CN110372828A - 一种基于硼酸酯键的自修复抗氧化水凝胶 - Google Patents

一种基于硼酸酯键的自修复抗氧化水凝胶 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于硼酸酯键的自修复抗氧化水凝胶。自修复抗氧化水凝胶由抗氧化聚合物与聚乙烯醇制备；抗氧化聚合物按照包括如下步骤的方法制备：双酮类单体、含有醛基的硼酸化合物与尿素或硫脲类化合物经Biginelli反应得到含有硼酸基团和二氢嘧啶酮结构的单体；含有硼酸基团和二氢嘧啶酮结构的单体与聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯经自由基聚合即得。本发明通过Biginelle反应制备了含有硼酸基团和Biginelli结构的抗氧化聚合物，当聚合物与聚乙烯醇混合后，二者通过硼酸基团与PVA结构中的羟基反应生成硼酸酯键，快速形成水凝胶。由于硼酸酯键属于动态化学键，二氢嘧啶酮结构具有抗氧化功能，因此所得水凝胶具有自修复能力并具有抗氧化能力，属于新型的抗氧化自愈性水凝胶。

Description

一种基于硼酸酯键的自修复抗氧化水凝胶
技术领域
本发明涉及一种基于硼酸酯键的自修复抗氧化水凝胶，属于材料的新用途领域。
背景技术
自修复水凝胶是一种新型智能材料，在食品、生物医药、农业、工业涂料等多个领域具有巨大的潜在应用价值。水凝胶高度含水的特点与人体内环境类似，因此水凝胶在生物医药领域的研究受到人们的广泛关注。自修复水凝胶是一种新型药物载体，可以将药物直接输送到病灶部位，在提高治疗效率的同时，还避免了传统多次给药方式给病人带来的痛苦。此外，水凝胶也被广泛用作伤口敷料。伤口恢复过程中产生的自由基会影响伤口的恢复，导致延迟愈合。如果水凝胶具有可以淬灭自由基的抗氧化功能，那么这种水凝胶作为伤口敷料将有望抑制炎症并促进伤口修复。因此，具有抗氧化能力的水凝胶具有较高的附加值和良好的应用前景。传统方法制备抗氧化水凝胶主要是将抗氧化剂(小分子药物、纳米粒子等)包埋于水凝胶中，通过抗氧化剂的缓释实现抗氧化。这种方法制备的抗氧化水凝胶会随着抗氧化剂的释放而逐渐失效，影响水凝胶使用。因此，发展新型自身具有抗氧化能力的自愈性水凝胶具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于硼酸酯键的自修复抗氧化水凝胶，本发明采用安全且廉价易得的原料制备水凝胶，制备方法简单，成胶条件温和，具有较好的应用价值。
本发明首先提供一种抗氧化聚合物(成胶因子)的制备方法，包括如下步骤：
双酮类单体、含有醛基的硼酸化合物与尿素或硫脲类化合物经Biginelli反应得到含有硼酸基团和二氢嘧啶酮结构的单体(PBA-DHPM)；
所述含有硼酸基团和二氢嘧啶酮结构的单体与聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(PEGMA)经自由基聚合即得到所述抗氧化聚合物。
上述的制备方法中，所述含有醛基的硼酸化合物可为含有醛基的苯硼酸，具体可为4-醛基苯硼酸(FPBA)；
所述硫脲类化合物可为硫脲，此时通过所述Biginelli反应得到PBA-DHPM-S单体；所述尿素与所述双酮类单体和所述含有醛基的硼酸化合物则通过所述Biginelli反应得到PBA-DHPM-O单体；由于DHPM基团(二氢嘧啶酮结构)具有抗氧化性，所以得到的成胶因子也具有显著的抗氧化能力。
所述双酮类单体可为乙酰乙酸甲基丙烯酸乙二醇酯。
