構造を形成する場合、Ｒ１及びＲ２は、Ｎ原子と共に環状構造を形成することとなる。Ｒ１及びＲ２がＮ原子と共に環状構造を形成する場合、Ｒ１及びＲ２の合計炭素数は、好ましくは２～２０、より好ましくは３～１０、さらに好ましくは４～８である。
上記Ｒ１とＲ２、又は、Ｒ２とＲ３が結合して環状構造を形成する場合の構造としては、ピロリジン、ピペリジン等が挙げられる。
本発明では、上記式（２）に示すユニットにおいて、Ｒ１は置換基を有していてもよい２価の炭化水素基であり、Ｒ２及びＲ３は水素原子又はアルキル基であることが好ましく、特に上記Ｒ２及びＲ３が何れも水素原子であることが好ましい。
なお、Ｒ２及びＲ３は同一であっても良く、異なるものであっても良い。上記炭化水素基としては、アルキル基、アルキレン基が好ましく、上記アルキル基、アルキレン基としては、炭素数１～２０のアルキル基、アルキレン基が好ましい。
なお、Ｒ２とＲ３が結合して環状構造を形成する場合、Ｒ２及びＲ３は、Ｎ原子と共に環状構造を形成することとなる。Ｒ２及びＲ３がＮ原子と共に環状構造を形成する場合、Ｒ２及びＲ３の合計炭素数は、好ましくは２～２０、より好ましくは３～１０、さらに好ましくは４～８である。
また、Ｒ１とＲ２が結合して環状構造を形成する場合、Ｒ１及びＲ２は、Ｎ原子と共に環状構造を形成することとなる。Ｒ１及びＲ２がＮ原子と共に環状構造を形成する場合、Ｒ１及びＲ２の合計炭素数は、好ましくは２～２０、より好ましくは３～１０、さらに好ましくは４～８である。
上記Ｒ１とＲ２、又は、Ｒ２とＲ３が結合して環状構造を形成する場合の構造としては、ピロリジン、ピペリジン等が挙げられる。
本発明では、上記式（２）に示すユニットにおいて、Ｒ１は置換基を有していてもよい２価の炭化水素基であり、Ｒ２及びＲ３は水素原子又はアルキル基であることが好ましく、特に上記Ｒ２及びＲ３が何れも水素原子であることが好ましい。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体における上記式（２）に示すユニットの含有量は、好ましい下限が０．１モル％、より好ましい下限は０．５モル％、さらに好ましい下限が１モル％、さらにより好ましい下限が５モル％、特に好ましい下限が１０モル％、とりわけ好ましい下限が２０モル％、非常に好ましい下限が２５モル％である。例えば３０モル％以上、特に３５モル％以上であり、好ましい上限が９９．９モル％、より好ましい上限が９９．５モル％、さらに好ましい下限が９９モル％、さらにより好ましい下限が９５モル％、特に好ましい下限が９０モル％、とりわけ好ましい下限が８０モル％、非常に好ましい下限が７０モル％である。
このような範囲とすることで、ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体に生体適合性、細胞培養性、抗菌性及び有機溶剤への優れた溶解性等の機能を付与することが可能となる。
このような範囲とすることで、ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体に生体適合性、細胞培養性、抗菌性及び有機溶剤への優れた溶解性等の機能を付与することが可能となる。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体の重量平均分子量としては特に制限は無いが、重量平均分子量が１０００～１００万であることが好ましい。
また、本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体は、重合度が２００～３０００であることが好ましく、２５０～２５００であることがより好ましく、３００～２０００であることがさらに好ましい。上記範囲内とすることで、幅広い分野での使用可能性を発現することができる。
本発明において、重合度、数平均分子量および重量平均分子量は、例えばゲルパーミエーションクロマトグラフィにおいて、溶出液としてＤＭＳＯ、カラムとしてＳｈｏｄｅｘ ＬＦ－８０４（８．０ｍｍＩＤ×３００ｍｌ）×１本を用いて、ポリエチレングリコール標準により測定することができる。
また、本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体は、重合度が２００～３０００であることが好ましく、２５０～２５００であることがより好ましく、３００～２０００であることがさらに好ましい。上記範囲内とすることで、幅広い分野での使用可能性を発現することができる。
本発明において、重合度、数平均分子量および重量平均分子量は、例えばゲルパーミエーションクロマトグラフィにおいて、溶出液としてＤＭＳＯ、カラムとしてＳｈｏｄｅｘ ＬＦ－８０４（８．０ｍｍＩＤ×３００ｍｌ）×１本を用いて、ポリエチレングリコール標準により測定することができる。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体は、４重量％水溶液として、２０℃で測定した粘度の好ましい下限が１．０ｍＰａ・ｓ、より好ましい下限は２．０ｍＰａ・ｓ、好ましい上限が５００ｍＰａ・ｓ、より好ましい上限は４００ｍＰａ・ｓである。上述した範囲内とすることで、水溶液とした場合の取扱を向上することが可能となる。
なお、上記粘度はＪＩＳ Ｋ ６７２６に準じて測定することができる。
なお、上記粘度はＪＩＳ Ｋ ６７２６に準じて測定することができる。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体は、下記一般式（３）に示すユニット（以下、アセタールユニットともいう）を有することが好ましい。上記ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体がアセタールユニットを有すると、親疎水性の制御が容易となり、また強度を向上させることができる。
上記式（３）中、Ｒ４は水素原子又は炭素数１～２０のアルキル基を表す。
上記式（３）中、Ｒ４が炭素数１～２０のアルキル基である場合、該アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられる。また、ペンチル基、へキシル基、へプチル基、２－エチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、オクタデシル基等が挙げられる。なかでも、機械的強度の向上の観点から、メチル基、ｎ－プロピル基が好ましく、ｎ－プロピル基が好ましい。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体において、上記一般式（３）で表されるアセタール基を有するユニットの含有量の好ましい下限は０．５モル％、より好ましい下限が１．０モル％、さらに好ましい下限が５．０モル％、さらにより好ましい下限が１０．０モル％である。また、好ましい上限は９０モル％、より好ましい上限が８０モル％、さらに好ましい上限が７０モル％、さらにより好ましい上限が６５モル％である。
