WO2020045133A1 - 生体適合性材料 - Google Patents

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WO2020045133A1
WO2020045133A1 PCT/JP2019/032179 JP2019032179W WO2020045133A1 WO 2020045133 A1 WO2020045133 A1 WO 2020045133A1 JP 2019032179 W JP2019032179 W JP 2019032179W WO 2020045133 A1 WO2020045133 A1 WO 2020045133A1
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biocompatible material
alginate
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mass
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晴貴 冨川
高久　浩二
幸介 千葉
細川　隆史
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富士フイルム株式会社
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    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Definitions

  • the present invention relates to a biocompatible material.
  • cancer treatment affects the mucous membrane of the mouth and stomatitis is likely to occur.
  • stomatitis is so painful that the food cannot be taken by mouth.
  • Examples of the symptomatic treatment for stomatitis include a patch directly applied to the affected part (for example, AphtaSeal (R) 25 ⁇ g, manufactured by Taisho Toyama Pharmaceutical Co., Ltd .; active ingredient triamcinolone acetonide), and an ointment applied to the affected part (eg, dexartin oral ointment) , manufactured by Nippon Kayaku Co., Ltd.; active ingredient dexamethasone), and sprays for spraying to the affected area (e.g., Sarukoto (R) capsules for external use 50 [mu] g, manufactured by Teijin Ltd., active ingredient beclomethasone propionate) and the like.
  • active ingredient triamcinolone acetonide an ointment applied to the affected part
  • an ointment applied to the affected part eg, dexart
  • steroids which are immunosuppressants, as active ingredients.
  • the patch stuck to the affected area is peeled off, or the ointment or spray applied to the affected area is lost, so that the pain of stomatitis cannot be suppressed.
  • a biocompatible material capable of suppressing such pain of stomatitis is desired.
  • Patent Literature 1 discloses that “one or more members selected from the group consisting of monofatty acid polyethylene glycol and trifatty acid polyoxyethylene sorbitan having a fatty acid having 18 carbon atoms in the molecule and glycyrrhetinic acid and derivatives thereof.
  • Patent Literature 2 describes "a film preparation for intraoral adhesion characterized by containing a carboxyvinyl polymer and at least one selected from tragacanth gum, xanthan gum, gellan gum, carrageenan and sodium alginate" ( Claim 1).
  • composition for external use described in Patent Document 1 is resistant to scratching when applied to the oral mucosa and hydrated (remaining on the mucous membrane when friction is applied), and retention (adhesion to the mucous membrane in a wet environment) Gender) was not enough.
  • the oral adhesive film preparation described in Patent Document 2 has a level of scratch resistance when applied to the oral mucosa and hydrated (residualness on the mucous membrane when friction is applied). Possibility to follow mucous membrane expansion and contraction was low, and retention (adhesion to mucous membrane in a wet environment) was not sufficient.
  • an object of the present invention is to provide a biocompatible material that can form a gel having excellent holding properties and scratch resistance.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, completed the present invention having the following configuration.
  • the biocompatible material according to (1) further comprising at least one selected from the group consisting of sugar alcohols and sugars.
  • at least one selected from the group consisting of sugar alcohols and sugars is at least one selected from the group consisting of erythritol, xylitol, mannitol, sorbitol, glucose, galactose, sucrose, trehalose and lactose;
  • a biocompatible material capable of forming a gel having excellent holding properties and scratch resistance can be provided.
  • the range expressed by using “to” includes both ends of “to”.
  • the range represented by “AB” includes A and B.
  • the biocompatible material of the present invention contains an alginate having a weight average molecular weight of 1,000,000 or more, an aluminum compound, a carboxyvinyl polymer, and an oily base material, and is substantially free of water.
  • a biocompatible material refers to a material that adheres well to biological surfaces (eg, skin, mucous membranes (eg, mucous membranes in the oral cavity), eyes, teeth, tongue, nails, hair, etc.). I do.
  • the biocompatible material of the present invention absorbs water to form a crosslinked structure, the gel formed from the biocompatible material of the present invention is more firmly attached to the surface of a living body. May adhere.
  • the biocompatible material of the present invention has a bad influence on the living body and is well adapted to the living body.
  • the biological surface may be healthy or have a wound or ulcer.
  • the biocompatible material of the present invention can form a crosslinked structure upon contact with water.
  • Water existing on the surface of a living body for example, the oral cavity surface
  • the adhesion of the formed gel to the surface of the living body depends on the biocompatibility of the biocompatible material before forming the crosslinked structure. It is more robust than adhesion to the surface.
  • the gel formed from the biocompatible material of the present invention has a function of protecting the surface of the living body, which is the surface to be adhered, from external stimuli.
  • the gel formed from the biocompatible material of the present invention preferably has a certain physical strength or more.
  • the gel formed from the biocompatible material of the present invention may have lubricity on the surface of the non-adhesive surface.
  • a living body includes humans or non-human animals (eg, mammals).
  • Non-human animals include, for example, primates, rodents (mouse, rat, etc.), rabbits, dogs, cats, pigs, cows, sheep, and horses.
  • the weight average molecular weight of the alginate is not particularly limited as long as it is 1,000,000 or more, but is preferably 2,000,000 or more, more preferably 3,000,000 or more, further preferably 3.5,000,000 or more, and further preferably 4,000,000 or more. That is all.
  • the weight average molecular weight of the alginate is 4,000,000 or more, the scratch resistance becomes more excellent. If the weight average molecular weight of the alginate is less than 1,000,000, the composition will not have sufficient scratch resistance and will have low persistence on mucous membranes.
  • the upper limit of the weight average molecular weight of the alginate is not particularly limited, but is preferably 10,000,000 or less, more preferably 5,000,000 or less, and further preferably 4.5,000,000 or less.
  • the weight average molecular weight of the alginate can be measured by using gel permeation chromatography (GPC: Gel Permeation Chromatography).
  • GPC Gel Permeation Chromatography
  • the GPC measurement conditions when measuring the weight average molecular weight of alginate are described below.
  • GPC measurement conditions / column TSKgel G6000 + G4000 + G2500 PWXL ⁇ Eluent: 0.2mol / L sodium nitrate ⁇ Flow rate: 0.7mL / min ⁇ Injection volume: 50 ⁇ L -Sample concentration: 0.1% -Analysis time: 60 minutes-Detection: RI (Refractive Index: differential refraction)
  • Alginate may be in particulate form.
  • the average particle size of the alginate particles is not particularly limited, but is preferably 50 ⁇ m or more and less than 300 ⁇ m, and more preferably 110 ⁇ m or more and less than 200 ⁇ m. When the average particle size of the alginate is 110 ⁇ m or more and less than 200 ⁇ m, the scratch resistance becomes more excellent.
  • the average particle size of the alginate particles is an average particle size measured using a wet / dry particle size distribution analyzer (LS13320, manufactured by Beckman Coulter, Inc.).
  • ⁇ Types of alginate ⁇ Alginate is not particularly limited as long as it is a salt of alginic acid, but is preferably a monovalent metal salt or ammonium salt of alginic acid, more preferably at least one selected from the group consisting of sodium alginate, potassium alginate and ammonium alginate, and sodium alginate. Is more preferred.
  • the content of alginate in the biocompatible material of the present invention is not particularly limited, but may be from 5.0% by mass to 35.0% by mass based on the total mass of the biocompatible material of the present invention. More preferably, it is 10.0% by mass to 30.0% by mass.
  • the scratch resistance when the biocompatible material is gelled is more excellent. It will be.
  • the aluminum compound is not particularly limited as long as it is a compound containing aluminum, but a water-soluble aluminum compound is preferable, a carboxylate of aluminum is more preferable, a hydroxycarboxylate of aluminum is more preferable, and aluminum lactate is more preferable.
  • the aluminum compound is aluminum lactate, the retention of the biocompatible material when gelled is more excellent.
  • water-soluble aluminum compound examples include aluminum chloride (AlCl 3 ), aluminum sulfate (Al 2 (SO 4 ) 3 ), aluminum nitrate (Al (NO 3 ) 3 ), and ammonium alum (AlNH 4 (SO 4 ) 2 ). 12H 2 O), potassium alum (AlK (SO 4 ) 2 ⁇ 12H 2 O), aluminum acetate, aluminum propionate, aluminum glycolate (aluminum hydroxyacetate), aluminum lactate, aluminum malate, aluminum tartrate, aluminum citrate And aluminum isocitrate, but are not limited thereto.
  • aluminum carboxylate examples include, but are not limited to, aluminum acetate, aluminum propionate, aluminum glycolate (aluminum hydroxyacetate), aluminum lactate, aluminum malate, aluminum tartrate, aluminum citrate and aluminum isocitrate. It is not something to be done.
  • hydroxycarboxylic acid of aluminum examples include, but are not limited to, aluminum glycolate (aluminum hydroxyacetate), aluminum lactate, aluminum malate, aluminum tartrate, aluminum citrate and aluminum isocitrate.
  • the content of the aluminum compound in the biocompatible material of the present invention is not particularly limited, but may be 0.1% by mass to 5.0% by mass based on the total mass of the biocompatible material of the present invention. More preferably, the content is 1.0% by mass to 4.5% by mass. When the content of the aluminum compound is from 1.0% by mass to 4.5% by mass based on the total mass of the biocompatible material of the present invention, the retention of the biocompatible material when gelled is more excellent. It will be.
  • the carboxyvinyl polymer is a water-soluble vinyl polymer having a carboxy group, specifically, a polymer having acrylic acid and / or methacrylic acid as a main chain and having a crosslinked structure.
  • Examples of the crosslinked structure include a crosslinked structure formed by allyl sucrose or allyl ether of pentaerythritol.
  • the biocompatible material of the present invention gels when brought into contact with water, but has excellent scratch resistance due to the network of an alginate gel formed by crosslinking alginate with aluminum ions and the network of a carboxyvinyl polymer. And achieve retentivity.
  • the viscosity of the carboxyvinyl polymer is not particularly limited, but is preferably 20,000 cP or less, more preferably 2,000 cP to 20,000 cP, in a 0.5% by mass aqueous solution (25 ° C.) adjusted to pH 7.5.
