CN1208390C - 环氧基交联剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及环氧基交联剂的制备方法，包括如下步骤：(1)聚乙二醇-聚酯的合成及纯化，(2)聚乙二醇-聚酯、环氧氯丙烷和苄基三乙基氯化铵混合，制备淡黄色透明液体产品；得到的产品用于制备可降解材料，尤其是组织工程支架材料，通过调节交联剂的分子量和用量来调节不同降解速率和力学强度，使材料的降解速率与组织形成的速率相匹配；材料的降解产物对细胞无毒性，对组织不会产生不良影响；材料表面的细胞亲合性，可促进组织细胞在材料表面的吸附。
Description
技术领域
本发明还涉及环氧基交联剂的制备方法。
背景技术
生物降解材料主要包括生物降解薄膜和生物降解支架材料。目前国内外研究较多的降解材料如光降解材料几乎全部是以聚乙烯为基质材料进行适当改性而制得，其残膜长期在土壤中会对作物和水资源造成危害。若在高分子链中引入光敏基团会较好的解决降解产物的污染问题，但由于加工生产等问题也难以推广。生物降解材料作为一种可自然降解的材料，在环保方面起到了独特的作用，其应用和发展得到了迅速发展。在生物降解材料中主要有天然高分子、微生物合成高分子和人工合成高分子三类，其中天然高分子因加工和强度等问题几乎不能单独使用，目前采用的方法多是与合成高分子的共混或共聚，但共混的结果仍不能解决合成材料的全降解问题，共聚的产品仍因加工问题而不能推广。微生物合成的降解材料虽然无污染，但同样存在强度差，成本高的缺点，不能广泛应用推广。合成降解高分子材料多是聚酯类，其主要原因是因为成本太高而不能广泛应用于工农业生产和日用塑料制品，更重要的是许多合成高分子材料的降解产物具有毒性，对环境造成新的污染。
生物可降解材料同样是组织工程支架材料中目前研究较多的一类材料，它具有良好生物相容性，而且在植入体内后，细胞在其表面粘附、增殖形成组织的过程中的同时，在体液、酶、细胞等的作用下发生降解，变成小分子物质被吸收或通过新陈代谢排出体外。现有生物降解材料有天然材料，如胶原、天然珊瑚、纤维蛋白、甲壳素及其衍生物，还包括高分子材料、陶瓷材料和复合材料等。应用较多的天然材料有甲壳素及其衍生物、胶原及其它蛋白质类物质，前者由于溶解性差加工困难，而后者的强度又有难以达到理想要求。陶瓷材料中应用较多的是羟基磷灰石、磷酸三钙及其它生物医学多孔陶瓷材料，羟基磷灰石强度较好但降解性能较差，而磷酸三钙降解性能较好但力学性能又很差，特别是在张力方面表现出脆性，所以陶瓷材料作为生物降解材料使用还有较大的困难。具有生物降解和吸收性能的生物医用材料主要是高分子材料及其与其它材料形成的复合材料。生物降解高分子材料主要是脂肪族聚酯类如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、PLA/PGA共聚物等。但在临床过程中发现上述材料的降解速度过快，而且患者出现非特异性无菌性炎症反应率较高，目前认为出现无菌性炎症的原因可能与聚合物降解过程中酸性降解产物引起局部pH值下降有关。所以到目前为止，还没有一种材料可以满足组织工程支架材料的基本要求，其主要表现在材料的降解速率不能与组织形成的速率相匹配；材料的降解产物对细胞有毒性或对组织产生不良影响；以及材料表面的细胞亲合性不好，影响组织细胞在材料表面的吸附。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可生物降解的环氧基交联剂的制备方法，得到的产品用于制备可降解材料，尤其是组织工程支架材料，通过调节交联剂的分子量和用量来调节不同降解速率和力学强度，使材料的降解速率与组织形成的速率相匹配；材料的降解产物对细胞无毒性，对组织不会产生不良影响；材料表面的细胞亲合性，可促进组织细胞在材料表面的吸附。
本发明的环氧基交联剂是聚乙二醇聚酯类双环氧(Epi-PEGn-PLA)交联剂，其制备方法包括如下步骤：
第一步、聚乙二醇-聚乳酸的合成及纯化：将摩尔比为1∶4-10的聚乙二醇(n＝1-4000)、丙交酯混合搅拌，加入催化剂辛酸亚锡，通惰性气体，升温至120-140℃，反应3小时以上；粗品用氯仿溶解，过滤，滤渣用正已烷溶解，分层，再过滤，反复数次至液体完全透明，然后真空烘干，得到聚乙二醇-聚乳酸；
第二步、第一步得到的聚乙二醇-聚乳酸、环氧氯丙烷和苄基三乙基氯化铵按摩尔比1∶4-8∶0.02-0.05混合，搅拌下滴加氢氧化钠，然后在50-70℃下搅拌反应；抽滤、分液分出有机层，用饱和食盐水洗涤有机层，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得淡黄色透明液体产品。
所述聚乙二醇用甘油代替。
所述的方法制备的环氧基交联剂具有如下结构式：
所得产品均为浅黄色液体，溶于水和有机溶剂，具有两亲性，通过盐酸-丙酮法测定，产品的环氧值均在0.4以上。
将上述交联剂在25-55℃与透明质酸、海藻酸钠、胶原、壳聚糖、或纤维素等天然材料进行了交联反应，可得到力学强度好，性质均一，溶胀率可调的生物降解薄膜材料或生物降解多孔支架材料，并且材料具有优异的亲水性，接触角高达180°。
环氧基交联剂用于制备生物降解薄膜的方法，是将海藻酸钠水溶液搅拌均匀后加入交联剂在25～55℃下交联反应成膜。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点：
