CN1844215A - 一种透明质酸－壳聚糖交联生物相容材料的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种透明质酸－壳聚糖交联生物相容材料的制备方法，属于生物化学技术领域。本发明以水溶性碳化亚二胺(EDC)作为交联剂，N－羟基丁二酰亚胺(NHS)作为活性助剂，以N，N，N′，N′－四甲基乙二胺(TEMED)调节pH，使透明质酸和壳聚糖进行交联反应，经透析和冷冻干燥制得透明质酸－壳聚糖交联生物相容材料。该材料在药物包埋和组织填充，膜材料等领域具有良好的应用前景。

Description

一种透明质酸-壳聚糖交联生物相容材料的制备方法
技术领域
一种透明质酸-壳聚糖交联生物相容材料的制备方法，属于生物化学技术领域。
背景技术
透明质酸和壳聚糖都是具有优良生物相容性的多糖物质，它们在生物体内具有特殊的生物化学作用。如透明质酸能作为关节润滑剂和伤口促愈剂；壳聚糖在作为伤口愈合剂的同时还具有抗菌的作用。上述两种多糖还能在药物载体，组织填充剂的领域得到应用。
由于生物体内都含有透明质酸酶，所以普通的透明质酸在生物体内极其容易分解。为此国内外的学者提出了化学改性的方法，使透明质酸抗降解性能提高。他们大都选择在透明质酸的侧链上，交联上小分子化学物质的方法来提高透明质酸的抗降解性能。但是通过这样方法交联后的透明质酸的衍生物，功能单一，不具有多重的生物功效，特别是这样的生物材料并不是完全的生物相容。
发明内容
本发明的目的是提供一种透明质酸-壳聚糖交联生物相容材料的制备方法，采用透明质酸和壳聚糖交联的方法，获得新型的生物相容性材料。该材料在药物包埋和组织填充，膜材料等领域具有良好的应用前景。
本发明的技术方案：由于透明质酸和壳聚糖上分别有羧基和氨基，所以采用水溶性碳化亚二胺作为交联剂，在N-羟基丁二酰亚胺的作用下使羧基和氨基发生作用，从而使透明质酸和壳聚糖通过仲酰胺键连接在一起。透明质酸和壳聚糖化学交联反应式如下：
Figure A20061004008400041
以水溶性碳化亚二胺作为交联剂，N-羟基丁二酰亚胺作为活性助剂，以N，N，N′，N′-四甲基乙二胺调节pH，使透明质酸和壳聚糖进行交联反应，经透析和冷冻干燥制得透明质酸-壳聚糖交联生物相容材料。具体工艺为：
(A)透明质酸盐酸溶液配制：透明质酸溶解在0.1M HCl溶液中，透明质酸的质量体积浓度为：0.005-0.01g/mL，在透明质酸盐酸溶液中加入最终浓度为2M NaCl固体，搅拌溶解，另外称取与透明质酸羧基摩尔数相等的水溶性碳化亚二胺和N-羟基丁二酰亚胺，在少量的超纯水中溶解，然后倒入透明质酸盐酸溶液中，搅拌30分钟。
(B)壳聚糖盐酸溶液配制：壳聚糖溶解在0.1M HCl溶液中，壳聚糖的质量体积浓度为：0.005-0.01g/mL。
(C)两种溶液混合和调pH：将壳聚糖盐酸溶液注入透明质酸盐酸溶液中，不断充分搅拌，在溶液稳定均一时，向混合液中缓缓加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，调pH为4-5。
或向透明质酸盐酸溶液和壳聚糖盐酸溶液中分别加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，调pH为4-5，然后将壳聚糖盐酸溶液注入透明质酸盐酸溶液中。
(D)交联反应：将混合溶液在室温下搅拌反应3-12小时，溶液成凝胶状态。
(E)透析和冷冻干燥：将搅拌产物在截留分子量为14000的透析袋中透析3天，凝胶状透析产物经过冷冻干燥获得最终网状结构的固体成品。
本发明的有益效果：本发明提供了一种透明质酸交联改性的方法，采用透明质酸和壳聚糖交联，获得新型的生物相容性材料。该材料在药物包埋和组织填充，膜材料等领域具有良好的应用前景，拓展了透明质酸的应用领域。
根据本发明的透明质酸-壳聚糖交联生物相容性材料具有如下特征：该材料具有较高的生物稳定性，能耐受高达226℃的温度。同时该材料克服了透明质酸不能抗透明质酸酶和自由基降解的缺点，具有极高生物稳定性，同时由于选用了生物相容性的材料，使该材料能与生物体完全相容。
附图说明
图1透明质酸-壳聚糖交联产物扫描电镜图
具体实施方式
实施例1
将0.2g(0.5mM)透明质酸和0.2g(1.25mM)壳聚糖分别溶解在20ml 0.1MHCl溶液中，搅拌过夜。向已溶解的透明质酸盐酸溶液中加入最终浓度为2MNaCl固体，充分搅拌溶解。称取0.0956g(0.5mM)EDC和0.0575g(0.5mM)NHS，将它们在5ml超纯水中溶解，然后倒入透明质酸盐酸溶液中，搅拌30min。然后将壳聚糖盐酸溶液注入透明质酸盐酸溶液中，不断充分搅拌。在溶液稳定均一时，向混合液中缓缓加入液体状N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，调pH为5.0。在室温下搅拌12h。将搅拌产物装入截留分子量为14000的透析袋中，在1M NaCl溶液中透析2天，然后在超纯水中透析一天。透析产物经过冷冻干燥获得网状材料。
实施例2
将0.1g透明质酸和0.2g壳聚糖分别溶解在20ml 0.1M HCl溶液中，搅拌过夜。向已溶解的透明质酸盐酸溶液中加入最终浓度为2M NaCl固体，充分搅拌溶解。称取0.0478g EDC和0.0288g NHS，将它们在5ml超纯水中溶解，然后倒入透明质酸盐酸溶液中，搅拌30min。然后将壳聚糖盐酸溶液注入透明质酸盐酸溶液中，不断充分搅拌。在溶液稳定均一时，向混合液中缓缓加入液体状N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，调pH为4.5。在室温下搅拌9h。将搅拌产物装入截留分子量为14000的透析袋中，在1M NaCl溶液中透析2天，然后在超纯水中透析一天。透析产物经过冷冻干燥获得网状材料。
实施例3
将0.2g透明质酸和0.1g壳聚糖分别溶解在20ml 0.1M HCl溶液中，搅拌过夜。向已溶解的透明质酸盐酸溶液中加入最终浓度为2M NaCl固体，充分搅拌溶解。称取0.0956g EDC和0.0575g NHS，将它们在5ml超纯水中溶解，然后倒入透明质酸盐酸溶液中，搅拌30min。向两多糖溶液中分别加入液体状N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，调pH为4.0。然后将壳聚糖盐酸溶液注入透明质酸盐酸溶液中，在室温下搅拌6h。将搅拌产物装入截留分子量为14000的透析袋中，在1M NaCl溶液中透析2天，然后在超纯水中透析1天。透析产物经过冷冻干燥获得网状材料。
实施例4
将0.1g透明质酸和0.1g壳聚糖分别溶解在20ml 0.1M HCl溶液中，搅拌过夜。向已溶解的透明质酸盐酸溶液中加入最终浓度为2M NaCl固体，充分搅拌溶解。称取0.0478g EDC和0.0288g NHS，将它们在5ml超纯水中溶解，然后倒入透明质酸盐酸溶液中，搅拌30min。向两多糖溶液中分别加入液体状N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，调pH为4.0。然后将壳聚糖盐酸溶液注入透明质酸盐酸溶液中，在室温下搅拌3h。将搅拌产物装入截留分子量为14000的透析袋中，在1M NaCl溶液中透析2天，然后在超纯水中透析1天。透析产物经过冷冻干燥获得网状材料。