  • a 0.5% by mass aqueous solution (25 ° C.) of a carboxyvinyl polymer at pH 7.5 is 20,000 cP or less, the scratch resistance and the retention of the biocompatible material when gelled are improved. Become.
  • the viscosity of the carboxyvinyl polymer was measured by measuring a 0.5% by mass aqueous solution of the carboxyvinyl polymer with a rheometer (MCR301, manufactured by Anton Paar) at a shear rate 1 (1 / s), GAP 0.05 mm at 25 ° C. Value.
  • carboxyvinyl polymer in the biocompatible material of the present invention, a commercially available carboxyvinyl polymer can be used.
  • Commercially available carboxyvinyl polymers include, specifically, "Carbopol 971", “Carbopol 974", “Carbopol 980” and “Carbopol 981” manufactured by Lubrizol Advanced Materials, and Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Hibiswako 103 "Hibiswako 104" and “Hibiswako 105" manufactured by the company, "Junron PW-120", “Junron PW-121” and “Junron PW-312S” manufactured by Toagosei Co., Ltd., Sumitomo Seiki “AQUAPEC HV-501E”, “AQUAPEC HV-505E” and “AQUAPEC HV805” manufactured by Kasei Co., Ltd., and “SINTALEN K” and “SINTALEN L” manufactured by 3V Sigma.
  • one type of carboxyvinyl polymer may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • the value of the ratio of the alginate content to the carboxyvinyl polymer content (mass ratio) [alginate content / carboxyvinyl polymer content] is not particularly limited, It is preferably from 0.5 to 5.5, and more preferably from 1.0 to 5.5.
  • the content of the alginate / the content of the carboxyvinyl polymer is within the range of 0.5 to 5.5, the gel to be formed is more excellent in retention, and 1.0 to 5.5. Within this range, in addition to the retention, the scratch resistance becomes more excellent.
  • the biocompatible material of the present invention includes an oleaginous substrate.
  • the biocompatible material of the present invention contains an oily base material, the spreadability of the biocompatible material becomes more excellent.
  • the oily base material means a component that does not mix with water.
  • the viscosity of the oil-based substrate is not particularly limited, but is preferably from 100 to 1,000,000 cP, and more preferably from 1,000 to 100,000 cP, in that the adhesiveness when the biocompatible material of the present invention is gelled is more excellent.
  • the viscosity is measured using a viscoelasticity measuring device (MCR302) at a measurement temperature of 25 ° C. and a shear rate of 1 (1 / s).
  • oil base examples include raw materials used for ordinary oil ointments, and examples thereof include hydrocarbons (preferably gelled hydrocarbons), waxes, vegetable oils, animal oils, neutral lipids, synthetic fats and oils, sterol derivatives, Alcohol carboxylic acid esters, oxyacid esters, polyhydric alcohol fatty acid esters, silicones, higher alcohols, higher fatty acids, and fluorinated oils are exemplified.
  • the oil base material may be used alone or in combination of two or more. When two or more types of oily base materials are used, a combination of hydrocarbons (preferably gelled hydrocarbons) and liquid paraffin is preferred.
  • gelled hydrocarbon those conforming to the pharmaceutical additive standard "gelled hydrocarbon” can be used, and more specifically, a gelled hydrocarbon obtained by gelling liquid paraffin with polyethylene is preferably used. it can.
  • a gelled hydrocarbon obtained by gelling liquid paraffin with polyethylene is preferably used.
  • the gelled hydrocarbon Plastibase (manufactured by Taisho Toyama Pharmaceutical Co., Ltd.) or High Coal Gel (manufactured by Kaneda Corporation) is preferable.
  • hydrocarbons examples include liquid paraffin (mineral oil), heavy liquid isoparaffin, light liquid isoparaffin, ⁇ -olefin oligomer, polyisobutene, hydrogenated polyisobutene, polybutene, squalane, olive-derived squalane, squalene, petrolatum, and solid Paraffin.
  • the vaseline is preferably selected from those that conform to the Japanese Pharmacopoeia or a standard equivalent thereto, "Vaseline”, “White Vaseline”, or "Yellow Vaseline”.
  • waxes examples include candelilla wax, carnauba wax, rice wax, wood wax, beeswax, montan wax, ozokerite, ceresin, microcrystalline wax, petrolatum, Fischer-Tropsch wax, polyethylene wax, and ethylene-propylene copolymer. No.
  • Vegetable oils include soybean oil, sesame oil, olive oil, coconut oil, palm oil, rice oil, cottonseed oil, sunflower oil, rice bran oil, cocoa butter, corn oil, rapeseed oil, and rapeseed oil.
  • Animal oils include mink oil, turtle oil, fish oil, cow oil, horse oil, pork oil, and shark squalane.
  • Neutral lipids include triolein, trilinolein, trimyristin, tristearin, and triarachidonin.
  • Examples of the synthetic fats and oils include phospholipids and azone.
  • Sterol derivatives include dihydrocholesterol, lanosterol, dihydrolanosterol, phytosterol, cholic acid, and cholesteryl linoleate.
  • Monoalcohol carboxylate esters include octyldodecyl myristate, hexyldecyl myristate, octyldodecyl isostearate, and cetyl palimitate.
  • Examples of the oxyacid esters include cetyl lactate, diisostearyl malate, and hydrogenated castor oil monoisostearate.
  • Polyhydric alcohol fatty acid esters include glyceryl trioctanoate, glyceryl trioleate, glyceryl triisostearate, glyceryl diisostearate, and glyceryl tri (caprylate / caprate).
  • silicones examples include dimethicone (dimethylpolysiloxane), highly polymerized dimethicone (highly polymerized dimethylpolysiloxane), cyclomethicone (cyclic dimethylsiloxane, decamethylcyclopentasiloxane), and phenyltrimethicone.
  • Higher alcohols include cetanol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, lauryl alcohol, cetostearyl alcohol, and stearyl alcohol.
  • Higher fatty acids include lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, behenic acid, undecylenic acid, 12-hydroxystearic acid, and palmitoleic acid.
  • Fluorinated oils include perfluorodecane, perfluorooctane, and perfluoropolyether.
  • the content of the oily base material in the biocompatible material of the present invention is not particularly limited, but is preferably 40% by mass to 80% by mass relative to the total mass of the biocompatible material of the present invention. More preferably, it is from 70% by mass to 70% by mass. When the content of the oil-based substrate is within this range, the effect of the biocompatible material of the present invention containing the oil-based substrate will be more exhibited.
  • the value of the ratio (mass ratio) of the content of alginate to the content of the oily base material is not particularly limited, 0.10 to 0.70 in many cases, and 0.10 to 0.50 is preferred in view of the fact that the formed gel has better scratch resistance and the spreadability of the biocompatible material is more excellent. .20 to 0.50 is more preferred, and 0.20 to 0.40 is even more preferred.
  • the biocompatible material of the present invention is substantially free of water.
  • substantially free of water means that it is within an acceptable range to include a small amount of water (for example, a trace amount of water contained in the raw material) that does not affect the effects of the present invention.
  • substantially free of water means that the content of water in the biocompatible material of the present invention is 5% by mass or less based on the total mass of the biocompatible material of the present invention. Means that Especially, it is preferable that it is 3 mass% or less.
  • the lower limit is not particularly limited, but may be 0% by mass.
  • the biocompatible material of the present invention does not substantially contain water
  • the adhesion of the formed gel is further improved, and the protection performance is also improved. Further, the storage stability of the biocompatible material of the present invention is further improved.
  • a Karl Fischer moisture measurement method is preferable. The measurement conditions are described in JIS K0068: 2001.
  • the biocompatible material of the present invention may contain components other than the components described above.
  • the biocompatible material of the present invention may further include at least one selected from the group consisting of sugar alcohols and sugars.
  • the biocompatible material of the present invention contains at least one selected from the group consisting of sugar alcohols and sugars, the biocompatible material becomes more excellent in scratch resistance when gelled.
  • Sugar alcohol is an organic compound having a structure in which the carbonyl group of aldose or ketose has been reduced, and specific examples thereof include erythritol, xylitol, mannitol and sorbitol, and a group consisting of erythritol, xylitol, mannitol and sorbitol. At least one member selected from the group consisting of xylitol and xylitol is more preferable.
  • the sugar is not particularly limited, but is, for example, a monosaccharide or a disaccharide, and specifically includes glucose, galactose, sucrose, trehalose and lactose, and at least one selected from the group consisting of glucose and galactose Is preferred, and trehalose is more preferred.
  • At least one selected from the group consisting of the sugar alcohols and sugars is at least one selected from the group consisting of erythritol, xylitol, mannitol, sorbitol, glucose, galactose, sucrose, trehalose, and lactose. .
  • the total content of sugar alcohol and sugar in the biocompatible material of the present invention is not particularly limited, It is preferably from 0.5% by mass to 20.0% by mass, more preferably from 5.0% by mass to 15.0% by mass, based on the total mass of the biocompatible material of the present invention.
  • the total content of the sugar alcohol and the sugar is within this range, the effect of including the at least one selected from the group consisting of the sugar alcohol and the sugar in the biocompatible material of the present invention is further exhibited. Become.
  • the biocompatible material of the present invention can be produced by mixing an alginate having a weight average molecular weight of 1,000,000 or more, an aluminum compound, a carboxyvinyl polymer, and an oily base material. If necessary, a dehydration process may be performed.
  • the method of mixing is not particularly limited, and a conventionally known method used when mixing powder components can be used.
  • a stepwise mixing method in which some of the components constituting the biocompatible material are mixed in advance and then mixed with the remaining components may be performed.
  • a group consisting of alginate having a weight average molecular weight of 1,000,000 or more, an aluminum compound, a carboxyvinyl polymer, a sugar alcohol and sugars It is preferable to mix the obtained mixture with an oil-based substrate after obtaining a mixture by mixing at least one selected from the group consisting of: According to the above procedure, a biocompatible material in which components are more uniformly dispersed can be obtained.
  • the mixture and the oil-based substrate may be mixed together, or the mixture may be added to the oil-based substrate in a plurality of times and mixed.
  • a gel having a crosslinked structure By bringing the biocompatible material of the present invention into contact with water, a gel having a crosslinked structure is formed. More specifically, when the biocompatible material of the present invention is brought into contact with water, a gel containing a crosslinked structure formed by crosslinking an alginate and an aluminum compound is formed.
