WO2023188863A1 - 薬液合成方法及び薬液合成装置 - Google Patents
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- B01J8/24—Chemical or physical processes in general, conducted in the presence of fluids and solid particles; Apparatus for such processes with fluidised particles according to "fluidised-bed" technique
Definitions
- the present invention relates to a chemical solution synthesis device that synthesizes a chemical solution that is delivered without coming into contact with the atmosphere, and particularly relates to a drug solution synthesis device that can suppress a decrease in synthesis efficiency.
- chemical synthesis is performed by supplying a plurality of chemical solutions (reagents) to a reaction container.
- a chemical solution for example, when synthesizing nucleic acids, a large number of carriers (porous beads) are provided in a reaction container, and while a chemical solution is sequentially supplied to the reaction container, detritylation, coupling, oxidation, capping, etc. The process is repeated to attach bases to the beads one after another.
- a general chemical liquid synthesis apparatus includes a reaction container section 100 that accommodates a carrier 110 (indicated by a triangle in FIG. 6) and is supplied with a chemical solution; It includes a chemical liquid storage section such as a chemical liquid tank 101 that stores a chemical liquid, and a drain liquid tank 102 that stores a waste liquid discharged from the reaction container section 100. Each of them is connected by a pipe 103, and the chemical liquid is pumped by pressure from a pressure supply source 107, so that the chemical liquid and the carrier 110 can be subjected to a synthetic reaction without the chemical liquid coming into contact with the atmosphere.
- the reaction container section 100 has a chemical solution supply section 106 to which a chemical solution is supplied to a vertically lower end, and a chemical solution discharge section 105 to which a chemical solution is discharged to a vertically upper end.
- a chemical solution supply section 106 to which a chemical solution is supplied to a vertically lower end
- a chemical solution discharge section 105 to which a chemical solution is discharged to a vertically upper end.
- the above-mentioned chemical liquid synthesis apparatus had a problem in that the synthesis reaction could not be carried out satisfactorily. That is, when gas is supplied to the reaction container part 100, bubbles 111 (shown as circles in FIG. 6) are formed in the reaction container part 100, and as the bubbles 111 rise, the carrier in the reaction container part 100 is stirred. However, most of the carriers 110 remain suspended on the upper surface of the chemical solution due to the air bubbles 111 formed, and the carriers 110 and the carriers 110 are not sufficiently stirred in the reaction vessel section 100, resulting in a problem that it is difficult to improve the synthesis efficiency. Ta.
- the present invention has been made in view of the above problems, and aims to provide a chemical liquid synthesis method and a chemical liquid synthesis apparatus that can improve the synthesis efficiency of a carrier and a chemical liquid in a reaction container.
- the chemical liquid synthesis method of the present invention is a chemical liquid synthesis method in which a chemical liquid is sent to a reaction container part without being exposed to the atmosphere, and the chemical liquid and a carrier are reacted in the reaction container part,
- a gas supply pipe that agitates the chemical solution and the carrier by supplying gas is connected to the reaction container portion via a pore member that forms bubbles in the reaction container portion, and the aperture ratio of the pore member is or/and controlling the particle size and/or density of bubbles formed in the reaction vessel section by gas being supplied from the gas supply piping by changing the opening area and/or density. It is characterized by
- the gas supply piping is connected to the reaction container via the pore member, and the aperture ratio and/or opening area and/or density of the pore member can be changed.
- This makes it possible to control the particle size and/or density of the bubbles formed by the gas supplied into the reaction vessel.
- increasing the aperture ratio and opening area of the porous member will increase the particle size of the bubbles formed, and increasing the density of the pores of the porous member will reduce the particle size of the bubbles.
- gas supply piping may be configured to be common to the chemical liquid piping through which the chemical liquid is fed and connected to the reaction container section.
- gas can be supplied from the chemical liquid pipe for feeding the chemical liquid to form bubbles, so it is not necessary to separately provide a gas supply pipe for forming bubbles.
- the pore member may have a configuration in which the opening area or density of the pores differs in the in-plane direction.
- bubbles having multiple types of particle sizes are more likely to be formed from the porous member, so that the movement of the carrier rising with the bubbles is more random than in the case where bubbles with a fixed particle size are formed. This makes it easier to stir the carrier.
- the pore member may also be used as a filter member.
- the thickness of the porous member may be changed to control the particle size and/or density of the bubbles formed in the reaction container.
- the particle size and/or density of the bubbles formed in the reaction container section may be controlled by changing the pressure of the gas in the gas supply piping.
- the particle size obtained by passing through the pore member can be adjusted.
- the chemical liquid synthesis apparatus of the present invention is a chemical liquid synthesis apparatus in which the chemical liquid is sent to a reaction container part without coming into contact with the atmosphere, and the chemical liquid and the carrier are reacted in the reaction container part.
- a gas supply pipe is connected to the reaction container section to supply gas to agitate the chemical solution and the carrier, and the gas supply pipe and the reaction container section form bubbles in the reaction container section. It is connected via a pore member, and when the pore member is replaced, gas is supplied from the gas supply piping, thereby controlling the particle size and/or density of bubbles formed in the reaction container. It is characterized by
- FIG. 1 is a schematic piping route diagram of the chemical liquid synthesis apparatus of the present invention. It is a figure which shows the reaction container part of the said chemical
- FIG. 1 is a diagram showing a conventional chemical liquid synthesis device.
- FIG. 3 is a diagram showing a state in which gas is supplied to the reaction container section and the carrier is stirred.
- FIG. 1 is a piping route diagram showing a chemical liquid synthesis apparatus in an embodiment of the present invention. Note that in this embodiment, an example in which a chemical solution (reagent) is used as the fluid will be described, but the present invention is not limited to chemical solutions, and is also applicable to cases where liquids other than chemical solutions are chemically synthesized, mixed, etc. be able to.
