CN116063253B - 可生物降解环氧基交联剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于高分子及其制备领域，尤其涉及一种可生物降解环氧基交联剂及其制备方法和应用，环氧基交联剂具有如下所示的化学式：其中，R1为选自无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、卤代C1‑8烷基、C3‑8环烷基、C6‑10芳基、5‑10元杂芳基；每个Ra相同或不同，彼此独立地选自OH、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、卤代C1‑8烷基、C3‑8环烷基、C6‑10芳基；m为大于等于2的整数；R为连接基团，R2为可生物降解的合成高分子链段。本发明的环氧基交联剂是一种可生物降解的高分子化合物，其降解产物对细胞无毒，对组织不会产生不良影响。

Description

可生物降解环氧基交联剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于高分子及其制备领域，尤其涉及一种可生物降解环氧基交联剂及其制备方法和应用。
背景技术
生物可降解性和生物相容性是作为组织工程支架、药物载体等生物材料所必需的性能，水凝胶作为一种亲水而不溶于水的新型功能材料，因具有亲水性、通透性及与细胞外基质相似等性能，已被广泛用作生物医药材料。
当前水凝胶制备中通常使用的交联剂N,N´-亚甲基双丙烯酰胺、戊二醛不仅本身无生物可降解性，而且具有一定的毒性，被包裹在网络结构的水凝胶中难以去除，存在安全隐患。为此亟需开发出安全的生物可降解的交联剂，即含有在生理条件下能够进行水解、酶解基团的化合物，其包括小分子交联剂和高分子交联剂，高分子交联剂相较于小分子交联剂，存在分子量较高、提纯简单、功能基团多样、制备工艺简单等优点而被广泛使用。
根据来源不同，生物可降解高分子交联剂包括天然可降解高分子交联剂和合成生物可降解高分子交联剂，天然可降解高分子交联剂受限于高分子来源和自身性质的影响，在原料稳定性、溶解性、分子量、重复生产等方面存在缺陷；而合成生物可降解高分子交联剂相较于天然可降解高分子交联剂，具有结构可控、性能稳定、品种多、易重复生产等优点。但是目前常用的合成可降解高分子交联剂例如聚氨基酸类交联剂（如双甲基丙烯酸酪氨酸-赖氨酸-酪氨酸二肽酯、琥珀酰-甘氨酰-亮氨酸等）、聚酯类交联剂（如α-甲基丙烯酰氧乙基聚乙基乙撑磷酸酯、双甲基丙烯酸聚乳酸-b-聚乙二醇-b-聚乳酸酯等）存在生产工艺较长，消时、价格高且难以消除生物毒性等缺陷。
发明内容
为改善现有技术的不足，本发明提供一种合成可生物降解环氧基交联剂，具有低毒、可生物降解的优点，该交联剂可以用于制备可生物降解材料，例如所述交联剂可与透明质酸、海藻酸钠、胶原、壳聚糖、纤维素、淀粉等生物基材料进行交联制备出不同用途的交联物。
具体的，本发明提供如下方案：
一种环氧基交联剂，所述环氧基交联剂具有式（A）所示的化学式：
式（A）
式（A）中，R1为选自无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；
每个Ra相同或不同，彼此独立地选自OH、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基；
R2为可生物降解的合成高分子链段；
R为连接基团；
m为大于等于2的整数。
根据本发明的一种实施方式，R选自如下结构中的任意一种：C1-16亚烷基、C2-16亚烯基、C2-16亚炔基、C3-8亚环烷基、C6-10亚芳基、5-10元亚杂芳基，或式（B）所示的结构：
式（B）
式（B）中，n为大于等于0的整数；
R3和R4相同或不同，彼此独立地选自H或烷基。
根据本发明的一种实施方式，所述环氧基交联剂具有式（I）所示的化学式：
式（I）
式（I）中，R1、R2、R3、R4、m、n具有如上所述的定义。
根据本发明的一种实施方式，R2选自聚己内酯(PCL)链段、聚乳酸(PLA)链段、聚乙交酯(PGA)链段、聚乙二醇(PEG)链段、聚二氧环己酮(PDO)链段、聚三亚甲基碳酸酯(P-TMC)链段中至少一种或其共聚物链段。
根据本发明的一种实施方式，所述R3和R4相同或不同，彼此独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6环炔基、C6-14芳基、5-14元杂芳基。
根据本发明的一种实施方式，所述R3和R4选自H，所述交联剂具有式（a）所示的化学式：
式（a）
R1、R2、n和m的定义同前。
根据本发明的实施方案，R3、R4为H，n为0，所述交联剂具有式（b）所示的化学式：
式（b）
根据本发明的一种实施方式，R3、R4选自H，n为0，R2选自聚乳酸链段，所述交联剂具有式（c）所示的化学式：
式（c）
其中，c1为2-70的整数；
或者，所述R3、R4选自H，n为0，R2选自聚己内酯链段，所述交联剂具有式（d）所示的化学式：
