WO2019039079A1 - 合成装置 - Google Patents

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WO2019039079A1
WO2019039079A1 PCT/JP2018/024447 JP2018024447W WO2019039079A1 WO 2019039079 A1 WO2019039079 A1 WO 2019039079A1 JP 2018024447 W JP2018024447 W JP 2018024447W WO 2019039079 A1 WO2019039079 A1 WO 2019039079A1
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WO
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solution
reaction vessel
port
container
flow path
Prior art date
Application number
PCT/JP2018/024447
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
千草 井中
雄一郎 津田
勝好 宮下
Original Assignee
東レエンジニアリング株式会社
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/24—Stationary reactors without moving elements inside
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J4/00—Feed or outlet devices; Feed or outlet control devices

Definitions

  • the present invention relates to an apparatus for chemically synthesizing proteins, peptides, nucleic acids and the like.
  • a method of chemically synthesizing a protein, a peptide, a nucleic acid and the like there is a method in which a plurality of solutions (reagents) are sequentially supplied to a reaction container and the reaction is advanced in the reaction container.
  • solutions for example, when synthesizing a nucleic acid, a large number of beads are provided in a reaction vessel, and while sequentially supplying a solution to this reaction vessel, processing of detritylation, coupling, oxidation, and capping is repeated to sequentially carry out bases from beads. Combine with.
  • the solutions to be used may be of several tens (eg, 20 types), and these solutions are selectively sent to the reaction vessel, and a composite is produced by the molecular materials contained in the solution.
  • a synthesis apparatus described in Patent Document 1 is known.
  • FIG. 6 is an explanatory view showing a conventional synthesizer in a simplified manner.
  • a plurality of types of solutions are stored in the storage containers 90a, 90b, 90c, respectively, and pipes 91a, 91b, 91c extending from the storage containers 90a, 90b, 90c are connected to the rotary valve 92.
  • Plural kinds of solutions are selectively sent to the reaction vessel 94 by the plunger pump 93, and the synthesis process is performed in the reaction vessel 94.
  • a large number of beads are provided in the reaction container 94, and a plurality of solutions are sequentially passed through the reaction container 94.
  • the solution is supplied to the reaction vessel 94 from the top, and the solution is allowed to pass from the top to the bottom.
  • the reaction vessel 94 is formed of, for example, a cylindrical vessel. In this case, the solution is more likely to pass in the central region in the reaction vessel 94, but the solution is more difficult to pass in the region closer to the side wall 95.
  • the present invention aims to improve the utilization efficiency of the solution.
  • the synthesis apparatus is provided with a pipe extending from the storage container in which the solution is stored, a feeding means for sending the solution in the storage container through the pipe, and the solution sent from the storage container.
  • a reaction vessel in which a compound is produced, and the reaction vessel has a lower port through which the solution can be introduced from the bottom of the reaction vessel.
  • the reaction vessel further includes an upper port provided at an upper portion of the reaction vessel and capable of discharging the gas in the reaction vessel to the outside when the solution is supplied into the reaction vessel through the lower port.
  • an upper port provided at an upper portion of the reaction vessel and capable of discharging the gas in the reaction vessel to the outside when the solution is supplied into the reaction vessel through the lower port.
  • the solution supplied to the reaction vessel is introduced while displacing the gas, and the solution spreads throughout the reaction vessel, thereby further improving the efficiency and homogenization of the process for producing a compound.
  • the upper port is provided at the upper portion of the reaction vessel, and in addition to discharging the gas, the solution introduced from the lower port can be discharged.
  • the solution introduced from the lower port is allowed to pass through the reaction vessel from the bottom to the top, and the entire inside of the reaction vessel can be filled with the solution by discharging the solution from the upper port. Can be performed more efficiently.
  • the reaction container is provided at an upper portion of the reaction container and is capable of introducing a gas from the upper portion, and provided at a lower portion of the reaction container so that the solution in the reaction container can be discharged from the lower portion. It is preferable to further have a drain port.
  • gas can be introduced into the reaction vessel from the upper portion (port for gas) and the solution can be discharged from the lower portion (drain port) . This accelerates the discharge of the solution, suppresses the remaining of the solution, and improves the efficiency of the work of switching the solution.
  • the lower port for introducing the solution is preferably used also as the drainage port.
  • the solution introduced into the reaction container is discharged through the lower port (drain port) by the gas introduced from the gas port at the top of the reaction container, so that not only the reaction container but also the lower port and the lower port Also in the flow path connected with the solution, the solution hardly remains, and the lower port and the flow path also become clean. For this reason, when another solution is supplied to the reaction vessel through the lower port, it is possible to prevent the previous solution from mixing. Therefore, it is preferable to combine the lower port with the drainage port.
  • the solution is discharged from the reaction vessel as drainage by being connected to the drainage port.
  • a primary side flow path for supplying a new solution to the reaction container side is connected from above. According to this configuration, even if the lower port and the drainage port are both used, the solution discharged from the reaction container does not easily flow to the primary side flow path for supplying a new solution to the reaction container side, and the solution It is possible to supply a highly pure solution to the reaction vessel through the primary channel.
  • the reaction container further includes an upper port provided at an upper portion of the reaction container and capable of discharging the solution introduced from the lower port from the upper portion, and the upper port is also used as the gas port.
  • the solution introduced into the reaction vessel from the lower port can be passed through the reaction vessel from the bottom to the top, and can be discharged from the upper port, so that the entire reaction vessel can be filled with the solution. It is possible to efficiently perform the processing for Then, if one upper port is provided at the upper part of the reaction vessel (that is, by using the same function as described above), the passage of the solution introduced from the lower port in the reaction vessel and the gas for switching the solution The introduction can be performed, and the configuration of the reaction vessel is simplified.
  • the flow path for supplying the gas is connected to the flow path connected to the upper port and discharging the solution of the reaction container as drainage. , It is preferable to be connected from the top. According to this configuration, the fluid other than the gas (that is, the drainage discharged from the upper port of the reaction container) does not easily flow in the flow path for supplying the gas, and a malfunction is prevented on the gas source side It becomes possible.
  • the solution flows upward and is accumulated while spreading in the reaction vessel, the material contained in the solution is more easily dispersed than before, and the process for the production of the composition is made efficient and homogenized.
  • wasteful consumption of the solution can be suppressed, and the utilization efficiency of the solution can be improved.
  • FIG. 1 is a block diagram showing an example of the synthesizing apparatus of the present invention.
  • the synthesis apparatus of the present invention is an apparatus for chemically synthesizing a protein, a peptide, a nucleic acid, etc.
  • a plurality of solutions are sequentially supplied to the reaction container 9
  • Chemical synthesis proceeds in the reaction vessel 9.
  • synthesizing nucleic acid a large number of beads are provided in the reaction vessel 9, and while sequentially supplying a solution to the reaction vessel 9, detritylation, coupling, oxidation, and capping are repeatedly performed to obtain, for example, a base from the beads.
  • Such molecular materials are bound one after another.
  • the solutions to be used are several dozen types (for example, 20 types), and these solutions are selectively sent to the reaction vessel 9, and a compound (nucleic acid) is generated by the molecular material contained in the solution.
  • the synthesis apparatus 3 is provided with a region for providing the same number (20) of storage containers (reagent bottles) 2-1, 2-2, 2-3,... 2, 2-3 ... each solution is stored.
  • FIG. 1 only three storage containers 2-1, 2-2 and 2-3 are shown, and the other storage containers are not shown.
  • subjected to a storage container may only be set to "2".
  • each storage container 2 is a sealed container, the inlet pipe 5 and the outlet pipe 6 are connected.
  • the synthesis apparatus 3 includes a tank 4 storing pressurized gas, the introduction pipe 5, the lead-out pipe 6, the intermediate vessel 7, an intermediate flow path 8 (hereinafter referred to as an intermediate pipe 8) constituted by piping, a reaction vessel 9, a downstream flow passage 40 connected to the reaction vessel 9, and a control device 16.
  • the tank 4 is filled with a gas having a pressure higher than the atmosphere, and in the present embodiment, an argon gas is filled as an inert gas. Instead of the inert gas, a sterilized gas (air) may be used.
  • the same number (20 in this embodiment) of introduction pipes 5 as the plurality of storage containers 2 are pipes branched from the upstream side flow path 10 (hereinafter referred to as the upstream side pipe 10) configured by common pipes, A regulator (electro-pneumatic regulator) 11 and a valve 12 are provided in the upstream pipe 10.
  • the upstream pipe 10 is connected to the tank 4 and can supply pressurized gas to each storage container 2, and the internal pressure of each storage container 2 is adjusted by the regulator 11.
  • the pressurized gas increases the internal pressure of each storage container 2, and the solution in the storage container 2 is pumped from the outlet pipe 6. That is, the solution in each storage container 2 is pressure-fed to the intermediate container 7 through the outlet pipe 6 by the pressure difference between each storage container 2 and the intermediate container 7.
  • the liquid feeding means 24 for feeding the solution of the storage container 2 is of the pressure feeding type, and the liquid feeding means 24 includes the tank 4, the upstream pipe 10, the regulator 11, the valve 12, and Introductory tube 5 is included.
