WO2019176341A1 - 自動分析装置及び分析方法 - Google Patents

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樹 高倉
健太 今井
孝明 萩原
善寛 山下
卓 坂詰
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株式会社日立ハイテクノロジーズ
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Definitions

  • the present invention relates to an automatic analyzer and an analysis method.
  • a physical quantity corresponding to the concentration of the analyte is measured by mixing a reagent that specifically reacts with the analyte and advancing the chemical reaction and measuring the reacted mixture.
  • Techniques for measuring are known. However, depending on the conditions of the sample to be analyzed and the reagent, the analysis accuracy may be significantly reduced. As such conditions, there are a case where the reaction is artificially promoted by the influence of non-specific binding and a case where the reaction is suppressed by a reaction inhibitory substance in the sample.
  • an analysis method having a step of cleaving a specific antigen-antibody conjugate with an analysis target substance is disclosed (see Patent Document 1).
  • Patent Document 1 the influence of non-specific binding is eliminated by cleaving a specific antigen-antibody conjugate with an analyte and measuring the supernatant.
  • the specific bond is cleaved after the reaction step is completed, there is a problem that the influence cannot be removed when a reaction inhibitor is present in the reaction step.
  • an object of the present invention is to provide an automatic analyzer that suppresses the influence of a reaction inhibitor and improves the analysis accuracy.
  • the automatic analyzer controls a sample dispensing unit that dispenses a sample into a reaction container, a reagent dispensing unit that dispenses a reagent into a reaction container, and a sample dispensing unit and a reagent dispensing unit And a measurement unit for measuring a mixed solution of the sample and the reagent mixed in the reaction container, wherein the reagent is a first reagent that specifically binds to an antigen in the sample, and the antigen In contrast, it specifically binds to a site different from the first reagent, and specifically binds to a second reagent having a label detected by the measurement unit, and a site different from the binding site of the first reagent and the antigen.
  • the control unit mixes the first reagent and the third reagent in the reaction container, and after a predetermined time, the sample and the second reagent are mixed in the reaction container. Control to mix in
  • FIG. 4 is a diagram illustrating an automatic analyzer according to a second embodiment.
  • FIG. 6 is a flowchart of a second mode according to the second embodiment.
  • FIG. 1 is a diagram showing an automatic analyzer.
  • the automatic analyzer 1 includes a measuring device 2 and a control device 3. These are electrically connected, and the control device 3 controls the measurement device 2, and the measurement device 2 feeds back the obtained analysis result to the control device 3.
  • the measuring apparatus 2 includes an introduction unit 29 for introducing a sample to be analyzed (hereinafter referred to as a specimen), a specimen container 10, a reagent container 11 (first reagent container 11-1, second reagent container 11-2, third reagent container 11-.
  • reaction container 20 that contains a mixed solution of the specimen and the reagent
  • an incubator 21 that holds the reaction container 20 to promote the reaction of the mixed liquid
  • a specimen dispensing unit 22 that dispenses the specimen into the reaction container 20
  • a reagent Reagent dispensing unit 23 that dispenses into reaction container 20
  • measurement unit 24 reagent holding unit 25 that retains reagent container 11, sample storage unit 26 that stores sample container 10, and sample transport unit that transports sample storage unit 26 27 and a standby position 28 for waiting for dispensing the sample into the reaction container 20.
  • the specimen storage unit 26 holds one or more specimen containers 10 and may be a rack system that transports a plurality of specimen containers simultaneously as shown in the figure, or a holder system that transports specimen containers one by one. .
  • the sample transport unit 27 transports the sample storage unit 26 introduced into the introduction unit 29 by an operator or the like to the standby position 28 in the order in which the analysis is performed.
  • the sample in the sample container 10 is aspirated by the volume specified by the sample dispensing unit 22 and discharged to the reaction container 20.
  • the reagent in the reagent container 11 is aspirated by the specified volume by the reagent dispensing unit 23 and discharged to the reaction container 20.
  • the sample and the reagent are mixed, and after a predetermined time has elapsed, the measurement target substance (hereinafter, antigen) in the sample is quantified by physically measuring the mixed solution in the measurement unit 24.
  • the control device 3 includes an input unit 31, a control unit 32, a calculation unit 33, a display unit 34, and a determination unit 35.
  • the operator inputs analysis contents to the input unit 31.
  • the control unit 32 introduces the introduction unit 29, the incubator 21, the sample dispensing unit 22, the reagent dispensing unit 23, the measuring unit 24, the reagent holding unit 25, and the sample storage unit 26.
  • the sample transport unit 27 is controlled.
  • the control unit 32 includes a first mode for realizing the first reaction process and a second mode for executing the second reaction process.