式（d）
其中，d1为2-44的整数；
或者，所述R3、R4选自H，n为0，R2选自聚乙交酯链段，所述交联剂具有式（e）所示的化学式：
式（e）
其中，e1为2-86的整数；
或者，所述R3、R4选自H，n为0，R2选自聚乙二醇链段，所述交联剂具有式（f）所示的化学式：
式（f）
其中，f1为2-112的整数；
或者，所述R3、R4选自H，n为0，R2选自聚二氧环己酮链段，所述交联剂具有式（g）所示的化学式：
式（g）
其中，g1为2-49的整数；
或者，R3、R4选自H，n为0，R2选自聚三亚甲基碳酸酯链段，所述交联剂具有式（h）所示的化学式：
式（h）
其中，h1为2-49的整数。
本发明还提供了一种环氧基交联剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
S1.将式（II）所示的化合物与式（III）所示的化合物在溶剂中反应得到式（IV）所示聚合物；
式（II）
式（III）
式（IV）
式（II）、式（III）和式（IV）中，R1、R2、m、R3、R4和n的定义同前；R5选自羟基或卤素；
S2.将式（IV）所示聚合物与氧化剂反应，得到具有式（I）所述化学式的环氧基交联剂。
本发明还提供了所述环氧基交联剂的用途，其用于生物基材料的交联。
本发明还提供一种交联聚合物，其为生物基材料与所述环氧基交联剂的交联物。
本发明还提供了一种所述的交联聚合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
在所述环氧基交联剂存在下进行生物基材料的交联反应，得到所述交联聚合物。
根据本发明的一种实施方式，所述交联反应的温度为0~80℃，所述交联反应的时间为1 h~7 d。
根据本发明的一种实施方式，所述环氧基交联剂与生物基材料中重复聚合物单元的摩尔比为1:(0.01~1000)。
本发明还提供了所述交联聚合物在制备用于工业、药物、医疗美容和化妆品用途的产品中的应用。
本发明的有益效果：
（1）本发明提供一种环氧基交联剂，该交联剂是一种可生物降解的高分子化合物，其降解产物对细胞无毒，对组织不会产生不良影响；
（2）本发明还提供了一种制备所述环氧基交联剂的方法，该方法合成过程简单，易纯化，适合工业化生产；
（3）本发明还提供了一种交联聚合物，其是生物基材料和环氧基交联剂的交联物，交联物可以是一种凝胶产物，生物基材料和环氧基交联剂的交联条件温和（室温下可交联）、交联范围广（可以交联具有羟基、羧基及氨基的多种材料）的特点，并且可以通过调节交联剂的分子量和用量来调节交联物的降解速率和力学性质。
附图说明
图1为本发明实施例3制备的双端为双键的分子量为500的PCL的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例3制备的2epoPCL500的核磁氢谱图；
图3为本发明实施例6测试的CS/PLA500水凝胶的流变特性曲线图。
具体实施方式
[环氧基交联剂]
一种环氧基交联剂，所述环氧基交联剂具有式A所示的化学式：
式（A）
式（A）中，R1为选自无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；
每个Ra相同或不同，彼此独立地选自OH、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基；
R2为可生物降解的合成高分子链段；
R为连接基团；
m为大于等于2的整数。
根据本发明的一种实施方式，R选自如下结构中的任意一种：C1-16亚烷基、C2-16亚烯基、C2-16亚炔基、C3-8亚环烷基、C6-10亚芳基、5-10元亚杂芳基，或式（B）所示的结构：
，式（B）
式（B）中，n为大于等于0的整数；
R3和R4相同或不同，彼此独立地选自H或烷基。根据本发明的实施方案，所述环氧基交联剂具有式（I）所示的化学式：
式（I）
式（I）中，R1、R2、R3、R4、m、n具有如上所述的定义。
本发明的交联剂的末端为环氧基，并且存在R2高分子链段，使得所述交联剂的柔性较好而且易与生物基材料发生交联反应；另外，所述R2为可生物降解的合成高分子链段、使得所述交联剂可生物降解且其降解产物对细胞无毒，对组织不会产生不良影响；再有，n和m的数值可调，使得分子内环氧基团的数量可以调控，其作为交联剂与生物基材料制备的化合物性能也易调控。
根据本发明的实施方案，所述m为2~8的整数，例如为2、3、4、5、6、7或8。
根据本发明的实施方案，n为0-16的整数，例如n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
作为实例地，所述R1-(O)m-选自脱H后的季戊四醇、乙二醇，2-丙二醇、1，4-丁二醇、1，6-己二醇、新戊二醇、二缩二乙二醇、一缩二丙二醇、三羟甲基丙烷或甘油中的至少一种。