  • the biocompatible material of the present invention contains at least one selected from the group consisting of sugar alcohols and sugars, a first crosslinked structure formed by crosslinking an alginate and an aluminum compound, and a carboxyvinyl polymer And a second crosslinked structure formed by crosslinking at least one selected from the group consisting of sugar alcohols and sugars. That is, the biocompatible material of the present invention absorbs water, whereby a crosslinked structure is spontaneously formed.
  • the biocompatible material of the present invention can be applied on a biological surface to form a gel.
  • a method of forming a gel the biocompatible material of the present invention is placed on a biological surface, and the biocompatible material placed on the biological surface is brought into contact with water to form the gel on the biological surface. Forming method.
  • a mucosal surface in the oral cavity is preferably exemplified.
  • the viscosity of the biocompatible material of the present invention is not particularly limited, but is often 100,000 to 600,000 cP, and is preferably 20,000 to 500,000 cP from the viewpoint that the spreadability of the biocompatible material of the present invention is more excellent.
  • the viscosity is measured using a viscoelasticity measuring device (MCR302) at a measurement temperature of 25 ° C. and a shear rate of 1 (1 / s).
  • the form (properties) of the biocompatible material of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include an ointment, a cream, and a semi-solid.
  • biocompatible material of the present invention includes, but are not limited to, biological protection applications.
  • the biocompatible material of the present invention can be used, for example, as a mucosal protective agent, and more specifically, as an oral mucosal protective agent.
  • the biocompatible material of the present invention also has applications such as a wound dressing, a drug sustained release base, an oral wetting agent, and a hemostatic agent.
  • the biocompatible material of the present invention When the biocompatible material of the present invention is used for mucous membranes, the biocompatible material of the present invention is placed on the mucous membrane, and if water or a solution containing water is added, the gel is formed and the gel formed is formed. It adheres more firmly to the mucous membrane. That is, as a method of using the biocompatible material of the present invention (or a method of producing a gel), the biocompatible material of the present invention is disposed on mucous membranes, and the biocompatible material and water disposed on the mucous membrane are combined with water. A gel is formed on the mucous membrane by contacting the gel with the gel.
  • the biocompatible material of the present invention when the biocompatible material of the present invention is applied to the oral mucosa, if the biocompatible material of the present invention is adhered to the oral mucosa, the biocompatible material of the present invention is gelated by moisture in saliva.
  • the handling is simple. If the amount of saliva is small, the biocompatible material of the present invention may be attached to the oral mucosa and then water may be supplied by spraying water or artificial saliva.
  • the biocompatible material of the present invention When the biocompatible material of the present invention is adhered to the oral mucosa, the water in saliva starts to form the crosslinked structure, and at the same time, the mucin on the oral mucosal surface and the alginate adhere by hydrogen bonding.
  • the gel formed by the biocompatible material of the present invention is considered to exhibit excellent scratch resistance and excellent retention, but is not limited thereto.
  • the type of drug to be sustainedly released is not particularly limited, and known drugs can be used.
  • Examples 1 to 30, Comparative Examples 1 to 10 ⁇ Preparation of biocompatible material> The components shown in Table 1 were mixed at the contents shown in Table 1 to prepare biocompatible materials of Examples 1 to 30 and Comparative Examples 1 to 10. In each case, the content of water in the biocompatible materials prepared in Examples 1 to 30 and Comparative Examples 1 to 10 was 3% by mass or less based on the total mass of the biocompatible material. . That is, none of the biocompatible materials of the examples contained substantially water.
  • a typical procedure for producing the biocompatible material of Example 1 will be described. In other Examples and Comparative Examples, the production was performed in the same procedure by adjusting the amount of each component used.
  • Example 1 324 g of sodium alginate (Kimika Algin IS, manufactured by Kimika Co., Ltd.), 36 g of aluminum lactate (manufactured by Musashino Chemical Laboratory Co., Ltd.), 180 g of xylitol (Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd., Xylit P), 180 g of carboxyvinyl polymer (manufactured by Lubrizol, CARBOPOL) (971PNF) was uniformly mixed with powder and divided into three equal parts.
  • sodium alginate Korean Algin IS, manufactured by Kimika Co., Ltd.
  • 36 g of aluminum lactate manufactured by Musashino Chemical Laboratory Co., Ltd.
  • 180 g of xylitol Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd., Xylit P
  • 180 g of carboxyvinyl polymer manufactured by Lubrizol, CARBOPOL
  • Example 1 The addition of each powder took 1 minute, and the mixture was stirred for 1 minute after the addition. One minute after the end of the last addition, the inside of the system was evacuated and the stirring was continued for another 20 minutes to obtain the biocompatible material of Example 1 (1800 g). The obtained biocompatible material was filled into aluminum tubes (manufactured by Kansai Tube) in 7 g increments and stored at room temperature until use.
  • TDAB tetradodecyl ammonium bromide, manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Co., Ltd .; 50 mg
  • polyvinyl chloride Flujifilm Wako Pure Chemical Co., Ltd .; 800 mg
  • DOPP di-n-octylphosphonate, Fujifilm Wako Pure
  • agar Korean (registered trademark), manufactured by Ina Food Industry Co., Ltd .; 0.5 g
  • gellan gum Kelcogel (registered trademark), manufactured by CP Kelco Co .; 0.1 g
  • the prepared lipid membrane was bonded to the gel.
  • the surface of the lipid membrane was coated with an MPC (2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine) polymer (LIPIDURE (registered trademark) -CM5206, manufactured by NOF CORPORATION) to obtain a simulated biological membrane.
  • MPC 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine
  • a triangular eraser core (Ain CLIC, manufactured by Pentel) was set on the head of the abrasion tester, and the test was performed under the conditions of a load of 30 g, an amplitude of 30 mm, and a speed of 6000 mm / min. (Evaluation criteria for scratch resistance) Endured more than 700 times ... S Peeled off 500 times or more and less than 700 times A Peeled 100 times or more and less than 500 times ... B Peeled less than 100 times ... C The evaluation results are shown in the “Evaluation” column of Table 1.
  • the prepared biocompatible material is applied to the prepared simulated biomembrane (1 cm ⁇ , 500 ⁇ m thickness), and artificial saliva (Salibate (registered trademark), manufactured by Teijin Pharma Limited) is sprayed.
  • the prepared evaluation sample was placed in a petri dish, and filled with artificial saliva (Salibate (registered trademark), manufactured by Teijin Pharma Limited) until the evaluation sample was immersed.
  • This petri dish was placed in a thermostatic shaker (AS One small shaking thermostat 1-6142-01) (37 ° C.) and shaken at a medium speed (scale 6).
  • Viscosity value at a shear rate of 1 s- 1 is 500,000 cP or less ...
  • Mw represents a weight average molecular weight
  • Carboxyvinyl polymer (1) Carbopol (registered trademark) 971PNF (manufactured by Lubrizol Advanced Materials) Viscosity of 0.5 mass% aqueous solution at pH 7.5 and 25 ° C. ⁇ Carboxyvinyl polymer (2) AQUAPE (registered trademark) HV805 (manufactured by Sumitomo Seika Co., Ltd.) 0.5 mass% aqueous solution pH 7.5, viscosity at 25 ° C. 56400 cP ⁇ Na polyacrylate Sodium polyacrylate (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
  • Examples 1, 5, and 6 in which the weight average molecular weight of the alginate is 4,000,000 or more are Examples 2, 3, and 4 in which the weight average molecular weight of the alginate is less than 4,000,000. Compared with, the scratch resistance was more excellent.
  • Examples 1 and 5 in which the average particle size of the alginate particles are in the range of 110 ⁇ m or more and less than 200 ⁇ m are Examples 2 to 4 in which the average particle size of the alginate particles is out of the range of 110 ⁇ m or more and less than 200 ⁇ m. And compared with Example 6, the scratch resistance was more excellent.
  • Example 1 using aluminum lactate as the aluminum compound was more excellent in retention than Example 9 using ammonium alum (Na (NH 4 ) (SO 4 ) 2 .12H 2 O).
  • Examples 1 and 11 in which the content of the aluminum compound is in the range of 1.0% to 4.5% by mass relative to the total mass of the biocompatible material are compared with Example 10 in which the content is out of the range. And the retention was more excellent.
  • Example 1 in which the viscosity of a 0.5% by mass aqueous solution (25 ° C.) of a carboxyvinyl polymer at pH 7.5 is 20,000 cP or less, as compared with Example 12 in which the viscosity is more than 20,000 cP, in the scratch resistance and the retention property. Both were better.
  • Examples 1 and 13 to 15 containing sugar alcohol and Examples 17 to 21 containing sugar had better scratch resistance than Example 16 containing neither sugar alcohol nor sugar.
  • Example 1 in which the value of the ratio (mass ratio) of the content of alginate to the content of the carboxyvinyl polymer (content of alginate / content of the carboxyvinyl polymer) was in the range of 0.5 to 5.5.
  • Example 7, Example 8, Example 10, Example 11, and Examples 23 to 24 have more excellent retention and are in the range of 1.0 to 5.5 in the range of 1.0 to 5.5.
  • Example 10, Example 11, and Examples 23 to 24 were more excellent in scratch resistance in addition to retention.
  • Example 31 Confirmation of stomatitis protective effect by stomatitis model mouse (part 1)]
  • the stomatitis model mouse referred to here is a mouse that artificially produced stomatitis, and it is known that such a mouse cannot eat enough food due to pain, resulting in weight loss or starvation ( Reference: “Ito Toxicology Pathology” edited by Michito Takahashi and Shoji Fukushima, Maruzen Publishing (published on July 30, 2013) (ISBN 978-4-621-08642-1 C 3047), 6.
  • mice Six-week-old mice (C57BL / 6) were purchased from Jackson Laboratories, and after preliminary breeding including a one-week quarantine period, mice showing no abnormality in their general condition (8 mice) were selected. The animals were randomly divided into two groups of B (four each). The mice in each group were anesthetized with isoflurane, and the tongue and oral mucosa surface were exposed to a 20% aqueous acetic acid solution exuded on a 2 mm filter paper for 1 minute, followed by washing with phosphate buffered saline to produce stomatitis. .