上述的制备方法中，所述Biginelli反应的条件如下：
温度为25～100℃，时间为2～24小时；
所述Biginelli反应可采用MgCl2、对甲苯磺酸、盐酸或氯化锌等作为催化剂；
所述Biginelli反应可采用AcOH、DMF、DMSO、MeOH或EtOH作为溶剂；反应结束后采用水沉淀方法收集所述PBA-DHPM单体。
所述双酮类单体、所述含有醛基的硼酸化合物与所述尿素或所述硫脲类化合物的摩尔比为1：1～1.5：1～3，具体可为1：1：1.5；
所述含有硼酸基团和二氢嘧啶酮结构的单体与所述聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯的摩尔比为1：0.5～3，具体可为1：1；
所述自由基聚合可在本领域中常用的引发剂下进行，如偶氮二异庚腈(ABVN)。
上述的制备方法中，不同分子量的成胶因子都适合于此发明，聚合后的数均分子量可以是2000～200000，如8300、72600、126800等。
传统方法制备多功能小分子往往需要多步反应，步骤繁琐且提纯过程较复杂，产率较低且成本较高。本发明通过Biginelli反应一步得到了具有硼酸基团与二氢嘧啶酮的单体，在水中沉淀即可得到高纯度目标单体，极大地简化了小分子化合物的合成过程，降低了成本。得到的单体与水溶性单体PEGMA通过自由基聚合高效得到水溶性聚合物作为成胶因子，合成方法简单，有利于大量制备。
在所述抗氧化聚合物(成胶因子)的基础上，本发明进一步提供了一种具有自修复能力的抗氧化水凝胶，由所述抗氧化聚合物与聚乙烯醇(PVA)制备得到。
具体地，所述聚乙烯醇的聚合度可为500～1700，醇解度为88～99％，如PVA1788、PVA1799、PVA0588等均使用于成胶。
具体地，所述抗氧化聚合物的溶液与所述聚乙烯醇的溶液混合，经震荡后即得到所述水凝胶，成胶时间可为10～100秒；
可采用PBS溶液配制所述成胶因子的溶液和所述聚乙烯醇的溶液；
所述PBS溶液的pH值为7～8；
所述抗氧化聚合物的溶液的质量分数可为5～12％，如6％～8％、6％、7％、8％、10％或12％；
所述聚乙烯醇的溶液的质量分数可为5～10％，如7％；
所述抗氧化聚合物的溶液与所述聚乙烯醇的溶液的体积比可为1：0.5～2，如1：1。
本发明利用廉价易得的材料快速制备水凝胶。聚乙烯醇(PVA)是一种广泛应用于纺织、食品、医药、建筑、造纸、农业、高分子化工等行业的水溶性材料，廉价易得且具有较好的生物安全性。PVA结构中的羟基可以与硼酸结合生成硼酸酯键，本发明利用这一反应将PVA与制备的多功能成胶因子混合，通过成胶因子结构中的硼酸根与PVA结构中的羟基反应生成硼酸酯，从而实现了两种高分子的交联得到水凝胶。硼酸酯是动态化学键且形成速度较快，故利用这一反应制备的水凝胶具有自修复能力和较快的成胶速度。
本发明上述提供的具有自修复能力的抗氧化水凝胶，即为一种具有抗氧化功能的自修复水凝胶材料，为抗氧化水凝胶提供一种新思路。传统的抗氧化水凝胶大多是通过在水凝胶内包埋抗氧化剂来获得抗菌功能，随着抗氧化剂的释放，水凝胶的抗氧化能力也会显著下降。相比而言，本发明使用抗氧化聚合物作为成胶因子，抗氧化基团直接连接在水凝胶骨架中，因此这种水凝胶安性较好且具有持续稳定的抗氧化能力。