根据本发明的实施方案，R2选自聚己内酯(PCL)链段、聚乳酸(PLA)链段、聚乙交酯(PGA)链段、聚乙二醇(PEG)链段、聚二氧环己酮(PDO)链段、聚三亚甲基碳酸酯(P-TMC)链段中至少一种或其共聚物链段，聚合物链段的分子量为200~10000，优选地分子量为500~2000，例如为300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000。
根据本发明的实施方案，所述R3和R4相同或不同，彼此独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，优选地，彼此独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6环炔基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；示例性地，所述R3和R4相同或不同，彼此独立地选自选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或苯基。
根据本发明的实施方案，所述R3和R4选自H，所述交联剂具有式（a）所示的化学式：
式（a）
其中，所述R1、R2、n具有如上所述的定义。
根据本发明的实施方案，R3、R4为H，n为0，所述交联剂具有式（b）所示的化学式：
式（b）
根据本发明的实施方案，R3、R4选自H，n为0，R2选自聚乳酸链段，所述交联剂具有式（c）所示的化学式：
式（c）
其中，c1为2-70的整数。
根据本发明的实施方案，R3、R4选自H，n为0，R2选自聚己内酯链段，所述交联剂具有式（d）所示的化学式：
式（d）
其中，d1为2-44的整数。
根据本发明的实施方案，R3、R4选自H，n为0，R2选自聚乙交酯链段，所述交联剂具有式（e）所示的化学式：
式（e）
其中，e1为2-86的整数。
根据本发明的实施方案，R3、R4选自H，n为0，R2选自聚乙二醇链段，所述交联剂具有式（f）所示的化学式：
式（f）
其中，f1为2-112的整数。
根据本发明的实施方案，R3、R4选自H，n为0，R2选自聚二氧环己酮链段，所述交联剂具有式（g）所示的化学式：
式（g）
其中，g1为2-49的整数。
根据本发明的实施方案，R3、R4选自H，n为0，R2选自聚三亚甲基碳酸酯链段，所述交联剂具有式（h）所示的化学式：
式（h）
其中，h1为2-49的整数。
[环氧基交联剂的制备方法]
如前所述，本发明还提供了一种环氧基交联剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1.将式（II）所示的化合物与式（III）所示的化合物在溶剂中反应得到式（IV）所示聚合物；
式（II）
式（III）
式（IV）
式（II）、式（III）和式（IV）中，R1、R2、m、R3、R4和n的定义同前；R5选自羟基或卤素；
S2.将式（IV）所示聚合物与氧化剂反应，得到具有式（I）所述化学式的环氧基交联剂。
具体的，本发明的反应过程如下所示：
。
上述反应式中的R1、R2、m、R3、R4、R5和n的定义同前。
根据本发明的实施方案，步骤S1中，所示式（II）所示的化合物与式（III）所示化合物的摩尔比为1:(m~8m)，例如为1:2、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60。
根据本发明的实施方案，步骤S1中的溶剂选自有机溶剂，优选所述有机溶剂选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醚类、酯类、酮类、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
优选地，所述芳香烃选自苯、甲苯、二甲苯、乙苯中的一种或几种。
优选地，所述脂肪烃选自戊烷、己烷、庚烷、辛烷中的一种或几种。
优选地，所述脂环烃选自环己烷、环己酮、甲苯环己酮中的一种或几种。
优选地，所述卤化烃选自氯苯、二氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷中的一种或几种。
优选地，所述醚选自乙醚、苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,3-二氧环戊烷、1,4-二氧六环中的一种或几种。
优选地，所述酯选自醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯中的一种或几种。
优选地，所述酮选自丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮中的一种或几种。
根据本发明的实施方案，步骤S1的反应温度为0~100℃。示例性地为0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、55℃中的任意值或任意两点值构成的范围值中的任意值，例如为5~60℃，或者为15-40℃。