上記アセタールユニットの含有量が上記下限以上であると、有機溶剤への溶解性を向上させることができる。上記アセタールユニットの含有量が上記上限以下であると、強靭性に優れたポリビニルアセタール樹脂とすることができる。
なお、本明細書において、アセタールユニットの含有量の計算方法としては、ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体のアセタール基が、２個の水酸基を有する構成単位をアセタール化して得られたものであることから、アセタール化された２個の水酸基を有する構成単位を数える方法を採用してアセタールユニットの含有量を計算する。
上記アセタールユニットの含有量が上記下限以上であると、有機溶剤への溶解性を向上させることができる。上記アセタールユニットの含有量が上記上限以下であると、強靭性に優れたポリビニルアセタール樹脂とすることができる。
なお、本明細書において、アセタールユニットの含有量の計算方法としては、ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体のアセタール基が、２個の水酸基を有する構成単位をアセタール化して得られたものであることから、アセタール化された２個の水酸基を有する構成単位を数える方法を採用してアセタールユニットの含有量を計算する。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体は、親疎水性及び融点の制御の観点から、下記一般式（４）で表される酢酸ビニルからなるユニット（以下、酢酸ビニルユニットともいう）を有することが好ましい。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体において、上記一般式（４）で表される酢酸ビニルユニットの含有量の好ましい下限は０．５モル％、より好ましい下限は１．０モル％、さらに好ましい下限が１．５モル％である。また、好ましい上限は９９．５モル％、より好ましい上限が９９モル％、さらに好ましい上限が９０モル％、さらにより好ましい上限が８０モル％、特に好ましい上限が７０モル％、とりわけ好ましい上限が６０モル％、例えば５０モル％以下、特に３０モル％以下である。
このような範囲とすることで、ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体の疎水性を制御することができる。
このような範囲とすることで、ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体の疎水性を制御することができる。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体は、更に、他のモノマーからなるユニットを有していてもよい。
上記他のモノマーは特に限定されないが、分子内にカルボキシル基、アミド基及びエポキシ基、エーテル基からなる群から選択される少なくとも１つの極性基と１つのオレフィン性二重結合とを有するモノマーが好ましい。このようなモノマーとしては、例えば、クロトン酸、マレイン酸、フマル酸、シトラコン酸、メサコン酸、イタコン酸等が挙げられる。
上記他のモノマーは特に限定されないが、分子内にカルボキシル基、アミド基及びエポキシ基、エーテル基からなる群から選択される少なくとも１つの極性基と１つのオレフィン性二重結合とを有するモノマーが好ましい。このようなモノマーとしては、例えば、クロトン酸、マレイン酸、フマル酸、シトラコン酸、メサコン酸、イタコン酸等が挙げられる。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体中に含まれる他のモノマーからなるユニットの含有量は、用途に応じて設計されるため、特に限定されないが、ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体全体に対して、２０モル％以下が好ましく、１０モル％以下がより好ましく、５モル％以下がさらに好ましい。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体において、上記一般式（１）及び一般式（２）で表されるユニット、並びに必要に応じて、一般式（３）及び一般式（４）で表されるユニット及び他のモノマーからなるユニットは、ユニットの配列がランダムであってよく、ブロックであってもよい。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体を製造する方法としては、例えば、下記式（５）に示すジアニオン型亜鉛アート錯体を用いて、原料ポリビニルアルコールをエステル交換反応する工程を有する方法（エステル交換反応法）を用いることが好ましい。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体の製造方法（エステル交換反応法）は、下記式（５）に示すジアニオン型亜鉛アート錯体を用いて、原料ポリビニルアルコールをエステル交換反応する工程を有する。
上記ジアニオン型亜鉛アート錯体を用いることで、所定のビニルアルコールユニット及びアミノ酸エステルユニットを有するビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体を好適に作製することができる。さらに上記ジアニオン型亜鉛アート錯体を用いることで、エステル交換反応が非常に短い反応時間で進行させることが可能となる。具体的には、ＣＨ３ＯＮａを用いたエステル交換に比べて１０分の１程度の時間で反応が進行させることが可能となる。
上記ジアニオン型亜鉛アート錯体を用いることで、所定のビニルアルコールユニット及びアミノ酸エステルユニットを有するビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体を好適に作製することができる。さらに上記ジアニオン型亜鉛アート錯体を用いることで、エステル交換反応が非常に短い反応時間で進行させることが可能となる。具体的には、ＣＨ３ＯＮａを用いたエステル交換に比べて１０分の１程度の時間で反応が進行させることが可能となる。