  • Each outlet pipe 6 is provided with a valve 14.
  • the valve 14 of the present embodiment is a pinch valve.
  • the lead-out pipe 6 is at least partially constituted by a pipe (tube) which can be elastically deformed, and the pinch valve 14 is disposed in the lead-out pipe 6 from the storage container 2 by crushing the lead-out pipe 6 (the part). And the function of controlling the flow rate of the flowing solution.
  • a predetermined solution can be selectively sent (pumped) to the intermediate container 7 through the outlet pipe 6 from the solutions of the plurality of storage containers 2.
  • Selection of the pinch valve 14 to be opened is performed by the controller 16. That is, according to the program stored in its internal memory, the control device 16 transmits a signal for bringing the open state to the predetermined pinch valve 14, and the other pinch valves 14 maintain the closed state.
  • the valve provided in the outlet pipe 6 may be other than the pinch valve 14.
  • the intermediate container 7 is a bottomed cylindrical container capable of storing each solution, and in the present embodiment, a plurality of outlet pipes 6 are collectively provided in the inlet region (opening) of the upper part of the intermediate container 7. ing. For this reason, the solution selectively fed through the outlet pipe 6 is introduced into the intermediate container 7 and stored in the intermediate container 7.
  • the number of intermediate containers 7 is smaller than the number of storage containers 2. In the present embodiment, only one intermediate container 7 is provided. That is, the intermediate container 7 is shared for a plurality of solutions.
  • the synthesizing device 3 further includes a measuring mechanism 15, which causes the intermediate container 7 to function as a measuring container, and the measuring mechanism 15 measures the solution stored in the intermediate container 7.
  • the weighing mechanism 15 has a sensor 26, which measures the weight in the intermediate container 7.
  • the specific configuration will be described.
  • the sensor 26 is a weight sensor, and in the present embodiment, is constituted by a strain type load cell. According to this measuring mechanism 15, by measuring the weight of the solution stored in the intermediate container 7, the solution can be accurately measured in the intermediate container 7.
  • the sensor 26 may be of another type, and may be a sensor that detects the liquid level of the solution stored in the intermediate container 7 instead of the weight sensor 26.
  • the measurement result by the measuring mechanism 15 is transmitted to the control device 16, and the control device 16 performs the opening / closing operation control of the pinch valve 14 based on the measurement result and acquires a prescribed amount of solution in the intermediate container 7. . Then, this specified amount of solution is sent to the reaction vessel 9 through the intermediate pipe 8 and the like.
  • the intermediate pipe 8 is provided with a valve 21. When the measurement is performed, the valve 21 is in a closed state.
  • the method of supplying the solution from the intermediate container 7 to the reaction container 9 is pressure feeding, and in the present embodiment, the pressurized gas of the tank 4 is used.
  • the valve 21 is opened.
  • the synthesizer 3 comprises a closed container 29 containing an intermediate container 7.
  • a pipe 17 for pressurized gas is provided between the sealed container 29 and the tank 4, and the pipe 17 is provided with a second regulator (electropneumatic regulator) 18.
  • the intermediate container 7 is opened in the closed container 29, and when the valve 32 is open, the pressure (internal pressure) of the pressurized gas in the closed container 29 acts on the solution stored in the intermediate container 7,
  • the differential pressure between the container 29 (intermediate container 7) and the reaction container 9 causes the solution in the intermediate container 7 to be pressure-fed to the reaction container 9 through the intermediate pipe 8 and the like.
  • the regulator 18 can adjust the speed at which the solution is sent to the reaction vessel 9.
  • the solution when the solution is selectively sent to the intermediate container 7 from at least one of the plurality of storage containers 2 and measurement is performed in the intermediate container 7, the solution is sent to the reaction container 9.
  • Be The supply of the solution to the reaction vessel 9 is repeated while changing the type of solution, and a plurality of kinds of solutions are sequentially supplied to the reaction vessel 9 and the reaction space 44 provided in the reaction vessel 9.
  • Chemical synthesis proceeds in In the present embodiment, a large number of beads are provided in the reaction container 9 (reaction space 44), and bases are sequentially bound from the beads to synthesize a nucleic acid.
  • the solution when the solution is supplied through the inflow side flow path (the primary side flow path 51 and the first common flow path 47) connected on the downstream side with the intermediate pipe 8, the solution passes through the reaction vessel 9. And the discharge side flow path (the second common flow path 48, the secondary side flow path 52, and the drain flow path 49).
  • the operation control of the various valves is performed by the controller 16.
  • the control of the regulators 11 and 18 is also performed by the controller 16.
  • the valves 12, 21 and 32 can also adopt pinch valves.
  • the synthesizing device 3 includes the introduction pipe 5 extending from the storage container 2 in which the solution is stored, the solution in the storage container 2, the introduction pipe 5, the intermediate pipe 8, and the inflow side.
  • the synthesis apparatus 3 shown in FIG. 1 selectively sends a plurality of types of solutions to the reaction vessel 9, and in this reaction vessel 9, chemical synthesis is performed using the materials contained in each solution.
  • a plurality of outlet pipes 6 are provided extending from each of the plurality of storage containers 2 in which a plurality of types of solutions are stored, and the solution of each storage container 2 is fed through the outlet pipes 6 by the liquid feeding means 24. It is sent to the intermediate container 7 and further sent to the reaction container 9. And in this embodiment, it is in the middle of whole channel 25 containing a plurality of above-mentioned piping (lead-out pipe 6), and measuring mechanism 15 is provided between each accommodation container 2 to reaction container 9, The measuring mechanism 15 measures the solution to be sent to the reaction vessel 9. In the reaction vessel 9, a prescribed amount of solution selectively fed from the plurality of storage vessels 2 is placed, and a compound is produced by the materials contained in each solution.
  • the overall flow path 25 includes a flow path on the downstream side (the reaction container 9 side) of the storage container 2, and in addition to the outlet pipe 6, a downstream side flow connected to the intermediate pipe 8 and the reaction container 9. Path 40 is included.
  • the piping (flow path) and each device included in the entire flow path 25 have a property (solvent resistance) that withstands the solvent (solvent) of the solution.
  • FIG. 2 is an explanatory view showing the configuration of the reaction container 9 and the downstream side flow passage 40 connected to the reaction container 9.
  • the reaction container 9 has a main body 43 having a tubular reaction space 44, and lid members 41 and 42 attached to the upper and lower sides of the main body 43.
  • the center line of the tubular reaction space 44 is oriented in the vertical direction, and the reaction vessel 9 has a vertically elongated shape that is longer in the vertical direction than the horizontal width dimension.
  • a plurality of reaction spaces 44 may be provided in the reaction vessel 9.
  • a large number of beads are provided in the reaction space 44, and solutions are sequentially supplied to bind molecular materials such as a base one after another from the beads.
  • the reaction container 9 has a lower port 45 provided in the lower portion 9 b (lower lid member 42) and an upper port 46 provided in the upper portion 9 a (upper lid member 41).
  • the solution and gas are introduced and removed through the lower port 45 and the upper port 46.
  • the primary side flow path 51, the secondary side flow path 52, the first common flow path 47, the second common flow path 48, the drain flow path 49, and the gas A flow path 50 is included.
  • these respective flow paths are constituted by pipes (tubes).
  • the downstream flow passage 40 further includes a first merging portion 53, a second merging portion 54, and a third merging portion 55.
  • the merging portions 53, 54, 55 are constituted by, for example, T-shaped tubes.
  • the primary side flow path 51 is continuous with the intermediate pipe 8 shown in FIG.
  • the gas flow path 50 of the present embodiment is connected to the tank 4 shown in FIG. When the valve 31 (see FIG. 1) provided on the upstream side of the gas flow channel 50 is opened, the gas in the tank 4 flows in the gas flow channel 50.
  • the gas flow path 50 may be connected to a gas source different from the tank 4, and the gas may be supplied from the gas source.
  • the drain flow path 49 is a flow path for discharging the treated solution and the like, and is connected to the drainage tank 60 of the synthesizing device 3.
  • a first common flow channel 47 is connected to the lower port 45 of the reaction vessel 9, and a second common flow channel 48 is connected to the upper port 46.
  • the first common channel 47, the primary channel 51, and the drain channel 49 are connected to the first junction portion 53.
  • the second common channel 48, the secondary channel 52, and the gas channel 50 are connected to the second junction 54.
  • the third junction portion 55 is provided in the middle of the drain passage 49 and connected to the secondary side passage 52.
  • the valves 51a, 52a, 47a, 48a, 49a are provided in the primary side flow path 51, the secondary side flow path 52, the first common flow path 47, the second common flow path 48, the drain flow path 49, and the gas flow path 50. , 50a are connected.
  • Operation control of each of the valves 51a, 52a, 47a, 48a, 49a, 50a is performed by the control device 16 (see FIG. 1). That is, according to the program stored in the internal memory, the control device 16 transmits a signal for opening or closing the valve 51a, 52a, 47a, 48a, 49a, 50a.