  • the calculation unit 33 calculates an analysis value based on the physical quantity measured by the measurement unit 24.
  • the display unit 34 displays the progress of the analysis, the analysis value of the completed analysis, and notifies the operator. Based on the calculated analysis value, the determination unit 35 determines whether or not the analysis result is affected by a reaction inhibitory substance described later. If the determination is not performed, the determination unit 35 may be omitted.
  • the incubator 21 and the reagent holding unit 25 be a disk-like mechanism that can adjust the arrangement of each container by a rotational motion, but is not limited to this configuration.
  • the sample dispensing unit 22 and the reagent dispensing unit 23 are depicted as mechanisms using rotational movement and linear movement, respectively, but any mechanism that can move to an appropriate suction / discharge position can be used. Good.
  • the sample dispensing unit 22 and the reagent dispensing unit 23 may have both functions in a single dispensing mechanism.
  • Fig. 2 is a flow chart of analysis.
  • the operator inputs the analysis content of the sample via the input unit 31 (S1).
  • the operator determines in advance whether or not to perform S3 or S4, which will be described later, for each analysis in accordance with the analysis item or the state of the sample, and inputs the determined content to the analysis content Include in
  • control unit 32 determines whether there is a reaction inhibiting substance in the sample based on the input analysis content (S2). Note that the determination may be made based on predetermined conditions without depending on the operator's input.
  • the first mode is implemented (S3)
  • the second mode is implemented (S4).
  • the measuring unit 24 measures the second mixed liquid generated in S3 or the fourth mixed liquid generated in S4 (S5).
  • FIG. 3 is a flowchart of the first mode for realizing the first reaction step.
  • the step of moving the sample container 10 to the standby position 28 (S3-1), and the reagent dispensing unit 23 is used to dispense the first reagent and the second reagent into the first reaction container.
  • the third reagent is dispensed into the first reaction vessel, and the first reaction step is realized which includes the step (S3-3) of creating the second mixed solution composed of the first mixed solution and the third reagent.
  • S3-3 is performed after a predetermined time elapses
  • S5 of FIG. 2 is performed after a predetermined time elapses.
  • FIG. 4 is a flowchart of the second mode for realizing the second reaction step.
  • the second mode includes a step of moving the sample container 10 to the standby position 28 (S4-1a), a step of dispensing the sample into the second reaction container using the sample dispensing unit 22 (S4-1b), and a reagent.
  • the second reagent is dispensed into the first reaction container using the injection section 23, the sample in the second reaction container is dispensed into the first reaction container using the sample dispensing section 22, and the third mixed solution and the first reaction container are dispensed.
  • a second reaction step consisting of a step (S4-3) of creating a fourth mixed solution composed of two reagents and a sample is realized. After S4-2, S4-3 is performed after a predetermined time has elapsed, and after S4-3, S4 of FIG. 2 is performed after the predetermined time has elapsed.
  • the reagent used for analysis is not known unless the type of specimen is determined.
  • S4-1a since the reagent used for the analysis is determined when the sample arrives at the standby position 28, S4-1a must be performed before S4-2. Therefore, in the second mode, the next analysis cannot be started until the dispensing of the sample is completed in S4-3, and there is a problem that the analysis time is prolonged.
  • FIG. 5 is a diagram showing a reaction process in the first mode.
  • the first reagent 101 for example, biotinylated antibody
  • the second reagent 102 for example, labeled antibody
  • the first reagent 101 specifically binds to a third reagent 103 (for example, magnetic beads coated with streptavidin) made of an insoluble carrier carrying an antibody or an antigen on the particle surface.
  • the second reagent 102 includes a substance that emits light detected by the measurement unit 24 (hereinafter referred to as a label).
  • the third reagent 103 is preferably a magnetic particle having a diameter of 300 nm or more, and is captured by a physical force such as magnetic force, gravity, centrifugal force, fluid resistance force, and the like.
  • the first reagent 101, the second reagent 102, and the antigen 100 are mixed to create a first mixed solution.
  • the first reagent 101, the second reagent 102, and the antigen 100 are specifically bound to form the first complex 104.
  • a third reagent is added to the first mixed solution to create a second mixed solution.
  • the first complex 104 and the third reagent 103 are specifically bound to form the second complex 105.
  • the separation step (B / F separation) for removing the supernatant unreacted components in the mixed solution are removed, and only the label of the second reagent 102 bound to the third reagent 103 is measured (S5).
  • FIG. 6 is a diagram showing a reaction process when the reaction inhibitor 110 having a chemical structure similar to the binding site of the first reagent 101 to the third reagent 103 is present.
  • the process is the same as in FIG. 5 until the first complex 104 is formed.