本发明通过Biginelle反应制备了含有硼酸基团和Biginelli结构的抗氧化聚合物。当聚合物的水溶液与聚乙烯醇(PVA)水溶液混合后，二者通过硼酸基团与PVA结构中的羟基反应生成硼酸酯键，快速形成水凝胶。由于硼酸酯键属于动态化学键，二氢嘧啶酮结构具有抗氧化功能，因此得到的水凝胶具有自修复能力并具有抗氧化能力，是一类新型的抗氧化自愈性水凝胶。本发明方法使用安全且廉价易得的原料制备水凝胶，制备方法简单，成胶条件温和，具有较好的应用价值。
附图说明
图1为合成PBA-DHPM-S单体到P1的反应路线(图1a))以及PBA-DHPM-S单体核磁表征(图1b))和P1的核磁表征(图1c))。
图2为合成PBA-DHPM-O单体到P2的反应路线(图2a))以及PBA-DHPM-O 单体核磁表征(图2b))和P2的核磁表征(图2c))。
图3为水凝胶的形成示意图，P1聚合物生成水凝胶Gel1。
图4为水凝胶的流变分析及SEM图，其中，图4a)为水凝胶的流变分析，图4b) 为水凝胶的SEM图。
图5为水凝胶的自修复图片。
图6为水凝胶自修复能力分析，其中，图6a)为水凝胶线性粘弹区范围扫描，图 6b)为交替应变下水凝胶的模量变化图。
图7为P1、P2对ABTS+·淬灭能力测试，其中图7a)为ABTS+·淬灭颜色变化，图7b)为ABTS+·淬灭动力学曲线。
图8为Gel1、Gel2对ABTS+·淬灭能力测试，其中图8a)为水凝胶内ABTS+·淬灭颜色变化，图8b)为水凝胶内ABTS+·淬灭动力学曲线。
图9为P1、P2细胞安全性评价，其中图9a)为双染结果，图9b)为CCK-8测试结果。
图10为Gel1 3D培养细胞的安全性评价，其中图10a)为培养24小时后的结果，图10b)为培养48小时后的结果。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、成胶因子P1的制备
1、PBA-DHPM-S单体制备
合成路线如图1a)所示。
将FPBA(4-醛基苯硼酸)、硫醇和乙酰乙酸甲基丙烯酸乙二醇酯(AEMA)按照摩尔比1:1:1.5溶解在乙酸溶液中，并加入相对于AEMA 20mol％的MgCl2作为催化剂。混合体系在100℃的油浴下反应4小时。反应结束后将反应液在冷水中沉淀，并用乙醚清洗，就可得到PBA-DHPM-S单体(淡黄色固体粉末，～90％)
由图1b)所示1H-NMR谱图可知，本实施例得到了目标PBA-DHPM-S单体。
2、P1的制备
合成路线图如图1a)所示。
将PBA-DHPM-S单体与PEGMA(Mn～950g mol-1)按照摩尔比1:1溶解于N,N- 二甲基甲酰胺(DMF)中，并加入相对于单体2mol％的偶氮二异庚腈(ABVN)作为引发剂。在体系充满氮气后于70℃油浴中反应12小时。将反应液在乙醚中沉淀得到 P1(淡黄色固体)。
由图1c)所示的1H-NMR谱图可知，本实施例得到了目标聚合物P1(Mn～126800)。
实施例2、成胶因子P2的制备
将实施例1中硫脲换为尿素，其余步骤均相同。
如图2所示，本实例得到目标聚合物P2(Mn～72600)。
实施例3、水凝胶的制备
1、PVA溶液的制备
将PBS溶液(pH值为7.4)加热至90℃左右，再加入一定量的PVA(0588)粉末，搅拌过夜，得到PVA的PBS溶液，质量浓度为7％。
2、P1溶液的制备
将一定量的P1加入PBS溶液中，震荡使其完全溶解，得到P1的PBS溶液，质量浓度为6％。
3、水凝胶的制备
取相同体积的PVA的PBS溶液与P1的PBS溶液，二者混合后迅速剧烈震荡约 90s，得到水凝胶命名Gel1-6/7，如图3所示。
按照上述方法将P1的PBS溶液中P1的浓度调整为7％和8％制备水凝胶 (Gel1-7/7，Gel1-8/7)。