  • a pinch valve can be adopted also for the valves 51a, 52a, 47a, 48a, 49a, 50a.
  • the gas G is previously stored in the reaction space 44 in the reaction vessel 9.
  • This gas G is an inert gas such as argon gas or a sterilized gas (air).
  • the gas G supplied from the tank 4 is used.
  • the first solution of the intermediate container 7 is supplied to the reaction container 9 by the liquid feeding means 24.
  • the valve 21 on the downstream side of the intermediate container 7 is in the open state.
  • the valve 50 a of the gas flow channel 50 and the valve 49 a of the drain flow channel 49 are closed, and the others are open.
  • the first solution flows from the primary side flow path 51 through the first common flow path 47 and is supplied into the reaction vessel 9 (reaction space 44) through the lower port 45.
  • the first solution is supplied to the reaction container 9 from the bottom to the top. Since the gas G was stored in the reaction vessel 9, the gas G is discharged from the upper port 46 when the first solution is supplied to the reaction vessel 9. Even if the reaction vessel 9 is filled with the first solution, the supply of the first solution is continued, and the gas G and the first solution are discharged from the upper port 46. The gas G and the first solution discharged from the upper port 46 flow to the drain flow path 49 through the second common flow path 48 and the secondary side flow path 52 and are discharged to the drainage tank 60.
  • the reaction vessel 9 has a lower port 45 provided in its lower portion 9 b, which allows the first solution to be introduced from below the reaction vessel 9.
  • the first solution is introduced into the reaction container 9 from the lower side in the vertical direction.
  • the first solution flows upward and is accumulated in the reaction container 9 while spreading.
  • the material contained in the first solution can be widely dispersed in the reaction vessel 9, and the efficiency and homogenization of the process for producing the compound can be achieved.
  • the gas G is stored in advance in the reaction space 44 of the reaction container 9 before the supply of the first solution.
  • the reaction vessel 9 has an upper port 46 provided in the upper portion 9a, and when the first solution is supplied to the reaction space 44 through the lower port 45, the gas G in the reaction space 44 is at the upper side. It is discharged from the port 46 to the outside of the reaction vessel 9. Therefore, the first solution supplied to the reaction vessel 9 is introduced while pushing out the gas G, and the first solution spreads throughout the reaction vessel 9 to further enhance the efficiency and homogenization of the process for producing a compound.
  • the upper port 46 further discharges the first solution introduced from the lower port 45.
  • the first solution introduced from the lower port 45 is passed from the bottom to the top through the reaction vessel 9, and the entire inside of the reaction vessel 9 is filled with the first solution by discharging it from the upper port 46. It is possible to perform the process for producing the compound more efficiently.
  • the process of discharging the first solution from the reaction vessel 9 is performed.
  • the valve 52a of the secondary flow passage 52 and the valve 51a of the primary flow passage 51 are closed, and the others are open.
  • a gas is supplied from the gas source (tank 4) to which the gas flow path 50 is connected to the reaction vessel 9 through the gas port 66 through the gas flow path 50 and the second common flow path 48.
  • the upper port 46 is also used as the gas port 66, and the gas is supplied to the reaction vessel 9 through the upper port 46.
  • the first solution of the second common flow path 48, the upper port 46 (the port 66 for gas), and the first solution of the reaction vessel 9 is discharged from the reaction vessel 9 through the drainage port 65. It flows through the flow path 47 and the drain flow path 49 and is sent to the drainage tank 60.
  • the lower port 45 is also used as the drainage port 65, and the first solution is discharged to the outside through the lower port 45.
  • the supply of gas from the gas source (tank 4) is performed until the second common flow channel 48, the reaction vessel 9, and the first common flow channel 47 become empty, that is, filled with gas.
  • the first solution hardly remains in the second common flow channel 48, the reaction vessel 9, and the first common flow channel 47, and the first solution becomes clean, and the first solution is mixed with the second solution to be supplied later. You can prevent that.
  • the operation is switched to the operation for supplying the second solution to the reaction vessel 9.
  • the second solution is supplied to the intermediate container 7 shown in FIG. 1 and the second solution is sent from the intermediate container 7 to the reaction container 9 by the liquid feeding means 24.
  • the valve 50 a of the gas flow channel 50 and the valve 49 a of the drain flow channel 49 are closed, and the others are open.
  • the second solution flows from the primary side flow path 51 through the first common flow path 47 and is supplied into the reaction vessel 9 (the reaction space 44) through the lower port 45. Since the lower port 45 is provided at the lower part of the reaction container 9, the second solution is supplied to the reaction container 9 from the bottom to the top.
  • the gas G Since the gas G is stored (remains) in the reaction container 9, the gas G is discharged from the upper port 46 when the second solution is supplied to the reaction container 9. Even if the reaction container 9 is filled with the second solution, the supply of the second solution is continued, and the gas G and the second solution are subsequently discharged from the upper port 46.
  • the gas G and the second solution discharged from the upper port 46 flow through the second common flow path 48 and the secondary side flow path 52 to the drain flow path 49 and are discharged to the drainage tank 60.
  • the second solution in the reaction vessel 9 flows upward while being spread and is stored. For this reason, it is possible to achieve efficient processing of the second solution by widely dispersing the material contained in the second solution in the reaction vessel 9. Further, as in the case of the first solution, the second solution supplied to the reaction vessel 9 is introduced while pushing off the gas, and the second solution is likely to spread throughout the reaction vessel 9. In addition to the gas G being discharged from the upper port 46, the second solution introduced from the lower port 45 is further discharged.
  • the second solution introduced from the lower port 45 is allowed to pass through the reaction vessel 9 from the bottom to the upper side, and the entire inside of the reaction vessel 9 is filled with the second solution by discharging it from the upper port 46. Treatment with the second solution is efficiently performed.
  • a process of discharging the second solution from the reaction vessel 9 is performed.
  • the valve 52a of the secondary flow passage 52 and the valve 51a of the primary flow passage 51 are closed, and the others are open.
  • Gas is supplied from the gas source (tank 4) to which the gas flow path 50 is connected to the reaction vessel 9 through the upper flow port 46 (gas port 66) through the gas flow path 50 and the second common flow path 48.
  • the second common flow channel 48, the upper port 46, and the second solution of the reaction container 9 are discharged from the reaction container 9 through the lower port 45 (the drainage port 65), and the first common flow channel 47 and It flows through the drain channel 49 and is sent to the drainage tank 60.
  • the supply of gas from the gas source (tank 4) is performed until the second common flow channel 48, the reaction vessel 9, and the first common flow channel 47 become empty, that is, filled with gas.
  • the second solution does not substantially remain in the second common flow channel 48, the reaction vessel 9, and the first common flow channel 47, so that the second solution is mixed into the solution to be supplied later. It can prevent.
  • the reaction container 9 discharges the first solution (second solution) in the reaction container 9 from the lower portion 9 b and the gas port 66 which enables introduction of gas from the upper portion 9 a.
  • the upper port 46 is shared with the gas port 66 and the lower port 45 is shared with the drain port 65.
  • the first solution (second solution) of the reaction container 9 is passed through the lower port 45 by the gas introduced from the gas port 66 (upper port 46). Since the first solution (second solution) hardly remains not only in the reaction vessel 9 but also in the lower port 45 and the first common flow path 47 connected to the lower port 45 from discharging, the lower port 45 and these lower ports 45 and The first common flow path 47 also becomes clean. Therefore, for example, when the second solution is supplied from the primary side flow path 51 to the reaction container 9 through the first common flow path 47 and the lower port 45, the first solution previously supplied is newly added. Mixing with the second solution supplied to the Therefore, as in the present embodiment, the lower port 45 is preferably used as the drainage port 65.
  • the first solution (second solution) introduced into the reaction vessel 9 from the lower port 45 when used for the reaction, the first solution is discharged from the upper port 46 and passes through the second common flow path 48 to be a drainage tank. It is discharged to the 60 side. Then, in order to discharge the first solution (second solution) remaining in the reaction container 9, a gas is introduced from the gas port 66 (upper port 46). In the present embodiment, since the upper port 46 is also used as the gas port 66, the gas introduced through the gas port 66 (upper port 46) passes through the second common flow path 48 before that. There is.
  • the first solution (second solution) used for the reaction hardly remains, and the second common flow channel 48 and these second common flow channels 48 and The upper port 46 is also in a clean state. Therefore, as in the present embodiment, a configuration in which the upper port 46 is also used as the gas port 66 is preferable.
  • both the introduction of the first solution (second solution) for compound formation and the discharge of the solution for switching the solution It becomes possible to perform each at a predetermined timing on the lower portion 9 b side of the container 9, there is no need to provide two ports on the lower portion 9 b side, and the configuration of the reaction container 9 is simplified.
  • one upper port 46 is provided in the upper portion 9 a of the reaction container 9, both the discharge of the first solution (second solution) and the introduction of the gas for switching the solution can be performed on the upper 9 a side of the reaction container 9. In this case, it is possible to perform each at a predetermined timing, and it is not necessary to provide two ports on the upper portion 9a side, and the configuration of the reaction container 9 is simplified.
