JP2023146099A - 薬液合成装置 - Google Patents

Abstract

【課題】複数の反応容器を用いた場合でも配管の洗浄が行いやすく、いずれの反応容器を用いた場合でも薬液の送液時間の違いを抑え、反応プロセスの管理を容易にすることができる薬液合成装置を提供する。【解決手段】薬液を計量する計量部と、計量された薬液を反応させる複数の反応容器と、を備え、計量部から反応容器に配管を通じて大気に触れることなく送液される薬液合成装置であって、計量部と少なくとも２つの反応容器との間には、反応容器を選択可能な流路切替器が設けられており、切替バルブと、反応容器とを接続する専用配管は、それぞれ等しい長さに設定されている構成とする。【選択図】図１

Description

本発明は、大気に触れることなく送液される薬液の合成装置に関するものであり、薬液を反応させる反応容器が複数用いられる薬液合成装置に関する。

タンパク質、ペプチド、ポリマー、核酸等を化学合成する薬液合成装置では、複数の薬液（試薬）を反応容器部に供給し化学合成が行われる。例えば、核酸を合成する場合には、反応容器部内に担体（多孔質のビーズ。）を多数設け、この反応容器部に薬液を順次供給しながら、脱トリチル化、カップリング、酸化、キャッピング等の処理を繰り返し行って担体に塩基を次々に結合させる。

このような薬液合成装置は、例えば図４に示すように、薬液を収容する収容容器１００と、収容容器１００から供給された薬液を計量する計量機構１０１と、計量後の薬液を化学合成させる反応容器１０２と、を備えている。この計量機構１０１には、チャンバ部１０５内に収容容器１００から送液された薬液を一時的に収容する計量容器１０３と、計量容器１０３に供給された薬液の重量を計測する重量センサ（例えばロードセル）１０４が設けられており、計量後の薬液はチャンバ部１０５内が加圧されることにより、配管１０７を通じて大気に触れることなく反応容器１０２に送液される。これにより、反応容器１０２には、計量された薬液が順次供給されることにより、担体に塩基を次々に結合させることができる。

また、図４に示す薬液合成装置では、反応容器１０２が複数（図４では３つ）設けられている。具体的には、配管１０７から分岐されており、開閉バルブ１０９ａ～１０９ｃ、開閉バルブ１１０ａ～１１０ｃが操作されることにより、反応容器１０２ａ～１０２ｃが選択的に使用される。すなわち、開閉バルブ１０９ａが開状態、開閉バルブ１１０ａが閉状態で、反応容器１０２ａが使用され、反応容器１０２ａにおける反応が完了し、反応容器１０２ｂが選択されると、開閉バルブ１０９ａが閉状態、開閉バルブ１０９ｂ、開閉バルブ１１０ａが開状態、開閉バルブ１１０ｂが閉状態に設定されることで、使用する反応容器１０２として、反応容器１０２ａから反応容器１０２ｂに切り替えられる。これにより、反応容器１０２の交換作業中にも他の反応容器１０２に切り替えて合成反応を継続させることができるため、効率よく合成反応を進めることができる（例えば、下記特許文献１参照）。

特開２０１９－１７０１８７号公報

しかし、上記薬液合成装置では、配管の洗浄が十分に行えない場合があるという問題があった。すなわち、反応容器１０２が複数設置されると、それぞれの反応容器１０２ａ～１０２ｃに接続される配管１０７の長さが異なり、また、使用される開閉バルブ１０９が多くなる。薬液合成装置では、薬液の純度が重要であることから、先に使用した薬液と混合するのを避けるため、配管１０７に洗浄液を送液することで洗浄される。

ところが、配管１０７の長さが長くなると、先に送液した薬液が配管１０７内に残りやすい。また、主流の配管１０７から経由した反応容器１０２に入る直前の支流の配管１０７ａには、特に洗浄液が流れにくく、先に使用した薬液が残りやすく、次に反応させる薬液と混ざることにより使用する薬液の純度が低下してしまうという問題があった。