  • a third reagent is added to the first mixed solution to create a second mixed solution (S3-3), and when the chemical reaction proceeds, the first complex 104 or the reaction is present at the binding site of the third reagent 103. Any of the inhibitory substances 110 binds specifically.
  • a fourth complex 111 is formed. Then, the first complex 104 is not captured on the surface of the third reagent 103 and is released into the second mixed solution. When the separation step is performed in this state, the liberated first complex 104 is removed. For this reason, the amount of label contributing to the measurement is reduced and the measured value is lowered as compared with the case where the reaction inhibitor is not contained in the sample.
  • the first reagent 101 and the third reagent 103 are mixed to create a third mixed solution (S4-2).
  • the first reagent 101 and the third reagent 103 are specifically bound to form a third complex 106.
  • the fourth reagent is prepared by mixing the second reagent and the specimen containing the antigen 100 in the third liquid mixture (S4-3).
  • the third complex 106, the second reagent 102, and the antigen 100 are specifically bound to form the second complex 105.
  • the reaction inhibitor 110 cannot be bound. Therefore, in S4, the second complex 105 can be formed without being affected by the reaction inhibitor 110.
  • only the label in the second complex 105 is measured (S5).
  • step S3 or S4 by performing either step S3 or S4 depending on the presence or absence of a reaction inhibitory substance, the influence of the reaction inhibitory substance can be suppressed and the analysis accuracy can be improved.
  • FIG. 7 is a flowchart of the second mode when the determination unit 35 is used. Only differences from FIG. 2 will be described below.
  • the second liquid mixture is measured (S5-1), and the pass / fail of the measurement result is determined (S6).
  • the range of the analysis value assumed from the analysis content is determined in advance, and if the analysis value is within a predetermined range, it is acceptable, and if it is out of the range, it is unacceptable.
  • the number of reaction vessels used in one analysis is one as shown in FIG.
  • the number of reaction vessels used in one analysis is two as shown in FIG. Since there is an upper limit to the number of reaction vessels that can be simultaneously held by the incubator 21, the analysis processing capability of the automatic analyzer 1 is reduced by performing S4 as compared to the case of performing only S3. However, in the flow of FIG. 7, it is possible to suppress a decrease in analysis processing capability by performing S4 only when necessary.
  • next process is determined by determining whether or not a reaction inhibitor is present.
  • the second mode in FIG. 2 is performed assuming that a reaction inhibitor is present. Also good.
  • FIG. 8 is a diagram illustrating the automatic analyzer according to the second embodiment.
  • the difference from the first embodiment is that there are two standby positions, a first standby position 28a and a second standby position 28b.
  • the sample dispensed in S3 is transported to the first standby position 28a, and the sample dispensed in S4 is transported to the second standby position 28b. It is desirable that the sample to which S3 is applied and the sample to which S4 is applied are held in different sample transport containers 26.
  • FIG. 9 is a flowchart of the second mode of the second embodiment.
  • the step of moving the sample container 10 to the first standby position 28a (S4′-1a), and the reagent dispensing unit 23 are used to add the first reagent and the third reagent to the first reaction container.
  • a step S4′-3 for dispensing the sample in the sample container 10 into the first reaction container using the injection unit 22 and creating a fourth mixed solution composed of the third mixed solution, the second reagent, and the sample. .
  • S4'-2, S4'-3 is performed after a predetermined time has elapsed
  • S5 in FIG. 2 is performed after the predetermined time has elapsed.
  • Example 1 the number of reaction vessels used in one analysis was two, but in Example 2, the number of reaction vessels used in the second mode is one, which is the same as in the first mode. . Therefore, a plurality of analyzes can be performed without causing a decrease in analysis processing capability.