上記炭素数１～８のアルキル基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ビニル基、フェニル基、ベンジル基等が挙げられる。
上記Ｍはリチウム又はマグネシウムを示し、Ｍがリチウムのときは、ｍは２であり、Ｍがマグネシウムのときはｍは１を示す。
上記式（５）で示されるジアニオン型亜鉛アート錯体は、特開２００４－２９２３２８号公報に記載されており、該公報に記載の方法により入手可能である。
具体的には例えば、ジリチウム塩としては、テトラｔ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、トリｔ－ブチルメチル亜鉛酸ジリチウム、トリｔ－ブチルエチル亜鉛酸ジリチウム、トリｔ－ブチル－ｎ－プロピル亜鉛酸ジリチウム、トリｔ－ブチル－ｎ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、トリｔ－ブチル－ｉ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、トリｔ－ブチル－ｓｅｃ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、ジｔ－ブチルジメチル亜鉛酸ジリチウム、ジｔ－ブチルジエチル亜鉛酸ジリチウム、ジｔ－ブチルジ－ｎ－プロピル亜鉛酸ジリチウム、ジｔ－ブチルジ－ｎ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、ジｔ－ブチルジ－ｉ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、ジｔ－ブチルジ－ｓｅｃ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、ｔ－ブチルトリメチル亜鉛酸ジリチウム、ｔ－ブチルトリエチル亜鉛酸ジリチウム、ｔ－ブチルトリ－ｎ－プロピル亜鉛酸ジリチウム、ｔ－ブチルトリ－ｎ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、ｔ－ブチルトリ－ｉ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、ｔ－ブチルトリ－ｓｅｃ－ブチル亜鉛酸ジリチウム等が挙げられる。
また、マグネシウム塩としては、テトラｔ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、トリｔ－ブチルメチル亜鉛酸マグネシウム、トリｔ－ブチルエチル亜鉛酸マグネシウム、トリｔ－ブチル－ｎ－プロピル亜鉛酸マグネシウム、トリｔ－ブチル－ｎ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、トリｔ－ブチル－ｉ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、トリｔ－ブチル－ｓｅｃ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、ジｔ－ブチルジメチル亜鉛酸マグネシウム、ジｔ－ブチルジエチル亜鉛酸マグネシウム、ジｔ－ブチルジ－ｎ－プロピル亜鉛酸マグネシウム、ジｔ－ブチルジ－ｎ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、ジｔ－ブチルジ－ｉ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、ジｔ－ブチルジ－ｓｅｃ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、ｔ－ブチルトリメチル亜鉛酸マグネシウム、ｔ－ブチルトリエチル亜鉛酸マグネシウム、ｔ－ブチルトリ－ｎ－プロピル亜鉛酸マグネシウム、ｔ－ブチルトリ－ｎ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、ｔ－ブチルトリ－ｉ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、ｔ－ブチルトリ－ｓｅｃ－ブチル亜鉛酸マグネシウム等が挙げられる。
なかでも、上記式（５）で示されるジアニオン型亜鉛アート錯体としては、ジリチウム塩を使用することが好ましく、炭素数１～４のアルキル基を有することが好ましい。特に、テトラｔ－ブチル亜鉛酸ジリチウム（ＴＢＺＬ）が好ましい。
なお、上記ジアニオン型亜鉛アート錯体は、１種のみ用いても良く、２種以上を組み合わせて使用しても良い。
上記ＴＢＺＬの調製は、特開２００４－２９２３２８号公報の実施例１記載の方法に準じて行うことができる。
具体的には例えば、ジリチウム塩としては、テトラｔ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、トリｔ－ブチルメチル亜鉛酸ジリチウム、トリｔ－ブチルエチル亜鉛酸ジリチウム、トリｔ－ブチル－ｎ－プロピル亜鉛酸ジリチウム、トリｔ－ブチル－ｎ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、トリｔ－ブチル－ｉ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、トリｔ－ブチル－ｓｅｃ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、ジｔ－ブチルジメチル亜鉛酸ジリチウム、ジｔ－ブチルジエチル亜鉛酸ジリチウム、ジｔ－ブチルジ－ｎ－プロピル亜鉛酸ジリチウム、ジｔ－ブチルジ－ｎ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、ジｔ－ブチルジ－ｉ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、ジｔ－ブチルジ－ｓｅｃ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、ｔ－ブチルトリメチル亜鉛酸ジリチウム、ｔ－ブチルトリエチル亜鉛酸ジリチウム、ｔ－ブチルトリ－ｎ－プロピル亜鉛酸ジリチウム、ｔ－ブチルトリ－ｎ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、ｔ－ブチルトリ－ｉ－ブチル亜鉛酸ジリチウム、ｔ－ブチルトリ－ｓｅｃ－ブチル亜鉛酸ジリチウム等が挙げられる。