  • the primary side flow path 51 is a flow path for supplying a new second solution to the reaction container 9 side, and the piping constituting the primary side flow path 51 is The first junction portion 53 is connected from above. That is, the piping which comprises the primary side flow path 51 is connected to this 1st junction part 53 from the position higher than the 1st junction part 53.
  • the first common flow path 47 connected to the lower port 45 functioning as the drainage port 65 and the drain flow path 49 are connected to the first merging portion 53, as shown in FIG.
  • the first solution processed in the reaction container 9 flows as a drainage.
  • the second solution is newly added to the reaction vessel 9 side.
  • the primary side flow path 51 which will supply a solution is connected from the top.
  • the lower port 45 and the drainage port 65 are both used, so that the first common flow path 47 through which the second solution flows later is used as the first common flow path 47.
  • One solution (drainage) flows, but such a first solution (drainage) flows to the primary side flow path 51 side for supplying a new second solution (that is, the valve 51a and the first merging portion 53 and Between the first solution and the second solution because the first solution (drainage fluid) does not stay in the flow passage 51b). It is possible to supply a highly pure second solution to the reaction vessel 9 through the primary flow path 51.
  • the gas flow path 50 is a flow path for supplying a gas to the reaction container 9, and as shown in FIG.
  • the regulator 18 is connected to the upstream side of the flow path 50, that is, the gas source (tank 4) side.
  • piping which constitutes this gas channel 50 is connected to the 2nd junction part 54 from the top. That is, the piping which comprises the gas flow path 50 is connected to this 2nd junction part 54 from the position higher than the 2nd junction part 54.
  • a second common flow path 48 and a secondary side flow which are connected to the upper port 46 and discharge the solution (first solution, second solution) of the reaction vessel 9 as drainage liquid to the second merging portion 54
  • the path 52 is connected, and the solution (first solution, second solution) having passed through the reaction vessel 9 flows through the second common flow path 48 and the secondary side flow path 52. Therefore, in the present embodiment, for the flow path (the second common flow path 48 and the secondary side flow path 52) connected to such an upper port 46 and discharging the solution of the reaction container 9 as drainage,
  • the gas flow path 50 is connected from the top.
  • the fluid other than the gas that is, the drainage (first solution, second solution) discharged from the upper port 46 of the reaction container 9) does not easily flow through the gas flow channel 50, and the gas source side It is possible to prevent the occurrence of a failure in the regulator 18 when the drainage flows to the regulator 18.
  • the reaction vessel 9 side The primary side flow path 51 for supplying a new solution is connected from the top.
  • the gas flow path 50 is connected from above to the flow path (the second common flow path 48 and the secondary side flow path 52) connected to the upper port 46 and discharging the solution of the reaction container 9 as drainage. ing.
  • FIG. 5 shows a modification of the embodiment shown in FIG.
  • the reaction vessel 9 has the gas port 66 and the drainage port 65 as in the above embodiments, but the lower port 45 is used as the drainage port 65, The upper port 46 is used as a gas port 66.
  • the primary side flow path 51 for supplying a new solution to the reaction container 9 side is connected to the extended flow path 57 extending from above.
  • the gas flow path 50 is connected from above to the flow path (the second common flow path 48 and the secondary side flow path 52) connected to the upper port 46 and discharging the solution of the reaction container 9 as drainage. ing.
  • the means for sending the solution is a pumping method, and the gas is filled in the tank 4 so that the solution is sent by the pressure difference between the upstream container and the downstream container. It is a structure. For this reason, it is more advantageous than the case where a pump (an electric pump or a hydraulic pump) is included in the liquid feeding means in the point of failure due to contamination in the entire flow path 25 and clogging of foreign matter. That is, when the pump is used, the movable part of the pump is exposed in the flow path, and peeling of the sliding member etc. of the movable part and generation of wear powder are disadvantageous in terms of contamination and clogging of foreign matter. It is.