また、使用する洗浄液は、配管１０７の長さが長くなるにしたがって使用量が多くなる。図４の例のように、反応容器１０２の数が増えるにつれて配管１０７の長さが長くなるが、反応容器１０２ａのみを使用する場合でも、常に、反応容器１０２ａ～１０２ｃを使用する場合と同様の洗浄液を使用する必要があるため、洗浄液の使用量が増大してしまうという問題があった。

また、反応容器１０２ａを使用する場合と、反応容器１０２ｃを使用する場合では、配管１０７の長さが異なるため、薬液を送液する送液時間が異なってしまう。そのため、反応プロセスに要する時間も使用する反応容器１０２毎に異なってしまうという問題があった。

本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、複数の反応容器を用いた場合でも配管の洗浄が行いやすく、いずれの反応容器を用いた場合でも薬液の送液時間の違いを抑え、反応プロセスの管理を容易にすることができる薬液合成装置を提供することを目的としている。

上記課題を解決するために本発明の薬液合成装置は、薬液を計量する計量部と、計量された薬液を反応させる複数の反応容器と、を備え、前記計量部から前記反応容器に配管を通じて大気に触れることなく送液される薬液合成装置であって、前記計量部と少なくとも２つの前記反応容器との間には、前記反応容器を選択可能な流路切替器が設けられており、前記流路切替器と、前記反応容器とを接続する専用配管は、それぞれ等しい長さに設定されていることを特徴としている。
上記薬液合成装置によれば、反応容器を選択可能な流路切替器から少なくとも２つの反応容器に専用配管で接続されているため、専用配管に接続された反応容器に対して、洗浄液の使用量は、従来のように複数の反応容器が直鎖状に接続されている場合に比べて、専用配管が接続される反応容器の数によらず、一定にすることができる。また、専用配管の長さが一定であることに加え、バルブの数を減らすことができるため、専用配管及び流路切替器内に洗浄液が残るのを抑えることができる。また、専用配管の長さが共通であることから、いずれの反応容器を使用する場合でも、送液時間に差が出にくく、反応プロセスに要する時間が選択される反応容器によって影響を受けるのを抑えることができる。したがって、複数の反応容器を用いた場合でも薬液が専用配管の洗浄が行いやすくなり、いずれの反応容器を用いた場合でも薬液の送液時間の違いを抑え、反応プロセスの管理を容易にすることができる。

また、具体的な態様としては、前記専用配管は、前記流路切替器とすべての反応容器それぞれに接続されて設けられている構成とすることが好ましい。

また、前記流路切替器には、排液タンクが接続されている構成にしてもよい。

この構成によれば、計量部と流路切替器を接続される配管、及び、流路切替器に対して、専用配管を使用することなく独立して洗浄することができる。

また、具体的な態様として、前記流路切替器は、開閉機能を有することが好ましく、例えば、流路を弁で切り替えるバルブなどが好ましい。

本発明の薬液合成装置によれば、複数の反応容器を用いた場合でも配管の洗浄が行いやすく、いずれの反応容器を用いた場合でも薬液の送液時間の違いを抑え、反応プロセスの管理を容易にすることができる。

本発明の薬液合成装置の概略的な配管経路図である。 上記薬液合成装置の計量機構を示す図である。 上記計量機構の反応容器を示す図である。 従来の薬液合成装置を示す図である。

本発明の薬液合成装置に係る実施の形態について図面を用いて説明する。

図１は、本発明の一実施形態における計量機構を備える薬液合成装置を示す配管経路図である。なお、本実施形態では、薬液（試薬）が用いられる例を説明するが、本発明は薬液に限定されるものではなく、薬液以外の液体を化学合成、混合等行う場合にも適用することができる。

図１に示すように、薬液合成装置は、薬液が貯留される収容容器１と、薬液を計量する計量機構２と、計量機構２で計量された薬液を収容し化学合成させる反応容器３と、反応容器３から排出された薬液を貯留する排液タンク４とを備えており、それぞれ配管５で接続されている。そして、反応に必要な所定の薬液が計量機構２に送液されることにより計量機構２で正確に計量され、計量された薬液を反応容器３に順次供給することにより、脱トリチル化、カップリング、酸化、キャッピング等の処理を繰り返し行ってビーズ（担体ともいう）に塩基を次々に結合させる。これにより、薬液を無駄にすることなく、所望の塩基を形成することができる。

