JP2020093236A - 薬液合成装置及び薬液合成方法 - Google Patents

Abstract

【課題】装置構成の複雑化、高コスト化を回避しつつ、薬液の反応効率を高めることができる薬液合成装置及び薬液合成方法を提供する。【解決手段】充填された担体と送液された薬液とを反応させる反応容器と、反応容器に接続され、反応容器への薬液供給を主とする第１配管と、反応容器に接続されるとともに第１配管から見て送液方向下流側に配置される第２配管と、第１配管を通じて反応容器に薬液を送液する順送液手段と、第２配管を通じて反応容器にガスを供給することにより、反応容器に収容された薬液を第１配管側に戻すガス供給手段と、供給された薬液を攪拌させる攪拌制御手段とを備え、攪拌制御手段は、順送液手段と、ガス供給手段とを制御することにより、第１配管、反応容器、及び、第２配管で形成される送液経路内で、薬液の液面位置を複数回変位させることにより反応容器内の薬液を攪拌させる。【選択図】図１

Description

本発明は、薬液を合成させる際に攪拌を伴う薬液合成装置及び薬液合成方法に関するものである。

タンパク質、ペプチド、ポリマー、核酸等を化学合成する薬液合成装置では、複数の薬液（試薬）を反応容器に供給し化学合成が行われる。例えば、核酸を合成する場合には、反応容器内に担体（多孔質のビーズ。以下、ビーズという）を多数設け、この反応容器に薬液を順次供給しながら、脱トリチル化、カップリング、酸化、キャッピング等の処理を繰り返し行ってビーズに塩基を次々に結合させる。

一般的な薬液合成装置としては、例えば、図８に示すように、薬液が供給される反応容器１００と、この反応容器１００に供給する薬液を貯留する薬液タンク１０１と、反応容器１００から排出された排液を貯留する排液タンク１０２とを備えており、それぞれ薬液タンク１０１と反応容器１００とが第１配管１０３で連結され、排液タンク１０２と反応容器１００とが第２配管１０５で連結されている。そして、薬液タンク１０１から第１配管１０３を通じて反応容器１００に薬液が供給されることにより反応容器１００内で薬液との化学合成が行われ、合成後の薬液は第２配管１０５を通じて最終的に排液タンク１０２に排出される。

このような薬液合成装置では、反応容器１００への薬液の供給、および、反応容器１００からの薬液の排出は、薬液タンク１０１を加圧する送液手段１０４により行われる。すなわち、送液手段１０４は、ガスが充填されているガスタンク１０４ａを有しており、薬液タンク１０１にガスを供給することにより薬液タンク１０１内が加圧され薬液が反応容器１００に供給される。そして、反応容器１００に供給された薬液は、反応容器１００内のビーズと化学合成が行われ、反応後の薬液、及び、余剰の薬液は、送液手段１０４により薬液タンク１０１が加圧されることにより排液タンク１０２に排出されるようになっている。

また、反応容器１００には、循環回路が設けられている。すなわち、薬液の一度の供給では、薬液と反応容器内のビーズ全体とが十分に反応しきれない場合があり、また、薬液の中には、ビーズとの反応に多大な時間を要するものが存在しているため、十分な化学合成が行われないまま、薬液が排液タンク１０２に排液される場合がある。この問題を回避するため、同じ薬液を再度、循環回路を通じて反応容器１００に供給し、薬液とビーズとの攪拌効果を生じさせるようになっている。図８の例では、循環回路は、第２配管１０５から第１配管１０３に連通するように循環配管１０６が設けられており、第２配管１０５のバルブ１０７と第１配管１０３のバルブ１０８を閉じた状態で循環配管のポンプ１０９を駆動させることにより、反応容器１００から排出された薬液が循環配管１０６を通じて再度反応容器１００に供給することができる。
これにより、薬液をビーズ全体に供給させて、薬液の反応時間を確保することにより、ビーズと薬液を十分に反応させることができるようになっている。

ＷＯ２０１０／０３８６１３号公報

しかし、上記薬液合成装置では、反応容器内で攪拌を循環回路を利用して行うために、装置全体が大型化、コストアップしてしまうという問題があった。すなわち、一度第２配管１０５に排出される薬液を再度、反応容器１００に戻す循環配管１０６が必要となるため、循環回路専用の循環配管１０６、ポンプ１０９が別途必要になる。また、循環回路以外にも反応容器１００を振動させて攪拌させたり、反応容器１００内に攪拌器を設けることも考えられるが、いずれも、別途装置、器具を設ける必要があり、いずれにしても装置構成の複雑化、装置全体の高コスト化を招くという問題があった。