  • mice in Group A were bred twice a day for 8 days while applying the biocompatible material (300 ⁇ g) of Example 1 of the present invention to the wound site (stomatitis).
  • the mice in group B were bred for 8 days in the same manner except that the biocompatible material of the present invention was replaced with phosphate buffered saline.
  • the number of surviving mice in Group A (Example) was 3, and the number of surviving mice in Group B (Comparative Example) was 1. From these results, it was confirmed that the biocompatible material of the present invention effectively functioned as an oral mucosa protective agent.
  • mice (C57BL / 6) were purchased from Jackson Laboratories, and after preliminary breeding including a one-week quarantine period, mice showing no abnormality in general condition (6 mice) were selected. They were randomly divided into two groups of D (three each). The mice in each group were anesthetized with isoflurane, the tongue and the oral mucosal surface were exposed to a 10% aqueous acetic acid solution oozing on a 2 mm filter paper for 1 minute, and then washed with phosphate buffered saline to produce stomatitis. .
  • mice in group C were bred twice a day for 8 days while applying the biocompatible material (300 ⁇ g) of Example 1 of the present invention to the wound site (stomatitis). In addition, the body weight of each mouse was measured every day, and their average was determined.
  • the mice in group D were bred for 8 days in the same manner except that the biocompatible material of the present invention was replaced with phosphate buffered saline. In addition, the body weight of each mouse was measured every day, and their average was determined. There were no deaths in the mice in groups C (Example) and D.
  • the mice in group C showed an increase in body weight from the day after the treatment with the 10% acetic acid aqueous solution, and an average of 3 g of body weight gain was observed after 8 days. On the other hand, no clear weight gain was observed in the mice in group D during the breeding period of 8 days.
  • Example 33 The performance of astaxanthin as a sustained release material in the oral cavity was evaluated. Same as Example 1 except that the content of plastibase and liquid paraffin in the formulation of Example 1 was changed from 30 parts by mass to 25 parts by mass, respectively, and 10 parts by mass of ASTOTS-S (Fujifilm) was added instead of them. Thus, a dark red biocompatible material A was obtained. Using a retention evaluation system, the sustained release performance of astaxanthin of biocompatible material A under conditions simulating the oral environment was evaluated. As a result, it was confirmed that artificial saliva continued to be colored red derived from astaxanthin for 3 hours immediately after immersion in artificial saliva. These results indicate that the biocompatible material of the present invention has a function of releasing components such as astaxanthin in an environment such as the oral cavity.

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Abstract

本発明は、保持性および引っ掻き耐性に優れたゲルを形成できる生体適合性材料を提供する。本発明の生体適合性材料は、重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩と、アルミニウム化合物と、カルボキシビニルポリマーと、油性基材とを含み、水を実質的に含まない生体適合性材料である。

Description

生体適合性材料
　本発明は、生体適合性材料に関する。
　がん患者においては、がん治療が口の粘膜に影響して口内炎が起こりやすい。例えば、抗がん剤治療では、口内炎を起こしやすい薬剤の投与を受けたとき、頭頸部がん（頭から首の範囲のがん）の放射線治療では、口の粘膜に放射線が直接当たったときに口内炎が必発である。口内炎の痛みは強く、食事を口からとることもできないほどである。
　口内炎の対症療法としては、患部に直接貼り付ける貼付剤（例えば、アフタシール（Ｒ）２５μｇ，大正富山医薬品株式会社製；有効成分　トリアムシノロンアセトニド）、患部に塗り付ける軟膏剤（例えば、デキサルチン口腔用軟膏，日本化薬社製；有効成分　デキサメタゾン）、および患部に吹き付ける噴霧剤（例えば、サルコート（Ｒ）カプセル外用５０μｇ，帝人ファーマ社製；有効成分　ベクロメタゾンプロピオン酸エステル）などがある。
　しかし、これらの治療剤は免疫抑制剤であるステロイドを有効成分とするため、がん患者にとって望ましいものとはいえない。
　また、食事を口から摂る際に、患部に貼り付けた貼付剤が剥がれたり、患部に塗布した軟膏剤または噴霧剤が失われたりして、口内炎の痛みを抑制することができない。
　このような口内炎の痛みを抑制できる生体適合性材料が望まれている。
　例えば、特許文献１には、「モノ脂肪酸ポリエチレングリコールおよびトリ脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタンのうち炭素数が１８である脂肪酸を分子内に有する化合物からなる群から選ばれる一種以上とグリチルレチン酸およびその誘導体からなる群より選ばれる一種以上を含有することを特徴とする外用組成物。」が記載されている（請求項１）。
　また、特許文献２には、「カルボキシビニルポリマー並びにトラガントガム、キサンタンガム、ジェランガム、カラギーナンおよびアルギン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする口腔内付着フィルム製剤。」が記載されている（請求項１）。
特開２０１２－１４４４９０号公報 特開２０１６－０１１２９３号公報
　しかし、特許文献１に記載された外用組成物は、口腔粘膜に適用して含水させた際の引っ掻き耐性（摩擦を加えた際の粘膜への残存性）、保持性（湿潤環境における粘膜に対する付着性）が十分ではなかった。
　また、特許文献２に記載された口腔内付着フィルム製剤は、口腔粘膜に適用して含水させた際の引っ掻き耐性（摩擦を加えた際の粘膜への残存性）は水準に達しているものの、粘膜の伸縮に対する追随性が低く、保持性（湿潤環境における粘膜に対する付着性）が十分ではなかった。
　そこで、本発明は、保持性および引っ掻き耐性に優れたゲルを形成できる生体適合性材料を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねたところ、以下の構成の本発明を完成させた。
（１）　重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩と、アルミニウム化合物と、カルボキシビニルポリマーと、油性基材とを含み、水を実質的に含まない生体適合性材料。
（２）　糖アルコールおよび糖からなる群から選択される少なくとも１種をさらに含む、（１）に記載の生体適合性材料。
（３）　糖アルコールおよび糖からなる群から選択される少なくとも１種が、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、グルコース、ガラクトース、スクロース、トレハロースおよびラクトースからなる群から選択される少なくとも１種である、（２）に記載の生体適合性材料。
（４）　アルギン酸塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムおよびアルギン酸アンモニウムからなる群から選択される少なくとも１種である、（１）～（３）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（５）　アルギン酸塩の重量平均分子量が２００万以上である、（１）～（４）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（６）　アルギン酸塩の重量平均分子量が３００万以上である、（１）～（５）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（７）　アルギン酸塩の重量平均分子量が４００万以上である、（１）～（６）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（８）　アルギン酸塩が粒子状であり、アルギン酸塩の粒子の平均粒径が５０μｍ以上３００μｍ未満である、（１）～（７）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（９）　アルギン酸塩の平均粒径が１１０μｍ以上２００μｍ未満である、（８）に記載の生体適合性材料。