- a chemical solution reagent
- FIG. 1 is a piping route diagram showing a chemical liquid synthesis apparatus in an embodiment of the present invention. Note that in this embodiment, an example in which a chemical solution (reagent) is used as the fluid will be described, but the present invention is not limited to chemical solutions, and is also applicable to cases where liquids other than chemical solutions are chemically synthesized, mixed, etc. be able to.
- the chemical solution synthesis apparatus includes a chemical solution tank 1 which is a drug solution storage section in which a drug solution is stored, a measuring section 3 that measures the drug solution, and a carrier S (porous beads; see FIG. 2). It includes a reaction container section 2 that accommodates the reaction container section 2, and a drain tank 11 that is a storage container section that stores the waste liquid discharged from the reaction container section 2, and are connected to each other by piping 4. Then, after the chemical solution supplied from the chemical solution tank 1 is measured in the measuring section 3, the chemical solution is supplied to the reaction container section 2. When the carrier S and the drug solution come into contact with each other in the reaction container section 2, they are chemically synthesized.
- a porous carrier S is housed in the reaction container 2, and while a measured amount of chemical solution is sequentially supplied to the reaction container 2, detritylation, coupling, Treatments such as oxidation and capping are repeated to bond bases to the beads one after another.
- the chemical solution after chemical synthesis is then discharged by being sent to the drain tank 11.
- the chemical solution tank 1 is for storing reagents used in chemical synthesis.
- three chemical liquid tanks 1 are illustrated, but in reality, a large number of chemical liquid tanks 1 are provided, and each chemical liquid tank 1 is connected to the measuring section 3 by a pipe 42. That is, the medicinal solution contained in each medicinal solution tank 1 is delivered to the measuring section 3 without mixing with other medicinal solutions.
- a pressure regulating means 6 is connected to the chemical liquid tank 1, and the pressure adjusting means 6 is configured to forcefully feed the chemical liquid in the chemical liquid tank 1.
- the pressure adjustment means 6 includes a gas tank 61 filled with gas and a pipe 41 that connects the gas tank 61 and the chemical tank 1.
- the gas in the gas tank 61 is supplied to the chemical tank 1 through the pipe 41. can do. That is, by supplying the gas in the gas tank 61, the pressure in the chemical tank 1 is adjusted to the pressure in the gas tank 61, and by forming a differential pressure with the pressure in the measuring section 3, the chemical solution in the chemical tank 1 is adjusted to the pressure in the measuring section 3.
- the liquid is sent to 3.
- the flow rate of the chemical liquid sent from the chemical liquid tank 1 can be adjusted.
- the pressure difference between the pressure in the chemical tank 1 and the measuring part 3 is increased, the speed of sending the chemical liquid from the chemical tank 1 increases, the amount of the chemical liquid can be increased, and the pressure in the chemical liquid tank 1 increases.
- the differential pressure between the liquid medicine tank 1 and the measuring part 3 is reduced, the liquid feeding speed of the chemical liquid fed from the chemical liquid tank 1 is reduced, and the amount of the chemical liquid can be suppressed.
- a valve 51 is provided in the piping 41 and the piping 42.
- This valve 51 selectively connects the target chemical liquid tank 1 and the measuring section 3 . That is, with the valve 51 of the chemical liquid tank 1 selected as the supply target being opened (open state), gas is supplied from the gas tank 61 to pressurize the chemical liquid tank 1, so that the pressure of the chemical liquid tank 1 is increased to the measuring part 3.
- the pressure of the selected chemical liquid in the chemical liquid tank 1 is controlled to be higher than the pressure of the chemical liquid tank 1 , and the chemical liquid in the selected chemical liquid tank 1 is sent to the measuring section 3 through the pipe 42 .
- the pipes 41, 42, . . . are simply referred to as pipes 4 unless there is a need to distinguish them.
- the measuring section 3 measures the supplied chemical solution with high precision.
- the mass of the supplied chemical solution is measured, and the amount of the chemical solution to be reacted with the carrier S in the reaction container section 2 can be accurately measured.
- the measuring section 3 includes a measuring container 31 and a load cell (not shown) connected to the measuring container 31, and the chemical solution stored in the measuring container 31 is measured by the load cell.
- a pipe 42 is connected to the upper end of the measuring container 31, and a chemical liquid pipe 43 is connected to the lower end thereof, and the chemical liquid sent from the chemical liquid tank 1 is supplied through the pipe 42, and the measured liquid is transferred to the chemical liquid pipe. It is designed to be discharged through 43.
- the valve 51 of the piping 4 connecting the selected chemical liquid tank 1 and the measuring container 31 is open, the selected chemical liquid tank 1 is pressurized by the gas tank 61, so that the chemical liquid is transferred to the pipe. It is supplied to the measuring container 31 through 42.
- the reaction container section 2 the amount of chemical solution required for one synthesis reaction is measured, and at the same time, the liquid feeding is stopped, so that the chemical solution necessary for the synthesis reaction is stored in the measuring container 31. Become.
- the measured chemical solution is sent from the measuring container 31 to the reaction container section 2 through the chemical solution piping 43.
- This liquid feeding from the metering section 3 is performed by the gas tank 62 (pressure adjustment means 6). That is, a gas tank 62 is connected to the metering container 31 in addition to the gas tank 61, so that gas can be supplied from the gas tank 62 to the metering container 31.
- a gas tank 62 is connected to the metering container 31 in addition to the gas tank 61, so that gas can be supplied from the gas tank 62 to the metering container 31.
- the pressure in the measuring container 31 is adjusted, and by adjusting the differential pressure between the measuring section 3 and the reaction container section 2, the pressure inside the measuring container 31 is adjusted.
- the chemical solution is sent to the reaction container section 2.
- the reaction container section 2 provides a reaction field where the carrier S contained in the reaction container section 2 and the supplied chemical solution are brought into contact for chemical synthesis.
- a glass cylindrical tube extending in one direction is used as the reaction container section 2, and a carrier S is accommodated in the reaction container section 2 (see FIG. 2).