根据本发明的实施方案，步骤S1的反应时间为4 h~5 d，优选所述反应时间为1 d~3 d，例如为12 h、1 d、2 d、3 d、4 d、5 d。
根据本发明的实施方案，步骤S1中，反应得到式（IV）所示聚合物之后还包括如下步骤：将反应物洗涤、干燥后去除有机溶剂，得到聚合物。
根据本发明的实施方案，步骤S1中，所述洗涤包括使用洗涤溶剂洗涤若干次。
根据本发明的实施方案，步骤S1中，所述洗涤溶剂选自饱和食盐水、NaHCO3水溶液、NH4Cl水溶液中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，步骤S1中，所述干燥包括向洗涤后的溶液中加入干燥剂进行干燥，所述干燥剂优选为无水MgSO4、氯化钙、硫酸钙、无水氧化铝、硅胶中的至少一种，例如为无水MgSO4。
根据本发明的实施方案，步骤S1中，去除有机溶剂包括将干燥后的溶液进行蒸馏，例如进行旋蒸除去有机溶剂。
根据本发明的实施方案，步骤S2中，所述氧化剂选自双氧水、过氧乙酸、次氯酸钠、过氧化苯甲酰、间氯过氧苯甲酸、过碳酸钠、过硼酸钠、过硼酸钾中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，步骤S2中，式（IV）所示聚合物与氧化剂的反应在有机溶剂或水中进行。
根据本发明的实施方案，步骤S2中，所述有机溶剂选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
优选地，所述芳香烃选自苯、甲苯、二甲苯、乙苯中的一种或几种。
优选地，所述脂肪烃选自戊烷、己烷、庚烷、辛烷中的一种或几种。
优选地，所述脂环烃选自环己烷、环己酮、甲苯环己酮中的一种或几种。
优选地，所述卤化烃选自氯苯、二氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷中的一种或几种。
优选地，所述醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或多种。
优选地，所述醚选自乙醚、苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,3-二氧环戊烷、1,4-二氧六环中的一种或几种。
优选地，所述酯选自醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯中的一种或几种。
优选地，所述酮选自丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮中的一种或几种。
优选地，所述二醇衍生物选自乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚中的一种或几种。
根据本发明的实施方案，步骤S2中，式IV所示聚合物和氧化剂的摩尔比为1:(m~8m)，例如为1:2、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60。
根据本发明的实施方案，步骤S2的反应温度为0~75℃。示例性地为0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、55℃、60℃中的任意值或任意两点值构成的范围值中的任意值，例如为10~60℃，或者为20~40℃。
根据本发明的实施方案，步骤S2的反应时间为4 h~7 d，优选所述反应时间为1 d~3 d，例如1 d、2 d、3 d、4 d、5 d、6 d、7 d。
根据本发明的实施方案，步骤S2中将式（IV）所示聚合物与氧化剂反应之后还包括如下步骤：向反应溶液中加入猝灭剂猝灭未反应的氧化剂，得到粗溶液。
根据本发明的实施方案，步骤S2中，向反应溶液中加入猝灭剂之前还包括如下步骤：将反应溶液冷却至室温。
根据本发明的实施方案，步骤S2中向反应溶液中加入猝灭剂之后还包括如下步骤：将粗溶液分液、去除水相，将有机相分离得到交联。
根据本发明的实施方案，步骤S2中，将所述有机相分离包括如下步骤：将有机相过硅胶柱。
[环氧基交联剂的应用]
本发明还提供上述环氧基交联剂的用途，其用于生物基材料的交联。
本发明还提供一种交联聚合物，其为生物基材料与上述环氧基交联剂的交联物。
根据本发明的实施方案，所述生物基材料选自具有羟基、羧基或氨基的天然高分子；具体的，所述天然高分子选自淀粉、壳聚糖、几丁质、纤维素、果胶、明胶、阿拉伯胶、干酪素、甲壳素、丝素蛋白、白蛋白、酪蛋白、透明质酸或透明质酸盐（例如为透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌、透明质酸钴和透明质酸四丁铵中的一种或多种）、糖原、丝胶、结冷胶、黄原胶、瓜尔胶、葡聚糖、壳寡糖、菊糖、葡苷聚糖、甘露寡糖、甘露聚糖、半乳聚糖、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肝素、硫酸乙酰肝素、琼脂，及其衍生物中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述交联聚合物为生物基材料凝胶。具体的，所述交联聚合物为透明质酸凝胶。