（１０）　アルミニウム化合物が乳酸アルミニウムである、（１）～（９）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（１１）　アルミニウム化合物の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、０．１質量％～５．０質量％である、（１）～（１０）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（１２）　アルミニウム化合物の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、１．０質量％～４．５質量％である、（１）～（１１）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（１３）　カルボキシビニルポリマーの０．５質量％濃度水溶液のｐＨ７．５での粘度が２００００ｃＰ以下である、（１）～（１２）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（１４）　アルギン酸塩の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、５．０質量％～３５．０質量％である、（１）～（１３）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（１５）　アルギン酸塩の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、１０．０質量％～３０．０質量％である、（１）～（１４）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（１６）　カルボキシビニルポリマーの含有量に対するアルギン酸塩の含有量の比の値が０．５～５．５である、（１）～（１５）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（１７）　カルボキシビニルポリマーの含有量に対するアルギン酸塩の含有量の比の値が１．０～５．５である、（１）～（１６）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（１８）　油性基材が、ゲル化炭化水素を含む、（１）～（１７）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（１９）　油性基材の含有量に対する、アルギン酸塩の含有量の比の値が、０．２０～０．５０である、（１）～（１８）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（２０）　生体保護用である、（１）～（１９）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（２１）　粘膜保護剤である、（１）～（２０）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（２２）　口腔粘膜保護剤である、（２１）に記載の生体適合性材料。
　本発明によれば、保持性および引っ掻き耐性に優れたゲルを形成できる生体適合性材料を提供できる。
　本発明において、「～」を用いて表される範囲には「～」の両端を含むものとする。例えば、「Ａ～Ｂ」で表される範囲にはＡおよびＢを含む。
［生体適合性材料］
　本発明の生体適合性材料は、重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩と、アルミニウム化合物と、カルボキシビニルポリマーと、油性基材とを含み、水を実質的に含まない。
　本明細書において、生体適合性材料とは、生体表面（例えば、皮膚、粘膜（例えば、口腔内の粘膜）、目、歯、舌、爪、および、毛髪等）に良好に付着する材を意味する。また、後述するように、本発明の生体適合性材料が水を吸収することにより架橋構造が形成されるため、本発明の生体適合性材料より形成されるゲルは生体表面に対してより強固に付着し得る。本発明の生体適合性材料は、生体に対して悪影響を及ばす、生体によく馴染む。
　生体表面は、健常な状態であっても、創傷または潰瘍を有していてもよい。
　後述するように、本発明の生体適合性材料は、水と接触することで架橋構造を形成し得る。水は、生体表面（例えば、口腔内表面）に存在するものを利用してもよく、付着性を促進する目的で添加してもよい。本発明の生体適合性材料が水と接触して架橋構造を有するゲルを形成した際には、形成されたゲルの生体表面に対する付着性は、架橋構造を形成する前の生体適合性材料の生体表面に対する付着性よりもより強固となる。
　さらに、本発明の生体適合性材料より形成されるゲルは、被付着面である生体表面を、外部刺激から保護する機能を有することが好ましい。この目的を達するため、本発明の生体適合性材料より形成されるゲルは一定以上の物理的強度を有することが好ましい。また、本発明の生体適合性材料より形成されるゲルは、非接着面表面に潤滑性を有してもよい。
　なお、生体とは、ヒトまたはヒト以外の動物（例えば、哺乳類）が挙げられる。ヒト以外の動物としては、例えば、霊長類、齧歯類（マウス、ラットなど）、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、および、ウマが挙げられる。
〈重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩〉
《アルギン酸塩の重量平均分子量》
　アルギン酸塩の重量平均分子量は、１００万以上であれば特に限定されないが、好ましくは２００万以上であり、より好ましくは３００万以上であり、さらに好ましくは３５０万以上であり、いっそう好ましくは４００万以上である。アルギン酸塩の重量平均分子量が４００万以上であると、引っ掻き耐性がより優れたものとなる。
　上記アルギン酸塩の重量平均分子量が１００万未満では、組成物の引っ掻き耐性が十分でなく、粘膜に対する残存性が低いものとなる。
　アルギン酸塩の重量平均分子量の上限は特に限定されないが、好ましくは１０００万以下であり、より好ましくは５００万以下であり、さらに好ましくは４５０万以下である。
　アルギン酸塩の重量平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ：Ｇｅｌ　Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いて測定できる。
　以下に、アルギン酸塩の重量平均分子量を測定する際のＧＰＣ測定条件を記載する。
　ＧＰＣ測定条件
・カラム：　ＴＳＫｇｅｌ　Ｇ６０００＋Ｇ４０００＋Ｇ２５００　ＰＷＸＬ
・溶離液：　０．２ｍｏｌ／Ｌ　硝酸ナトリウム
・流速：　０．７ｍＬ／ｍｉｎ
・注入量：５０μＬ
・試料濃度：０．１％
・分析時間：６０分
・検出：　ＲＩ（Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ　Ｉｎｄｅｘ：示差屈折）
《アルギン酸塩の粒子の平均粒径》
　アルギン酸塩は粒子状であってもよい。
　アルギン酸塩の粒子の平均粒径は、特に限定されないが、５０μｍ以上３００μｍ未満であることが好ましく、１１０μｍ以上２００μｍ未満であることがより好ましい。アルギン酸塩の平均粒径が１１０μｍ以上２００μｍ未満であると、引っ掻き耐性がより優れたものとなる。
　アルギン酸塩の粒子の平均粒径は、湿式・乾式粒度分布測定装置（ＬＳ１３３２０，ベックマン・コールター社製）を用いて測定した平均径である。
《アルギン酸塩の種類》
　アルギン酸塩はアルギン酸の塩であれば特に限定されないが、アルギン酸の１価金属塩またはアンモニウム塩が好ましく、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムおよびアルギン酸アンモニウムからなる群から選択される少なくとも１種がより好ましく、アルギン酸ナトリウムがさらに好ましい。
　アルギン酸塩を構成する１価カチオンの定量・定性分析は、イオンクロマトグラフ法によって行うことができる。
・測定条件
カラム：　イオン交換樹脂（内径４．０ｍｍ、長さ２５ｃｍ）
移動相：　メタンスルホン酸溶液（２０ｍｍｏｌ／Ｌ）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
試料注入量：２５μＬ
カラム温度：４０℃
サプレッサ：電気透析形
検出器：電気伝導度検出器（３０℃）
《アルギン酸塩の含有量》
　本発明の生体適合性材料中のアルギン酸塩の含有量は、特に限定されないが、本発明の生体適合性材料の全質量に対して、５．０質量％～３５．０質量％であることが好ましく、１０．０質量％～３０．０質量％であることがより好ましい。アルギン酸塩の含有量が本発明の生体適合性材料の全質量に対して１０．０質量％～３０．０質量％であると、生体適合性材料をゲル化させた際の引っ掻き耐性がより優れたものとなる。
〈アルミニウム化合物〉
《アルミニウム化合物の種類》
　アルミニウム化合物はアルミニウムを含む化合物であれば特に限定されないが、水溶性のアルミニウム化合物が好ましく、アルミニウムのカルボン酸塩がより好ましく、アルミニウムのヒドロキシカルボン酸塩がさらに好ましく、乳酸アルミニウムがいっそう好ましい。アルミニウム化合物が乳酸アルミニウムであると、生体適合性材料をゲル化させた際の保持性がより優れたものとなる。
　上記水溶性のアルミニウム化合物の例は、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）、硫酸アルミニウム（Ａｌ２（ＳＯ４）３）、硝酸アルミニウム（Ａｌ（ＮＯ３）３）、アンモニウムミョウバン（ＡｌＮＨ４（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ）、カリウムミョウバン（ＡｌＫ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ）、酢酸アルミニウム、プロピオン酸アルミニウム、グリコール酸アルミニウム（ヒドロキシ酢酸アルミニウム）、乳酸アルミニウム、リンゴ酸アルミニウム、酒石酸アルミニウム、クエン酸アルミニウムおよびイソクエン酸アルミニウムであるが、これらに限定されるものではない。
　上記アルミニウムのカルボン酸塩の例は、酢酸アルミニウム、プロピオン酸アルミニウム、グリコール酸アルミニウム（ヒドロキシ酢酸アルミニウム）、乳酸アルミニウム、リンゴ酸アルミニウム、酒石酸アルミニウム、クエン酸アルミニウムおよびイソクエン酸アルミニウムであるが、これらに限定されるものではない。
　上記アルミニウムのヒドロキシカルボン酸の例は、グリコール酸アルミニウム（ヒドロキシ酢酸アルミニウム）、乳酸アルミニウム、リンゴ酸アルミニウム、酒石酸アルミニウム、クエン酸アルミニウムおよびイソクエン酸アルミニウムであるが、これらに限定されるものではない。
《アルミニウム化合物の含有量》
　本発明の生体適合性材料中のアルミニウム化合物の含有量は、特に限定されないが、本発明の生体適合性材料の全質量に対して、０．１質量％～５．０質量％であることが好ましく、１．０質量％～４．５質量％であることがより好ましい。アルミニウム化合物の含有量が本発明の生体適合性材料の全質量に対して１．０質量％～４．５質量％であると、生体適合性材料をゲル化させた際の保持性がより優れたものとなる。
〈カルボキシビニルポリマー〉
　カルボキシビニルポリマーは、カルボキシ基を有する水溶性のビニルポリマーであり、具体的には、アクリル酸および／またはメタクリル酸を主鎖として、架橋構造を有するポリマーである。架橋構造としては、アリルショ糖またはペンタエリスリトールのアリルエーテル等による架橋構造が挙げられる。
　本発明の生体適合性材料は、水と接触させることによりゲル化するが、アルギン酸塩がアルミニウムイオンにより架橋して形成されるアルギン酸ゲルのネットワークと、カルボキシビニルポリマーのネットワークとによって、優れた引っ掻き耐性および保持性を達成する。