また、上記循環回路では、薬液を循環させるために、循環配管内を薬液で満たす必要があるため、ビーズとの反応に必要な薬液量以上の薬液を供給する必要があり、薬液が無駄に必要になるという問題があった。

本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、装置構成の複雑化、高コスト化を回避しつつ、薬液の反応効率を高めることができる薬液合成装置及び薬液合成方法を提供することを目的としている。

上記課題を解決するために本発明の薬液合成装置は、充填された担体と送液された薬液とを反応させる反応容器と、前記反応容器に接続され、前記反応容器への薬液供給を主とする第１配管と、前記反応容器に接続されるとともに前記第１配管から見て送液方向下流側に配置される第２配管と、前記第１配管を通じて前記反応容器に薬液を送液する順送液手段と、前記第２配管を通じて前記反応容器にガスを供給することにより、前記反応容器に収容された薬液を前記第１配管側に戻すガス供給手段と、前記供給された薬液を攪拌させる攪拌制御手段と、を備え、前記攪拌制御手段は、前記順送液手段と、前記ガス供給手段とを制御することにより、前記第１配管、前記反応容器、及び、前記第２配管で形成される送液経路内で、前記薬液の液面位置を複数回変位させることにより前記反応容器内の薬液を攪拌させることを特徴としている。

上記薬液合成装置によれば、攪拌制御手段により、反応容器に供給された薬液の液面位置を第１配管、前記反応容器、及び、前記第２配管で形成される送液経路内で変位させることにより、反応容器の薬液に攪拌効果を発揮させることができ、薬液と反応容器内の担体（ビーズ）との反応効率を向上させることができる。また、薬液の液面は、反応容器に接続される第１配管、第２配管、及び、反応容器内で変位させるため、従来の循環回路を設けるような別途装置、器具を設ける必要がなく、本来の薬液合成装置の薬液経路を利用して薬液を攪拌させることができるため、装置構成の複雑化、装置全体の高コスト化の問題を回避することができる。また、攪拌するために必要以上の薬液も必要なく、化学合成反応に必要な薬液のみを供給し、その液面を変位させるだけでよいため、薬液が無駄に消費される問題も回避することができる。

また、前記攪拌制御手段は、前記薬液の液面位置を前記反応容器内で変位させる構成にしてもよい。

この構成によれば、反応容器内のビーズと薬液とを集中的に攪拌させることができる。

また、前記攪拌制御手段は、前記薬液の液面位置を前記反応容器内の所定位置で複数回変位させる局所攪拌機能を有しており、この局所攪拌機能は、前記反応容器内の異なる位置で複数回実行される構成にしてもよい。

この構成によれば、局所攪拌機能により、薬液と反応容器内のビーズとを集中的に衝突させて攪拌することができるため、攪拌効率を向上させることができる。また、反応容器内の異なる位置で複数回実行させることにより、反応容器内の攪拌効率が悪い部分であっても薬液を行き渡らせて攪拌させることができ、反応容器内のビーズ全体を均一に反応させることができる。

また、前記攪拌制御手段は、前記薬液の液面位置を複数回変位させる際に、前記薬液の液面位置を前記第１配管又は前記第２配管に位置させることを含む制御を行う構成にしてもよい。

この構成によれば、薬液の液面を大きく変位させるため、供給された薬液全体とビーズとを攪拌させて、薬液全体を反応させることができる。

また、前記攪拌制御手段は、前記第１配管に設けられる供給側バルブと、前記第２配管に設けられる排液側バルブとを有しており、前記薬液の液面位置の停止には、前記供給側バルブと前記排液側バルブとを同時に閉じる制御を行う構成にしてもよい。

この構成によれば、薬液の液面を瞬時に停止させることができるため、送液から停止、停止から送液という液面位置の変化が急速になり、薬液の液面とビーズとの衝突による攪拌効果を向上させることができる。

また、上記課題を解決するために本発明の薬液合成方法は、充填された担体が収容された反応容器に第１配管を通じて薬液を供給することにより前記反応容器内で薬液と担体とを反応させ、反応後の薬液を第２配管を通じて排出させる薬液合成方法であって、前記第１配管を通じて薬液を供給することにより前記反応容器を経て第２配管側に送液させる順流工程と、前記順流工程の送液を停止させる順流停止工程と、前記第２配管を通じてガスを供給することにより前記順流工程とは逆方向に薬液を逆流させる逆流工程と、前記逆流工程の送液を停止させる逆流停止工程と、を有しており、前記順流工程、前記順流停止工程、前記逆流工程、前記逆流停止工程を繰り返す攪拌工程をさらに有することを特徴としている。