根据本发明的实施方案，所述交联聚合物的分子量为0.1万道尔顿~500万道尔顿。
根据本发明的实施方案，所述交联聚合物的分子量为1万~400万道尔顿，优选所述交联聚合物的分子量为5万~300万道尔顿，例如为20万、40万、60万、80万、100万、150万、200万、250万、300万、350万、400万中的任意值或任意两点值构成的范围值中的任意值。
[交联聚合物的制备方法]
本发明还提供了一种上述交联聚合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
在所述环氧基交联剂存在下进行生物基材料的交联反应，得到所述交联聚合物。
根据本发明的实施方案，所述交联在酸性条件或碱性条件下进行，所述酸性条件是指pH小于7，优选所述交联在pH为2～6的条件下进行，进一步优选地。所述交联在pH为2～4的条件下进行；所述碱性条件是指pH大于7，优选所述交联在pH大于8的条件下进行，进一步优选地，所述交联在pH大于9的条件下进行。
根据本发明的实施方案，所述交联反应得到凝胶。
根据本发明的实施方案，所述交联反应的温度为0～80℃，优选地，所述交联反应的温度为15～65℃，进一步优选地，所述交联反应的温度为20～50℃，例如为10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃。
根据本发明的实施方案，所述交联反应的时间为1 h～7 d，优选为4 h～1 d，例如为2 h、5 h、6 h、7 h、8 h、10 h、12 h、14 h、16 h、18 h、20 h、22 h、24 h。
根据本发明的实施方案，所述交联反应在水溶液与有机溶剂的混合溶剂中进行，所述有机溶剂选自与水互溶的有机溶剂，可选自二甲基亚砜(DMSO)、1’4-二氧六环(DO)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮等中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述环氧基交联剂与生物基材料中聚合物重复单元的摩尔比为1：(0.01～1000)，优选所述环氧基交联与生物基材料中聚合物重复单元的摩尔比为1：(1～100)，进一步优选地，所述环氧基交联与生物基材料中聚合物重复单元的摩尔比为1:(1～20)，例如为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:18、1:19、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:200、1:300、1:400、1:500、1:600、1:700、1:800、1:900、1:1000。
[交联聚合物的应用]
一种上述交联聚合物在制备用于工业、药物、医疗美容和化妆品用途的产品中的应用。具体的，其可以用于制备软组织创伤修复敷料、用于骨修复的支架材料、眼科手术中用于支撑作用的粘弹剂、以及用于3D生物打印的支架材料等。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本申请主题作任何限制。在本申请中，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
术语“C1-8烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的线性的或支化的饱和一价烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基已基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基已基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3二甲基已基、2,4二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基已基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-4烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C2-8烯基”是指包含一个、两个或更多个双键的直链或支链的一价不饱和脂肪族烃基团。应理解，在烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。烯基的非限制性实例包括乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“C2-8炔基”是指包含一个、两个或更多个叁键的直链或支链的一价不饱和脂肪族烃基团。炔基的非限制性实施例包括乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-8环烷基”指饱和或部分不饱和的单环或多环环状烃基，碳环可以包含3至8个碳原子。碳环可以是单环或多环的。碳环在具有多个环的情况下，这些环可以形成螺环、稠环和桥环结构。例如，单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等；多环碳环的非限制性实例包括十氢化萘基或异冰片基。