1、本发明交联剂为制备生物降解材料提供了一种新方法。传统的降解材料尤其是组织工程支架材料只是几种材料不同比例的复合或共聚，本发明从交联剂的角度去改善或合成功能匹配的可降解材料，为环保材料和组织工程支架材料的研制提供了一种新思路。
2、拓宽了降解材料选择的范围。本系列降解型交联剂可以交联水溶性单体(均聚物本身非降解材料)和非降解型水溶性材料来制备降解材料，尤其是可交联生物相容性优异的天然材料，增强其力学性能，有利于其加工成型。
3、应用广泛。交联剂本身具有两亲性，并具有活性端基环氧基，因此可以交联具有羟基、羧基及氨基的多种材料。
4、室温下可交联。
5、降解材料的速率可调。根据实际材料应用要求和材料本身性质，可以通过控制交联剂的用量调控材料的降解速率。
6、是环境友好材料。交联剂本身对人体和环境无毒副作用，并且可以降解或水溶，不会造成环境污染。
具体实施方式
实施例1
将13.5g丙交酯、6gPEG400和0.17g辛酸亚锡混合搅拌，通氮气，升温至130℃，反应6小时。粗品用氯仿溶解，过滤并用正巳烷溶解，分层，再过滤，反复数次至液体完全透明，然后在55℃下真空烘干一天。取5g产品、7.5g环氧氯丙烷和0.15g苄基三乙基氯化铵在室温搅拌下30min滴加入4g50％氢氧化钠，然后在60℃下搅拌反应1h；冷却，抽滤，分液分出有机层，用饱和食盐水60ml洗涤有机层三次，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得淡黄色透明液体。
实施例2
将15g丙交酯、2g甘油和0.15g辛酸亚锡混合搅拌，通氮气，升温至130℃，反应6小时。粗品用氯仿溶解，过滤并用正巳烷溶解，分层，再过滤，反复数次至液体完全透明，然后在55℃下真空烘干一天。取5g产品、5g环氧氯丙烷和0.3g苄基三乙基氯化铵在室温搅拌下30min滴加入3g50％氢氧化钠，然后在60℃下搅拌反应1h；冷却，抽滤，分液分出有机层，用饱和食盐水60ml洗涤有机层三次，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得淡黄色透明液体。
实施例3
将12g丙交酯、6gPEG800和0.15g辛酸亚锡混合搅拌，通氮气，升温至130℃，反应6小时。粗品用氯仿溶解，过滤并用正巳烷溶解，分层，再过滤，反复数次至液体完全透明，然后在55℃下真空烘干一天。取5g产品、5g环氧氯丙烷和0.15g苄基三乙基氯化铵在室温搅拌下30min滴加入4g50％氢氧化钠，然后在60℃下搅拌反应1h；冷却，抽滤，分液分出有机层，用饱和食盐水60ml洗涤有机层三次，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得淡黄色透明液体。
实施例4
将15g己内酯、6gPEG400和0.17g辛酸亚锡混合搅拌，通氮气，升温至130℃，反应6小时。粗品用氯仿溶解，过滤并用正巳烷溶解，分层，再过滤，反复数次至液体完全透明，然后在55℃下真空烘干一天。取5g产品、7g环氧氯丙烷和0.15g苄基三乙基氯化铵在室温搅拌下30min滴加入4g50％氢氧化钠，然后在60℃下搅拌反应1h；冷却，抽滤，分液分出有机层，用饱和食盐水60ml洗涤有机层三次，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得淡黄色透明液体。
实施例5
称取0.2g透明质酸，溶于20ml四蒸水中，强力搅拌均匀后，加入0.18g聚乙二醇(400)丙交酯双环氧交联剂，强力搅拌30min，转移到培养皿中，放置50℃烘箱过夜，交联成膜。材料亲水性强，表面接触角(水滴)为180°。通过成骨细胞培养和毒性试验表明材料无明显毒性，细胞可在材料表明粘附，生长和增殖。
实施例6
称取0.2g海藻酸钠，溶于20ml四蒸水中，强力搅拌均匀后，加入0.16g聚乙二醇(400)丙交酯双环氧交联剂，强力搅拌均匀，转移到培养皿中，放置50℃烘箱6小时，然后转移至冷冻干燥机中冻干，得到可降解海绵材料。材料亲水性强，吸水率为400％。通过成骨细胞培养和毒性试验表明材料无明显毒性，细胞可在材料表明粘附，生长和增殖。
Claims (2)
1、一种环氧基交联剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
第一步、聚乙二醇-聚乳酸的合成及纯化：将摩尔比为1∶4-10的聚乙二醇(n＝1-4000)、丙交酯混合搅拌，加入催化剂辛酸亚锡，通惰性气体，升温至120-140℃，反应3小时以上；粗品用氯仿溶解，过滤，滤渣用正己烷溶解，分层，再过滤，反复数次至液体完全透明，然后真空烘干，得到聚乙二醇-聚乳酸；
第二步、第一步得到的聚乙二醇-聚乳酸、环氧氯丙烷和苄基三乙基氯化铵按摩尔比1∶4-8∶0.02-0.05混合，搅拌下滴加氢氧化钠，然后在50-70℃下搅拌反应；抽滤、分液分出有机层，用饱和食盐水洗涤有机层，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得淡黄色透明液体产品。
2、根据权利要求1所述的环氧基交联剂的制备方法，其特征在于第一步所述聚乙二醇用甘油代替。
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