- a chemical liquid supply section 71 to which a chemical liquid is supplied and a chemical liquid discharge part 72 from which a chemical liquid is discharged are connected to both vertical ends of the reaction container section 2. That is, the reaction container section 2 is configured such that a chemical solution is supplied through the chemical solution supply section 71 and is discharged through the chemical solution discharge section 72 .
- a chemical liquid discharge section 72 is provided on the vertically upper side
- a chemical liquid supply section 71 is provided on the vertically lower side.
- the chemical liquid supply section 71 supplies a chemical liquid to the vertically lower side of the reaction container section 2, and is formed by the first port 21a and the chemical liquid piping 43 in this embodiment. That is, as shown in FIGS. 2(a) and 2(b), the reaction container section 2 has a first port 21a on the lower side in the vertical direction, and the chemical liquid piping 43 is connected to this first port 21a. has been done. Therefore, the chemical liquid sent from the measuring section 3 through the chemical liquid piping 43 is supplied to the reaction container section 2.
- the chemical solution is supplied from the chemical solution supply section 71, the supplied chemical solution is stored while spreading in the radial direction of the reaction container section 2 due to the influence of gravity. Therefore, the chemical solution can be distributed throughout the reaction container section 2, and the chemical solution can be chemically synthesized with the carrier S accommodated in the reaction container section 2 without waste.
- the chemical liquid discharge part 72 discharges the chemical liquid from the upper side of the reaction container part 2 in the vertical direction, and is formed by the second port 21b and the piping 45 in this embodiment. That is, as shown in FIG. 2, the reaction container section 2 has a second port 21b on the upper side in the vertical direction, and a pipe 45 is connected to the second port 21b.
- a drain tank 11 which will be described later, is provided on the downstream side of the reaction container section 2, and the reaction container section 2 and the drain tank 11 are connected by a pipe 45. That is, the chemical liquid in the reaction container section 2 can be discharged from the chemical liquid discharge section 72 through the pipe 45.
- a drain tank 11 is provided to store the chemical liquid etc. drained after the reaction is completed in the reaction container section 2.
- the drain tank 11 is formed to have a larger capacity than the reaction container section 2, and is formed to have a capacity that can store the liquid even if it is drained from the reaction container section 2 multiple times.
- the chemical liquid after reaction is discharged into the drain tank 11 via the chemical liquid discharge section 72. That is, the reaction container section 2 is pressurized by supplying gas from the gas tank 62, and the chemical solution after the reaction is discharged into the drain tank 11 through the chemical solution discharge section 72.
- the chemical liquid synthesis apparatus of the present invention is configured such that the chemical liquid is fed from the chemical liquid tank 1 to the waste liquid tank 11 without coming into contact with the atmosphere.
- the reaction container section 2 is provided with a reaction container main body 22 that accommodates the carrier S (beads) and at both axial ends of the reaction container main body 22. It has a lid part 23.
- This lid part 23 is provided with a first port 21a and a second port 21b, and the chemical liquid is supplied from the first port 21a and is discharged from the second port 21b.
- a filter 24 is provided at the entrance and exit of the reaction container body 22, and is provided to block the flow path leading from the reaction container body 22 to the first port 21a and the second port 21b. Thereby, if impurities are contained in the chemical solution supplied through the first port 21a or the second port 21b, these impurities can be removed. Further, when the chemical solution after the reaction is discharged from the reaction container section 2, the carrier S is prevented from being discharged by the filter 24, and the carrier S in the reaction container section 2 can be prevented from leaking to the outside. There is.
- the reaction container section 2 is equipped with an exhaust port 91 as an exhaust section 9 in addition to the second port 21b.
- This exhaust section 9 is for discharging the gas (including gas and bubbles) in the reaction container section 2.
- the exhaust port 91 is connected to a pipe 49 connected to the drain tank 11, and the fluid discharged from the exhaust port 91 is discharged to the drain tank 11 through the pipe 49.
- This piping 49 is provided with a valve 59 so that the flow of fluid discharged from the exhaust port 91 can be controlled.
- the chemical solution supply section 71 is provided with a pore member 25.
- the pore member 25 is for forming air bubbles B (see FIG. 2(b)) within the reaction container portion 2. That is, the pore member 25 is for adjusting the particle size and density of the bubbles B generated within the reaction container section 2.
- the pore member 25 is a member in which minute pores (referred to as pores P) are formed, as shown in FIG. A material having pores P large enough to pass through is used.
- the pore member 25 is formed into a flat plate shape, and is provided to be housed within the supply port 22e of the reaction vessel main body 22. That is, as shown in FIG. 3, the reaction container main body 22 is formed with a supply port 22e that protrudes toward the chemical solution supply section 71 side, and a lid section 23 is removably formed on the supply port 22e. In the accommodated state, the pore member 25 is formed to spread in the radial direction of the supply port 22e so as to come into contact with the wall surface in the width direction of the supply port 22e. The pore member 25 is disposed on the side of the reaction vessel main body 22 of the supply port 22e, and is housed in the supply port 22e by attaching the lid 23 via the filter 24.
- the chemical liquid pipe 43 which is the gas supply pipe of the present invention in this embodiment
- the gas that has passed through the filter 24 passes through the pore member 25 and is stored in the reaction vessel main body 22. Air bubbles B are formed in the chemical solution.
- the pore member 25 is housed in a state where a gap m is formed between the supply port 22e and the lid part 23.
- a plurality of types of pore members 25 with different aperture ratios are prepared. Specifically, as shown in FIG. 4(a), in the pore member 25, all the pores P have a common opening area, the density is constant, and the pores P are uniform. It is arranged like this. In addition, types with different opening areas of the pores P and densities of the pores P are available, and can be replaced. That is, by using pores P with different opening areas and pores P densities, the size (particle size) of the bubbles B to be formed can be adjusted, and the carrier S can be Select one that can be stirred efficiently.