収容容器１は、化学合成で用いる試薬を貯留するためのものである。収容容器１は、複数設けられており、図１の例では、２つの収容容器１のみが記載されているが、実際には多数の収容容器１が設けられている。そして、それぞれの収容容器１は、送液配管５ａにより計量機構２と連結されている。

また、収容容器１には、図示しない加圧手段（工場のガス源、ガスボンベ等）が接続されており、この加圧手段により収容容器１の圧力が調節されることにより薬液が送液されるようになっている。すなわち、加圧手段により収容容器１にガスが供給されると、収容容器１が加圧され送液配管５ａを通じて薬液が計量機構２に送液される。そして、送液配管５ａにはバルブＶａが設けられており、バルブＶａの開閉状態を切り替えることにより、複数の収容容器１から選択された薬液のみを反応容器３に送液できるようになっている。なお、加圧手段のガスは、収容容器１の薬液と反応しないガス（例えば、不活性ガス、アルゴンガス等）が用いられている。

また、収容容器１の下流側には、計量機構２が設けられている。計量機構２は、供給された薬液を計量するものである。計量機構２は、薬液を計量するための計量容器２１が備えられており、計量容器２１と送液配管５ａとが非接触で接続されている。この計量容器２１には、計量後の薬液を送液するための送液配管５ｂが接続されており、この送液配管５ｂが反応容器３と接続される専用配管５ｓと回転バルブＶｒ（本発明の流路切替器である）で接続されている。すなわち、計量機構２において計量された薬液は、送液配管５ｂ及び専用配管５ｓを通じて反応容器３に送液されるようになっている。

また、計量機構２は、密封構造を有するチャンバ部２２と、チャンバ部２２内に配置される計量容器２１と、計量容器２１を支持する支持ユニット２３と、重量センサ２４とを有しており、計量容器２１に供給された薬液がチャンバ部２２に取り付けられた重量センサ２４で計測されるように形成されている。

チャンバ部２２は、チャンバ部２２内が所定環境に維持されるように形成されている。チャンバ部２２は、円筒形状を有しており、上部位置の天壁部２２ａ（図２参照）、側面位置の側壁部２２ｂ、底面位置の底壁部２２ｃがそれぞれ連結されて形成されている。これにより、チャンバ部２２が密閉状態に形成されて外部と遮断されており（外部環境と縁切りされており）、チャンバ部２２内に不活性ガスが充填されることにより、所定の一定環境に維持されている。これにより、供給された薬液が大気（外気）と接触して薬液の品質が低下するのを抑え、薬液合成の精度が低下するのを防止できるようになっている。

なお、本実施形態では、チャンバ部２２が所定の圧力に維持できるように構成されているが、使用する液体（薬液）の種類によっては、計量容器２１を囲うものであればよく、密封度の低いチャンバ部２２であってもよい。

また、計量容器２１は、チャンバ部２２内に支持ユニット２３で支持されており、チャンバ部２２内のほぼ中央位置に計量容器２１が配置されている。すなわち、計量容器２１は、チャンバ部２２とは非接触で収容されており、支持ユニット２３により支持されている。本実施形態の計量容器２１は、先端部分２１ｃが先細り形状で円筒形状に形成されており、先端部分２１ｃと反対側に位置する開口部２１ｂは、チャンバ部２２内の上方に開口した状態に形成されている。そして、それぞれ先端部分２１ｃが下方に向く姿勢で支持ユニット２３により支持されており、開口部２１ｂには、収容容器１に接続される送液配管５ａが接続されている。