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Abstract

反応阻害物質の影響を抑制し、分析精度を向上する自動分析装置及び分析方法を提供する。　本自動分析装置は、反応容器に検体を分注する検体分注部と、反応容器に試薬を分注する試薬分注部と、検体分注部及び試薬分注部を制御する制御部と、反応容器内において混合された検体と試薬の混合液を測定する測定部と、を備え、試薬は、検体中の抗原に対して特異的に結合する第１試薬、該抗原に対して第１試薬とは異なる部位に特異的に結合し、かつ前記測定部で検出される標識を有する第２試薬、及び、第１試薬と抗原の結合部位とは異なる部位において特異的に結合し、かつ不溶性担体からなる第３試薬、の３種類からなり、制御部は、反応容器内において第１試薬と第３試薬を混合し、所定時間後、検体と第２試薬を、反応容器内において混合するよう制御する。

Description

自動分析装置及び分析方法
　本発明は、自動分析装置及び分析方法に関する。
　本技術分野において、分析対象試料に、分析対象物質と特異的に反応する試薬を混合して化学反応を進行させ、反応させた混合液を計測することで、分析対象物質の濃度に応じた物理量を測定する技術が知られている。しかし、分析対象試料や試薬の条件によっては、分析精度が著しく低下する場合がある。このような条件として、非特異的結合の影響により擬似的に反応が促進される場合と、試料中の反応阻害物質によって反応が抑制される場合がある。これに対して、分析対象物質との特異的な抗原抗体結合物を切断する工程を有する分析方法が開示されている（特許文献１参照）。
特開２０１５－５５５５２号公報
　特許文献１によれば、分析対象物質との特異的な抗原抗体結合物を切断し、その上澄みを測定することで、非特異的結合の影響を除去している。しかし、反応ステップを完了した後に特異的な結合を切断するため、反応ステップにおいて反応阻害物質が存在する場合には、その影響を除去することができない、という課題がある。
　そこで、本発明の目的は、反応阻害物質による影響を抑制し、分析精度を向上させる自動分析装置を提供することにある。
　本発明の一態様の自動分析装置は、反応容器に検体を分注する検体分注部と、反応容器に試薬を分注する試薬分注部と、検体分注部及び試薬分注部を制御する制御部と、反応容器内において混合された検体と試薬の混合液を測定する測定部と、を備え、試薬は、検体中の抗原に対して特異的に結合する第１試薬、該抗原に対して第１試薬とは異なる部位に特異的に結合し、かつ前記測定部で検出される標識を有する第２試薬、及び、第１試薬と抗原の結合部位とは異なる部位において特異的に結合し、かつ不溶性担体からなる第３試薬、の３種類からなり、制御部は、反応容器内において第１試薬と第３試薬を混合し、所定時間後、検体と第２試薬を、反応容器内において混合するよう制御する。
　本発明によれば、反応阻害物質による影響を抑制し、分析精度を向上させる自動分析装置を提供することができる。
自動分析装置を示す図。 分析のフロー図。 第１モードのフロー図。 第２モードのフロー図。 第１モードの反応過程を示す図。 反応阻害物質が含まれる場合の反応過程を示す図（比較例）。 反応阻害物質が含まれる場合の反応過程を示す図（第２モード）。 判定部を利用する場合のフロー図。 実施例２の自動分析装置を示す図。 実施例２の第２モードのフロー図。
　以下、実施例について図面を用いて説明する。
　図１は、自動分析装置を示す図である。本自動分析装置１は、測定装置２と制御装置３とからなる。これらは電気的に接続されており、制御装置３が測定装置２を制御し、測定装置２は得られた分析結果を制御装置３にフィードバックする。
　測定装置２は、分析対象試料（以下、検体）を導入する導入部２９、検体容器１０、試薬容器１１（第１試薬容器１１－１、第２試薬容器１１－２、第３試薬容器１１－３）、検体と試薬の混合液を収容する反応容器２０、反応容器２０を保持して混合液の反応を促進するインキュベータ２１、検体を反応容器２０に分注する検体分注部２２、試薬を反応容器２０に分注する試薬分注部２３、測定部２４、試薬容器１１を保持する試薬保持部２５、検体容器１０を収容する検体収容部２６、該検体収容部２６を搬送する検体搬送部２７、及び、検体を反応容器２０に分注するために待機させる待機位置２８を備える。
　検体収容部２６は、１つ以上の検体容器１０を保持するものであり、図示されているように複数本同時に搬送するラック方式や、検体容器を１本ずつ搬送するホルダ方式であってもよい。検体搬送部２７は、オペレータ等によって導入部２９に導入された検体収納部２６を、待機位置２８へと、分析を実施する順番に搬送する。
　検体容器１０の検体は検体分注部２２によって指定された容量分吸引され、反応容器２０に吐出される。又、試薬容器１１の試薬は試薬分注部２３によって指定された容量分吸引され、反応容器２０に吐出される。こうして検体と試薬を混合し、所定時間経過後、測定部２４において混合液を物理的に測定することで検体中の分析対象物質（以下、抗原）を定量する。