- the carrier S when air bubbles B with a large particle size are formed, the carrier S remains floating on the side of the chemical liquid discharge part 72 of the reaction vessel main body 22, and if it is not sufficiently stirred within the reaction vessel main body 22, the air bubbles B float to the surface. It is conceivable that the weight of the carrier S is light compared to the force applied. In such a case, by selecting a pore member 25 having pores P with a small opening area or a pore member 25 with a low density, the particle size of the bubbles B to be formed may be reduced, or By adjusting the density of the bubbles B to be formed to reduce, the floating force of the bubbles B is suppressed, the support S is easily stirred within the reaction vessel main body 22, and the synthesis efficiency can be improved.
- the chemical liquid pipe 43 as a gas supply pipe is connected to the reaction container part 2 via the pore member 25, and the pores P of the pore member 25 are connected to each other.
- the opening area or density of the pore member 25 By changing the opening area or density of the pore member 25, the particle size and density of the bubbles B formed by the gas supplied into the reaction container 2 can be changed. can be controlled. That is, if the opening area of the pores P is increased, the particle size of the bubbles B will be increased, and if the density of the pores P is increased, the particle size of the bubbles B will be decreased.
- the pore member 25 having the opening area and density of the pores P such that the stirring state is appropriate, the synthesis efficiency of the carrier S and the drug solution can be improved.
- the opening area or density of the pores P of the pore member 25 differs in the in-plane direction. may be used. That is, the pore member 25 shown in FIG. 4(b) has different densities in the in-plane direction of the pore member 25, and the pores P are formed to be dense in the central region. According to this porous member 25, the bubbles B generated within the reaction vessel main body 22 are densely generated in the center portion and sparsely generated on the radially outer side.
- the pores P are formed in the member as the pore member 25
- a porous member is used as the pore member 25, and the density, size, etc. of the voids in the porous member are adjusted.
- the particle size and density of the bubbles B may be adjusted by changing the aperture ratio and adjusting the porosity of the porous member.
- the pore member 25 shown in FIG. 4(c) has different opening areas in the in-plane direction of the pore member 25, and the opening area of the pores P in the central region is large.
- the bubbles B generated within the reaction vessel main body 22 include large bubbles B at the center and small bubbles B at the outer side in the radial direction.
- a difference occurs in the floating force caused by the bubbles B, which makes it easier for the carriers located in the center to float, so that a flow is likely to be formed from the center of the reaction container body 22 toward the outside in the radial direction.