また、マグネシウム塩としては、テトラｔ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、トリｔ－ブチルメチル亜鉛酸マグネシウム、トリｔ－ブチルエチル亜鉛酸マグネシウム、トリｔ－ブチル－ｎ－プロピル亜鉛酸マグネシウム、トリｔ－ブチル－ｎ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、トリｔ－ブチル－ｉ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、トリｔ－ブチル－ｓｅｃ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、ジｔ－ブチルジメチル亜鉛酸マグネシウム、ジｔ－ブチルジエチル亜鉛酸マグネシウム、ジｔ－ブチルジ－ｎ－プロピル亜鉛酸マグネシウム、ジｔ－ブチルジ－ｎ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、ジｔ－ブチルジ－ｉ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、ジｔ－ブチルジ－ｓｅｃ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、ｔ－ブチルトリメチル亜鉛酸マグネシウム、ｔ－ブチルトリエチル亜鉛酸マグネシウム、ｔ－ブチルトリ－ｎ－プロピル亜鉛酸マグネシウム、ｔ－ブチルトリ－ｎ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、ｔ－ブチルトリ－ｉ－ブチル亜鉛酸マグネシウム、ｔ－ブチルトリ－ｓｅｃ－ブチル亜鉛酸マグネシウム等が挙げられる。
なかでも、上記式（５）で示されるジアニオン型亜鉛アート錯体としては、ジリチウム塩を使用することが好ましく、炭素数１～４のアルキル基を有することが好ましい。特に、テトラｔ－ブチル亜鉛酸ジリチウム（ＴＢＺＬ）が好ましい。
なお、上記ジアニオン型亜鉛アート錯体は、１種のみ用いても良く、２種以上を組み合わせて使用しても良い。
上記ＴＢＺＬの調製は、特開２００４－２９２３２８号公報の実施例１記載の方法に準じて行うことができる。
上記エステル交換反応の際の反応温度は、特に限定されないが、－８０℃～２００℃の範囲から適宜選択することができる。好ましくは、０℃～８０℃の範囲である。
上記エステル交換反応は、常圧で行ってもよく、あるいは減圧下で行ってもよい。
また、上記エステル交換反応の反応時間は、エステル交換反応が終了するように調整することでよく、０．１～１００時間であることが好ましく、１～７０時間であることがより好ましく、５～５０時間であることがさらに好ましい。
更に、上記エステル交換反応を行う際に、副生するアルコールを有機溶媒との共沸により除去する手法をとることも可能である。
また、上記エステル交換反応の反応時間は、エステル交換反応が終了するように調整することでよく、０．１～１００時間であることが好ましく、１～７０時間であることがより好ましく、５～５０時間であることがさらに好ましい。
更に、上記エステル交換反応を行う際に、副生するアルコールを有機溶媒との共沸により除去する手法をとることも可能である。
上記エステル交換反応において、ジアニオン型亜鉛アート触媒の使用量は、原料ポリビニルアルコール中のビニルアルコール単位１モルに対して、好ましい下限が０．００１モル、好ましい上限が０．５モルである。より好ましい下限は０．００１モル、より好ましい上限は０．１モルであり、更に好ましい下限は０．００５モル、更に好ましい上限は０．０５モルである。
上記ジアニオン型亜鉛アート錯体を用いて、エステル交換反応する工程は、例えば、原料ポリビニルアルコールを溶媒に溶解した後、ジアニオン型亜鉛アート錯体、アミノ酸エステル化合物を添加してエステル交換反応を行い、更に酸を添加することでエステル交換反応を停止する方法を用いることが好ましい。
上記溶媒は特に限定されず、例えば、トルエン、ジメチルスルホキシド、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、水、及び、これらの混合溶媒等が挙げられる。
上記溶媒は特に限定されず、例えば、トルエン、ジメチルスルホキシド、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、水、及び、これらの混合溶媒等が挙げられる。
上記アミノ酸エステル化合物としては、グリシンアルキルエステル、アスパラギン酸アクリルエステル、Ｌ－チロシンメチル、Ｌ－メチオニンメチル、Ｌ－メチオニンエチル、ＤＬ－２－アミノ酪酸メチル、Ｌ－アラニンメチル、Ｎ－Ｂｏｃ－グリシンメチル、βアラニンメチル、Ｎ－カルボベンゾキシグリシンメチル、Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンメチル、２－ピペリジンカルボン酸メチル、２－ピペリジンカルボン酸エチル、４－ピペリジンカルボン酸メチル（イソニペコチン酸メチル）、４－ピペリジンカルボン酸エチル、ＤＬ－ピログルタミン酸メチル、Ｌ－グルタミン酸１－メチル、Ｌ－アスパラギン酸１－メチル、３－アミノ安息香酸メチル、２－アミノチオフェン－３－カルボン酸メチル、２－アミノ－４，５－ジフルオロ安息香酸メチル、４－アミノ安息香酸メチル、１－アミノシクロプロパンカルボン酸メチル、１－アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル、１－アミノ－１－シクロペンタンカルボン酸メチルエステル、５－アミノ－２，４－ジフルオロ安息香酸メチル、３－アミノピラゾール－４－カルボン酸メチル、２－（アセチルアミノ）イソニコチン酸メチル、５－アミノ－２－フロ酸メチル等が挙げられる。
上記エステル交換反応する工程では、モレキュラーシーブス等の担体を添加してもよい。
上記担体を添加することで、担体への吸着が起こり、化学平衡が傾く。その結果、担体が反応助剤の役割を果たす。
上記モレキュラーシーブスとしては、ゼオライトを用いることが好ましく、モレキュラーシーブス３Ａ、モレキュラーシーブス４Ａ等が挙げられるが、好ましくは、モレキュラーシーブス４Ａが挙げられる。
上記担体を添加することで、担体への吸着が起こり、化学平衡が傾く。その結果、担体が反応助剤の役割を果たす。
上記モレキュラーシーブスとしては、ゼオライトを用いることが好ましく、モレキュラーシーブス３Ａ、モレキュラーシーブス４Ａ等が挙げられるが、好ましくは、モレキュラーシーブス４Ａが挙げられる。