  • a pump an electric pump or a hydraulic pump
  • the lower port 45 is used as the drainage port 65, but the lower port 45 and the drainage port 65 may be separately provided.
  • the upper port 46 is also used as the gas port 66 has been described, the upper port 46 and the gas port 66 may be separate and provided independently.
  • the intermediate container 7 may be omitted, and the solution is directly supplied from each storage container 2 to the reaction container 9 It may be configured to supply.
  • each valve is a pinch valve
  • other types of valves may be used.

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Abstract

薬液を含む溶液により化学合成するため合成装置において、溶液の利用効率を改善する。　具体的には、合成装置は、溶液が収容されている複数の収容容器から、それぞれ延びて設けられている導出管と、収容容器の溶液を導出管を通じて送液する送液手段と、収容容器から送られた溶液が入れられ合成物が生成される反応容器とを備えている。そして、その反応容器は、順次供給された溶液を反応容器の下から導入可能とする下ポートを有しているように構成する。

Description

合成装置
　本発明は、タンパク質、ペプチド、核酸等を化学合成するための装置に関する。
　タンパク質、ペプチド、核酸等を化学合成する方法として、反応容器に複数種類の溶液（試薬）を順に供給し、この反応容器内において反応を進める方法がある。例えば、核酸を合成する場合、反応容器内にビーズを多数設け、この反応容器に溶液を順次供給しながら、脱トリチル化、カップリング、酸化、及びキャッピングの処理を繰り返し行い、ビーズから塩基を次々と結合させる。
　用いられる溶液は数十種類（例えば２０種類）とされることもあり、これら溶液を選択的に反応容器へ送り、溶液に含まれる分子材料により合成物が生成される。このような化学合成を行うための装置として例えば特許文献１に記載の合成装置が知られている。
特表２００２－５１８５２６号公報
　図６は、従来の合成装置を簡略化して示す説明図である。この合成装置では、複数種類の溶液が収容容器９０ａ，９０ｂ，９０ｃにそれぞれ収容されており、収容容器９０ａ，９０ｂ，９０ｃから延びる配管９１ａ，９１ｂ，９１ｃがロータリバルブ９２に接続されている。複数種類の溶液が選択的にプランジャポンプ９３によって反応容器９４に送られ、この反応容器９４において合成処理が行われる。
　核酸を合成する場合、反応容器９４内にはビーズが多数設けられており、この反応容器９４の中を順に複数種類の溶液を通過させる。図６に示すように従来の合成装置では、反応容器９４に対して上部から溶液を供給し、上から下へ溶液を通過させる構成となっている。反応容器９４は、例えば円筒状の容器により構成されており、この場合、反応容器９４内の中央領域では溶液が通過しやすいが、側壁９５に近い領域ほど溶液は通過しにくい。また、反応容器９４に対して溶液を上から供給し下から排出する場合、供給量よりも排出量が多いと、反応容器９４において溶液が充満状態とならず、反応容器９４内において、部分的に化学反応が充分に行われない箇所が発生する。このため、従来では、反応容器９４内での化学反応の進捗度に差が生じ、所望の仕様を満たす化学合成物が生成され難いという問題点がある。
　そこで、従来では、理論上必要とされる量よりも多い溶液を反応容器９４に供給し、反応容器９４の側壁９５に近い領域や反応容器９４の上部の領域にも溶液が充分に行き渡るようにしている。このように従来では、過剰の溶液を用いていることから、特に化学合成物を量産化する場合、コスト高となってしまう。
　そこで、本発明は、溶液の利用効率を改善することを目的とする。
　本発明の合成装置は、溶液が収容されている収容容器から延びて設けられている配管と、前記収容容器の溶液を前記配管を通じて送る送液手段と、前記収容容器から送られた溶液が入れられ合成物が生成される反応容器と、を備え、前記反応容器は、前記溶液を当該反応容器の下から導入可能とする下ポートを有している。
　この合成装置によれば、反応容器の下から溶液を導入する構成となるため、反応容器内において溶液が広がりつつ上方に流れて溜められ、溶液に含まれる材料を従来よりも分散させ易くなる。このため、合成物の生成のための処理の効率化及び均質化が図れ、これにより、溶液の無駄な消費が抑えられ、溶液の利用効率を改善することが可能となる。
　また、前記反応容器は、当該反応容器の上部に設けられ前記下ポートを通じて当該反応容器内に溶液が供給されると当該反応容器内のガスを外部へ排出可能とする上ポートを更に有しているのが好ましい。この場合、反応容器に供給された溶液はガスを押しのけつつ導入され、溶液は反応容器全体に広がり、より一層、合成物の生成のための処理の効率化及び均質化が図れる。
　また、前記上ポートは、反応容器の上部に設けられており、前記ガスを排出させる他に、更に、前記下ポートから導入した溶液を排出可能とさせる。これにより、下ポートから導入した溶液を下から上に向かって反応容器を通過させ、上ポートから排出させることで、反応容器内全体を溶液で満たすことができ、合成物の生成のための処理を更に効率よく行わせることが可能となる。
　また、前記反応容器は、当該反応容器の上部に設けられガスを当該上部から導入可能とするガス用ポートと、当該反応容器の下部に設けられ当該反応容器内の溶液を当該下部から排出可能とする排液用ポートと、を更に有しているのが好ましい。この構成によれば、例えば反応容器に送る溶液の種類を切り替えるために、ガスを反応容器に上部（ガス用ポート）から導入し、溶液の排出を下部（排液用ポート）から行うことができる。これにより、溶液の排出が促進され、また、溶液の残留が抑制され、溶液を切り替える作業の効率が良い。
　また、この場合において、溶液を導入する前記下ポートは、前記排液用ポートと兼用されているのが好ましい。前記のとおり、反応容器の上部のガス用ポートから導入したガスによって、反応容器の溶液を、下ポート（排液用ポート）を通じて排出することから、反応容器のみならず、下ポート及びこの下ポートと繋がる流路においても、溶液が残留し難くなり、これら下ポート及び流路もクリーンな状態となる。このため、別の溶液が下ポートを通じて反応容器に供給される場合に、先の溶液が混ざるのを防ぐことができる。よって、下ポートを排液用ポートと兼用するのが好ましい。また、反応容器の下部に下ポートを一つ設ければ（つまり、前記のように兼用することで）、合成物生成のための溶液の導入、及び溶液の切り替えのための溶液の排出を、反応容器の下部側において行うことが可能となり、反応容器の構成が簡素化される。
　また、反応容器の下から溶液を導入可能とする前記下ポートと、前記排液用ポートとが兼用される場合において、前記排液用ポートに連結され前記反応容器の溶液を排液として排出する流路の途中において、前記反応容器側へ新たな溶液を供給するための一次側流路が、上から接続されているのが好ましい。この構成によれば、下ポートと排液用ポートとが兼用されていても、反応容器から排出された溶液が、反応容器側へ新たな溶液を供給する一次側流路へ流れ難くなり、溶液の切り替えにおいて、純度の高い溶液を、一次側流路を通じて反応容器に供給することが可能となる。
　また、前記反応容器は、当該反応容器の上部に設けられ前記下ポートから導入した溶液を当該上部から排出可能とする上ポートを更に有し、前記上ポートは前記ガス用ポートと兼用されているのが好ましい。この場合、反応容器に下ポートから導入した溶液を下から上に向かってこの反応容器内を通過させ、上ポートから排出させることができ、反応容器内全体を溶液で満たすことができ、合成のための処理を効率よく行わせることが可能となる。そして、反応容器の上部に上ポートを一つ設ければ（つまり、前記のように兼用することで）、下ポートから導入した溶液の反応容器内の通過、及び溶液の切り替えのためのガスの導入を行うことが可能となり、反応容器の構成が簡素化される。
　また、上ポートとガス用ポートとが兼用されている場合において、前記上ポートに連結され前記反応容器の溶液を排液として排出する流路に対して、前記ガスを供給するための流路が、上から接続されているのが好ましい。この構成によれば、ガス以外の流体（つまり、反応容器の上ポートから排出された排液）が、ガスを供給するための流路を流れ難くなり、ガス源側において不具合が生じるのを防ぐことが可能となる。
　本発明によれば、反応容器内において溶液が広がりつつ上方に流れて溜められ、溶液に含まれる材料が従来よりも分散され易くなり、合成物の生成のための処理の効率化及び均質化が図れ、この結果、溶液の無駄な消費が抑えられ、溶液の利用効率を改善することが可能となる。
本発明の合成装置の一例を示す構成図である。 反応容器、及びこの反応容器に繋がる流路の構成を示す説明図である。 反応容器、及びこの反応容器に繋がる流路の構成を示す説明図である。 反応容器に繋がる流路構成の変形例を示す説明図である。 反応容器に繋がる流路構成の変形例を示す説明図である。 従来の合成装置を簡略化して示す説明図である。
　図１は、本発明の合成装置の一例を示す構成図である。本発明の合成装置は、タンパク質、ペプチド、核酸等を化学合成するための装置であり、図１に示す合成装置３の場合、反応容器９に複数種類の溶液（試薬）を順に供給し、この反応容器９内において化学合成を進める。核酸を合成する場合、反応容器９内にビーズを多数設け、この反応容器９に溶液を順次供給しながら、脱トリチル化、カップリング、酸化、及びキャッピングの処理を繰り返し行い、ビーズから例えば塩基のような分子材料を次々と結合させる。用いられる溶液は数十種類（例えば２０種類）とされ、これら溶液を選択的に反応容器９へ送り、溶液に含まれる分子材料により合成物（核酸）が生成される。