この計量容器２１の開口部２１ｂには、複数の送液配管５ａが接続されている。具体的には、各収容容器１に接続される送液配管５ａがチャンバ部２２の側壁部２２ｂ（図２参照）の配管挿通部２２ｄに接続され、チャンバ部２２内に挿通された送液配管５ａは、配管支持部２５により集約された状態で支持されている。図２の例では、配管支持部２５により、すべての送液配管５ａが束ねられた状態で配管支持部２５に固定されて保持されている。そして、それぞれの送液配管５ａの先端部分５ｔは、計量容器２１の開口部２１ｂに部分的に収容されている。すなわち、送液配管５ａの先端部分５ｔは、互いに所定距離を保つ状態で束ねて保持されており、開口部２１ｂに非接触で収容された状態で保持されている。これにより、送液配管５ａの先端部分５ｔそれぞれは、他の送液配管５ａと接触することなく計量容器２１に非接触で保持されており、送液配管５ａの先端部分５ｔから吐出された薬液が他の送液配管５ａの先端部分５ｔに付着している残液の巻き込みを防止できるようになっている。

また、図１に示すように、計量機構２は、供給された薬液を精度よく計量できるように形成されており、本実施形態では、重量センサ２４で計測できるように形成されている。この重量センサ２４は、本実施形態ではロードセルで構成されており、チャンバ部２２の外部に配置され支持ユニット２３と接続されている。すなわち、送液配管５ａから計量容器２１に薬液が供給されると、その薬液の重量が支持ユニット２３を通じて重量センサ２４により計測され、供給された薬液の重量を計測することができるようになっている。

ここで、上述したように、送液配管５ａの先端部分５ｔは、計量容器２１には非接触で保持されている。また、計量容器２１の先端部分２１ｃには、送液配管５ｂが接続されており、下流側の反応容器３と接続されている。この送液配管５ｂは、余長ｍが設けられており、この余長ｍを設けることにより、縁切りを行い、計量容器２１の可動を可能にしている。これにより、計量容器２１に供給された薬液の重量のみが重量センサ２４であるロードセルに作用し、薬液の重量を精度よく計測できるようになっている。

また、反応容器３は、供給された薬液等を接触させて化学合成させる反応場を提供するものである。反応容器３は、一方向に延びる円筒管が使用されており、反応容器３内には担体Ｓが収容されている。また、この反応容器３の両端部には、配管５が接続可能なポート３０ａ、３０ｂを有しており、ポート３０ａに専用配管５ｓ、ポート３０ｂに排液配管５ｃが接続されている。そして、専用配管５ｓから反応容器３に薬液が導入されると、薬液が径方向に広がりつつ反応容器３内に貯留されることにより、薬液と担体Ｓとが化学合成され、担体Ｓに塩基が結合される。

また、反応容器３の下流側（流出側）には、反応容器３で反応完了後に排液された薬液等を貯留する排液タンク４が設けられている。排液タンク４は、反応容器３に比べて容量が大きく形成されており、反応容器３から排液配管５ｃを通じて反応済みの薬液が排出され、複数回薬液が排出された場合でも貯留できる容量に形成されている。このようにして、本発明の薬液合成装置は、収容容器１から排液タンク４まで大気に触れることなく、薬液が送液されるように構成されている。

また、反応容器３は、図３に示すように、担体Ｓ（ビーズ）を収容する反応容器本体３１と、反応容器本体３１の軸方向両端部に設けられる蓋部３２とを有している。この蓋部３２には、ポート３０ａ及びポート３０ｂが設けられており、ポート３０ａから薬液が供給され、ポート３０ｂから薬液が排出されるようになっている。また、反応容器本体３１の出入口には、フィルタ２４が設けられており、反応容器本体３１からポート３０ａ、ポート３０ｂに通じる流路を塞ぐように設けられている。これにより、ポート３０ａ又はポート３０ｂを通じて送液される薬液内に仮に不純物が含まれていた場合には、この不純物を除去できるようになっている。また、反応容器３から反応後の薬液が排出される場合には、ポート３０ｂから排出されるが、フィルタ２４により担体Ｓの排出が防止され、反応容器３内の担体Ｓが外部に漏れるのを防止できるようになっている。