上記エステル交換反応する工程は、均一系で行ってもよく、不均一系で行ってもよい。
なお、均一系とは物質が均一な濃度で存在している系であり、成分が溶媒に溶解している状態を意味する。不均一系は反応系が不均一なことを言い、反応が進行するにつれて、物質が局在化してくる系であり、一部の樹脂などの成分が反応の過程で未溶解となる状態を意味する。
なお、均一系とは物質が均一な濃度で存在している系であり、成分が溶媒に溶解している状態を意味する。不均一系は反応系が不均一なことを言い、反応が進行するにつれて、物質が局在化してくる系であり、一部の樹脂などの成分が反応の過程で未溶解となる状態を意味する。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体は、例えば、水溶液の粘度調整剤、ガスバリアコーティング剤、懸濁剤、乳化剤、偏光板、水溶性フィルム、分散剤、細胞培養培地、生体材料、農業フィルム、抗菌樹脂等、各種樹脂の原材料等の用途で使用することができる。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体の形態としては、特に限定されるものではなく、繊維、不織布等の布帛、メッシュ、フィルム、塗膜、シート状、塊状、粒子状、棒状、板状、スポンジ状、溶液状、塗料、ゲル状、クリーム状等の各種形状が挙げられる。なかでも、不織布等の布帛、シート状、塗膜、粒子状が好ましい。また、水又はアルコール等の有機溶剤及び水の混合物に、溶解又は分散させ、スプレーする方法も好ましく使用できる。
本発明のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体は、例えば上記形態において、例えば細胞の培地、生体材料、農業用フィルム、抗菌剤として有利に用いることができる。
本発明によれば、細胞培養性、生体適合性、抗菌性及び有機溶剤への溶解性等に優れ、医療分野、生体材料分野、農業分野（メディカル、ライフサイエンス分野）に応用可能なビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体を提供できる。
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
（実施例１）
原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－１、けん化度９８．５、重合度３００）１重量部をＤＭＳＯに４９重量部に添加し溶解させた（濃度２重量％）。その後、Ｌ－チロシンメチル４．４重量部、テトラｔ－ブチル亜鉛酸ジリチウム（ＴＢＺＬ、溶媒：テトラヒドロフラン、濃度１３重量％）６重量部を添加し、３０℃で６時間撹拌することで、エステル交換反応を行った。
その後テトラヒドロフランに再沈し、テトラヒドロフランで洗浄することで生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－１、けん化度９８．５、重合度３００）１重量部をＤＭＳＯに４９重量部に添加し溶解させた（濃度２重量％）。その後、Ｌ－チロシンメチル４．４重量部、テトラｔ－ブチル亜鉛酸ジリチウム（ＴＢＺＬ、溶媒：テトラヒドロフラン、濃度１３重量％）６重量部を添加し、３０℃で６時間撹拌することで、エステル交換反応を行った。
その後テトラヒドロフランに再沈し、テトラヒドロフランで洗浄することで生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例２）
エステル交換反応における撹拌時間を「６時間」から「２４時間」に変更した以外は実施例１と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
エステル交換反応における撹拌時間を「６時間」から「２４時間」に変更した以外は実施例１と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例３）
Ｌ－チロシンメチルの添加量を「４．４重量部」から「８．９重量部」に変更した以外は実施例１と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
Ｌ－チロシンメチルの添加量を「４．４重量部」から「８．９重量部」に変更した以外は実施例１と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例４）
Ｌ－チロシンメチルの添加量を「４．４重量部」から「１７．７重量部」に変更した以外は実施例１と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
Ｌ－チロシンメチルの添加量を「４．４重量部」から「１７．７重量部」に変更した以外は実施例１と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例５）
エステル交換反応における撹拌時間を「６時間」から「２４時間」に変更し、水での再沈、洗浄を行った以外は実施例４と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
エステル交換反応における撹拌時間を「６時間」から「２４時間」に変更し、水での再沈、洗浄を行った以外は実施例４と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例６）
原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－１、けん化度９８．５、重合度３００）に代えて、原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－３、けん化度９８．５、重合度６００）を使用した以外は実施例５と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－１、けん化度９８．５、重合度３００）に代えて、原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－３、けん化度９８．５、重合度６００）を使用した以外は実施例５と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例７）