　カルボキシビニルポリマーの粘度は、特に限定されないが、ｐＨ７．５に調整した０．５質量％水溶液（２５℃）において、２００００ｃＰ以下であることが好ましく、２０００ｃＰ～２００００ｃＰであることがより好ましい。カルボキシビニルポリマーの０．５質量％水溶液（２５℃）のｐＨ７．５での粘度が２００００ｃＰ以下であると、生体適合性材料をゲル化させた際の引っ掻き耐性および保持性がより優れたものとなる。
　カルボキシビニルポリマーの粘度は、カルボキシビニルポリマーの０．５質量％濃度の水溶液を、レオメータ（ＭＣＲ３０１，アントンパール社製）において、ｓｈｅｒｅ　ｒａｔｅ　１（１／ｓ）、ＧＡＰ　０．０５ｍｍ、２５℃で測定した値である。
　本発明の生体適合性材料において、カルボキシビニルポリマーは、市販品を使用することができる。カルボキシビニルポリマーの市販品としては、具体的には、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ社製の「カーボポール９７１」、「カーボポール９７４」、「カーボポール９８０」および「カーボポール９８１」、富士フイルム和光純薬株式会社製の「ハイビスワコー１０３」、「ハイビスワコー１０４」および「ハイビスワコー１０５」、東亞合成株式会社製の「ジュンロンＰＷ－１２０」、「ジュンロンＰＷ－１２１」および「ジュンロンＰＷ－３１２Ｓ」、住友精化株式会社製の「ＡＱＵＰＥＣ　ＨＶ－５０１Ｅ」、「ＡＱＵＰＥＣ　ＨＶ－５０５Ｅ」および「ＡＱＵＰＥＣ　ＨＶ８０５」、ならびに３Ｖシグマ社製の「シンタレンＫ」および「シンタレンＬ」が挙げられる。
　本発明の生体適合性材料において、カルボキシビニルポリマーは、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
《アルギン酸塩とカルボキシビニルポリマーの含有量比》
　本発明の生体適合性材料において、カルボキシビニルポリマーの含有量に対するアルギン酸塩の含有量の比（質量比）の値［アルギン酸塩の含有量／カルボキシビニルポリマーの含有量］は、特に限定されないが、０．５～５．５であることが好ましく、１．０～５．５であることがより好ましい。［アルギン酸塩の含有量／カルボキシビニルポリマーの含有量］が０．５～５．５の範囲内であると、形成されるゲルの保持性がより優れたものとなり、１．０～５．５の範囲内であると、保持性に加えて、引っ掻き耐性がより優れたものとなる。
〈油性基材〉
　本発明の生体適合性材料は、油性基材を含む。本発明の生体適合性材料が油性基材を含むことにより、生体適合性材料の展着性がより優れたものとなる。
　油性基材とは、水と交じり合わない成分を意味する。
　油性基材の粘度は特に制限されないが、本発明の生体適合性材料をゲル化させた際の密着性がより優れる点で、１００～１００００００ｃＰが好ましく、１０００～１０００００ｃＰがより好ましい。粘度の測定は、粘弾性測定装置（ＭＣＲ３０２）を使用して、測定温度２５℃にて、せん断速度１（１／ｓ）で測定する。
　油性基材としては、通常の油性軟膏に用いる原料が挙げられ、例えば、炭化水素類（好ましくは、ゲル化炭化水素）、ワックス類、植物油、動物油、中性脂質、合成油脂、ステロール誘導体、モノアルコールカルボン酸エステル類、オキシ酸エステル類、多価アルコール脂肪酸エステル類、シリコーン類、高級アルコール類、高級脂肪酸類、および、フッ素系油剤類が挙げられる。
　油性基材は１種単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
　２種以上の油性基材を用いる場合、炭化水素類（好ましくは、ゲル化炭化水素）と流動パラフィンとの組み合わせが好ましい。
　なお、ゲル化炭化水素としては、医薬品添加物規格の「ゲル化炭化水素」に適合するものを使用でき、より具体的には、流動パラフィンをポリエチレンでゲル化したゲル化炭化水素を好適に使用できる。
　なお、ゲル化炭化水素としては、プラスチベース（大正富山医薬品株式会社製）、または、ハイコールジェル（カネダ株式会社製）が好ましい。
　炭化水素類としては、例えば、流動パラフィン（ミネラルオイル）、重質流動イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、α－オレフィンオリゴマー、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、ポリブテン、スクワラン、オリーブ由来スクワラン、スクワレン、ワセリン、および、固形パラフィンが挙げられる。
　なお、ワセリンとしては、日本薬局方またはそれに準ずる規格の「ワセリン」「白色ワセリン」または「黄色ワセリン」に適合するものから選択するのが好ましい。
　ワックス類としては、例えば、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、ライスワックス、木ろう、みつろう、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、ペトロラタム、フィッシャートロプシュワックス、ポリエチレンワックス、および、エチレン・プロピレンコポリマーが挙げられる。
　植物油としては、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、やし油、パーム油、こめ油、綿実油、ひまわり油、コメヌカ油、カカオ脂、コーン油、べに花油、および、なたね油が挙げられる。
　動物油としては、ミンク油、タートル油、魚油、牛油、馬油、豚油、および、鮫スクワランが挙げられる。
　中性脂質としては、トリオレイン、トリリノレイン、トリミリスチン、トリステアリン、および、トリアラキドニンが挙げられる。
　合成油脂としては、例えば、リン脂質、および、アゾンが挙げられる。
　ステロール誘導体としては、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、フィトステロール、コール酸、および、コレステリルリノレートが挙げられる。
　モノアルコールカルボン酸エステル類としては、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル、および、パリミチン酸セチルが挙げられる。
　オキシ酸エステル類としては、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、および、モノイソステアリン酸水添ヒマシ油が挙げられる。
　多価アルコール脂肪酸エステル類としては、トリオクタン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、および、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルが挙げられる。
　シリコーン類としては、ジメチコン（ジメチルポリシロキサン）、高重合ジメチコン（高重合ジメチルポリシロキサン）、シクロメチコン（環状ジメチルシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン）、および、フェニルトリメチコンが挙げられる。
　高級アルコール類としては、セタノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、および、ステアリルアルコールが挙げられる。
　高級脂肪酸類としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、１２－ヒドロキシステアリン酸、および、パルミトレイン酸が挙げられる。
　フッ素系油剤類としては、パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン、および、パーフルオロポリエーテルが挙げられる。
　本発明の生体適合性材料中の油性基材の含有量は、特に限定されないが、本発明の生体適合性材料の全質量に対して、４０質量％～８０質量％であることが好ましく、５０質量％～７０質量％であることがより好ましい。油性基材の含有量がこの範囲内であると、本発明の生体適合性材料が油性基材を含むことによる効果がより発揮されることとなる。
　また、本発明の生体適合性材料において、油性基材の含有量に対する、アルギン酸塩の含有量の比（質量比）の値［アルギン酸塩の質量／油性基材の質量］は特に制限されないが、０．１０～０．７０の場合が多く、形成されるゲルの引っ掻き耐性がより優れ、かつ、生体適合性材料の展着性がより優れる点で、０．１０～０．５０が好ましく、０．２０～０．５０がより好ましく、０．２０～０．４０がさらに好ましい。
　本発明の生体適合性材料は、実質的に水を含まない。実質的に水を含まないとは、本発明の効果に影響を及ぼさない程度の少量の水（例えば、原料中に含まれる微量の水分）を含むことは許容範囲にあるという意味である。具体的には、「実質的に水を含まない」とは、本発明の生体適合性材料中の水の含有量が、本発明の生体適合性材料の全質量に対して、５質量％以下であることを意味する。なかでも、３質量％以下であることが好ましい。下限は特に制限されないが、０質量％が挙げられる。
　本発明の生体適合性材料が水を実質的に含まない場合、本発明の生体適合性材料を生体に適用した際に、形成されるゲルの付着性がより向上し、保護性能も向上する。また、本発明の生体適合性材料の保存安定性もより向上する。
　本発明の生体適合性材料中における水の含有量の測定方法としては、カールフィッシャー水分測定法が好ましい。測定条件としては、ＪＩＳ Ｋ００６８：２００１に記載がある。
　本発明の生体適合性材料は、上述した成分以外の他の成分を含んでいてもよい。
〈糖アルコールおよび糖〉
　本発明の生体適合性材料は、糖アルコールおよび糖からなる群から選択される少なくとも１種をさらに含んでもよい。本発明の生体適合性材料が糖アルコールおよび糖からなる群から選択される少なくとも１種を含むと、生体適合性材料をゲル化させた際の引っ掻き耐性がより優れたものとなる。
《糖アルコールの種類》
　糖アルコールは、アルドースまたはケトースのカルボニル基が還元された構造を有する有機化合物であり、具体的には、エリスリトール、キシリトール、マンニトールおよびソルビトールを挙げることができ、エリスリトール、キシリトール、マンニトールおよびソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種が好ましく、キシリトールがより好ましい。
《糖の種類》
　糖は特に限定されないが、例えば、単糖類または二糖類であり、具体的には、グルコース、ガラクトース、スクロース、トレハロースおよびラクトースを挙げることができ、グルコースおよびガラクトースからなる群から選択される少なくとも１種が好ましく、トレハロースがより好ましい。
　上記糖アルコールおよび糖からなる群から選択される少なくとも１種は、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、グルコース、ガラクトース、スクロース、トレハロース、およびラクトースからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。
《糖アルコールおよび糖の含有量》
　本発明の生体適合性材料が糖アルコールおよび糖からなる群から選択される少なくとも１種を含む場合の本発明の生体適合性材料中の糖アルコールおよび糖の合計含有量は、特に限定されないが、本発明の生体適合性材料の全質量に対して、０．５質量％～２０．０質量％であることが好ましく、５．０質量％～１５．０質量％であることがより好ましい。糖アルコールおよび糖の合計含有量がこの範囲内であると、本発明の生体適合性材料が糖アルコールおよび糖からなる群から選択される少なくとも１種を含むことによる効果がより発揮されることとなる。
〈生体適合性材料の製造方法〉
　本発明の生体適合性材料は、重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩と、アルミニウム化合物と、カルボキシビニルポリマーと、油性基材と、を混合することにより製造できる。必要に応じて、脱水処理を実施してもよい。
　混合の方法は特に限定されず、粉末成分を混合する際に用いられる、従来公知の方法を用いることができる。