Claims (1)

1、一种透明质酸-壳聚糖交联生物相容材料的制备方法，其特征是以水溶性碳化亚二胺作为交联剂，N-羟基丁二酰亚胺作为活性助剂，以N，N，N′，N′-四甲基乙二胺调节pH，使透明质酸和壳聚糖进行交联反应，经透析和冷冻干燥制得透明质酸-壳聚糖交联生物相容材料；
(A)透明质酸盐酸溶液配制：透明质酸溶解在0.1M HCl溶液中，  透明质酸的质量体积浓度为0.005-0.01g/mL，在透明质酸盐酸溶液中加入最终浓度为2M NaCl固体，搅拌溶解，另外称取与透明质酸羧基摩尔数相等的水溶性碳化亚二胺和N-羟基丁二酰亚胺，在少量的超纯水中溶解，然后倒入透明质酸盐酸溶液中，搅拌30分钟；
(B)壳聚糖盐酸溶液配制：壳聚糖溶解在0.1M HCl溶液中，壳聚糖的质量体积浓度为0.005-0.01g/mL；
(C)两种溶液混合和调pH：将壳聚糖盐酸溶液注入透明质酸盐酸溶液中，不断充分搅拌，在溶液稳定均一时，向混合液中缓缓加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，调pH为4-5；
或向透明质酸盐酸溶液和壳聚糖盐酸溶液中分别加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，调pH为4-5，然后将壳聚糖盐酸溶液注入透明质酸盐酸溶液中；
(D)交联反应：将混合溶液在室温下搅拌反应3-12小时，溶液成凝胶状态；
(E)透析和冷冻干燥：将搅拌产物在截留分子量为14000的透析袋中透析3天，凝胶状透析产物经过冷冻干燥获得最终网状结构的固体成品。
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