原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－１、けん化度９８．５、重合度３００）に代えて、原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－４、けん化度９８．５、重合度１０００）を使用した以外は実施例５と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－１、けん化度９８．５、重合度３００）に代えて、原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－４、けん化度９８．５、重合度１０００）を使用した以外は実施例５と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例８）
原料ポリビニルブチラール（ＰＶＢ、ビニルアルコールユニット含有量３４モル％、アセタールユニット含有量６５モル％、酢酸ビニルユニット含有量１モル％、重合度１７００）１重量部をＤＭＳＯに１９重量部に添加し溶解させた（濃度５重量％）。その後、Ｌ－チロシンメチル２．５重量部、テトラｔ－ブチル亜鉛酸ジリチウム（ＴＢＺＬ、濃度１３重量％）０．２５重量部を添加し、３０℃で６時間撹拌することで、エステル交換反応を行った。
その後水に再沈し、熱湯で洗浄することで生成物（ビニルブチラール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
原料ポリビニルブチラール（ＰＶＢ、ビニルアルコールユニット含有量３４モル％、アセタールユニット含有量６５モル％、酢酸ビニルユニット含有量１モル％、重合度１７００）１重量部をＤＭＳＯに１９重量部に添加し溶解させた（濃度５重量％）。その後、Ｌ－チロシンメチル２．５重量部、テトラｔ－ブチル亜鉛酸ジリチウム（ＴＢＺＬ、濃度１３重量％）０．２５重量部を添加し、３０℃で６時間撹拌することで、エステル交換反応を行った。
その後水に再沈し、熱湯で洗浄することで生成物（ビニルブチラール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例９）
Ｌ－チロシンメチルに代えて、４－ＣＥＰ（４－ピペリジンカルボン酸エチル）を用いるとともに、エステル交換反応におけるＴＢＺＬ（濃度１３重量％）の添加量を「６重量部」から「１０重量部」、撹拌時間を「６時間」から「２４時間」に変更した以外は実施例１と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
Ｌ－チロシンメチルに代えて、４－ＣＥＰ（４－ピペリジンカルボン酸エチル）を用いるとともに、エステル交換反応におけるＴＢＺＬ（濃度１３重量％）の添加量を「６重量部」から「１０重量部」、撹拌時間を「６時間」から「２４時間」に変更した以外は実施例１と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例１０）
４－ＣＥＰ（４－ピペリジンカルボン酸エチル）の添加量を「４．４重量部」から「１７．７重量部」とした以外は実施例９と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
４－ＣＥＰ（４－ピペリジンカルボン酸エチル）の添加量を「４．４重量部」から「１７．７重量部」とした以外は実施例９と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例１１）
原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－１、けん化度９８．５、重合度３００）に代えて、原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－３、けん化度９８．５、重合度６００）を使用した以外は実施例１０と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－１、けん化度９８．５、重合度３００）に代えて、原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－３、けん化度９８．５、重合度６００）を使用した以外は実施例１０と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例１２）
原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－１、けん化度９８．５、重合度３００）に代えて、原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－４、けん化度９８．５、重合度１０００）を使用した以外は実施例１０と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－１、けん化度９８．５、重合度３００）に代えて、原料ポリビニルアルコール（ＰＶＡ－４、けん化度９８．５、重合度１０００）を使用した以外は実施例１０と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（実施例１３）
Ｌ－チロシンメチルに代えて、４－ＣＥＰ（４－ピペリジンカルボン酸エチル）を用いた以外は実施例８と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
Ｌ－チロシンメチルに代えて、４－ＣＥＰ（４－ピペリジンカルボン酸エチル）を用いた以外は実施例８と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（参考例）
Ｌ－チロシンメチルに代えて、２－ＣＥＰ（２－ピペリジンカルボン酸エチル）を用いるとともに、エステル交換反応におけるＴＢＺＬ（濃度１３重量％）の添加量を「６重量部」から「１０重量部」、撹拌時間を「６時間」から「２４時間」に変更した以外は実施例１と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
Ｌ－チロシンメチルに代えて、２－ＣＥＰ（２－ピペリジンカルボン酸エチル）を用いるとともに、エステル交換反応におけるＴＢＺＬ（濃度１３重量％）の添加量を「６重量部」から「１０重量部」、撹拌時間を「６時間」から「２４時間」に変更した以外は実施例１と同様の方法で、生成物（ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体）を得た。
（比較例１）