上記薬液合成方法によれば、前記順流工程、前記順流停止工程、前記逆流工程、前記逆流停止工程を繰り返す攪拌工程を有することにより、送液経路内で薬液の液面を変位させ、反応容器の薬液に攪拌効果を発揮させることができる。したがって、薬液と反応容器内の担体（ビーズ）との反応効率を向上させることができる。そして、供給された薬液の送液を停止し、送液方向を逆転させればよいため、従来の循環回路を設けるような別途装置、器具を設ける必要がなく、本来の薬液合成装置の薬液経路を利用して薬液を攪拌させることができるため、装置構成の複雑化、装置全体の高コスト化の問題を回避することができる。また、攪拌するために必要以上の薬液も必要なく、化学合成反応に必要な薬液のみを供給し、その液面を変位させるだけでよいため、薬液が無駄に消費される問題も回避することができる。

また、前記攪拌工程は、前記薬液の液面が前記反応容器に位置する状態で行われる構成にしてもよい。

この構成によれば、反応容器内のビーズと薬液とを集中的に攪拌させることができる。
また、前記攪拌工程は、前記薬液の液面が前記反応容器の所定位置に位置する状態で行う局所攪拌工程を含んでおり、この局所攪拌工程は、前記反応容器内の異なる位置で複数回行われる構成にしてもよい。

この構成によれば、局所攪拌工程により、薬液と反応容器内のビーズとを集中的に衝突させて攪拌することができるため、攪拌効率を向上させることができる。また、リアクタ内の異なる位置で複数回実行させることにより、反応容器内の攪拌効率が悪い部分であっても薬液を行き渡らせて攪拌させることができ、反応容器内のビーズ全体を均一に反応させることができる。

また、前記攪拌工程は、前記薬液の液面が前記第１配管又は前記第２配管に位置させて行われる構成にしてもよい。

この構成によれば、薬液の液面を大きく変位させるため、供給された薬液全体とビーズとを攪拌させて、薬液全体を反応させることができる。

また、前記第１配管には供給側バルブが設けられており、前記第２配管には排液側バルブが設けられており、前記順流停止工程、及び、前記逆流停止工程では、前記供給側バルブと排液側バルブを同時に閉じることにより、薬液の送液が停止される構成にしてもよい。

この構成によれば、薬液の液面を瞬時に停止させることができるため、送液から停止、停止から送液という液面位置の変化にメリハリがつき、薬液の液面とビーズとの衝突による攪拌効果を向上させることができる。

本発明の薬液合成装置及び薬液合成方法によれば、装置構成の複雑化、高コスト化を回避しつつ、薬液の反応効率を高めることができる。

本発明の薬液合成装置の概略的な配管経路図である。 上記薬液合成装置の反応容器付近の拡大図である。 薬液の液面位置とバルブの開閉状態を示す図であり、（ａ）は順流工程を示す図であり、（ｂ）は順流停止工程を示す図である。 薬液の液面位置とバルブの開閉状態を示す図であり、（ａ）は逆流工程を示す図であり、（ｂ）は逆流停止工程を示す図である。 局所攪拌工程における薬液の液面位置とバルブの開閉状態を示す図であり、（ａ）は順流工程を示す図であり、（ｂ）は順流停止工程を示す図である。 局所攪拌工程における薬液の液面位置とバルブの開閉状態を示す図であり、（ａ）は逆流工程を示す図であり、（ｂ）は逆流停止工程を示す図である。 局所攪拌工程における反応容器の液面位置の変化を示す図である。 従来の薬液合成装置を示す図である。

本発明の薬液合成装置及び薬液合成方法に係る実施の形態を図面を用いて説明する。

図１は、本発明の一実施形態における薬液合成装置を示す配管経路図である。なお、本実施形態では、流体として薬液（試薬）が用いられる例を説明するが、本発明は薬液に限定されるものではなく、薬液以外の液体を化学合成、混合等行う場合にも適用することができる。

図１に示すように、薬液合成装置は、薬液が貯留される薬液タンク１と、担体（多孔質のビーズ。以下、ビーズともいう。）を収容した反応容器２と、この反応容器２から排出された廃液を貯留する排液タンク１１と、を備えており、それぞれ配管４で連結されている。そして、薬液タンク１から反応容器２に薬液が供給されると反応容器２でビーズと薬液が接触することにより化学合成され、化学合成後の薬液が排液タンク１１に排出される。例えば、核酸を合成する場合には、反応容器２内に多孔質のビーズが多数含まれており、この反応容器２に薬液を順次供給しながら、脱トリチル化、カップリング、酸化、キャッピング等の処理を繰り返し行ってビーズに塩基を次々に結合させる。