　本実施形態では、用いられる溶液（試薬）は２０種類である。なお、この数は化学合成する生成物に応じて変更される。溶液の種類と同数（２０個）の収容容器（試薬瓶）２－１、２－２、２－３・・・を設ける領域を合成装置３は備えており、収容容器２－１、２－２、２－３・・・それぞれに各溶液が溜められている。なお、図１では、三つの収容容器２－１、２－２、２－３のみを示しており、その他の収容容器については図示省略している。以下において、収容容器に付する符号を単に「２」とすることもある。各収容容器２は、密閉容器であるが、導入管５及び導出管６が繋がっている。
　合成装置３は、加圧ガスを溜めているタンク４、前記導入管５、前記導出管６、中間容器７、配管により構成されている中間流路８（以下、中間配管８という）、反応容器９、反応容器９に繋がる下流側流路４０、及び制御装置１６を備えている。タンク４には大気よりも高圧のガスが充填されており、本実施形態では、不活性ガスとしてアルゴンガスが充填されている。不活性ガスの代わりに無菌化されたガス（エア）であってもよい。複数の収容容器２と同数（本実施形態では２０本）の導入管５は、共通する配管により構成されている上流側流路１０（以下、上流側配管１０という）から分岐した配管であり、この上流側配管１０にはレギュレータ（電空レギュレータ）１１及びバルブ１２が設けられている。上流側配管１０は、タンク４と接続されており、加圧ガスを各収容容器２に供給することができ、また、レギュレータ１１により各収容容器２の内圧が調整される。加圧ガスにより各収容容器２の内圧が高まり、収容容器２の溶液は導出管６から圧送される。つまり、各収容容器２と中間容器７との差圧で各収容容器２の溶液が導出管６を通じて中間容器７へ圧送される。以上より、本実施形態では、収容容器２の溶液を送る送液手段２４は圧送方式のものであり、この送液手段２４には、タンク４、上流側配管１０、レギュレータ１１、バルブ１２、及び導入管５が含まれる。
　導出管６それぞれにはバルブ１４が設けられている。本実施形態のバルブ１４はピンチバルブである。導出管６は、少なくとも一部が弾性変形可能な配管（チューブ）によって構成されており、ピンチバルブ１４は、この導出管６（前記一部）を潰すことにより、導出管６において収容容器２からの溶液の流れを停止させる機能を有すると共に、流れる溶液の流量を調整する機能を有する。開状態とするピンチバルブ１４を選択することで、複数の収容容器２の溶液の中から所定の溶液を選択的に、導出管６を通じて中間容器７へ送る（圧送する）ことができる。開状態とするピンチバルブ１４の選択は制御装置１６によって行われる。つまり、制御装置１６が、その内部メモリに記憶されているプログラムに従って、開状態とするための信号を所定のピンチバルブ１４に送信し、他のピンチバルブ１４は閉状態を維持させる。なお、導出管６に設けられるバルブは、ピンチバルブ１４以外であってもよい。
　中間容器７は、各溶液を溜めることができる有底筒状の容器であり、本実施形態では、中間容器７の上部の入口領域（開口部）に複数の導出管６が集約して設けられている。このため、選択的に導出管６を通じて送られた溶液が中間容器７に導入され、この中間容器７に溜められる。中間容器７は収容容器２の数よりも少なくされており、本実施形態では、中間容器７が一つのみ設けられている。つまり、複数種類の溶液のために中間容器７は共用されている。
　合成装置３は、更に、計量機構１５を備えており、中間容器７を計量容器として機能させ、計量機構１５は中間容器７に溜められる溶液を計量する。計量機構１５は、センサ２６を有しており、センサ２６は、中間容器７における重量を測定する。具体的構成を説明すると、センサ２６は重量センサであり、本実施形態ではひずみ式のロードセルにより構成されている。この計量機構１５によれば、中間容器７に溜められる溶液の重量を測定することで、中間容器７において溶液を精度よく計測することができる。なお、センサ２６は他の形式であってもよく、重量センサ２６の代わりに、中間容器７に溜められる溶液の液面レベルを検知するセンサであってもよい。計量機構１５（センサ２６）による計量結果は、制御装置１６に送信され、制御装置１６は、計量結果に基づいてピンチバルブ１４の開閉動作制御を行い、規定量の溶液を中間容器７において取得する。そして、この規定量の溶液を、中間配管８等を通じて反応容器９へ送る。中間配管８には、バルブ２１が設けられており、計量を行う際、バルブ２１は閉状態にある。
　中間容器７から反応容器９への溶液の供給方式は圧送であり、本実施形態では、タンク４の加圧ガスを用いる。この圧送の際、バルブ２１は開状態となる。この圧送のために、合成装置３は、中間容器７を収容する密閉容器２９を備えている。密閉容器２９とタンク４との間には加圧ガス用の配管１７が設けられており、この配管１７には、第二のレギュレータ（電空レギュレータ）１８が設けられている。中間容器７は、密閉容器２９内で開口しており、バルブ３２が開状態で、密閉容器２９内の加圧ガスの圧力（内圧）が中間容器７に溜められている溶液に作用し、密閉容器２９（中間容器７）と反応容器９との差圧で中間容器７の溶液が中間配管８等を通じて反応容器９へ圧送される。また、レギュレータ１８により、反応容器９への溶液の送液速度を調整することができる。
　以上より、図１に示す形態では、複数の収容容器２の内の少なくとも一つから溶液が選択的に中間容器７へ送られ、この中間容器７で計量が行われると、反応容器９へ送られる。このような反応容器９への溶液の供給が、溶液の種類を変更しながら繰り返し行われ、複数種類の溶液が反応容器９に順に供給され、この反応容器９内に設けられている反応空間４４において化学合成が進められる。本実施形態では、反応容器９（反応空間４４）には、多数のビーズが設けられており、ビーズから塩基を次々と結合させ、核酸が合成される。
　反応容器９において、中間配管８とその下流側で繋がる流入側の流路（一次側流路５１及び第一共通流路４７）を通じて、溶液が供給されると、この溶液は反応容器９を通過し、排出側の流路（第二共通流路４８、二次側流路５２、及びドレイン流路４９）を通じて排出される。
　前記の各種バルブ（ピンチバルブ１４、バルブ１２，２１，３２）の動作制御は、制御装置１６によって行われる。また、レギュレータ１１，１８の動作制御も制御装置１６によって行われる。バルブ１２，２１，３２もピンチバルブを採用することができる。
　以上のように、合成装置３は、溶液が収容されている収容容器２から延びて設けられている導入管５と、収容容器２の溶液を、導入管５、中間配管８及び前記流入側の流路（一次側流路５１及び第一共通流路４７）を通じて送る送液手段２４と、収容容器２から送られた溶液が入れられ合成物が生成される反応容器９とを備えている。特に図１に示す合成装置３は、複数種類の溶液を選択的に反応容器９に送って、この反応容器９において、各溶液に含まれる材料を用いて化学合成をする。このために、複数種類の溶液が収容されている複数の収容容器２それぞれから、複数の導出管６が延びて設けられており、送液手段２４によって各収容容器２の溶液が導出管６を通じて中間容器７へ送られ、更に反応容器９へ送られる構成となっている。そして、本実施形態では、複数の前記配管（導出管６）を含む全体流路２５の途中であって、各収容容器２から反応容器９までの間に、計量機構１５が設けられており、この計量機構１５によって、反応容器９に送る溶液が計量される。反応容器９では、複数の収容容器２から選択的に送られた規定量の溶液が入れられ、各溶液に含まれる材料により合成物が生成される。なお、前記全体流路２５には、収容容器２よりも下流側（反応容器９側）の流路が含まれ、導出管６の他に、中間配管８、及び反応容器９に繋がる下流側流路４０が含まれる。全体流路２５に含まれる配管（流路）や各機器は、溶液の溶剤（溶媒）に耐える性質（耐溶剤性）を有している。
〔反応容器９及びその周囲の流路について〕
　図２は、反応容器９、及びこの反応容器９に繋がる下流側流路４０の構成を示す説明図である。反応容器９は、筒状である反応空間４４を有する本体部４３と、この本体部４３の上下に取り付けられている蓋部材４１，４２とを有している。筒状である反応空間４４の中心線が鉛直方向に向けられており、反応容器９は水平方向の幅寸法よりも鉛直方向に長い縦長形状を有している。なお、反応容器９内において反応空間４４は複数設けられていてもよい。反応空間４４に多数のビーズが設けられ、溶液が順次供給されることで、ビーズから例えば塩基のような分子材料を次々と結合させる。反応容器９は、下部９ｂ（下の蓋部材４２）に設けられている下ポート４５と、上部９ａ（上の蓋部材４１）に設けられている上ポート４６とを有している。反応容器９において、後に説明するが、これら下ポート４５及び上ポート４６を通じて溶液やガスの出し入れが行われる。
　このような反応容器９に繋がる下流側流路４０には、一次側流路５１、二次側流路５２、第一共通流路４７、第二共通流路４８、ドレイン流路４９、及びガス流路５０が含まれる。本実施形態では、これら各流路は配管（チューブ）により構成されている。この下流側流路４０は、更に、第一合流部５３、第二合流部５４、及び第三合流部５５を備えている。これら合流部５３，５４，５５は例えばＴ字管により構成されている。
　一次側流路５１は、図１に示す中間配管８と連続している。本実施形態のガス流路５０は、図１に示すタンク４と接続されている。ガス流路５０の上流側に設けられているバルブ３１（図１参照）が開状態になると、タンク４のガスがガス流路５０を流れる。なお、図示しないが、ガス流路５０は、タンク４とは別のガス源と接続されており、このガス源からガスが供給される構成であってもよい。ドレイン流路４９は、処理済みの溶液等を排出するための流路であり、合成装置３が有する排液タンク６０と繋がっている。
　反応容器９の下ポート４５に第一共通流路４７が接続されており、上ポート４６に第二共通流路４８が接続されている。第一合流部５３には、第一共通流路４７、一次側流路５１、及びドレイン流路４９が接続されている。第二合流部５４には、第二共通流路４８、二次側流路５２、及びガス流路５０が接続されている。第三合流部５５は、ドレイン流路４９の途中に設けられており、二次側流路５２と接続されている。一次側流路５１、二次側流路５２、第一共通流路４７、第二共通流路４８、ドレイン流路４９、及びガス流路５０には、バルブ５１ａ，５２ａ，４７ａ，４８ａ，４９ａ，５０ａが接続されている。これらバルブ５１ａ，５２ａ，４７ａ，４８ａ，４９ａ，５０ａそれぞれの動作制御は、制御装置１６（図１参照）によって行われる。つまり、制御装置１６が、その内部メモリに記憶されているプログラムに従って、開状態とするための信号又は閉状態とするための信号をバルブ５１ａ，５２ａ，４７ａ，４８ａ，４９ａ，５０ａに送信する。バルブ５１ａ，５２ａ，４７ａ，４８ａ，４９ａ，５０ａについてもピンチバルブを採用することができる。