　制御装置３は、入力部３１、制御部３２、演算部３３、表示部３４、及び、判定部３５を備える。オペレータは、入力部３１に分析内容を入力する。制御部３２は、入力部３１に入力された分析内容に応じて、導入部２９、インキュベータ２１、検体分注部２２、試薬分注部２３、測定部２４、試薬保持部２５、検体収納部２６、及び、検体搬送部２７を制御する。又、後述のように、制御部３２は、第１反応工程を実現する第１モードと、第２反応工程を実施する第２モードを備える。算出部３３は、測定部２４で測定された物理量に基づいて分析値を算出する。表示部３４は、分析の進行状況や、完了した分析の分析値等を表示し、オペレータに通知する。判定部３５は、算出された分析値に基づいて、分析結果が後述の反応阻害物質の影響を受けたか否かを判定する。尚、該判定を行わない場合は、判定部３５はなくてもよい。
　インキュベータ２１と試薬保持部２５は、回転運動によって各容器の配置を調整できる円板状の機構であることが望ましいが、この構成に限定されない。又、検体分注部２２と試薬分注部２３はそれぞれ回転運動と直線運動による機構として描いているが、適切な吸引・吐出位置に移動することが可能な機構であればどのようなものでもよい。更に、検体分注部２２と試薬分注部２３は、単一の分注機構が両方の機能を兼備してもよい。
　図２は、分析のフロー図である。まず、オペレータが入力部３１を介して検体の分析内容を入力する（Ｓ１）。オペレータは、各分析に対して後述のＳ３又はＳ４の工程の何れを行うかの選択を、分析項目や検体の状態に応じて事前に決定しておき、該決定した内容を、入力する分析内容に含める。
　次に、制御部３２は、入力された分析内容に基づいて、検体中に反応阻害物質があるか否かを判断する（Ｓ２）。尚、オペレータの入力によらず、予め定めた所定条件に基づいて判断してもよい。反応阻害物質がないと判断した場合、第１モードを実施し（Ｓ３）、反応阻害物質があると判断した場合、第２モードを実施する（Ｓ４）。測定部２４は、Ｓ３で生成された第２混合液又はＳ４で生成された第４混合液を測定する（Ｓ５）。
　図３は、第１反応工程を実現する第１モードのフロー図である。第１モードは、検体容器１０を待機位置２８に移動する工程（Ｓ３－１）と、試薬分注部２３を用いて第１試薬及び第２試薬を第１反応容器に分注し、検体分注部２２を用いて検体を第１反応容器に分注し、第１試薬と第２試薬と検体からなる第１混合液を作成する工程（Ｓ３－２）と、試薬分注部２３を用いて第３試薬を第１反応容器に分注し、第１混合液と第３試薬からなる第２混合液を作成する工程（Ｓ３－３）とからなる第１反応工程を実現する。Ｓ３－２の後、所定時間が経過してからＳ３－３が実施され、Ｓ３－３の後、所定時間が経過してから図２のＳ５が実施される。
　図４は、第２反応工程を実現する第２モードのフロー図である。第２モードは、検体容器１０を待機位置２８に移動する工程（Ｓ４－１ａ）と、検体分注部２２を用いて検体を第２反応容器に分注する工程（Ｓ４－１ｂ）と、試薬分注部２３を用いて第１試薬及び第３試薬を第１反応容器に分注し、第１試薬と第３試薬からなる第３混合液を作成する工程（Ｓ４－２）と、試薬分注部２３を用いて第２試薬を第１反応容器に分注し、検体分注部２２を用いて第２反応容器中の検体を第１反応容器に分注し、第３混合液と第２試薬と検体からなる第４混合液を作成する工程（Ｓ４－３）とからなる第２反応工程を実現する。Ｓ４－２の後、所定時間が経過してからＳ４－３が実施され、Ｓ４－３の後、所定時間が経過してから図２のＳ４が実施される。
　ここで、分析に用いる試薬は、検体の種類が確定しないと分からない。本実施例では、検体が待機位置２８に到着することによって分析に用いる試薬が確定するため、Ｓ４－２の前に必ずＳ４－１ａが行われる必要がある。よって、第２モードではＳ４－３において検体の分注が完了するまで次の分析が開始できず、分析時間が長期化する問題が生じうるが、Ｓ４－１ｂにおいて、検体と試薬を混合する第１反応容器とは別の第２反応容器に先に検体を分注し、次の分析のために待機位置２８を空けることで、分析時間の長期化を最小限に抑えることができる。
　図５は、第１モードの反応過程を示す図である。第１試薬１０１（例えば、ビオチン化抗体）と第２試薬１０２（例えば、標識化抗体）は、抗原１００のそれぞれ異なる部位に対して特異的に結合する。第１試薬１０１は、粒子表面に抗体又は抗原を担持する不溶性担体からなる第３試薬１０３（例えば、ストレプトアビジンで被覆された磁気ビーズ）と特異的に結合する。第２試薬１０２は、測定部２４に検出される光を発する物質（以下、標識）を備える。第３試薬１０３は、好ましくは直径３００ｎｍ以上の磁性粒子であり、磁力、重力、遠心力、流体抵抗力等の物理的な力によって捕捉される。
　Ｓ３－２では、第１試薬１０１と第２試薬１０２と抗原１００とを混合し、第１混合液を作成する。化学反応が進行すると、第１試薬１０１と第２試薬１０２と抗原１００は特異的に結合し、第１複合体１０４が形成される。Ｓ３－３では、第１混合液に第３試薬を添加し、第２混合液を作成する。化学反応が進行すると、第１複合体１０４と第３試薬１０３が特異的に結合し、第２複合体１０５が形成される。その後、上澄みを除去する分離工程（Ｂ／Ｆ分離）により、混合液中の未反応成分が除去され、第３試薬１０３に結合した第２試薬１０２の標識のみが測定される（Ｓ５）。
　図６は、第１試薬１０１の第３試薬１０３への結合部位と類似した化学構造を有する反応阻害物質１１０が存在する場合の反応過程を示す図である。図６Ａにおいて、第１複合体１０４が形成されるまでは図５と同様である。ここで、第１混合液に第３試薬を添加して第２混合液を作成し（Ｓ３－３）、化学反応が進行すると、第３試薬１０３の結合部位には第１複合体１０４又は反応阻害物質１１０の何れかが特異的に結合する。