薬液タンク１は、化学合成で用いる試薬を貯留するためのものである。図１の例では、３つの薬液タンク１を図示しているが、実際には複数の薬液タンク１が設けられており、それぞれの薬液タンク１が第１配管４４で反応容器２と連結されている。図１の例では、各薬液タンク１には、反応容器２への薬液供給を主とする第１配管４４が接続されており、これらが途中で集合され１本の第１配管４４となって反応容器２に接続されている。

薬液タンク１には、圧力調整手段６が接続されており、この圧力調整手段６により薬液タンク１の薬液が送液されるように構成されている。圧力調整手段６は、ガスが充填されているガスタンク６１と、このガスタンク６１と薬液タンク１とを連結するガス配管４１とを有しており、このガス配管４１を通じてガスタンク６１のガスを薬液タンク１に供給することができる。すなわち、ガスタンク６１のガスが供給されることにより、薬液タンク１の圧力がガスタンク６１の圧力に調節され、薬液タンク１内の薬液が反応容器２に送液される。そして、ガスタンク６１の圧力を調節することにより、薬液タンク１から送液される薬液の流量を調節することができる。すなわち、薬液タンク１の圧力と反応容器２との差圧を大きくすると、薬液タンク１から送液される薬液の送液速度が大きくなって薬液量を大きくすることができ、薬液タンク１の圧力と反応容器２との差圧を小さくすると、薬液タンク１から送液される薬液の送液速度が小さくなって薬液量を抑えることができる。

また、第１配管４４、ガス配管４１には、バルブ５１が設けられている。すなわち、各薬液タンク１に接続される第１配管４４、及び、ガス配管４１にそれぞれバルブ５１が設けられ、１本化された第１配管４４には、反応容器２に近い供給側バルブ５２と、薬液タンク１に近い上流供給側バルブ５３とが設けられている。すなわち、供給対象として選択された薬液タンク１のバルブ５１、及び、供給側バルブ５２、上流供給側バルブ５３を開状態にした状態で、圧力調整手段６のガスタンク６１からガスを供給して薬液タンク１を加圧することにより薬液タンク１の圧力が反応容器２の圧力よりも大きくなるように制御され、選択された薬液タンク１の薬液が第１配管４４を通じて反応容器２に送液される。また、後述するように、反応容器２から薬液タンク１側に逆流させる場合には、薬液タンク１よりも反応容器２の圧力が大きくなるように制御され、反応容器２に供給された薬液を戻すことができる。このように、圧力調整手段６は、薬液タンク１と反応容器２との差圧を調節することができ、薬液の送液方向を制御することができる。

本実施形態では、圧力調節手段６は、ガスタンク６１の圧力を調節することにより差圧を調節するが、ガスタンク６１と、反応容器２及び薬液タンク１それぞれに接続される配管にレギュレータとバルブを設けることにより、薬液タンク１と反応容器２の圧力を制御し、薬液タンク１と反応容器２との差圧を調整できるように構成してもよい。なお、このガスタンク６１のガスは、薬液タンク１の薬液と反応しないガス（例えばアルゴンガス等）が用いられている。

また、反応容器２は、反応容器２内に含むビーズと供給された薬液等を接触させて化学合成させる反応場を提供するものである。反応容器２は、一方向に延びるガラス製の円筒管が使用されており、反応容器２内にはビーズが収容されている。また、この反応容器２の両端部には、配管４が接続可能なポート２１が設けられており、それぞれのポート２１に第１配管４４、第２配管４５が接続されている。本実施形態では、反応容器２の下方に第１配管４４が接続され、上方に第２配管４５が接続されている。すなわち、第１配管４４、反応容器２、第２配管４５により送液経路が形成されており、圧力調整手段６により選択された薬液タンク１が加圧されると、薬液タンク１から薬液が送液され、第１配管４４、ポート２１を通じて反応容器２内に薬液が導入される。そして、反応容器２内で薬液とビーズとが化学合成し、反応後の薬液は送液方向下流側に配置される第２配管４５を通じて排液タンク１１に排液されるようになっている。なお、本実施形態では、薬液タンク１から反応容器２、ひいては排液タンク１１に送液する方向を順送液方向と呼び、圧力調整手段６が本発明の順送液手段として機能する。

そして、本実施形態のように、反応容器２の下側から薬液が導入される方式をとることにより、反応容器２全体に薬液を行きわたらせることができ、薬液を反応容器２内のビーズと無駄なく化学合成させることができる。すなわち、下方の第１配管４４から反応容器２に導入された薬液は、重力の影響を受けるため、径方向に広がりつつ反応容器２内に貯留され、反応容器２に収容されたビーズ全体と化学合成が開始される。仮に、上方から導入された場合には、重力の影響により、ポート２１直後の薬液がそのまま下方のポート２１に進んでしまうため、径方向に広がりにくい。そのため、上方から導入された薬液は、ポート２１直下の軸方向に存在するビーズと化学合成が進むものの、径方向に離れたところに位置するビーズとは反応しにくく、局所的に未反応のビーズが残ってしまう場合もある。したがって、本実施形態のように薬液を下方から導入する方式の方が、反応容器２内のビーズと薬液とを無駄なく反応させることができる。