〔反応容器９への溶液の供給処理について〕
　以上のように構成された反応容器９に対して溶液を供給する処理について説明する。ここでは、図１に示す収容容器２－１の溶液（以下、「第一の溶液」と言う）を反応容器９へ供給した後、別の収容容器２－２の溶液（以下、「第二の溶液」という）を反応容器９へ供給するまでの具体例を説明する。
　図２において、第一の溶液を供給する前に、反応容器９内の反応空間４４に、ガスＧが予め溜められている。このガスＧは、アルゴンガス等の不活性ガス、又は、無菌化されたガス（エア）である。本実施形態では、タンク４から供給されたガスＧである。
　図１において、送液手段２４によって、収容容器２－１の第一溶液を中間容器７へ供給した後、中間容器７の第一溶液を、送液手段２４によって反応容器９へ供給する。中間容器７から第一溶液を反応容器９側へ送る際、中間容器７の下流側のバルブ２１は開状態にある。図２に示すように、ガス流路５０のバルブ５０ａ及びドレイン流路４９のバルブ４９ａは閉じられており、その他については開状態にある。これにより、第一溶液は、一次側流路５１から第一共通流路４７を流れ、下ポート４５を通じて反応容器９内（反応空間４４）に供給される。下ポート４５は、反応容器９の下部９ｂに設けられていることから、反応容器９には第一溶液が下から上に向かって供給される。反応容器９にはガスＧが溜められていたことから、第一溶液が反応容器９に供給されるとガスＧは上ポート４６から排出される。第一溶液によって反応容器９が充満状態になっても、第一溶液の供給は継続されており、上ポート４６からガスＧに続いて第一溶液が排出される。上ポート４６から排出されたガスＧ及び第一溶液は、第二共通流路４８及び二次側流路５２を通じて、ドレイン流路４９へと流れ、排液タンク６０へと排出される。
　このように、反応容器９は、その下部９ｂに設けられている下ポート４５を有しており、この下ポート４５は、第一溶液を反応容器９の下から導入可能としている。本実施形態では、第一溶液を鉛直方向下側から反応容器９内に向かって導入している。このように、第一溶液を反応容器９の下から導入することで、反応容器９内において第一溶液が広がりつつ上方に流れて溜められる。このため、第一溶液に含まれる材料を反応容器９内において広く分散させ、合成物の生成のための処理の効率化及び均質化が図れる。
　更に本実施形態では、第一溶液の供給前に、反応容器９の反応空間４４には、予めガスＧが溜められている。そして、反応容器９は、その上部９ａに設けられている上ポート４６を有しており、この下ポート４５を通じて反応空間４４に第一溶液が供給されると、反応空間４４のガスＧは上ポート４６から反応容器９の外部へ排出される。このため、反応容器９に供給された第一溶液はガスＧを押しのけつつ導入され、第一溶液は反応容器９全体に広がり、より一層、合成物の生成のための処理の効率化及び均質化が図れる。また、上ポート４６からは、ガスＧを排出する他に、更に、下ポート４５から導入した第一溶液を排出する。これにより、下ポート４５から導入した第一溶液を、下から上に向かって反応容器９を通過させ、更に、上ポート４６から排出させることで、反応容器９内全体を第一溶液で満たすことができ、合成物の生成のための処理を更に効率よく行わせることが可能となる。
　以上より、反応容器９において、第一溶液による処理が行われる。
　反応容器９への第一溶液の供給開始から所定時間経過して、第一溶液による処理を終えると、反応容器９から第一溶液を排出する処理が行われる。このために、図３に示すように、二次側流路５２のバルブ５２ａ及び一次側流路５１のバルブ５１ａが閉じられ、その他については開状態にある。ガス流路５０が繋がるガス源（タンク４）から、ガスが、ガス流路５０及び第二共通流路４８を経て、ガス用ポート６６を通じて反応容器９へ供給される。本実施形態では、上ポート４６がガス用ポート６６と兼用されており、ガスが上ポート４６を通じて反応容器９へ供給される。このガスの供給により、第二共通流路４８、上ポート４６（ガス用ポート６６）、及び反応容器９の第一溶液は、排液用ポート６５を通じて、反応容器９から排出され、第一共通流路４７及びドレイン流路４９を流れて、排液タンク６０へと送られる。本実施形態では、下ポート４５が排液用ポート６５と兼用されており、第一溶液は、下ポート４５を通じて外部へ排出される。ガス源（タンク４）からのガスの供給は、第二共通流路４８、反応容器９、及び第一共通流路４７が、空となるまで、つまり、ガスによって満たされるまで行われる。これにより、第二共通流路４８、反応容器９、及び第一共通流路４７には第一溶液がほぼ残留しないで、クリーンな状態となり、後に供給される第二溶液に第一溶液が混ざるのを防ぐことができる。
　第一溶液の排出が完了すると、第二溶液を反応容器９へ供給するための動作に切り替わる。図１に示す中間容器７には第二溶液が供給されており、送液手段２４によって、この中間容器７から第二溶液を反応容器９側へ送る。この際、図２に示すように、ガス流路５０のバルブ５０ａ及びドレイン流路４９のバルブ４９ａは閉じられており、その他については開状態にある。これにより、第二溶液は、一次側流路５１から第一共通流路４７を流れ、下ポート４５を通じて反応容器９内（反応空間４４）に供給される。下ポート４５は、反応容器９の下部に設けられていることから、反応容器９には第二溶液が下から上に向かって供給される。反応容器９にはガスＧが溜められている（残存している）ことから、第二溶液が反応容器９に供給されるとガスＧは上ポート４６から排出される。第二溶液によって反応容器９が充満状態になっても、第二溶液の供給は継続されており、上ポート４６からガスＧに続いて第二溶液が排出される。上ポート４６から排出されたガスＧ及び第二溶液は、第二共通流路４８及び二次側流路５２を通じて、ドレイン流路４９へと流れ、排液タンク６０へと排出される。
　このように、下ポート４５から第二溶液が反応容器９に供給されることで、この反応容器９内において第二溶液が広がりつつ上方に流れて溜められる。このため、第二溶液に含まれる材料を反応容器９内において広く分散させる、第二溶液による処理の効率化が図れる。また、第一溶液の場合と同様に、反応容器９に供給された第二溶液はガスを押しのけつつ導入され、第二溶液は反応容器９全体に広がりやすい。また、上ポート４６からは、ガスＧを排出する他に、更に、下ポート４５から導入した第二溶液を排出する。これにより、下ポート４５から導入した第二溶液を下から上に向かって反応容器９を通過させ、更に、上ポート４６から排出させることで、反応容器９内全体を第二溶液で満たすことができ、第二溶液による処理が効率よく行われる。
　以上より、反応容器９において、第二溶液による処理が行われる。
　反応容器９への第二溶液の供給開始から所定時間経過して、第二溶液による処理を終えると、反応容器９から第二溶液を排出する処理が行われる。このために、図３に示すように、二次側流路５２のバルブ５２ａ及び一次側流路５１のバルブ５１ａが閉じられ、その他については開状態にある。ガス流路５０が繋がるガス源（タンク４）から、ガスが、ガス流路５０及び第二共通流路４８を経て、上ポート４６（ガス用ポート６６）を通じて反応容器９へ供給される。これにより、第二共通流路４８、上ポート４６、及び反応容器９の第二溶液は、下ポート４５（排液用ポート６５）を通じて、反応容器９から排出され、第一共通流路４７及びドレイン流路４９を流れて、排液タンク６０へと送られる。ガス源（タンク４）からのガスの供給は、第二共通流路４８、反応容器９、及び第一共通流路４７が、空となるまで、つまり、ガスによって満たされるまで行われる。これにより、第二共通流路４８、反応容器９、及び第一共通流路４７には第二溶液がほぼ残留しないで、クリーンな状態となり、後に供給される溶液に第二溶液が混ざるのを防ぐことができる。
　第二溶液の排出が完了すると、次の溶液を反応容器９へ供給するための動作に切り替わる。この動作は、図２により説明した処理、及び、図３により説明した処理と同じであり、以下、図２により説明した処理と図３により説明した処理とが繰り返し行われる。
　図３により説明したように、本実施形態の反応容器９は、上部９ａからガスを導入可能とするガス用ポート６６と、反応容器９内の第一溶液（第二溶液）を下部９ｂから排出可能とする排液用ポート６５とを有しているが、上ポート４６がガス用ポート６６と兼用されており、下ポート４５が排液用ポート６５と兼用されている。
　下ポート４５が排液用ポート６５と兼用されていることにより、ガス用ポート６６（上ポート４６）から導入したガスによって、反応容器９の第一溶液（第二溶液）を、下ポート４５を通じて排出することから、反応容器９のみならず、下ポート４５及びこの下ポート４５と繋がる第一共通流路４７においても、第一溶液（第二溶液）が残留し難くなり、これら下ポート４５及び第一共通流路４７もクリーンな状態となる。このため、例えば、一次側流路５１から第二溶液が、第一共通流路４７及び下ポート４５を通じて、反応容器９に供給される場合に、先に供給されていた第一溶液が、新たに供給される第二溶液に混ざるのを防ぐことができる。よって、本実施形態のように、下ポート４５を排液用ポート６５と兼用する構成が好ましい。
　また、前記のとおり、下ポート４５から反応容器９に導入した第一溶液（第二溶液）は、反応に用いられると、上ポート４６から排出され第二共通流路４８を通過し排液タンク６０側へと排出される。そして、反応容器９内に残る第一溶液（第二溶液）を排出するために、ガス用ポート６６（上ポート４６）からガスを導入する。本実施形態では、上ポート４６がガス用ポート６６と兼用されていることにより、ガス用ポート６６（上ポート４６）を通じて導入する前記ガスは、その前に第二共通流路４８を通過している。このため、反応容器９のみならず、第二共通流路４８及び上ポート４６においても、反応に用いられた第一溶液（第二溶液）が残留し難くなり、これら第二共通流路４８及び上ポート４６もクリーンな状態となる。よって、本実施形態のように、上ポート４６をガス用ポート６６と兼用する構成が好ましい。