　ここで、第３試薬１０３と反応阻害物質１１０が結合した場合、第４複合体１１１が形成される。そうすると、第１複合体１０４は第３試薬１０３の表面に捕捉されず、第２混合液中に遊離した状態となる。この状態で分離工程が実施されると、遊離した第１複合体１０４は除去される。そのため、検体中に反応阻害物質が含まれない場合と比較して、測定に寄与する標識の量が減少し、測定値の低下が生じる。
　一方、図６Ｂ（第２モード）に示すように、第１試薬１０１と第３試薬１０３とを混合し、第３混合液を作成する（Ｓ４－２）。化学反応が進行すると、第１試薬１０１と第３試薬１０３は特異的に結合し、第３複合体１０６が形成される。そして、第３混合液に第２試薬と抗原１００を含む検体とを混合し、第４混合液を作成する（Ｓ４－３）。化学反応が進行すると、第３複合体１０６と第２試薬１０２と抗原１００が特異的に結合し、第２複合体１０５が形成される。そうすると、第３試薬１０３における特異的結合部位には既に第１試薬１０１が結合しているため、反応阻害物質１１０は結合できない。従って、Ｓ４では、反応阻害物質１１０の影響を受けることなく第２複合体１０５を形成できる。そして、測定部２４において、第２複合体１０５中の標識のみが測定される（Ｓ５）。
　以上のように、反応阻害物質の有無に応じてＳ３又はＳ４の何れかの工程を実施することで、反応阻害物質による影響を抑制し、分析精度を向上することができる。
　図７は、判定部３５を利用する場合の第２モードのフロー図である。以下、図２と異なる点のみ説明する。本フローでは、第２混合液を測定し（Ｓ５－１）、該測定結果の合否を判定する（Ｓ６）。例えば、分析内容から想定される分析値の範囲を予め定めておき、分析値が所定の範囲内ならば合格、範囲外ならば不合格とする。
　Ｓ６において、判定が合格の場合、分析を終了し、不合格の場合、同一の検体に対してＳ４を実施し、第４混合液を測定し（Ｓ５－２）、分析を終了する。
　ここで、Ｓ３を実施する場合、図３に示すように一度の分析において使用する反応容器の個数は１個である。一方、Ｓ４を実施する場合、図４に示すように一度の分析において使用する反応容器の個数は２個である。インキュベータ２１が同時に保持できる反応容器の個数には上限があるため、Ｓ４を実施することでＳ３のみを実施する場合と比較して自動分析装置１の分析処理能力が低下する。しかし、図７のフローでは、必要な場合においてのみＳ４を実施することで、分析処理能力の低下を抑制できる。
　尚、上記実施例では、反応阻害物質が存在するか否かを判断して次の処理を決めていたが、反応阻害物質が存在するものとして、図２の第２モードのみを行うようにしてもよい。
　図８は、実施例２の自動分析装置を示す図である。実施例１と異なる点は、第１待機位置２８ａと第２待機位置２８ｂの２つの待機位置を有する点である。Ｓ３において分注される検体は第１待機位置２８ａに搬送され、Ｓ４において分注される検体は第２待機位置２８ｂに搬送される。Ｓ３を適用する検体とＳ４を適用する検体とは、異なる検体搬送容器２６に保持されることが望ましい。
　図９は、実施例２の第２モードのフロー図である。実施例２のＳ４’は、検体容器１０を第１待機位置２８ａに移動する工程（Ｓ４’－１ａ）と、試薬分注部２３を用いて第１試薬及び第３試薬を第１反応容器に分注し、第１試薬と第３試薬からなる第３混合液を作成する工程Ｓ４’－２と、試薬分注部２３を用いて第２試薬を第１反応容器に分注し、検体分注部２２を用いて検体容器１０中の検体を第１反応容器に分注し、第３混合液と第２試薬と検体からなる第４混合液を作成する工程Ｓ４’－３と、を有する。Ｓ４’－２の後、所定時間が経過してからＳ４’－３が実施され、Ｓ４’－３の後、所定時間が経過してから図２におけるＳ５が実施される。
　実施例１では、一度の分析において使用する反応容器の個数は２個であったが、実施例２では、第２モードでも使用する反応容器の個数は１個であり、第１モードと変わらない。従って、分析処理能力の低下を引き起こすことなく複数の分析を実施できる。
１：自動分析装置、２：測定機構、３：制御機構、１０：検体容器、１１：試薬容器、２０：反応容器、２１：インキュベータ、２２：検体分注部、２３：試薬分注部、２４：測定部、２５：試薬保持部、２６：検体収容部、２７：検体搬送部、２８：待機位置、２９：導入部、３１：入力部、３２：制御部、３３：演算部、３４：表示部、３５：判定部

Claims (7)

  1. 　反応容器に検体を分注する検体分注部と、
    　前記反応容器に試薬を分注する試薬分注部と、
    　前記検体分注部及び前記試薬分注部を制御する制御部と、
    　前記反応容器内において混合された検体と試薬の混合液を測定する測定部と、を備え、
    　前記試薬は、前記検体中の分析対象物質に対して特異的に結合する第１試薬、該分析対象物質に対して該第１試薬とは異なる部位に特異的に結合し、かつ前記測定部で検出される標識を有する第２試薬、及び、前記第１試薬と前記分析対象物質の結合部位とは異なる部位に特異的に結合し、かつ不溶性担体からなる第３試薬、の３種類からなり、
    　前記制御部は、前記反応容器内において前記第１試薬と前記第３試薬を混合し、所定時間後、前記検体と前記第２試薬を、前記反応容器内において混合するよう制御する、自動分析装置。