また、フィルタ２４は、円形の平板形状に形成されており、その外縁部が反応容器本体３１の側壁３１ａと連続する壁面に当接するように設けられている。すなわち、反応容器本体３１は、蓋部３２と接続される部分が突出して形成されており、フィルタ２４は、その突出した部分の壁面に接するように配置されている。これにより、ポート３０ａから供給された薬液は、反応容器本体３１の側壁３１ａを伝って反応容器本体３１内に供給される。すなわち、ポート３０ａから薬液が供給されると、図３の矢印で示すように、フィルタ２４内に浸透することによりフィルタ２４全面に薬液が移動する。そして、さらに薬液が供給されることにより、フィルタ２４内に薬液が保持できなくなり、フィルタ２４の外縁部が反応容器本体３１の側壁３１ａと連続していることにより、フィルタ２４内に保持できない薬液が側壁３２ａとの表面張力により引っ張られ、側壁３２ａを伝うようにして流れる。すなわち、このフィルタ２４は、薬液を反応容器３の側壁３２ａに導く部材として機能しており、仮に担体Ｓが側壁３２ａに張り付いた場合に、薬液が供給されるだけで担体Ｓを落下させ、反応容器本体３１の底面部に担体Ｓを集合させることができる。これにより、側壁３２ａに張り付いたままの担体Ｓが薬液との接触が不十分となり十分に合成反応できないという問題を回避することができるようになっている。

また、反応容器３には、ポート３０ａとは別に、排出部９としての排出部ポート９１を備えている。この排出部９は、反応容器３内の流体、すなわち、ガス、薬液（揮発成分等）を排出させるためのものである。この排出部ポート９１は、排液タンク４に接続されており、排出された流体が排液タンク４に排出される。すなわち、排出部ポート９１の開閉を制御することにより、ポート３０ａから薬液が反応容器本体３１内にスムーズに供給されるようになっている。

また、本実施形態では、反応容器３が複数設けられており、図１に示す例では、反応容器３ａ～反応容器３ｃとして、３つ設けられている。なお、本実施形態では、反応容器３ａ～反応容器３ｃは、特に区別する必要がない場合は、単に反応容器３と称す。

反応容器３ａ～反応容器３ｃは、上述した通りの同じ構成を有している。これら反応容器３ａ～反応容器３ｃは、計量容器２１に接続される送液配管５ｂから回転バルブＶｒを経由して専用配管５ｓと接続されている。すなわち、回転バルブＶｒからそれぞれ独立した専用の専用配管５ｓが接続されており、それぞれの専用配管５ｓと反応容器３ａ～３ｃとが接続されている。そして、反応容器３ａ～反応容器３ｃには排液配管５ｃがそれぞれ独立して接続されており排液タンク４に接続されている。これにより、反応後の薬液が排液配管５ｃを通じて排出されるようになっている。

回転バルブＶｒは、回転バルブが使用されており、流路を選択的に切り替えることができる。本実施形態では、回転バルブＶｒは、ロータリー式の切替バルブであり、１つの回転バルブＶｒにより、反応容器３ａ～反応容器３ｃを選択的に切り替えることができる。これにより、計量容器２１で計量された薬液を回転バルブＶｒが切り替えられることにより、反応容器３ａ～反応容器３ｃに対して選択的に送液できるようになっている。例えば、反応容器３ａの合成反応を完了させた後、他の反応容器３ｂ又は反応容器３ｃに切り替えて使用する場合、あるいは、計量容器２１で計量対象となっている薬液を反応容器３ａと、反応容器３ｂに選択的に送液する場合など、回転バルブＶｒで適宜、対象の反応容器３ａ～反応容器３ｃを選択的に切り替えることで対応することができる。

また、それぞれの専用配管５ｓは、同じ長さに設定されている。これにより、それぞれの反応容器３ａ～反応容器３ｃが計量容器２１からの配管距離が共通になるため、いずれの反応容器３ａ～反応容器３ｃを選択した場合でも、計量後の薬液の送液時間が共通になるため、ある薬液について反応容器３ａ～反応容器３ｃを選択的に切り替えて送液する場合に、送液時間を考慮する必要がなく、単に回転バルブＶｒを切り替えるだけで容易に送液することができる。また、配管５を洗浄する場合でも、反応容器３ａ～反応容器３ｃのいずれの配管経路を選択しても、配管距離が共通であるため、使用する洗浄液の量も共通にすることができる。これにより、送液時間、使用する洗浄液量の点で反応プロセスの管理を容易にすることができる。