- the carrier S is easily stirred within the reaction vessel main body 22, and the synthesis efficiency can be improved.
- the gas supply pipe that supplies gas to the reaction container section 2 is supplied from the chemical liquid pipe 43 that sends a chemical liquid.
- a dedicated gas supply pipe may be provided in the chemical liquid supply section 71.
- the pore member 25 and the filter 24 are commonly used and configured as a filter member. Good too. This is technically difficult in that it is necessary to perform the functions of adjusting the particle size of bubbles B with the pore member 25, preventing leakage of the carrier S with the filter 24, and removing impurities by using the filter member alone. However, it is preferable because the number of parts can be reduced and the configuration can be simplified.
- the porosity of the porous member can be adjusted by using a porous member as the filter 24 and changing the density, size, etc. of the voids in the porous member.
- the particle size of the bubbles B may be adjusted by
- the particle size of the bubbles B is adjusted by changing the form of the pores P of the pore member 25, but by changing the thickness of the pore member 25, the particle size of the bubbles B is The particle size may be adjusted.
- the particle size and density of the bubbles B are adjusted by changing the form of the pores P of the pore member 25.
- the particle size and density of the bubbles B may be changed by changing the gas pressure.
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Abstract
反応容器部内で担体と薬液との合成効率を向上させることができる薬液合成方法及び薬液合成装置を提供する。具体的には、薬液が大気に触れることなく反応容器部に送液され、前記反応容器部で薬液と担体とを反応させる薬液合成方法であって、前記反応容器部には、ガスを供給することで薬液と担体とを攪拌させるガス供給配管が前記反応容器部に気泡を形成させる細孔部材を介して接続されており、前記細孔部材の細孔の開口面積、又は、密度を変えることにより、前記ガス供給配管からガスが供給されることにより前記反応容器部内に形成される気泡の粒径を変化させる構成とする。
Description
本発明は、大気に触れることなく送液される薬液を合成させる薬液合成装置に関するものであり、特に合成効率の低下を抑えることができる薬液合成装置に関するものである。
タンパク質、ペプチド、ポリマー、核酸等を化学合成する薬液合成装置では、複数の薬液（試薬）を反応容器部に供給し化学合成が行われる。例えば、核酸を合成する場合には、反応容器部内に担体（多孔質のビーズ。）を多数設け、この反応容器部に薬液を順次供給しながら、脱トリチル化、カップリング、酸化、キャッピング等の処理を繰り返し行ってビーズに塩基を次々に結合させる。
一般的な薬液合成装置としては、例えば、図５に示すように、担体１１０（図６において三角形で示す）を収容し薬液が供給される反応容器部１００と、この反応容器部１００に供給する薬液を貯留する薬液タンク１０１等の薬液収容部と、反応容器部１００から排出された排液を貯留する排液タンク１０２とを備えている。そして、それぞれが配管１０３で接続されており、圧力供給源１０７からの圧力により薬液が圧送され、薬液が大気に触れることなく、薬液と担体１１０を合成反応させることができるようになっている。具体的には、反応容器部１００は、鉛直方向下端部に薬液が供給される薬液供給部１０６と、鉛直方向上端部に薬液が排出される薬液排出部１０５とを有しており、選択された薬液タンクから配管１０３を通じて下端部の薬液供給部１０６から薬液が供給されると、反応容器部１００で薬液と担体とが合成反応された後、反応後の薬液が上端部の薬液排出部１０５から配管１０３を通じて排液タンク１０２に排出される。
そして、近年では、反応容器部１００内にガスを供給させて、薬液内で担体を攪拌させることにより、薬液と担体１１０との合成効率を向上させている（例えば、下記特許文献１参照。）。
しかし、上記薬液合成装置では、合成反応が十分に行うことができないという問題があった。すなわち、反応容器部１００にガスを供給すると、反応容器部１００内に気泡１１１（図６において円形で示す）が形成され、その気泡１１１が上昇することにより反応容器部１００内の担体が攪拌されるが、形成される気泡１１１により担体１１０ほとんどが薬液上面に浮遊したままとなり、担体１１０とが反応容器部１００内で十分に攪拌されず、合成効率を向上させることが困難である問題があった。
本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、反応容器部内で担体と薬液との合成効率を向上させることができる薬液合成方法及び薬液合成装置を提供することを目的としている。
上記課題を解決するために本発明の薬液合成方法は、薬液が大気に触れることなく反応容器部に送液され、前記反応容器部で薬液と担体とを反応させる薬液合成方法であって、前記反応容器部には、ガスを供給することで薬液と担体とを攪拌させるガス供給配管が前記反応容器部に気泡を形成させる細孔部材を介して接続されており、前記細孔部材の開口率、又は／及び、開口面積、又は／及び、密度を変えることにより、前記ガス供給配管からガスが供給されることにより前記反応容器部内に形成される気泡の粒径又は／及び密度を制御することを特徴としている。