按照上述方法，用P2代替P1同样可制得水凝胶，命名为Gel2。
实施例4、水凝胶性质测试
1、水凝胶胶强测试
制备圆饼状水凝胶样品Gel1-8/7(直径～20mm，室温～25℃)，静置约1小时后将其放在平行板的下板测试台上，修整其形状使之与测试平行板吻合。在设置条件下采集数据(剪切模量-频率扫描测试模式；应变1％；频率扫描范围：0.1rad/s至100rad/s)。结果如图4a)所示，随着P1固含量的增加，水凝胶的胶强呈现出增长的趋势，说明水凝胶胶强具有可调节性。
取少量水凝胶，冻干后通过SEM观察其微观结构。如图4b)所示，水凝胶失水坍缩后，其表面依旧可以看到有孔隙残留，说明水凝胶具有网状结构。
2、水凝胶自修复性能的测试
定性表征：将实施例2制备的水凝胶Gel1-8/7放在注射器内，并通过21G针头注射出来，得到破碎的水凝胶。将水凝胶静置，1小时后拍照观察破碎水凝胶形态的变化。结果如图5所示，可见水凝胶逐渐由破碎状态逐渐恢复。明胶(质量浓度为7％) 作为对照。
定量表征：水凝胶是否具有剪切变稀性质是其是否具有自修复能力的基础。本发明利用流变仪定量表征该水凝胶的剪切变稀性质，测试过程如下：对水凝胶施加大应变破坏其三维网络结构，再采用小应变观察水凝胶的三维网络是否得以恢复。通过交替改变应变的大小，测试水凝胶三维网络的破坏-恢复过程，验证水凝胶的三维交联网络结构在被破坏后的可逆回复特性。
首先测试该水凝胶的线性粘弹范围。对水凝胶进行剪切模量-应变范围(1～1000％) 扫描，当弹性模量G’下降，G’值小于粘性模量G”时，判定为水凝胶的网络结构已经破坏。如图6a)所示，水凝胶在400％应变下凝胶网络结构已经破坏。以此为参考，选用对水凝胶的网络结构有破坏的大应变(500％)和处于线性粘弹区的小应变(1％)，交替施加在水凝胶样品上，进行连续时间扫描(频率1Hz)，测试观察剪切模量的变化。结果如图6b)所示，水凝胶的三维网络在大应变条件下遭到破坏，破损的三维网络在小应变条件下得以重新构建，水凝胶的强度完全恢复至破坏前的水平，证实该水凝胶具有较好的自修复能力。
实施例5、抗氧化测试
1、聚合物的抗氧化测试
将ABTS+·溶液用PBS溶液稀释到吸光度约为0.7。用PBS缓冲液配置固含量8％的P1溶液。将ABTS+·溶液与P1溶液按体积比1:5混合，隔一段时间拍照，观察颜色变化。同样方法得到的P2溶液作为对照组。结果如图7a)P1溶液对自由基淬灭速度最快，肉眼可见ABTS+·颜色消失。随后用酶标仪在734nm 下测试溶液吸光度的变化结果如图7b)所示，P1淬灭自由基速度极快，P2淬灭自由基速度较慢，表明两者都具有抗氧化能力，P1效果更好。
2、水凝胶的抗氧化测试
将ABTS+·溶液稀释到吸光度约为3并加入2.4倍的10wt％的PVA溶液中，配置得到吸光度约1.5的7wt％的PVA溶液。用PBS缓冲液配置固含量8％的P1溶液。将上述PVA溶液与P1溶液按照体积比1：1混合，隔一段时间拍照，观察颜色变化。同样方法得到的P2溶液作为对照。结果如图8a)所示，Gel1内自由基淬灭速度极快，肉眼可见ABTS+·颜色消失，Gel2颜色几乎不变。随后用酶标仪在734nm下测试凝胶吸光度变化。结果如图8b)所示，Gel1内自由基迅速淬灭，Gel2内自由基猝灭速度较慢，表明水凝胶都具有抗氧化能力，Gel1抗氧化能力更强。
实施例6、细胞毒性测试
1、聚合物细胞毒性测试