また、反応容器２の下流側（流出側）には、反応容器２で反応完了後に排液された薬液等を貯留する排液タンク１１が設けられている。排液タンク１１は、反応容器２に比べて容量が大きく形成されており、反応容器２から複数回排出された場合でも貯留できる容量に形成されている。

また、排液タンク１１は、反応容器２と第２配管４５で連結されており、反応容器２から排出された排液が上方から連結される第２配管４５を通じて排液タンク１１に送液されるようになっている。具体的には、第２配管４５には、排液側バルブ５５と、下流排液側バルブ５６とが設けられており、これら排液側バルブ５５と下流排液側バルブ５６を開状態にして、圧力調整手段６のガスタンク６１からガスを供給して加圧することにより、第２配管４５を通じて薬液を排液タンク１１に排液することができる。すなわち、圧力調整手段６により、反応容器２内の薬液が順送液方向に送液されて排液される。

また、第２配管４５は、上述のように主に反応容器２の薬液を排液する配管として使用されるが、反応容器２にガスを供給する配管としても使用される。すなわち、第２配管４５には、圧力調整手段６のガスタンク６１とガス供給配管４７と連結されており、ガス供給配管４７にはガスバルブ５７が設けられている。一方、第１配管４４には、第２配管４５に対して排液タンク１１の付近とバイパスライン４８で連結されており、バイパスライン４８には、バイパスバルブ５８が設けられている。これにより、反応容器２内の薬液をバイパスライン４８を通じて素早く排液タンク１１に排液させることができる。

すなわち、ガスバルブ５７、排液側バルブ５５が開状態、下流排液側バルブ５６が閉状態、かつ、供給側バルブ５２，バイパスバルブ５８が開状態、上流供給側バルブ５３が閉状態で、圧力調整手段６のガスタンク６１からガスを供給することにより、ガス供給配管４７及び第２配管４５を通じて反応容器２にガスが導入される。そして、反応容器２にガスが導入されると、反応容器２の薬液がガスで加圧されることにより薬液が第１配管４４側に押し戻され、第１配管４４からバイパスライン４８を通じて排液タンク１１に排出される。このように、反応容器２の重力方向上側からガスが導入されることにより、薬液が自身の自重と加圧される圧力により効率よく反応容器２から押し出される。これにより、反応容器２の薬液を素早く排液させることが可能になっている。なお、本実施形態では、圧力調整手段６は、反応容器２から第１配管４４側に薬液を戻すガス供給手段としても機能する。

反応容器２及び、その付近の第１配管４４及び第２配管４５には、薬液の通過を検知するセンサＰが設けられている。図２に示すように、第１配管４４、反応容器２、及び、第２配管４５にそれぞれ、センサＰ１、センサＰ２、センサＰ３設けられている。本実施形態では、気液センサが用いられており、センサ領域が気体から液体、又は、液体から気体というようにセンサ領域の状態が変化することにより反応するようになっている。そのため、反応容器２の上流側の第１配管４４に設けられたセンサＰ１は、薬液タンク１から薬液が送液された場合に、第１配管４４のセンサ領域を薬液が通過し第１配管４４内が空の状態（気体）から液体に変化することにより反応する。また、反応容器２内の薬液が、バイパスライン４８を通じて排液される場合に、薬液の排液が通過する際に気体から液体に変化する際と、排液が完了しセンサ領域が液体からエアに変化する際に反応し、排液の開始と完了を検知できるようになっている。同様に、反応容器２の下流側の第２配管４５に設けられたセンサＰ３は、反応容器２から排液される薬液が通過する際と、排液が完了した際に検知できるようになっている。なお、センサＰ１〜Ｐ３については、特に区別する必要がない場合は、単にセンサＰと呼ぶ。

また、反応容器２内のセンサＰ２は、図２の例では、６カ所設けられており、小さな間隔を有する２つのセンサが上流側（センサＰ２１、センサＰ２２）、中央付近（センサＰ２３、センサＰ２４）、下流側（センサＰ２５、センサＰ２６）に配置されている。これらのセンサＰ２も、上記同様に、反応容器２内が、気体から液体、液体から気体に変化した場合に反応するようになっており、反応容器２内の薬液の液面が各センサ位置に位置しているか否かを検知できるようになっている。