上記薬液合成方法によれば、ガス供給配管が細孔部材を介して反応容器部に接続されており、細孔部材の開口率、又は／及び、開口面積、又は／及び、密度が変えられることにより、反応容器部内に供給されたガスにより形成される気泡の粒径又は／及び密度を制御することができる。すなわち、細孔部材の開口率、開口面積を大きくすれば形成される気泡の粒径が大きくなり、細孔部材の細孔の密度を高くすれば気泡の粒径が小さくなるため、反応容器部内の担体の攪拌状態が適切となるような細孔の開口面積、密度を有する細孔部材を選択することにより、担体と薬液との合成効率を向上させることができる。
また、前記ガス供給配管は、薬液が送液され、前記反応容器部と接続される薬液配管と共通である構成としてもよい。
この構成によれば、薬液を送液する薬液配管からガスを供給し気泡を形成できるため、気泡を形成するためのガス供給配管を別途設けることが不要となる。
また、前記細孔部材は、細孔の開口面積、又は、密度が面内方向で異なっている構成としてもよい。
この構成によれば、細孔部材から複数種類の粒径を有する気泡が形成されやすくなるため、一定の粒径の気泡が形成される場合に比べて、気泡と共に上昇する担体の動きがランダムになりやすくなるため担体を攪拌しやすくすることができる。
また、前記細孔部材は、フィルタ部材と共用させている構成としてもよい。
この構成によれば、フィルタ部材とは別に細孔部材を別途設けることが不要となる。
また、具体的な態様として、前記細孔部材は、厚みが変更されることにより、前記反応容器部内に形成される気泡の粒径又は／及び密度を制御する構成にしてもよい。
また、前記ガス供給配管のガスの圧力を変更することにより、前記反応容器部内に形成される気泡の粒径又は／及び密度を制御する構成にしてもよい。
この構成によれば、供給されるガスの圧力が変更されることにより、細孔部材を通過して得られる粒径を調節することができる。
また、上記課題を解決するために本発明の薬液合成装置は、薬液が大気に触れることなく反応容器部に送液され、前記反応容器部で薬液と担体とを反応させる薬液合成装置であって、前記反応容器部には、ガスを供給することで薬液と担体とを攪拌させるガス供給配管が接続されており、前記ガス供給配管と前記反応容器部とが前記反応容器部に気泡を形成させる細孔部材を介して接続されており、前記細孔部材が取替えられることにより前記ガス供給配管からガスが供給されることにより前記反応容器部内に形成される気泡の粒径又は／及び密度を制御することを特徴としている。
この構成によれば、気泡を形成する細孔部材を取替えることにより、反応容器内に形成される気泡の粒径又は／及び密度を制御することができる。これにより、反応容器部内で担体と薬液との合成効率を向上させることができる。
本発明の薬液合成方法及び薬液合成装置によれば、反応容器部内で担体と薬液との合成効率を向上させることができる。
本発明の薬液合成装置に係る実施の形態について図面を用いて説明する。
図１は、本発明の一実施形態における薬液合成装置を示す配管経路図である。なお、本実施形態では、流体として薬液（試薬）が用いられる例を説明するが、本発明は薬液に限定されるものではなく、薬液以外の液体を化学合成、混合等行う場合にも適用することができる。
図１に示すように、薬液合成装置は、薬液が貯留される薬液収容部である薬液タンク１と、薬液の計量を行う計量部３と、担体Ｓ（多孔質のビーズ。図２参照）を収容した反応容器部２と、この反応容器部２から排出された排液を貯留する収容容器部である排液タンク１１と、を備えており、それぞれ配管４で連結されている。そして、薬液タンク１から供給された薬液が計量部３で計量された後、薬液が反応容器部２に供給されると反応容器部２で担体Ｓと薬液が接触することにより化学合成される。例えば、核酸を合成する場合には、反応容器部２内に多孔質の担体Ｓが収容されており、この反応容器部２に計量された薬液を順次供給しながら、脱トリチル化、カップリング、酸化、キャッピング等の処理を繰り返し行ってビーズに塩基を次々に結合させる。そして、化学合成後の薬液は、排液タンク１１に送液されることにより排出される。
薬液タンク１は、化学合成で用いる試薬を貯留するためのものである。図１の例では、３つの薬液タンク１を図示しているが、実際には多数の薬液タンク１が設けられており、それぞれの薬液タンク１が配管４２で計量部３と連結されている。すなわち、それぞれの薬液タンク１に収容された薬液が、他の薬液と混ざることなく計量部３に送液されるようになっている。
薬液タンク１には、圧力調整手段６が接続されており、この圧力調整手段６により薬液タンク１の薬液が圧送により送液されるように構成されている。圧力調整手段６は、ガスが充填されているガスタンク６１と、このガスタンク６１と薬液タンク１とを連結する配管４１とを有しており、この配管４１を通じてガスタンク６１のガスを薬液タンク１に供給することができる。すなわち、ガスタンク６１のガスが供給されることにより、薬液タンク１の圧力がガスタンク６１の圧力に調節され、計量部３内の圧力との差圧を形成することにより薬液タンク１の薬液が計量部３に送液される。そして、ガスタンク６１の圧力を調節することにより、薬液タンク１から送液される薬液の流量を調節することができる。すなわち、薬液タンク１の圧力と計量部３との差圧を大きくすると、薬液タンク１から送液される薬液の送液速度が大きくなって薬液量を大きくすることができ、薬液タンク１の圧力と計量部３との差圧を小さくすると、薬液タンク１から送液される薬液の送液速度が小さくなって薬液量を抑えることができる。
また、配管４１、配管４２には、バルブ５１が設けられている。このバルブ５１は、対象となる薬液タンク１と計量部３とを選択的に接続させるものである。すなわち、供給対象として選択された薬液タンク１のバルブ５１を開にした状態（開状態）で、ガスタンク６１からガスを供給して薬液タンク１を加圧することにより薬液タンク１の圧力が計量部３の圧力よりも大きくなるように制御され、選択された薬液タンク１の薬液が配管４２を通じて計量部３に送液される。なお、配管４１、４２、・・は、特に区別する必要がない場合は、単に配管４と呼ぶ。
また、計量部３は、供給された薬液を精度よく計量するものである。本実施形態では、供給された薬液の質量を計量し、反応容器部２の担体Ｓと反応させる薬液量を精度よく計量できるようになっている。すなわち、計量部３は、計量容器３１と計量容器３１に接続されたロードセル（不図示）とを有しており、計量容器３１に貯留された薬液がロードセルにより計量されるようになっている。
計量容器３１には、上端部に配管４２が接続され、下端部に薬液配管４３が接続されており、薬液タンク１から送液された薬液が配管４２を通じて供給され、計量後の薬液が薬液配管４３を通じて排出されるようになっている。具体的には、選択された薬液タンク１と計量容器３１とを接続する配管４のバルブ５１が開状態で、選択された薬液タンク１がガスタンク６１により加圧されることにより、その薬液が配管４２を通じて計量容器３１に供給される。そして、反応容器部２において、１度の合成反応に必要な薬液量が計量されると同時に送液が停止されることにより、計量容器３１において、合成反応に必要な薬液が貯留された状態になる。そして、計量後の薬液が計量容器３１から反応容器部２に薬液配管４３を通じて送液される。