　例えば、生体適合性材料を構成する成分のうち、一部の成分を事前に混合して、その後、残りの成分と混合するような、段階的な混合方法を実施してもよい。なかでも、糖アルコールおよび糖からなる群から選択される少なくとも１種を使用する場合は、重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩と、アルミニウム化合物と、カルボキシビニルポリマーと、糖アルコールおよび糖からなる群から選択される少なくとも１種とを混合して混合物を得た後、得られた混合物と油性基材とを混合することが好ましい。上記手順によれば、成分がより均一に分散された生体適合性材料を得ることができる。
　上記混合物と油性基材とを混合する際には、混合物と油性基材とを一括で混合してもよいし、混合物を複数回に分けて油性基材に添加して混合してもよい。
　なお、各成分を混合した後、得られた生体適合性材料に対して脱気処理を施して、生体適合性材料から水を除去することが好ましい。
〈生体適合性材料の機能〉
　本発明の生体適合性材料を水と接触させることにより、架橋構造を有するゲルが形成される。より具体的には、本発明の生体適合性材料を水と接触させると、アルギン酸塩とアルミニウム化合物とが架橋して形成される架橋構造を含むゲルが形成される。また、本発明の生体適合性材料が糖アルコールおよび糖からなる群から選択される少なくとも１種を含む場合、アルギン酸塩とアルミニウム化合物とが架橋して形成される第１架橋構造と、カルボキシビニルポリマーと糖アルコールおよび糖からなる群から選択される少なくとも１種とが架橋して形成される第２架橋構造との２種の架橋構造を含むゲルが形成される。つまり、本発明の生体適合性材料が水を吸収することにより、架橋構造が自発的に形成される。
　本発明の生体適合性材料は、生体表面上に適用され、ゲルを形成し得る。ゲルを形成する方法としては、本発明の生体適合性材料を生体表面上に配置して、生体表面上に配置された生体適合性材料と水とを接触させることにより、生体表面上にゲルを形成する方法が挙げられる。
　本発明の生体適合性材料を配置する生体表面としては、口腔内の粘膜表面が好適に挙げられる。
　本発明の生体適合性材料の粘度は特に制限されないが、１０００００～６０００００ｃＰの場合が多く、本発明の生体適合性材料の展着性がより優れる点で、２００００～５０００００ｃＰが好ましい。粘度の測定は、粘弾性測定装置（ＭＣＲ３０２）を使用して、測定温度２５℃にて、せん断速度１（１／ｓ）で測定する。
　本発明の生体適合性材料の形態（性状）は特に制限されないが、例えば、軟膏状、クリーム状、および、半固体状が挙げられる。
〈生体適合性材料の用途および使用方法〉
　本発明の生体適合性材料の用途としては、生体保護用途が挙げられるが、これに限定されるものではない。
　具体的には、本発明の生体適合性材料は、例えば、粘膜保護剤として、より詳細には、口腔粘膜保護剤として利用され得る。
　また、本発明の生体適合性材料は、創傷被覆材、薬剤徐放基材、口腔内湿潤材、および止血材などの用途もある。
　本発明の生体適合性材料を粘膜に対して使用する場合、本発明の生体適合性材料を粘膜上に配置し、水または水を含む溶液を添加すれば、ゲル化して、形成されるゲルが粘膜により強固に付着する。つまり、本発明の生体適合性材料の使用方法（または、ゲルの製造方法）として、本発明の生体適合性材料を粘膜上に配置して、粘膜上に配置された生体適合性材料と水とを接触させることにより、粘膜上にゲルを形成する方法が挙げられる。
　特に、口腔粘膜に対して本発明の生体適合性材料を適用する場合、本発明の生体適合性材料を口腔粘膜に付着させれば、唾液中の水分によって、本発明の生体適合性材料がゲル化するため、取扱が簡便である。また、仮に、唾液量が少ない場合には、本発明の生体適合性材料を口腔粘膜に付着させた後、水、または人工唾液をスプレーするなどして、水分を供給すればよい。
　本発明の生体適合性材料を口腔粘膜に付着させると、唾液中の水分により上記架橋構造の形成が開始すると同時に、口腔粘膜表面のムチンとアルギン酸塩とが水素結合により接着する。このようなメカニズムにより、本発明の生体適合性材料により形成されるゲルは、優れた引っ掻き耐性および優れた保持性を発揮するものと考えられるが、これのみに限定されるわけではない。
　本発明の生体適合性材料が薬剤徐放基材として用いられる場合、徐放される薬剤の種類は特に制限されず、公知の薬剤が挙げられる。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１～３０、比較例１～１０］
〈生体適合性材料の調製〉
　表１に示す各成分を表１に示す含有量で混合して、実施例１～３０および比較例１～１０の生体適合性材料を調製した。
　実施例１～３０および比較例１～１０にて調製された生体適合性材料中における水の含有量は、いずれの場合も、生体適合性材料全質量に対して、３質量％以下であった。つまり、実施例のいずれの生体適合性材料も実質的に水を含まなかった。
　なお、以下、代表的に実施例１の生体適合性材料の製造手順を記載する。他の実施例および比較例においても、各成分の使用量を調整して同様の手順で製造を行った。
（実施例１）
　アルギン酸ナトリウム（株式会社キミカ製，キミカアルギンＩ－Ｓ）３２４ｇ、乳酸アルミニウム（株式会社武蔵野化学研究所製）３６ｇ、キシリトール（三菱商事フードテック株式会社，キシリットＰ）１８０ｇ、カルボキシビニルポリマー（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ製、ＣＡＲＢＯＰＯＬ ９７１ＰＮＦ）１８０ｇを、均一に粉体混合し、三等分した。
　流動パラフィン（カネダ株式会社製，ハイコールＭ－３５２）３５００ｇと、軟膏基剤プラスチベース（大正製薬株式会社製）３５００ｇとを均一に混合し、ナイロンメッシュ（株式会社ＮＢＣメッシュテック製，Ｎ－ＮＯ．２３０Ｔ）にてろ過した。得られた混合物１０８０ｇを、ハイビスディスパーミックス３Ｄ－５型（株式会社プライミクス製）に仕込み、２０℃、プラネタリーミクサー５ｒｐｍの設定（ホモディスパー不使用）にて撹拌しつつ（以降同撹拌条件にて撹拌を継続）、三等分した粉体を逐次添加した。それぞれの粉体の添加には１分間かけ、添加後は１分間撹拌した。
　最後の添加終了後の１分間経過した後、系内を真空脱気しさらに２０分間撹拌を継続し、実施例１の生体適合性材料（１８００ｇ）を得た。得られた生体適合性材料は、アルミニウムチューブ（関西チューブ製）に７ｇずつ充填し、室温にて使用まで保管した。
〈性能評価〉
《擬似生体膜の作製》
　ＴＤＡＢ（テトラドデシルアンモニウムブロミド，富士フイルム和光純薬株式会社製；５０ｍｇ）、ポリ塩化ビニル（富士フイルム和光純薬株式会社製；８００ｍｇ）、およびＤＯＰＰ（ジ－ｎ－オクチルホスホナート，富士フイルム和光純薬株式会社製；０．６ｍＬ）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン、富士フイルム和光純薬株式会社製；１０ｍＬ）に溶解したものをシャーレで室温乾燥し、脂質膜（約２００μｍ厚）を得た。
　次に、寒天（カリコリカン（登録商標）、伊那食品工業社製；０．５ｇ）およびジェランガム（ケルコゲル（登録商標）、ＣＰケルコ社製；０．１ｇ）を蒸留水（４９．４ｇ）からなるハイドロゲルに、作製した脂質膜を貼り合わせた。
　続いて、脂質膜表面をＭＰＣ（２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）ポリマー（ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＣＭ５２０６、日油社製）でコートして、疑似生体膜を得た。
《引っ掻き耐性の評価》
　作製した擬似生体膜上に、調製した生体適合性材料を塗布し（１ｃｍΦ、５００μｍ厚）、人工唾液（サリベート（登録商標）、帝人ファーマ社製）を噴霧した後、１分間静置してサンプルをゲル化させ、評価用サンプルを作製した。
　作製した評価用サンプルを摩耗試験機（表面性測定機　トライボギア　ＴＹＰＥ：１４　ＦＷ、新東科学社製）で繰り返し摩耗し、サンプルが擬似生体膜から剥離または溶解するまでの回数（往復）を計測し、以下の基準により引っ掻き耐性を評価した。なお、摩耗試験機のヘッドには三角消しゴムの芯（Ａｉｎ　ＣＬＩＣ，ぺんてる社製）をセットし、荷重３０ｇ、振幅３０ｍｍ、速度６０００ｍｍ／ｍｉｎの条件で試験を行った。
（引っ掻き耐性の評価基準）
　７００回以上耐えた・・・Ｓ
　５００回以上７００回未満で剥離した・・・Ａ
　１００回以上５００回未満で剥離した・・・Ｂ
　１００回未満で剥離した・・・Ｃ
　評価結果を表１の「評価」欄に示す。
《保持性の評価》
　作製した擬似生体膜上に、調製した生体適合性材料を塗布し（１ｃｍΦ、５００μｍ厚）、人工唾液（サリベート（登録商標）、帝人ファーマ社製）を噴霧した後、１分間静置してサンプルをゲル化させ、評価用サンプルを作製した。
　作製した評価用サンプルをシャーレに入れ、評価用サンプルが浸かるまで人工唾液（サリベート（登録商標）、帝人ファーマ社製）で満たした。このシャーレを恒温振とう器（アズワン　小型振盪恒温器　１－６１４２－０１）（３７℃）の中に入れ、中速（目盛６）で振とうさせた。この試験で擬似生体膜から評価用サンプルが剥離または溶解により消失するまでの時間を計測し、以下の基準により保持性を評価した。
（保持性の評価基準）
　４時間以上保持した・・・Ｓ
　２時間以上４時間未満で消失した・・・Ａ
　１時間以上２時間未満で消失した・・・Ｂ
　１時間未満で消失した・・・Ｃ
　評価結果を表１の「評価」欄に示す。
《展着性の評価》
　粘弾性測定装置（ＭＣＲ３０２）を使用して、調製した生体適合性材料の粘度を測定温度２５℃にて、せん断速度１（１／ｓ）で測定し、以下の基準により展着性を評価した。
(展着性の評価基準)
　せん断速度１ｓ-１における粘度値が５００，０００ｃＰ以下・・・Ａ
　せん断速度１ｓ-１における粘度値が５００，０００ｃＰを超える・・・Ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表１中の成分Ｉ～成分ＩＩＩ、および、成分Ｖは以下に記載するものである。なお、Ｍｗは重量平均分子量を表す。
〈成分Ｉ〉
・アルギン酸塩（１）
　アルギン酸ナトリウム　キミカアルギンＩ－Ｓ（キミカ社製）　Ｍｗ＝４０５万　粒子の平均粒径＝１７４μｍ
・アルギン酸塩（２）
　アルギン酸ナトリウム　キミカアルギンＩ－Ｓ（キミカ社製）　Ｍｗ＝４０５万　粒子の平均粒径＝１３８μｍ
・アルギン酸塩（３）
　アルギン酸ナトリウム　キミカアルギンＩ－Ｓ（キミカ社製）　Ｍｗ＝４０５万　粒子の平均粒径＝５１μｍ
・アルギン酸塩（４）
　アルギン酸ナトリウム　キミカアルギンＩ－８（キミカ社製）　Ｍｗ＝３９０万　粒子の平均粒径＝６０μｍ
・アルギン酸塩（５）
　アルギン酸ナトリウム　キミカアルギンＩ－５（キミカ社製）　Ｍｗ＝３０４万　粒子の平均粒径＝１０２μｍ
・アルギン酸塩（６）
　アルギン酸ナトリウム　キミカアルギンＩ－３（キミカ社製）　Ｍｗ＝２７５万　粒子の平均粒径＝６４μｍ
・アルギン酸塩（７）
　アルギン酸ナトリウム　キミカアルギンＩ－１（キミカ社製）　Ｍｗ＝７８万　粒子の平均粒径＝１１７μｍ
・アルギン酸塩（８）
　アルギン酸ナトリウム　キミカアルギンＵＬＶ－Ｌ３（キミカ社製）　Ｍｗ＝５万　粒子の平均粒径＝７８μｍ
〈成分ＩＩ〉
・アルミニウム化合物（１）
　乳酸アルミニウム
・アルミニウム化合物（２）
　ＡｌＫ（ＮＨ４）（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ
・カルシウム化合物
　乳酸カルシウム
・鉄（ＩＩ）化合物
　乳酸鉄（ＩＩ）
〈成分ＩＩＩ〉
・カルボキシビニルポリマー（１）
　Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）　９７１ＰＮＦ（Lubrizol Advanced Materials社製）
　０．５質量％水溶液のｐＨ７．５、２５℃における粘度　１５７００ｃＰ
・カルボキシビニルポリマー（２）
　ＡＱＵＰＥＣ（登録商標）　ＨＶ８０５（住友精化株式会社製）
　０．５質量％水溶液のｐＨ７．５、２５℃における粘度　５６４００ｃＰ
・ポリアクリル酸Ｎａ
　ポリアクリル酸ナトリウム（富士フイルム和光純薬株式会社製）
〈成分Ｖ〉
・プラスチベース（大正製薬株式会社製）
・流動パラフィン（カネダ株式会社製，ハイコールＭ－３５２）
・ハイコールジェル（カネダ株式会社製）
・白色ワセリン（東洋製薬化成株式会社製）
・オリーブ油（富士フイルム和光純薬株式会社製）