  2. 　反応容器に検体を分注する検体分注部と、
    　前記反応容器に試薬を分注する試薬分注部と、
    　前記検体分注部及び前記試薬分注部を制御する制御部と、
    　前記反応容器内において混合された検体と試薬の混合液を測定する測定部と、を備え、
    　前記試薬は、前記検体中の分析対象物質に対して特異的に結合する第１試薬、該分析対象物質に対して該第１試薬とは異なる部位に特異的に結合し、かつ前記測定部で検出される標識を有する第２試薬、及び、前記第１試薬と前記分析対象物質の結合部位とは異なる部位に特異的に結合し、かつ不溶性担体からなる第３試薬、の３種類からなり、
    　前記制御部は、
    　前記反応容器内において検体と前記第１試薬と前記第２試薬を混合して第１混合液を作成し、所定時間後、前記第３試薬と前記第１混合液とを混合した第２混合液を作成する第１モードと、前記第１試薬と前記第３試薬を混合した第３混合液を作成し、所定時間後、検体と前記第２試薬と前記第３混合液とを混合した第４混合液を作成する第２モードと、を備え、該第１及び第２のモードのうち何れを実施するかを判断する、自動分析装置。
  3. 　前記測定部が測定した結果の合否を判定する判定部を更に備え、
    　前記制御部は、前記第１モードを実施した場合であって、前記判定部が前記測定部による測定結果を不合格と判定した場合、前記第２モードを実施するよう制御する、請求項２記載の自動分析装置。
  4. 　前記検体分注部が前記検体を吸引する際に前記検体を待機させる第１待機位置及び第２待機位置を備え、
    　前記制御部は、前記第１モードを実施する場合、前記検体を前記第１待機位置に待機させ、前記第２モードを実施する場合、前記検体を前記第２待機位置に待機させる、請求項２記載の自動分析装置。
  5. 　検体と、該検体中の分析対象物質に対して特異的に結合する第１試薬と、該分析対象物質に対して該第１試薬と異なる部位に特異的に結合し、かつ該検体と該第１試薬との混合液を測定する測定部において検出される標識を有する第２試薬とを混合した第１混合液を作成し、所定時間後、前記第１試薬と特異的に結合する不溶性担体からなる第３試薬と前記第１混合液とを混合した第２混合液を作成する第１反応工程と、
    　前記第１試薬と前記第３試薬と混合した第３混合液を作成し、所定時間後、検体と前記第２試薬と前記第３混合液とを混合した第４混合液を作成する第２反応工程と、
    　前記第２混合液又は前記第４混合液を測定する測定工程と、を備える、分析方法。
  6. 　前記測定工程において測定された結果の合否を判定する判定工程を更に備え、
    　前記検体に対して前記第１反応工程を実施し、前記判定工程において不合格と判定された場合、前記第２反応工程を実施する、請求項５に記載の分析方法。
  7. 　前記第１反応工程において検体を分注する前に該検体を第１待機位置に運搬し、前記第２反応工程において検体を分注する前に前記第１待機位置とは異なる第２待機位置に該検体を運搬する、請求項５記載の分析方法。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114671149B (zh) * 2022-05-09 2022-09-13 汇晶生物医疗科技(绍兴)有限公司 医疗检测试剂盒及其检测方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013505010A (ja) * 2009-09-18 2013-02-14 ビオメリュー 簡易核酸増幅装置及び簡易核酸増幅装置の使用方法
WO2014002952A1 (ja) * 2012-06-25 2014-01-03 協和メデックス株式会社 カセット及び試薬セット
JP2015055552A (ja) 2013-09-12 2015-03-23 株式会社日立ハイテクノロジーズ 自動分析装置および分析方法
WO2016193219A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Roche Diagnostics Gmbh Cartridge for dispensing particles and a reagent fluid

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5610069A (en) * 1992-03-27 1997-03-11 Abbott Laboratories Apparatus and method for washing clinical apparatus
CA2216880A1 (en) * 1995-04-04 1996-10-10 Abbott Laboratories Reagents and methods for the detection and quantification of vancomycin in biological fluids
US20040209375A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-21 Bayer Healthcare Control bracketing and results hold
WO2005010494A2 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Jie Wu Multiplexed analyte detection