この計量部３からの送液は、ガスタンク６２（圧力調節手段６）によって行われる。すなわち、計量容器３１には、ガスタンク６１とは別にガスタンク６２が接続されており、ガスタンク６２から計量容器３１にガスが供給できるようになっている。そして、ガスタンク６２から計量容器３１にガスが供給されることにより、計量容器３１の圧力が調節され、計量部３と反応容器部２との差圧が調節されることにより、計量容器３１内の薬液が反応容器部２に送液されるようになっている。
また、反応容器部２は、反応容器部２内に含む担体Ｓと供給された薬液等を接触させて化学合成させる反応場を提供するものである。本実施形態では、反応容器部２は、一方向に延びるガラス製の円筒管が使用されており、反応容器部２内には担体Ｓが収容されている（図２参照）。また、この反応容器部２の鉛直方向両端部には、薬液が供給される薬液供給部７１と、薬液が排出される薬液排出部７２とが接続されている。すなわち、反応容器部２は、薬液供給部７１を通じて薬液が供給され、薬液排出部７２を通じて薬液が排出されるようになっている。本実施形態では、鉛直方向上側に薬液排出部７２、鉛直方向下側に薬液供給部７１が設けられている。
薬液供給部７１は、反応容器部２の鉛直方向下側において薬液の供給を行うものであり、本実施形態では、第１ポート２１ａと薬液配管４３によって形成されている。すなわち、反応容器部２は、図２（ａ）、図２（ｂ）に示すように、鉛直方向下側に第１ポート２１ａを有しており、この第１ポート２１ａに薬液配管４３が接続されている。したがって、計量部３から薬液配管４３を通じて送液された薬液は、反応容器部２に供給されるようになっている。そして、薬液供給部７１から薬液が供給されると、供給された薬液が重力の影響により反応容器部２の径方向に広がりつつ貯留される。そのため、反応容器部２全体に薬液を行きわたらせることができ、薬液を反応容器部２に収容された担体Ｓと無駄なく化学合成させることができる。
薬液排出部７２は、反応容器部２の鉛直方向上側において薬液の排出を行うものであり、本実施形態では、第２ポート２１ｂと配管４５によって形成されている。すなわち、反応容器部２は、図２に示すように、鉛直方向上側に第２ポート２１ｂを有しており、この第２ポート２１ｂに配管４５が接続されている。
また、反応容器部２の下流側には、後述の排液タンク１１が設けられており、反応容器部２と排液タンク１１とが配管４５によって接続されている。すなわち、反応容器部２の薬液は、薬液排出部７２から配管４５を通じて排出させることができる。
また、反応容器部２の下流側には、反応容器部２で反応完了後に排液された薬液等を貯留する排液タンク１１が設けられている。排液タンク１１は、反応容器部２に比べて容量が大きく形成されており、反応容器部２から複数回排出された場合でも貯留できる容量に形成されている。本実施形態では、薬液排出部７２を経て、反応後の薬液が排液タンク１１に排出されるようになっている。すなわち、反応後の薬液は、ガスタンク６２からガスが供給されることにより反応容器部２が加圧され、薬液排出部７２を通じて排液タンク１１に排出されるようになっている。このようにして、本発明の薬液合成装置は、薬液タンク１から排液タンク１１まで大気に触れることなく、薬液が送液されるように構成されている。
また、反応容器部２は、図２（ａ）、図２（ｂ）に示すように、担体Ｓ（ビーズ）を収容する反応容器本体２２と、反応容器本体２２の軸方向両端部に設けられる蓋部２３とを有している。この蓋部２３には、第１ポート２１ａ及び第２ポート２１ｂが設けられており、第１ポート２１ａから薬液が供給され、第２ポート２１ｂから薬液が排出される。
また、反応容器本体２２の出入口には、フィルタ２４が設けられており、反応容器本体２２から第１ポート２１ａ、第２ポート２１ｂに通じる流路を塞ぐように設けられている。これにより、第１ポート２１ａ又は第２ポート２１ｂを通じて供給される薬液内に仮に不純物が含まれていた場合には、この不純物を除去できるようになっている。また、反応容器部２から反応後の薬液が排出される場合には、フィルタ２４により担体Ｓの排出が防止され、反応容器部２内の担体Ｓが外部に漏れるのを防止できるようになっている。
また、反応容器部２には、第２ポート２１ｂとは別に、排気部９としての排気ポート９１を備えている。この排気部９は、反応容器部２内のガス（ガス及び気泡含む）を排出させるためのものである。この排気ポート９１は、排液タンク１１に接続される配管４９と接続されており、この配管４９を通じて、排気ポート９１から排出された流体が排液タンク１１に排出されるようになっている。この配管４９には、バルブ５９が設けられており、排気ポート９１から排出される流体の流れを制御できるようになっている。すなわち、バルブ５９が開状態で、反応容器本体２２が加圧されることにより、反応容器本体２２内の流体が配管４９を通じて排出され、閉状態で排気ポート９１から排出される流体の流れを停止させることができるようになっている。
また、薬液供給部７１には、細孔部材２５が設けられている。細孔部材２５は、反応容器部２内に気泡Ｂ（図２（ｂ）参照）を形成させるためのものである。すなわち、細孔部材２５は、反応容器部２内に発生する気泡Ｂの粒径、密度を調整するためのものである。細孔部材２５は、図４（ａ）に示すように、微小な孔（細孔Ｐと称す）が形成された部材であり、例えば、多孔質部材、メッシュ部材で形成されており、ガスが通過できる程度の細孔Ｐが形成されたものが使用される。
細孔部材２５は、平板形状に形成されており、反応容器本体２２の供給口２２ｅ内に収容されて設けられている。すなわち、図３に示すように、反応容器本体２２は、薬液供給部７１側に突出する供給口２２ｅが形成されており、この供給口２２ｅに蓋部２３が着脱自在に形成されている。そして、細孔部材２５は、収容された状態では供給口２２ｅの幅方向の壁面に当接するように供給口２２ｅの径方向に広がるように形成されている。そして、細孔部材２５は、供給口２２ｅの反応容器本体２２側に配置され、フィルタ２４を介して蓋部２３が取り付けられることにより、供給口２２ｅ内に収容される。そして、薬液配管４３（本実施形態における本発明のガス供給配管である。）からガスが供給されると、フィルタ２４を通過したガスが細孔部材２５を通過することにより反応容器本体２２に貯留された薬液内に気泡Ｂが形成されるようになっている。ここで、細孔部材２５は、収容された状態では、供給口２２ｅと蓋部２３との間に隙間ｍが形成された状態で収容される。これにより、薬液配管４３からガスが供給されると、この隙間ｍに一時的にガスが貯留され、隙間ｍ全体にガスが広がった状態で、さらにガスが供給されて加圧されることにより、細孔部材２５全体に亘ってガスが通過し、細孔部材２５全体から気泡Ｂが形成されやすいようになっている。