ケン化度９８．５、重合度３００のビニルアルコール－酢酸ビニル共重合体（ＰＶＡ－１）を使用した。
ケン化度９８．５、重合度３００のビニルアルコール－酢酸ビニル共重合体（ＰＶＡ－１）を使用した。
（比較例２）
ケン化度８８．０、重合度６００のビニルアルコール－酢酸ビニル共重合体（ＰＶＡ－２）を使用した。
ケン化度８８．０、重合度６００のビニルアルコール－酢酸ビニル共重合体（ＰＶＡ－２）を使用した。
（比較例３）
ケン化度９９．５、重合度１０００のビニルアルコール－ビニルアミン共重合体（アミン変性ＰＶＡ－１、ビニルアミンユニット含有量１２モル％）を使用した。
ケン化度９９．５、重合度１０００のビニルアルコール－ビニルアミン共重合体（アミン変性ＰＶＡ－１、ビニルアミンユニット含有量１２モル％）を使用した。
（比較例４）
ケン化度９９．５、重合度５００のビニルアルコール－ビニルアミン共重合体（アミン変性ＰＶＡ－２、ビニルアミンユニット含有量６モル％）を使用した。
ケン化度９９．５、重合度５００のビニルアルコール－ビニルアミン共重合体（アミン変性ＰＶＡ－２、ビニルアミンユニット含有量６モル％）を使用した。
（評価方法）
上記で得られた生成物を以下の方法で評価した。結果を表１に示した。
上記で得られた生成物を以下の方法で評価した。結果を表１に示した。
（１）１Ｈ－ＮＭＲ測定
得られた生成物を１Ｈ－ＮＭＲ測定することで、生成物の組成比（ビニルアルコールユニット、アミノ酸エステルユニット、アセタールユニット、酢酸ビニルユニット、ビニルアミンユニット）を測定した。なお、１Ｈ－ＮＭＲ測定には、ＪＥＯＬ ＪＮＭ－ＥＣＸ５００を用い、ＤＭＳＯ－ｄ６溶液（１ｗｔ／ｖｏｌ％）を用いて６０℃で測定を実施した。
得られた生成物を１Ｈ－ＮＭＲ測定することで、生成物の組成比（ビニルアルコールユニット、アミノ酸エステルユニット、アセタールユニット、酢酸ビニルユニット、ビニルアミンユニット）を測定した。なお、１Ｈ－ＮＭＲ測定には、ＪＥＯＬ ＪＮＭ－ＥＣＸ５００を用い、ＤＭＳＯ－ｄ６溶液（１ｗｔ／ｖｏｌ％）を用いて６０℃で測定を実施した。
（２）細胞培養性評価
得られた生成物をＤＭＳＯで溶解後、乾燥することで、９６ウェルプレートの底面に塗布し、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）にウシ胎児血清（ＦＢＳ）を５％添加したものを培地とし、マウス線維芽細胞用細胞株（ＮＩＨ／３Ｔ３細胞）を１ウェルあたり１×１０４個播種し、５％ＣＯ２／３７℃のインキュベーターで培養した。その後、培養１日目での初期接着、及び、培養４日目での経時増殖・接着維持を以下の通りに評価した。
培養後の生細胞数をディスポーザブル細胞計数盤（ワケンビーテック社製）を用いて、播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率を算出した。得られた生細胞数の比率について、以下の基準で細胞培養性を評価した。
得られた生成物をＤＭＳＯで溶解後、乾燥することで、９６ウェルプレートの底面に塗布し、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）にウシ胎児血清（ＦＢＳ）を５％添加したものを培地とし、マウス線維芽細胞用細胞株（ＮＩＨ／３Ｔ３細胞）を１ウェルあたり１×１０４個播種し、５％ＣＯ２／３７℃のインキュベーターで培養した。その後、培養１日目での初期接着、及び、培養４日目での経時増殖・接着維持を以下の通りに評価した。
培養後の生細胞数をディスポーザブル細胞計数盤（ワケンビーテック社製）を用いて、播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率を算出した。得られた生細胞数の比率について、以下の基準で細胞培養性を評価した。
初期接着（１日目）
〇〇〇：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が１．５以上
〇〇：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が１．０以上、１．５未満
〇：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が０．５以上、１．０未満
△：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が０．２以上、０．５未満
×：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が０．２未満
経時増殖・接着維持(４日目)
〇〇〇：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が３．０以上
〇〇：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が２．５以上、３．０未満
〇：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が２．０以上、２．５未満
△：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が１．０以上、２．０未満
×：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が１．０未満
〇〇〇：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が１．５以上
〇〇：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が１．０以上、１．５未満
〇：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が０．５以上、１．０未満
△：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が０．２以上、０．５未満
×：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が０．２未満
経時増殖・接着維持(４日目)
〇〇〇：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が３．０以上
〇〇：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が２．５以上、３．０未満
〇：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が２．０以上、２．５未満