　また、反応容器９の下部９ｂに下ポート４５を一つ設ければ、合成物生成のための第一溶液（第二溶液）の導入及び溶液の切り替えのための溶液の排出の双方を、反応容器９の下部９ｂ側において、それぞれ所定のタイミングで行うことが可能となり、下部９ｂ側においてポートを二つ設ける必要がなく、反応容器９の構成が簡素化される。また、反応容器９の上部９ａに上ポート４６を一つ設ければ、第一溶液（第二溶液）の排出及び溶液の切り替えのためのガスの導入の双方を、反応容器９の上部９ａ側において、それぞれ所定のタイミングで行うことが可能となり、上部９ａ側においてポートを二つ設ける必要がなく、反応容器９の構成が簡素化される。
　また、本実施形態の合成装置３では、反応容器９に供給する溶液の切り替え（第一溶液から第二溶液への切り替え）において、次に説明するように、純度の高い溶液を反応容器９に供給することが可能となる。
　すなわち、図２において、既に説明したように、一次側流路５１は反応容器９側へ新たな第二溶液を供給するための流路であり、この一次側流路５１を構成する配管は、第一合流部５３に上から接続されている。つまり、一次側流路５１を構成する配管は、第一合流部５３よりも高い位置から、この第一合流部５３に接続されている。また、前記のとおり、排液用ポート６５として機能する下ポート４５に連結されている第一共通流路４７、及びドレイン流路４９が、この第一合流部５３に接続されており、図３により説明したように、これら第一共通流路４７及びドレイン流路４９には、反応容器９内において処理が済んだ第一溶液が排液となって流れる。このように、反応容器９の第一溶液を排液として排出する流路（第一共通流路４７及びドレイン流路４９）の途中において、本実施形態では、反応容器９側へ新たに第二溶液を供給することとなる一次側流路５１が、上から接続されている。この構成によれば、本実施形態のように、下ポート４５と排液用ポート６５とが兼用されていることで、後に第二溶液が流れる第一共通流路４７を、既に使用された第一溶液（排液）が流れるが、このような第一溶液（排液）が、新たな第二溶液を供給するための一次側流路５１側（つまり、バルブ５１ａと第一合流部５３との間の流路部５１ｂ）へ流れ難くなり（逆流し難くなり）、また、この流路部５１ｂに第一溶液（排液）が滞留しないため、第一溶液から第二溶液への切り替えにおいて、純度の高い第二溶液を、一次側流路５１を通じて反応容器９に供給することが可能となる。
　また、本実施形態の合成装置３では、図３において、既に説明したように、ガス流路５０は、反応容器９へガスを供給するための流路であり、図１に示すように、ガス流路５０の上流側、つまり、ガス源（タンク４）側にレギュレータ１８が接続されている。そして、このガス流路５０を構成する配管は、第二合流部５４に上から接続されている。つまり、ガス流路５０を構成する配管は、第二合流部５４よりも高い位置から、この第二合流部５４に接続されている。また、この第二合流部５４には、上ポート４６に連結されており反応容器９の溶液（第一溶液、第二溶液）を排液として排出する第二共通流路４８及び二次側流路５２が接続されており、これら第二共通流路４８及び二次側流路５２には、反応容器９を通過した溶液（第一溶液、第二溶液）が流れる。そこで、このような上ポート４６に連結されており反応容器９の溶液を排液として排出する流路（第二共通流路４８及び二次側流路５２）に対して、本実施形態では、ガス流路５０が、上から接続されている。この構成により、ガス以外の流体（つまり、反応容器９の上ポート４６から排出された排液（第一溶液、第二溶液））が、ガス流路５０を流れ難くなり、ガス源側の前記レギュレータ１８にまで前記排液が流れてしまって、レギュレータ１８において不具合が生じるのを防ぐことが可能となる。
〔反応容器９に繋がる流路構成の変形例（その１）〕
　図２に示す形態では、反応容器９を通過して排液となる溶液が流れる二次側流路５２が、第三合流部５５を介して、ドレイン流路４９に接続されている場合について説明したが、図４に示すように、二次側流路５２は、ドレイン流路４９に接続されないで、ドレイン流路４９に接続する排液タンク６０に直接、又は他の排液タンク６０′に接続されていてもよい。図４に示す形態においても、図２及び図３に示す形態と同様に、反応容器９は、ガス用ポート６６と排液用ポート６５と有しているが、下ポート４５が排液用ポート６５として用いられ、上ポート４６がガス用ポート６６として用いられる。そして、排液用ポート６５（下ポート４５）に連結され反応容器９の溶液を排液として排出する流路（第一共通流路４７及びドレイン流路４９）の途中において、反応容器９側へ新たな溶液を供給するための一次側流路５１が、上から接続されている。また、上ポート４６に連結され反応容器９の溶液を排液として排出する流路（第二共通流路４８及び二次側流路５２）に対して、ガス流路５０が、上から接続されている。
〔反応容器９に繋がる流路構成の変形例（その２）〕
　図５は、図４に示す形態の変形例を示している。図５に示す形態においても、前記各形態と同様に、反応容器９は、ガス用ポート６６と排液用ポート６５と有しているが、下ポート４５が排液用ポート６５として用いられ、上ポート４６がガス用ポート６６として用いられる。そして、排液用ポート６５（下ポート４５）に連結され反応容器９の溶液を排液として排出する流路（第一共通流路４７及びドレイン流路４９）の途中（途中合流部５６）から延びる延長流路５７に対して、反応容器９側へ新たな溶液を供給するための一次側流路５１が、上から接続されている。また、上ポート４６に連結され反応容器９の溶液を排液として排出する流路（第二共通流路４８及び二次側流路５２）に対して、ガス流路５０が、上から接続されている。
　これら図４及び図５に示す各形態においても、溶液の切り替えの際に、純度の高い溶液を、一次側流路５１を通じて反応容器９に供給することが可能となり、また、ガス源側（図１に示すレギュレータ１８）において不具合が生じるのを防ぐことが可能となる。また、図４及び図５に示す各形態においても、溶液の供給及び排出のためのバルブ開閉動作は、図２及び図３に示す形態と同じであり、ここではその説明を省略する。
〔合成装置３について〕
　以上のような構成を備えている各形態の合成装置３によれば、溶液に含まれる材料を反応容器９内において広く分散させ、合成物の生成のための処理の効率化及び均質化が図れる。この結果、溶液の無駄な消費が抑えられ、溶液の利用効率を改善することが可能となる。
〔その他の構成〕
　図１に示す合成装置３では、溶液を送る手段が圧送方式であり、タンク４に充填されているガスを用いて、上流側の容器と下流側の容器との圧力差により送液が行われる構成である。このため、全体流路２５におけるコンタミネーション、異物の詰まりによる故障の点で、送液手段にポンプ（電動ポンプや油圧ポンプ）が含まれる場合よりも有利である。つまり、ポンプが用いられる場合、ポンプの可動部が流路中に露出することから、この可動部が有する摺動部材等の剥離や摩耗粉の発生により、コンタミネーション及び異物の詰まりの点で不利である。また、溶液に含まれている溶剤が硬化（結晶化）すると、ポンプの故障の原因となる。更に、合成装置３では、定期的にまたは所定のタイミングで（所定の頻度で）溶液が接する配管や機器等の接液部を交換する必要がある。前記のとおり、本実施形態では、各バルブにピンチバルブが採用されており、ピンチバルブは、駆動部が溶液と接することがないため、交換対象とはならない。つまり、ピンチバルブによって挟まれるチューブのみを交換すればよいことから、ディスポーザブルの点で有利である。
　以上のとおり開示した実施形態はすべての点で例示であって制限的なものではない。つまり、本発明の合成装置は、図示する形態に限らず本発明の範囲内において他の形態のものであってもよい。
　前記実施形態では、下ポート４５が排液用ポート６５と兼用されている場合について説明したが、下ポート４５と排液用ポート６５とが別々でありそれぞれが独立して設けられていてもよい。また、上ポート４６がガス用ポート６６と兼用されている場合について説明したが、上ポート４６とガス用ポート６６とが別々でありそれぞれが独立して設けられていてもよい。
　各収容容器２の溶液を、中間容器７を介して反応容器９へ供給する場合について説明したが、中間容器７を省略してもよく、各収容容器２から反応容器９へ直接的に溶液を供給するように構成してもよい。
　溶液を送る手段を全て圧送としたが、一部又は全部において、その他の動力によるものであってもよい。
　前記実施形態では、各バルブをピンチバルブとする場合について説明したが、他の形式のバルブであってもよい。
　２：収容容器　　　　　　３：合成装置　　　　　　６：導出管（配管）
　９：反応容器　　　　　　２４：送液手段　　　　　
　４５：下ポート　　　　　４６：上ポート　　　　　４７：第一共通流路
　４８：第二共通流路　　　４９：ドレイン流路　　　５０：ガス流路
　５１：一次側流路　　　　５２：二次側流路　　　　６５：排液用ポート
　６６：ガス用ポート　　　Ｇ：ガス

Claims (7)

  1. 　溶液が収容されている収容容器から延びて設けられている配管と、前記収容容器の溶液を前記配管を通じて送る送液手段と、前記収容容器から送られた溶液が入れられ合成物が生成される反応容器と、を備え、
    　前記反応容器は、前記溶液を当該反応容器の下から導入可能とする下ポートを有している、合成装置。
  2. 　前記反応容器は、当該反応容器の上部に設けられ前記下ポートを通じて当該反応容器内に溶液が供給されると当該反応容器内のガスを外部へ排出可能とする上ポートを更に有している、請求項１に記載の合成装置。
  3. 　前記反応容器は、当該反応容器の上部に設けられガスを当該上部から導入可能とするガス用ポートと、当該反応容器の下部に設けられ当該反応容器内の溶液を当該下部から排出可能とする排液用ポートと、を更に有している、請求項１又は２に記載の合成装置。
  4. 　溶液を導入する前記下ポートは、前記排液用ポートと兼用されている、請求項３に記載の合成装置。
  5. 　前記排液用ポートに連結され前記反応容器の溶液を排液として排出する流路の途中において、前記反応容器側へ新たな溶液を供給するための一次側流路が、上から接続されている、請求項４に記載の合成装置。
  6. 　前記反応容器は、当該反応容器の上部に設けられ前記下ポートから導入した溶液を当該上部から排出可能とする上ポートを更に有し、
    　前記上ポートは前記ガス用ポートと兼用されている、請求項３～５のいずれか一項に記載の合成装置。
  7. 　前記上ポートに連結され前記反応容器の溶液を排液として排出する流路に対して、前記ガスを供給するための流路が、上から接続されている請求項６に記載の合成装置。
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