KR100846491B1 (ko) * 2006-07-25 2008-07-17 삼성전자주식회사 미세유동 장치 내에서 표적 생체분자의 분리 및 정제를 위한 자성 비드 추출 장치
CN101017169B (zh) * 2006-07-26 2012-07-18 艾博生物医药(杭州)有限公司 生物样本分析装置
US9156010B2 (en) * 2008-09-23 2015-10-13 Bio-Rad Laboratories, Inc. Droplet-based assay system
WO2010050898A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Agency For Science, Technology And Research Device and method for detection of analyte from a sample
JP2010175355A (ja) * 2009-01-29 2010-08-12 Hitachi High-Technologies Corp 自動分析装置
WO2011156656A2 (en) * 2010-06-10 2011-12-15 South Dakota State University Multiplex immune effector molecule assay
US8778614B2 (en) * 2010-08-24 2014-07-15 Enzo Life Sciences, Inc. Assays for detecting modified compounds
US8475739B2 (en) * 2011-09-25 2013-07-02 Theranos, Inc. Systems and methods for fluid handling
US9709587B2 (en) * 2012-01-05 2017-07-18 Hitachi High-Technologies Corporation Automatic analyzer and reagent processing method in automatic analyzer
WO2014002951A1 (ja) * 2012-06-29 2014-01-03 株式会社マキタ 動力装置及びこれを備えた携帯作業機
CN203077209U (zh) * 2012-12-26 2013-07-24 辽宁石油机械制造有限公司 一种链条拉紧器
CN203371246U (zh) * 2013-06-13 2014-01-01 中国海洋石油总公司 一种用于水下法兰连接的机具
CN103728429B (zh) * 2013-12-25 2016-06-01 力合科技（湖南）股份有限公司 水质在线监测方法及监测系统
US20150330986A1 (en) * 2014-05-15 2015-11-19 Abbott Laboratories Compositions for enhancing chemiluminescence and methods of using the same
CN106996973A (zh) * 2014-07-01 2017-08-01 艾博生物医药(杭州)有限公司 一种样本检测装置
US20160312266A1 (en) * 2014-07-28 2016-10-27 Yiding Liu Methods for automated capture and purification of multiple nucleic acid targets from stool samples
CN205600207U (zh) * 2016-03-26 2016-09-28 国网山东省电力公司莱州市供电公司 电线杆焊接装置
CN205991235U (zh) * 2016-08-29 2017-03-01 金川集团股份有限公司 一种玻璃钢管道安装工具
CN206648928U (zh) * 2017-03-16 2017-11-17 江苏柯伦迪医疗技术有限公司 一种多参数血液分析仪

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013505010A (ja) * 2009-09-18 2013-02-14 ビオメリュー 簡易核酸増幅装置及び簡易核酸増幅装置の使用方法
WO2014002952A1 (ja) * 2012-06-25 2014-01-03 協和メデックス株式会社 カセット及び試薬セット
JP2015055552A (ja) 2013-09-12 2015-03-23 株式会社日立ハイテクノロジーズ 自動分析装置および分析方法
WO2016193219A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Roche Diagnostics Gmbh Cartridge for dispensing particles and a reagent fluid

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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