また、回転バルブＶｒには、排液タンク４と接続される洗浄配管５ｒが接続されており、回転バルブＶｒを切り替えることにより計量容器２１から直接、排液タンク４に排液を送液できるようになっている。これにより、反応容器３を経由させず、回転バルブＶｒ及び、送液配管５ｂのみを洗浄させることができる。これにより、送液配管５ｂのみ、回転バルブＶｒのみを洗浄したい場合に、専用配管５ｓを経由させなくてよいため、従来のように複数の反応容器３が直鎖状に接続されている場合に比べて、洗浄液量を抑えることができ、配管経路も簡素化されるため、配管５内に洗浄液が残る問題を抑えることができる。

このように、上記実施形態における薬液合成装置によれば、反応容器３を選択可能な回転バルブＶｒからそれぞれの反応容器３に専用配管５ｓで接続されている。したがって、いずれの反応容器３であっても専用配管５ｓの長さが共通であるため、従来のように複数の反応容器３が直鎖状に接続されている場合に比べて、洗浄液の使用量は、接続される反応容器３の数によらず、一定にすることができる。また、専用配管５ｓの長さが一定であることに加え、バルブの数を減らすことができるため、専用配管５ｓ及び回転バルブＶｒ内に洗浄液が残るのを抑えることができる。また、回転バルブＶｒと反応容器３を接続する専用配管５ｓの長さが共通であることから、いずれの反応容器３を使用する場合でも、送液時間に差が出にくく、反応プロセスに要する時間が選択される反応容器３によって影響を受けるのを抑えることができる。したがって、複数の反応容器３を用いた場合でも薬液が専用配管５ｓの洗浄が行いやすくなり、いずれの反応容器３を用いた場合でも薬液の送液時間の違いを抑え、反応プロセスの管理を容易にすることができる。

また、上記実施形態では、すべての反応容器３が回転バルブＶｒに接続される例について説明したが、複数の反応容器３のうち、少なくとも２つの反応容器３が回転バルブＶｒに接続され、専用配管５ｓの配管長が共通に構成されているものであってもよい。このような構成であっても、回転バルブＶｒに接続される反応容器３について、送液時間、使用する洗浄液量が共通になるため、反応プロセスの管理を容易にすることができる。

また、上記実施形態では、回転バルブＶｒとしてロータリー式の切替バルブである例について説明したが、開閉弁を操作して流路を切り替える切替バルブを用いるものであってもよい。

また、上記実施形態では、流路切替器が開閉弁を有するバルブである場合について説明したが、ノズル等の流路が移動して反応容器３を選択的に切り替える流路切替器を用いるものであってもよい。

１ 収容容器
２ 計量機構
３ 反応容器
５ 配管
５ａ 送液配管
５ｃ 排液配管
５ｒ 洗浄配管
５ｓ 専用配管
２１ 計量容器
２２ チャンバ部
Ｖｒ 回転バルブ（流路切替器）

Claims (4)

1. 薬液を計量する計量部と、
   計量された薬液を反応させる複数の反応容器と、
   を備え、前記計量部から前記反応容器に配管を通じて大気に触れることなく送液される薬液合成装置であって、
   前記計量部と少なくとも２つの前記反応容器との間には、前記反応容器を選択可能な流路切替器が設けられており、前記流路切替器と、前記反応容器とを接続する専用配管は、それぞれ等しい長さに設定されていることを特徴とする薬液合成装置。
2. 前記専用配管は、前記流路切替器とすべての反応容器それぞれに接続されて設けられていることを特徴とする請求項１に記載の薬液合成装置。
3. 前記流路切替器には、排液タンクが接続されていることを特徴とする請求項１又は２に記載の薬液合成装置。
4. 前記流路切替器は、開閉機能を有することを特徴とすることを特徴とする請求項１～３のいずれかに記載の薬液合成装置。

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