また、薬液合成装置には、図示しない制御装置が設けられており、予め記憶されたプログラムに従って一連の薬液合成動作を実行すべく、圧力調整手段６、各バルブ５１〜５８等の各駆動装置を駆動制御できるようになっている。

この制御装置は、圧力調整手段６及び各バルブ５１〜５８を制御することにより、攪拌制御手段としての機能を有している。攪拌制御手段は、本実施形態では、圧力調整手段６、各バルブ５１〜５８、センサＰにより形成されている。この攪拌制御手段は、送液経路内で薬液を攪拌させる機能であり、反応容器２に供給された薬液の液面を送液経路内で変位させることにより、反応容器２内の薬液を攪拌させるものである。

例えば、反応容器２に供給された薬液の液面を第２配管４５に位置させた後、薬液を順送液方向とは逆方向の逆流方向に押し戻し、薬液の液面を第１配管４４に位置させる。これを繰り返すことにより、薬液を攪拌することができる。ここで、図３、図４は、薬液の液面位置とバルブの開閉状態を示す図であり、丸印のバルブのうち、黒色が閉状態、白色が開状態を示している。

具体的には、図３（ａ）に示すように、反応容器２に薬液が供給された状態で、制御装置は、排液側バルブ５５と下流排液側バルブ５６を開き、圧力調整手段６（順送液手段）を作動させて薬液を第２配管４５（順送液方向）に送液する（順流工程）。第２配管４５には薬液が送液されることによりセンサＰ３のセンサ領域が気体から液体に変化することにより、薬液の液面がセンサＰ３の位置に到達したことが検知される。制御装置は、センサＰ３の信号を受信すると、図３（ｂ）に示すように、排液側バルブ５５と供給側バルブ５２を閉状態にして、薬液の送液を停止させる（順流停止工程）。

次に、制御装置は、図４（ａ）に示すように、下流排液側バルブ５６を閉じ、排液側バルブ５５、ガスバルブ５７、供給側バルブ５２、及び上流供給側バルブを開状態にすることにより、薬液を順送液方向とは逆方向に逆流させる（逆流工程）。具体的には、圧力調整手段６を作動させてエアをガス供給配管から供給し、液面がセンサＰ３に到達した薬液を逆流方向に押し戻す。そして、薬液を第２配管４５から反応容器２、さらには第１配管まで押し戻し、センサＰ１のセンサ領域が液体から気体に変化することにより、薬液の液面がセンサＰ１の位置に到達したことが検知される。制御装置は、センサＰ１の信号を受信すると、図４（ｂ）に示すように、供給側バルブ５２及び排液側バルブ５５を閉状態にすることにより、逆流する薬液を停止させる（逆流停止工程）。このように、順流工程、順流停止工程、逆流工程、逆流停止工程を行うことにより、薬液が反応容器２を往復するため、反応容器２内のビーズと薬液とが攪拌され、化学合成反応を促進させることができる。そして、これら順流工程、順流停止工程、逆流工程、逆流停止工程を繰り返す攪拌工程が行われることにより、反応容器２内の薬液がさらに攪拌されるとともに、薬液を反応容器２内全体に行き渡らせて攪拌させることができ、反応容器２内のビーズ全体を均一に反応させることができる。

また、攪拌制御手段は、局所攪拌機能を有している。この局所攪拌機能は、薬液の液面位置を前記反応容器２内の所定位置で複数回変位させるものであり、薬液と反応容器２内のビーズとを集中的に衝突させて攪拌することができるため、攪拌効率を向上させるものである。

例えば、図５、図６は、センサＰ２１、センサＰ２２の位置で局所攪拌工程が行われる場合を示す図である。まず、図５（ａ）に示すように、上記同様、順送液工程が行われ、排液側バルブ５５と下流排液側バルブ５６を開き、圧力調整手段６を作動させて薬液を送液する。薬液の液面がセンサＰ２２の位置に到達すると、図５（ｂ）に示すように順流停止工程により、その位置で排液側バルブ５５と供給側バルブ５２を閉状態にして、薬液の送液を停止させる。次に、図６（ａ）に示すように逆流工程により、下流排液側バルブ５６を閉じ、排液側バルブ５５、ガスバルブ５７、及び、供給側バルブ５２を開状態にして、薬液を順送液方向とは逆方向に逆流させる。そして、液面がセンサＰ２１に到達すると、図６（ｂ）に示すように、逆流停止工程により供給側バルブ５２及び排液側バルブ５５を閉状態にして、逆流する薬液を停止させる。このように、センサＰ２１とセンサＰ２２の位置において、順流工程、順流停止工程、逆流工程、逆流停止工程を繰り返すことにより、薬液の液面位置を細かく変位させ、反応容器２内で薬液とビーズとを局所的に集中的に衝突させて攪拌することができる。