この細孔部材２５は、開口率の異なるものが複数種類用意されている。具体的には、細孔部材２５は、図４（ａ）に示すように、細孔部材２５全体として、すべての細孔Ｐの開口面積が共通であり、密度が一定で細孔Ｐが一様に配置されている。そして、細孔Ｐの開口面積の大小、細孔Ｐの密度が異ならせて形成されているものが用意されており、取り替えることができるようになっている。すなわち、細孔Ｐの開口面積の大小、細孔Ｐの密度が異なるものを使用することにより、形成される気泡Ｂの大きさ（粒径）を調整し、担体Ｓが反応容器本体２２内で効率よく攪拌されるものが選択される。例えば、粒径の大きい気泡Ｂが形成されると、担体Ｓが反応容器本体２２の薬液排出部７２側に浮上したままになり、反応容器本体２２内で十分に攪拌されない場合、気泡Ｂが浮上する力に対して担体Ｓの重量が軽いことが考えられる。このような場合には、開口面積の小さい細孔Ｐを有する細孔部材２５、又は、密度の低い細孔部材２５を選択することにより、形成される気泡Ｂの粒径を小さくする、又は、形成される気泡Ｂの密度を減らすように調節することにより、気泡Ｂが浮上する力が抑えられ担体Ｓが反応容器本体２２内で攪拌されやすくなり、合成効率を向上させることができる。
このように、上記実施形態における薬液合成方法によれば、ガス供給配管としての薬液配管４３が細孔部材２５を介して反応容器部２に接続されており、細孔部材２５の細孔Ｐの開口面積、又は、密度が変えられることにより、細孔部材２５の開口率、開口面積、密度を変えることにより、反応容器部２内に供給されたガスにより形成される気泡Ｂの粒径、密度を制御することができる。すなわち、細孔Ｐの開口面積を大きくすれば形成される気泡Ｂの粒径が大きくなり、細孔Ｐの密度を高くすれば気泡Ｂの粒径が小さくなるため、反応容器部２内の担体の攪拌状態が適切となるような細孔Ｐの開口面積、密度を有する細孔部材２５を選択することにより、担体Ｓと薬液との合成効率を向上させることができる。
また、上記実施形態では、図４（ａ）に示すように、細孔部材２５全体として、すべての細孔Ｐの開口面積が共通であり、密度が一定で細孔Ｐが一様に配置されたものを使用する例について説明したが、図４（ｂ）、図４（ｃ）に示すように、細孔部材２５の細孔Ｐの開口面積、又は密度が面内方向で異なっているものを使用してもよい。すなわち、図４（ｂ）に示す細孔部材２５は、細孔部材２５の面内方向において密度が異なっており、細孔Ｐが中心領域で密になるように形成されている。この細孔部材２５によれば、反応容器部本体２２内に発生する気泡Ｂは、中心部分で密に発生し、径方向外側で疎になるように発生する。これにより、気泡Ｂによる浮上する力に差が生じることにより、中心部分に位置する担体が浮上しやすくなることから、反応容器本体２２の中心部分から径方向外側に向かって流れが形成されやすい。その結果、担体Ｓが反応容器本体２２内で攪拌されやすくなり、合成効率を向上させることができる。
また、上記実施形態では、細孔部材２５として、部材に細孔Ｐを形成する例について説明したが、細孔部材２５として多孔質部材を用い、多孔質部材の空隙の密度、大きさ等を変更することにより開口率を変化させ、多孔質部材の空隙率を調節して気泡Ｂの粒径、密度を調節するようにしてもよい。
また、図４（ｃ）に示す細孔部材２５は、細孔部材２５の面内方向において開口面積が異なっており、中心領域の細孔Ｐの開口面積が大きくなっている。この細孔部材２５によれば、反応容器部本体２２内に発生する気泡Ｂは、中心部分で大きい気泡Ｂが発生し、径方向外側で小さい気泡Ｂが発生する。これにより、気泡Ｂによる浮上する力に差が生じることにより、中心部分に位置する担体が浮上しやすくなることから、反応容器本体２２の中心部分から径方向外側に向かって流れが形成されやすい。その結果、担体Ｓが反応容器本体２２内で攪拌されやすくなり、合成効率を向上させることができる。
また、上記実施形態では、反応容器部２にガスを供給するガス供給配管が、薬液を送液する薬液配管４３から供給される例について説明したが、薬液配管４３とは別に、気泡Ｂを発生させる専用のガス供給配管が薬液供給部７１に設けられるものであってもよい。
また、上記実施形態では、細孔部材２５とフィルタ２４がそれぞれ別体で構成される例について説明したが、細孔部材２５とフィルタ２４が共用されてフィルタ部材として構成されているものであってもよい。共用することにより、細孔部材２５で気泡Ｂの粒径の調整、フィルタ２４で担体Ｓの漏れを防止し、不純物の除去という機能をフィルタ部材のみで発揮させる必要がある点で技術的に困難であるが、部品数を減らして構成を簡素化できる点で好ましい。そして、細孔部材２５をフィルタ２４と共用することにより、フィルタ２４として多孔質部材を用い、多孔質部材の空隙の密度、大きさ等を変更することにより、多孔質部材の空隙率を調節して気泡Ｂの粒径を調節するようにしてもよい。
また、上記実施形態では、細孔部材２５の細孔Ｐの形態を変更することにより気泡Ｂの粒径を調節する例について説明したが、細孔部材２５の厚さを変えることにより気泡Ｂの粒径を調節するものであってもよい。
また、上記実施形態では、細孔部材２５の細孔Ｐの形態を変更することにより気泡Ｂの粒径、密度を調節する例について説明したが、ガス供給配管から細孔部材２５に供給されるガスの圧力を変えることにより、気泡Ｂの粒径、密度を変化させるものであってもよい。
２ 反応容器部
３ 計量部
２２ 反応容器本体
２４ フィルタ
２５ 細孔部材
４３ 薬液配管
７１ 薬液供給部
７２ 薬液排出部
Ｂ 気泡
Ｐ 細孔
Ｓ 担体（ビーズ）
３ 計量部
２２ 反応容器本体
２４ フィルタ
２５ 細孔部材
４３ 薬液配管
７１ 薬液供給部
７２ 薬液排出部
Ｂ 気泡
Ｐ 細孔
Ｓ 担体（ビーズ）
Claims (7)
- 薬液が大気に触れることなく反応容器部に送液され、前記反応容器部で薬液と担体とを反応させる薬液合成方法であって、
前記反応容器部には、ガスを供給することで薬液と担体とを攪拌させるガス供給配管が前記反応容器部に気泡を形成させる細孔部材を介して接続されており、
前記細孔部材の開口率、又は／及び、開口面積、又は／及び、密度を変えることにより、前記ガス供給配管からガスが供給されることにより前記反応容器部内に形成される気泡の粒径又は／及び密度を制御することを特徴とする薬液合成方法。 - 前記ガス供給配管は、薬液が送液され、前記反応容器部と接続される薬液配管と共通であることを特徴とする請求項１に記載の薬液合成方法。
- 前記細孔部材は、細孔の開口面積、又は、密度が面内方向で異なっていることを特徴とする請求項１又は２に記載の薬液合成方法。
- 前記細孔部材は、フィルタ部材と共用させていることを特徴とする請求項１～３のいずれかに記載の薬液合成方法。
- 前記細孔部材は、厚みが変更されることにより、前記反応容器部内に形成される気泡の粒径又は／及び密度を制御することを特徴とする請求項１～４のいずれかに記載の薬液合成方法。
- 前記ガス供給配管のガスの圧力を変更することにより、前記反応容器部内に形成される気泡の粒径又は／及び密度を制御することを特徴とする請求項１～５のいずれかに記載の薬液合成方法。
- 薬液が大気に触れることなく反応容器部に送液され、前記反応容器部で薬液と担体とを反応させる薬液合成装置であって、
前記反応容器部には、ガスを供給することで薬液と担体とを攪拌させるガス供給配管が接続されており、
前記ガス供給配管と前記反応容器部とが前記反応容器部に気泡を形成させる細孔部材を介して接続されており、
前記細孔部材が取替えられることにより前記ガス供給配管からガスが供給されることにより前記反応容器部内に形成される気泡の粒径又は／及び密度を制御することを特徴とする薬液合成装置。
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