术语“C6-10芳基”指具有共轭的电子体系的6至10元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。
术语“5-10元杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至10个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元。杂芳基的非限制性实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和/或吩噁嗪基等。
下文将结合具体实施例对本发明的通式化合物及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1：
合成双端羟基分子量为500的PLA片段的环氧基交联剂（2epoPLA500）
结构式如下：
。
将10.0 g双端羟基分子量为500的PLA置于250 mL圆底烧瓶中，加100 mL无水二氯甲烷, 加5.0 g K2CO3, 搅拌30 min，加入3 mL丙烯酰氯，常温避光搅拌反应24 h。反应结束后将反应液用饱和食盐水洗涤3次，之后用无水MgSO4干燥后。然后收集滤液，旋蒸除去二氯甲烷得到双端为双键的分子量为500的PLA。
将5.0 g双端为双键的分子量为500的PLA和1.11 g 四丁基氯化铵置于100 ml圆底烧瓶中中，冰水浴中搅拌5 min。加入5 wt%的次氯酸钠溶液 36 mL, NaHCO3饱和水溶液20 mL。0℃下反应4 h。结束反应后，用饱和食盐水洗涤2次，之后用无水MgSO4干燥后。然后收集滤液，旋蒸除去二氯甲烷得到2epoPLA500。
实施例2：
合成双端羟基分子量为1000的PLA片段的环氧基交联剂（2epoPLA1000）
结构式如下：
。
将10.0 g双端羟基分子量为1000的PLA置于250 mL圆底烧瓶中，加100 mL无水二氯甲烷, 加5.0 g K2CO3, 搅拌30 min，加入1.5 mL丙烯酰氯，常温避光搅拌反应24 h。反应结束后将反应液用饱和食盐水洗涤3次，之后用无水MgSO4干燥后。然后收集滤液，旋蒸除去二氯甲烷得到双端为双键的分子量为1000的PLA。
将5.0 g双端为双键的分子量为1000的PLA置于100 mL圆底烧瓶中，加入50 mL无水二氯甲烷，加入1.94 g间氯过氧苯甲酸。50℃回流反应72 h。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入饱和亚硫酸钠水溶液 10 mL，搅拌反应1 h，以淬灭残存的间氯过氧苯甲酸。分液，去除水相。将有机相过硅胶柱，得到2epoPLA1000。
实施例3：
合成双端羟基分子量为500的PCL片段的环氧基交联剂（2epoPCL500）
结构式如下：
。
将10.0 g双端羟基分子量为500的PCL置于250 mL圆底烧瓶中，加100 mL无水二氯甲烷, 加5.0 g K2CO3, 搅拌30 min，加入3 mL丙烯酰氯，常温避光搅拌反应24 h。反应结束后将反应液用饱和食盐水洗涤3次，之后用无水MgSO4干燥后。然后收集滤液，旋蒸除去二氯甲烷得到双端为双键的分子量为500的PLA。
参见图1所示，为本实施例反应原料PCL500与丙烯酰氯反应后所得双端为双键的分子量为500的PCL的核磁氢谱图，由图可知，在5.7-6.7 ppm处出现了末端双键的峰，说明成功合成了双端为双键的分子量为500的PCL。
将5.0 g双端为双键的分子量为500的PCL和1.11 g 四丁基氯化铵置于100 ml圆底烧瓶中中，冰水浴中搅拌5 min。加入5 wt%的次氯酸钠溶液 36 mL, NaHCO3饱和水溶液20 mL。0℃下反应4 h。结束反应后，用饱和食盐水洗涤2次，之后用无水MgSO4干燥后。然后收集滤液，旋蒸除去二氯甲烷得到2epoPCL500。
参见图2所示，为本实施例双端为双键的分子量为500的PCL与次氯酸钠反应所得2epoPCL500的核磁氢谱图，由图可知，被次氯酸钠氧化后，在2.9-3.0 ppm处出现了环氧基团的峰，说明成功合成了PCL500-2epo。
实施例4：
合成双端羟基分子量为2000的PCL片段的环氧基交联剂（2epoPCL2000）
结构式如下：
。