そして、制御装置は、この局所攪拌工程を異なる位置で複数回行うこともでき、図７に示すように、例えば、センサＰ２１、センサＰ２２の位置、センサＰ２３、センサＰ２４の位置、センサＰ２５、センサＰ２６の位置の３カ所で行うことができる。これにより、選択されたそれぞれの位置で集中的に攪拌することができる。なお、図７の例では、互いに隣り合う位置のセンサ同士で局所的攪拌工程を行っているが、例えば、センサＰ２１とセンサＰ２３、センサＰ２１とセンサＰ２６というように、センサを自由に選択して局所的攪拌工程を行うように設定してもよい。このように、局所攪拌工程を反応容器２内の異なる位置で複数回実行させることにより、反応容器２内で局所的に集中的に攪拌することができるため、反応容器２内に未反応のビーズが残るのを極力抑えることができる。そして、反応容器２内で未反応のビーズが残留する部分に、局所攪拌工程の対象位置に設定すれば、効率的に未反応のビーズが残る問題を解消することができる。

ここで、順流停止工程、逆流停止工程では、供給側バルブ５２と排液側バルブ５５の両方を同時に閉じて送液又は逆流を停止させている。このように両方のバルブを同時に閉じることにより、送液又は逆流の薬液の流れを瞬時に停止させることができる。すなわち、瞬時に停止させることにより、順流停止工程から逆流工程、又は、逆流停止工程から順流工程の切替時に、薬液の送液方向を急激に反転させることにより、緩やかに停止させて反転させる場合に比べて、攪拌効果を向上させることができる。なお、順流停止工程、逆流停止工程では、排液側バルブ５５（逆流停止工程の場合は供給側バルブ５２）のみ閉状態にすることで送液を停止させることができる。しかし、例えば、順送液工程では、圧力調整手段６により薬液が加圧されて送液されるが、順流停止工程において、排液側バルブ５５のみ閉状態にすると、加圧された薬液の液面から排液側バルブ５５までの区間に閉じ込められたエアが加圧され、エアの圧力と薬液の圧力とが釣り合うまで液面位置が停止せず、薬液の液面位置が順送液方向に移動する。このように、液面を瞬時に停止させることが困難になるため、両方のバルブを同時に閉じる方がより攪拌効果を得られる点で好ましい。

このように、上記実施形態における薬液合成装置によれば、攪拌制御手段により、反応容器２に供給された薬液の液面位置を第１配管４４、反応容器２、及び、第２配管４５で形成される送液経路内で変位させることにより、反応容器２の薬液に攪拌効果を発揮させることができ、薬液と反応容器２内の担体（ビーズ）との反応効率を向上させることができる。また、薬液の液面は、反応容器２に接続される第１配管４４、第２配管４５、及び、反応容器２内で変位させるため、従来の循環回路を設けるような別途装置、器具を設ける必要がなく、本来の薬液合成装置の薬液経路を利用して薬液を攪拌させることができるため、装置構成の複雑化、装置全体の高コスト化の問題を回避することができる。また、攪拌するために必要以上の薬液も必要なく、化学合成反応に必要な薬液のみを供給し、その液面を変位させるだけでよいため、薬液が無駄に消費される問題も回避することができる。

また、上記実施形態では、攪拌工程における液面の停止位置を第１配管４４、第２配管４５に設定する例について説明したが、反応容器２内に停止位置を設定したものであってもよい。すなわち、順流停止工程で第１配管４４に液面を停止させた後、逆流停止工程で反応容器２内に停止し、次の順流停止工程で反応容器２内に停止し、その後の逆流停止工程で第２配管に停止させるものであってもよい。すなわち、液面の停止位置は、特に限定されることなく、任意の位置にセンサＰを設置して順送液方向、逆流方向を切り替えるものであってもよい。

また、上記実施形態では、順流停止工程、逆流停止工程で、供給側バルブ５２と排液側バルブ５５の両方を同時に閉じて送液又は逆流を停止させる例について説明したが、液面の急激な停止を必要としない場合には、順流停止工程では排液側バルブ５５のみを閉状態にし、逆流停止工程では供給側バルブ５２のみを閉状態にして送液又は逆流を停止させてもよく、順流停止工程で供給側バルブ５２のみを閉状態にし、逆流停止工程で排液側バルブ５５のみを閉状態にして送液又は逆流を停止させるものであってもよい。