△：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が１．０以上、２．０未満
×：播種細胞数に対する培養後の生細胞数の比率が１．０未満
（３）生体適合性評価
上記細胞培養性評価において１日後および６日後にＡＴＰアッセイを行うことによって評価した。培養後のウェルから培地を除去し、リン酸緩衝液で洗浄後、１００μｌのＡＴＰ抽出試薬（Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＡＴＰ ａｓｓａｙ ｋｉｔ ｖｅｒ．２：東洋ビーネット社製）を添加、５回ピペッティングし、５分間室温で静置した後、ＡＴＰを抽出した。上記ＡＴＰ抽出溶液から１０１０μＬ抜き取り、ＡＴＰ発光試薬（同キット）１００μＬを添加して撹拌後、これをＭｉｔｈｒａｓＬＢ９４０（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ社製）を用いて発光量を測定した。
測定した発光量から下記式を用いて細胞毒性を算出し、以下の基準で評価した。
細胞毒性＝（培養６日後の発光量）／（培養１日後の発光量）×１００
〇：細胞毒性が３０％未満
×：細胞毒性が３０％以上
上記細胞培養性評価において１日後および６日後にＡＴＰアッセイを行うことによって評価した。培養後のウェルから培地を除去し、リン酸緩衝液で洗浄後、１００μｌのＡＴＰ抽出試薬（Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＡＴＰ ａｓｓａｙ ｋｉｔ ｖｅｒ．２：東洋ビーネット社製）を添加、５回ピペッティングし、５分間室温で静置した後、ＡＴＰを抽出した。上記ＡＴＰ抽出溶液から１０１０μＬ抜き取り、ＡＴＰ発光試薬（同キット）１００μＬを添加して撹拌後、これをＭｉｔｈｒａｓＬＢ９４０（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ社製）を用いて発光量を測定した。
測定した発光量から下記式を用いて細胞毒性を算出し、以下の基準で評価した。
細胞毒性＝（培養６日後の発光量）／（培養１日後の発光量）×１００
〇：細胞毒性が３０％未満
×：細胞毒性が３０％以上
（４）血栓付着性
内径１０ｍｍ×長さ１００ｍｍのＰＥＴ製試験管（対照）の内面に、得られた生成物をＤＭＳＯに溶解させ、スプレー塗布して乾燥することにより塗布し、ＰＥＴ管にヒト血液１ｍＬを添加、口部を密封して転倒混和ししてＰＥＴ管全内面を血液で濡らした。
正立させて室温で４時間程度し、静置血液が凝固したのを確認してから遠心分離機で１５００Ｇ×５分間遠心処理した後、ＰＥＴ管のヘッドスペース部内面に付着した血液（ピンクないし薄赤色の極薄膜が付着している部分）の程度を観察した。
赤味強度、付着面積の程度を総合的に判断し、付着が少ないものから○、△、×と相対評価を行った。
内径１０ｍｍ×長さ１００ｍｍのＰＥＴ製試験管（対照）の内面に、得られた生成物をＤＭＳＯに溶解させ、スプレー塗布して乾燥することにより塗布し、ＰＥＴ管にヒト血液１ｍＬを添加、口部を密封して転倒混和ししてＰＥＴ管全内面を血液で濡らした。
正立させて室温で４時間程度し、静置血液が凝固したのを確認してから遠心分離機で１５００Ｇ×５分間遠心処理した後、ＰＥＴ管のヘッドスペース部内面に付着した血液（ピンクないし薄赤色の極薄膜が付着している部分）の程度を観察した。
赤味強度、付着面積の程度を総合的に判断し、付着が少ないものから○、△、×と相対評価を行った。
（５）有機溶剤への溶解性
実施例１～７、９～１２、比較例１～４で得られた生成物（ＰＶＡ系の生成物）に対してはトルエン（７０℃）、実施例８、１３で得られた生成物（ＰＶＢ系の生成物）に対してはブタノール（室温）を添加し、生成物の濃度が１．０質量％となるように調整した。その後、６時間５００ｒｐｍで撹拌し、未溶解物の含有量から溶解性を以下の基準にて評価した。
〇：未溶解物が２０質量％未満
×：未溶解物が２０質量％以上
実施例１～７、９～１２、比較例１～４で得られた生成物（ＰＶＡ系の生成物）に対してはトルエン（７０℃）、実施例８、１３で得られた生成物（ＰＶＢ系の生成物）に対してはブタノール（室温）を添加し、生成物の濃度が１．０質量％となるように調整した。その後、６時間５００ｒｐｍで撹拌し、未溶解物の含有量から溶解性を以下の基準にて評価した。
〇：未溶解物が２０質量％未満
×：未溶解物が２０質量％以上
本発明によれば、細胞培養性、生体適合性、抗菌性及び有機溶剤への溶解性等に優れ、医療分野、生体材料分野、農業分野（メディカル、ライフサイエンス分野）に応用可能なビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体を提供できる。
Claims (6)
- 下記式（１）及び式（２）に示すユニットを有し、前記式（２）に示すユニットの含有量が１０～９９．９モル％である、ビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体。
- 上記式（１）に示すユニットの含有量が０．１～９０モル％である、請求項１記載のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体。
- 上記式（２）に示すユニットの含有量が１０～９９．５モル％である、請求項１又は２記載のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体。
- 更に、下記式（３）に示すユニットを有する、請求項１、２又は３記載のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体。
- 上記式（３）に示すユニットの含有量が０．５～９０モル％である、請求項４記載のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体。
- 上記式（２）に示すユニットにおいて、Ｒ１は置換基を有していてもよく、炭素数１～２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基を含む２価の炭化水素基であり、Ｒ２及びＲ３は水素原子又はアルキル基である、請求項１、２、３又は４記載のビニルアルコール－アミノ酸エステル共重合体。
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