［結果の説明］
　実施例１～３０の生体適合性材料は、引っ掻き耐性および保持性のいずれも評価がＳ～Ｂであり、引っ掻き耐性および保持性のいずれも優れていた。
　これに対し、比較例１～１０の生体適合性材料は、引っ掻き耐性および保持性の少なくとも一方の評価がＣであり、引っ掻き耐性および保持性の少なくとも一方が劣っていた。
　アルギン酸塩の重量平均分子量が４００万以上である実施例１、実施例５、および実施例６は、アルギン酸塩の重量平均分子量が４００万未満である実施例２、実施例３、および実施例４に比べて、引っ掻き耐性がより優れていた。
　アルギン酸塩の粒子の平均粒径が１１０μｍ以上２００μｍ未満の範囲内である実施例１および実施例５は、アルギン酸塩の粒子の平均粒径が１１０μｍ以上２００μｍ未満の範囲外である実施例２～４および実施例６に比べて、引っ掻き耐性がより優れていた。
　アルギン酸塩の含有量が生体適合性材料の全質量に対して１０．０質量％～３０．０質量％の範囲内である実施例１および実施例８は、アルギン酸塩の含有量が生体適合性材料の全質量に対して１０．０質量％未満である実施例７に比べて、引っ掻き耐性がより優れていた。
　アルミニウム化合物として乳酸アルミニウムを用いた実施例１は、アンモニウムミョウバン（Ｎａ（ＮＨ４）（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ）を用いた実施例９に比べて、保持性がより優れていた。
　アルミニウム化合物の含有量が生体適合性材料の全質量に対して１．０質量％～４．５質量％の範囲内である実施例１および実施例１１は、範囲外である実施例１０に比べて、保持性がより優れていた。
　カルボキシビニルポリマーの０．５質量％水溶液（２５℃）のｐＨ７．５での粘度が２００００ｃＰ以下である実施例１は、粘度が２００００ｃＰ超である実施例１２に比べて、引っ掻き耐性および保持性のいずれもがより優れていた。
　糖アルコールを含む実施例１および実施例１３～１５、ならびに糖を含む実施例１７～２１は、糖アルコールおよび糖のいずれも含まない実施例１６に比べて、引っ掻き耐性がより優れていた。
　カルボキシビニルポリマーの含有量に対するアルギン酸塩の含有量の比（質量比）の値［アルギン酸塩の含有量／カルボキシビニルポリマーの含有量］が０．５～５．５の範囲内である実施例１、実施例７、実施例８、実施例１０、実施例１１、および実施例２３～２４は、保持性がより優れ、１．０～５．５の範囲内である実施例１、実施例８、実施例１０、実施例１１、および実施例２３～２４は、保持性に加えて引っ掻き耐性もより優れていた。
　実施例２６～２８の比較より、油性基材として、ゲル化炭化水素と流動パラフィンとの組み合わせ、または、ゲル化炭化水素と植物油との組み合わせを用いた場合、より優れた効果が得られることが確認された。
　実施例２９～３０と他の実施例との比較より、油性基材の含有量が、本発明の生体適合性材料の全質量に対して、５０質量％～７０質量％である場合、より優れた効果が得られることが確認された。
　実施例１と実施例７と、実施例２９と実施例３０との比較より、油性基材の含有量に対する、アルギン酸塩の含有量の比の値が、０．２０～０．５０である場合、より優れた効果が得られることが確認された。
［実施例３１：口内炎モデルマウスによる口内炎保護効果の確認（その１）］
　本発明の生体適合性材料の口内炎保護機能を確認する目的で、口内炎モデルマウスを用いた動物実験を行った。ここでいう口内炎モデルマウスとは、人為的に口内炎を作製したマウスであり、このようなマウスは痛みにより十分な餌を摂ることができず、体重減少または餓死に至ることが知られている（参照：「伊藤毒性病理学」高橋道人・福島昭治　編，丸善出版（平成２５年７月３０日出版）（ＩＳＢＮ　９７８－４－６２１－０８６４２－１　Ｃ　３０４７），６．標的器官の毒性病理，６．４．口腔，舌，咽頭，Ｐ１９５「６.４．５障害が及ぼす影響」）。
　以下、口内炎の程度を変え、それぞれ、生存数、体重変化により、口内炎への保護効果を確認した。
　６週齢のマウス（Ｃ５７ＢＬ/６）をJackson Laboratoriesより購入し、１週間の検疫期間を含む予備飼育の後、一般状態に異常が見られなかったもの（８頭）を選択し、Ａ群およびＢ群の２群（各４頭）に無作為に分けた。
　各群のマウスはイソフルランにて麻酔し、舌および口腔内粘膜表面を２ｍｍろ紙に滲出した２０％酢酸水溶液に１分間暴露した後、リン酸緩衝生理食塩水にて洗浄することで口内炎を作製した。
　Ａ群のマウスに対しては、１日２回、創傷部（口内炎）に本発明の実施例１の生体適合性材料（３００μｇ）を塗布しつつ、８日間飼育した。
　Ｂ群のマウスに対しては、本発明の生体適合性材料をリン酸緩衝生理食塩水に代えた以外は同様に、８日間飼育した。
　Ａ群（実施例）のマウスの生存数は３頭であり、Ｂ群（比較例）のマウスの生存数は１頭であった。この結果より、本発明の生体適合性材料が、口腔粘膜保護剤として有効に機能していることが確認された。
［実施例３２：口内炎モデルマウスによる口内炎保護効果の確認（その１）］
　６週齢のマウス（Ｃ５７ＢＬ/６）をJackson Laboratoriesより購入し、１週間の検疫期間を含む予備飼育の後、一般状態に異常が見られなかったもの（６頭）を選択し、Ｃ群およびＤ群の２群（各３頭）に無作為に分けた。
　各群のマウスはイソフルランにて麻酔し、舌および口腔内粘膜表面を２ｍｍろ紙に滲出した１０％酢酸水溶液に１分間暴露した後、リン酸緩衝生理食塩水にて洗浄することで口内炎を作製した。
　Ｃ群のマウスに対しては、１日２回、創傷部（口内炎）に本発明の実施例１の生体適合性材料（３００μｇ）を塗布しつつ、８日間飼育した。また、各マウスの体重を毎日測定し、それらの平均値を求めた。
　Ｄ群のマウスに対しては、本発明の生体適合性材料をリン酸緩衝生理食塩水に代えた以外は同様に、８日間飼育した。また、各マウスの体重を毎日測定し、それらの平均値を求めた。
　Ｃ群（実施例）、Ｄ群のマウスとも死亡例は無かった。Ｃ群のマウスは、１０％酢酸水溶液処理を施した翌日より体重増加が確認され、８日間経過時点で平均３ｇの体重増加を認めた。一方、Ｄ群のマウスでは８日間の飼育期間中で明確な体重増加は認められなかった。
　以上の実施例３１および３２に示す動物実験より、本発明の生体適合性材料は口内炎状態の粘膜を保護する機能に優れることが確認できた。
［実施例３３］
　アスタキサンチンの口腔内徐放基材としての性能を評価した。
　実施例１の処方のプラスチベースと流動パラフィンの含有量をそれぞれ３０質量部から２５質量部に変更し、これらに代えてＡＳＴＯＴＳ－Ｓ（富士フイルム）を１０質量部添加した以外は実施例１と同様にして、暗赤色の生体適合性材料Ａを得た。
　保持性の評価系を用い、口腔内環境を模した条件での生体適合性材料Ａのアスタキサンチンの徐放性能を評価した。その結果、人口唾液中に浸漬した直後より３時間に渡り、人工唾液がアスタキサンチンに由来する赤色に着色し続ける現象が確認できた。
　この結果から、本発明の生体適合性材料は口腔内のような環境に置いて、アスタキサンチン等の成分を徐放させる機能を有することが示された。

Claims (22)

  1. 　重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩と、アルミニウム化合物と、カルボキシビニルポリマーと、油性基材とを含み、水を実質的に含まない生体適合性材料。
  2. 　糖アルコールおよび糖からなる群から選択される少なくとも１種をさらに含む、請求項１に記載の生体適合性材料。
  3. 　前記糖アルコールおよび糖からなる群から選択される少なくとも１種が、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、グルコース、ガラクトース、スクロース、トレハロースおよびラクトースからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項２に記載の生体適合性材料。
  4. 　前記アルギン酸塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムおよびアルギン酸アンモニウムからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１～３のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  5. 　前記アルギン酸塩の重量平均分子量が２００万以上である、請求項１～４のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  6. 　前記アルギン酸塩の重量平均分子量が３００万以上である、請求項１～５のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  7. 　前記アルギン酸塩の重量平均分子量が４００万以上である、請求項１～６のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  8. 　前記アルギン酸塩が粒子状であり、前記アルギン酸塩の粒子の平均粒径が５０μｍ以上３００μｍ未満である、請求項１～７のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  9. 　前記アルギン酸塩の平均粒径が１１０μｍ以上２００μｍ未満である、請求項８に記載の生体適合性材料。
  10. 　前記アルミニウム化合物が乳酸アルミニウムである、請求項１～９のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  11. 　前記アルミニウム化合物の含有量が、前記生体適合性材料の全質量に対して、０．１質量％～５．０質量％である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  12. 　前記アルミニウム化合物の含有量が、前記生体適合性材料の全質量に対して、１．０質量％～４．５質量％である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  13. 　前記カルボキシビニルポリマーの０．５質量％濃度水溶液のｐＨ７．５での粘度が２００００ｃＰ以下である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  14. 　前記アルギン酸塩の含有量が、前記生体適合性材料の全質量に対して、５．０質量％～３５．０質量％である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  15. 　前記アルギン酸塩の含有量が、前記生体適合性材料の全質量に対して、１０．０質量％～３０．０質量％である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  16. 　前記カルボキシビニルポリマーの含有量に対する前記アルギン酸塩の含有量の比の値が０．５～５．５である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  17. 　前記カルボキシビニルポリマーの含有量に対する前記アルギン酸塩の含有量の比の値が１．０～５．５である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  18. 　前記油性基材が、ゲル化炭化水素を含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  19. 　前記油性基材の含有量に対する、前記アルギン酸塩の含有量の比の値が、０．２０～０．５０である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  20. 　生体保護用である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  21. 　粘膜保護剤である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  22. 　口腔粘膜保護剤である、請求項２１に記載の生体適合性材料。
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