将P1溶解于培养基(RPMI-1640：血清：双抗＝100:10:1)中配置系列梯度溶液(1mg/mL，2mg/mL，4mg/mL，8mg/mL，16mg/mL)。分别用这些溶液培养小鼠成纤维细胞(L929)，24小时对L929进行CCK-8测试以及双染(FDA，PI)测试。同样的方法对P2也进行测试。结果如图9所示，在不同浓度的P1、P2存在的情况下细胞的正常生长均未受到影响，从图9a)中被PI染成红色的细胞数量很少，说明绝大多数细胞存活。从图9b)可以看出两者均有～100％的存活率，表明这两种聚合物不具有细胞毒性，是一种安全较好材料。
2、水凝胶中细胞的3D培养
将PVA粉末溶解在培养基中配置固含量7％的PVA溶液，用此PVA溶液分散从培养皿上剥离下来的细胞，得到PVA细胞悬浮液。将此悬浮液与固含量8％的P1培养基溶液于培养皿中混合，轻微震荡使其成胶均匀。于培养箱中培养24小时、48小时后分别用双染染色，观察细胞存活状态并计算细胞存活率。如图10a)所示，在培养 24小时后细胞在凝胶中存活状态较好，存活率大于98％，如图10b)所示，培养48 小时后细胞存活率也大于95％。表明本发明提供的水凝胶是一种很好的细胞载体。

Claims (10)

1.一种抗氧化聚合物的制备方法，包括如下步骤：
双酮类单体、含有醛基的硼酸化合物与尿素或硫脲类化合物经Biginelli反应得到含有硼酸基团和二氢嘧啶酮结构的单体；
所述含有硼酸基团和二氢嘧啶酮结构的单体与聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯经自由基聚合即得到所述抗氧化聚合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述含有醛基的硼酸化合物为含有醛基的苯硼酸；
所述硫脲类化合物为硫脲；
所述双酮类单体为乙酰乙酸甲基丙烯酸乙二醇酯。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述Biginelli反应的条件如下：
温度为25～100℃，时间为2～24小时。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述双酮类单体、所述含有醛基的硼酸化合物与所述尿素或所述硫脲类化合物的摩尔比为1：1～1.5：1～3；
所述含有硼酸基团和二氢嘧啶酮结构的单体与所述聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯的摩尔比为1：0.5～3。
5.权利要求1-4中任一项所述方法制备的抗氧化聚合物。
6.权利要求5所述抗氧化聚合物在制备抗氧化水凝胶或具备自修复能力的抗氧化水凝胶中的应用。
7.一种水凝胶，由权利要求5所述抗氧化聚合物与聚乙烯醇制备得到。
8.根据权利要求7所述的水凝胶，其特征在于：所述抗氧化聚合物的溶液与所述聚乙烯醇的溶液混合，经震荡后即得到所述水凝胶。
9.根据权利要求8所述的水凝胶，其特征在于：采用PBS溶液配制所述抗氧化聚合物的溶液和所述聚乙烯醇的溶液；
所述抗氧化聚合物的溶液的质量浓度为5～12％；
所述聚乙烯醇的溶液的质量浓度为5～10％；
所述抗氧化聚合物的溶液与所述聚乙烯醇的溶液的体积比为1：0.5～2。
10.权利要求5所述抗氧化聚合物或权利要求7-9中任一项所述水凝胶在抗氧化、制备抗氧化产品、细胞培养或作为细胞载体中的应用。
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