将10.0 g双端羟基分子量为2000的PCL置于250 mL圆底烧瓶中，加100 mL无水二氯甲烷, 加5.0 g K2CO3, 搅拌30 min，加入0.75 mL丙烯酰氯，常温避光搅拌反应24 h。反应结束后将反应液用饱和食盐水洗涤3次，之后用无水MgSO4干燥后。然后收集滤液，旋蒸除去二氯甲烷得到双端为双键的分子量为2000的PCL。
将5.0 g双端为双键的分子量为2000的PCL置于100 mL圆底烧瓶中，加入50 mL无水二氯甲烷，加入1.08 g间氯过氧苯甲酸。50度回流反应72 h。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入饱和亚硫酸钠水溶液 10 mL，搅拌反应1 h，以淬灭残存的间氯过氧苯甲酸。分液，去除水相。将有机相过硅胶柱，得到2epoPCL2000。
实施例5：
2epoPLA500交联壳聚糖凝胶的制备与表征
称取5 g 壳聚糖（CS）（分子量7万道尔顿，重复单元摩尔数为31.02 mmol）溶于50mL NaOH (1N, pH > 10)中，在4 ℃下静置24 h。在另一个容器中，将 1.86 g 2epoPCL500(3.10 mmol)溶于10 mL DMSO中，机械搅拌充分混合60 s。然后，将2epoPCL500/DMSO溶液添加到CS/NaOH溶液中，搅拌120 s，在40 ℃下放置12 h。即可得到 CS/PLA500水凝胶，水凝胶的外观为乳白色胶体结构。
实施例6：
流变测试：
本实施例的流变测试是在 Anton Paar MCR 302 流变仪上，室温条件下进行的。为了防止水蒸发，将盖子盖在样品的顶部。转子与平板之间的间隙设置为 0.3 mm，转子直径为 25 mm，温度：25 ℃，应力：1%，频率范围：0.1～10 Hz，参见图3所示，为实施例5制备的CS/PLA500水凝胶的流变特性曲线图，由图可知，CS/PLA500水凝胶的G’为1120.9 Pa，G”为124.0 Pa。
以上通过实施例对本发明的具体实施方式进行了示例性的说明。但是，本发明的保护范围不拘囿于上述示例性的实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所作出的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种环氧基交联剂，其特征在于，所述环氧基交联剂具有式（c）、式（d）、式（e）或式（g）所示的化学式：
其中，R1为选自无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；
每个Ra相同或不同，彼此独立地选自OH、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基；
m为大于等于2的整数；
式（c）所示的化学式：其中，c1为2-70的整数；
式（d）所示的化学式：其中，d1为2-44的整数；
式（e）所示的化学式：其中，e1为2-86的整数；
式（g）所示的化学式：其中，g1为2-49的整数。
2.一种权利要求1所述环氧基交联剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
S1.将式（II）所示的化合物与式（III）所示的化合物在溶剂中反应得到式（IV）所示聚合物；
式（II）、式（III）和式（IV）中，R1为选自无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；
每个Ra相同或不同，彼此独立地选自OH、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基；
R2为可生物降解的合成高分子链段，R2选自聚合度为2-70的聚乳酸链段、聚合度为2-44的聚己内酯链段、聚合度为2-86的聚乙交酯链段或聚合度为2-49的聚二氧环己酮链段；
n等于0；
m为大于等于2的整数；
R3和R4选自H；
R5选自羟基或卤素；
S2.将式（IV）所示聚合物与氧化剂反应，得到具有式（c）、式（d）、式（e）或式（g）所述化学式的环氧基交联剂。
3.权利要求1所述环氧基交联剂的用途，其用于生物基材料的交联。
4.一种交联聚合物，其为生物基材料与权利要求1所述环氧基交联剂的交联物。
5.一种权利要求4所述的交联聚合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
在所述环氧基交联剂存在下进行生物基材料的交联反应，得到所述交联聚合物。
6. 根据权利要求5所述交联聚合物的制备方法，其特征在于，所述交联反应的温度为0~80℃，所述交联反应的时间为1 h~7 d；
和/或，所述环氧基交联剂与生物基材料中重复聚合物单元的摩尔比为1:(0.01~1000)。
7.一种权利要求4所述交联聚合物在制备用于药物、医疗美容和化妆品用途的产品中的应用。
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