また、上記実施形態では、攪拌制御手段の液面位置の検出にセンサＰ１〜Ｐ３を用いる例について説明したが、センサＰの数をさらに増やすものであってもよい。また、上記実施形態では、攪拌制御手段は、圧力調整手段６、各バルブ５１〜５８、センサＰにより形成されている例について説明したが、センサＰを用いる代わりにタイマーを用いて液面位置の検知を行うものであってもよい。すなわち、順流工程開始後、所定時間経過した後に順流停止工程を行って、逆流工程を開始し、所定時間経過した後に逆流停止工程を行うというように、順送液方向と逆方向との切替を時間で管理されるものであってもよい。

また、上記実施形態では、圧力調整手段６が順送液手段、ガス供給手段として共用する例について説明したが、それぞれ独立して設けるものであってもよい。

２ 反応容器
４ 配管
６ 加圧手段
４４ 第１配管
４５ 第２配管
４７ ガス供給配管
４８ バイパスライン
５２ 供給側バルブ
５３ 上流供給側バルブ
５５ 排液側バルブ
５６ 下流供給側バルブ
５７ ガスバルブ
５８ バイパスバルブ

Claims (10)

1. 充填された担体と送液された薬液とを反応させる反応容器と、
   前記反応容器に接続され、前記反応容器への薬液供給を主とする第１配管と、
   前記反応容器に接続されるとともに前記第１配管から見て送液方向下流側に配置される第２配管と、
   前記第１配管を通じて前記反応容器に薬液を送液する順送液手段と、
   前記第２配管を通じて前記反応容器にガスを供給することにより、前記反応容器に収容された薬液を前記第１配管側に戻すガス供給手段と、
   前記供給された薬液を攪拌させる攪拌制御手段と、
   を備え、
   前記攪拌制御手段は、前記順送液手段と、前記ガス供給手段とを制御することにより、前記第１配管、前記反応容器、及び、前記第２配管で形成される送液経路内で、前記薬液の液面位置を複数回変位させることにより前記反応容器内の薬液を攪拌させることを特徴とする薬液合成装置。
2. 前記攪拌制御手段は、前記薬液の液面位置を前記反応容器内で変位させることを特徴とする請求項１に記載の薬液合成装置。
3. 前記攪拌制御手段は、前記薬液の液面位置を前記反応容器内の所定位置で複数回変位させる局所攪拌機能を有しており、この局所攪拌機能は、前記反応容器内の異なる位置で複数回実行されることを特徴とする請求項１又は２に記載の薬液合成装置。
4. 前記攪拌制御手段は、前記薬液の液面位置を複数回変位させる際に、前記薬液の液面位置を前記第１配管又は前記第２配管に位置させることを含む制御を行うことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の薬液合成装置。
5. 前記攪拌制御手段は、前記第１配管に設けられる供給側バルブと、前記第２配管に設けられる排液側バルブとを有しており、前記薬液の液面位置の停止には、前記供給側バルブと前記排液側バルブとを同時に閉じる制御を行うことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の薬液合成装置。
6. 充填された担体が収容された反応容器に第１配管を通じて薬液を供給することにより前記反応容器内で薬液と担体とを反応させ、反応後の薬液を第２配管を通じて排出させる薬液合成方法であって、
   前記第１配管を通じて薬液を供給することにより前記反応容器を経て第２配管側に送液させる順流工程と、
   前記順流工程の送液を停止させる順流停止工程と、
   前記第２配管を通じてガスを供給することにより前記順流工程とは逆方向に薬液を逆流させる逆流工程と、
   前記逆流工程の送液を停止させる逆流停止工程と、
   を有しており、
   前記順流工程、前記順流停止工程、前記逆流工程、前記逆流停止工程を繰り返す攪拌工程をさらに有することを特徴とする薬液合成方法。
7. 前記攪拌工程は、前記薬液の液面が前記反応容器に位置する状態で行われることを特徴とする請求項６に記載の薬液合成方法。
8. 前記攪拌工程は、前記薬液の液面が前記反応容器の所定位置に位置する状態で行う局所攪拌工程を含んでおり、この局所攪拌工程は、前記反応容器内の異なる位置で複数回行われることを特徴とする請求項６又は７に記載の薬液合成方法。
9. 前記攪拌工程は、前記薬液の液面が前記第１配管又は前記第２配管に位置させて行われることを特徴とする請求項６〜８に記載の薬液合成方法。
10. 前記第１配管には供給側バルブが設けられており、前記第２配管には排液側バルブが設けられており、前記順流停止工程、及び、前記逆流停止工程では、前記供給側バルブと排液側バルブを同時に閉じることにより、薬液の送液が停止されることを特徴とする請求項６〜９のいずれかに記載の薬液合成方法。

Images