WO2018194172A1 - 化合物又はその塩、抗ウイルス剤、医薬組成物 - Google Patents

化合物又はその塩、抗ウイルス剤、医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2018194172A1
WO2018194172A1 PCT/JP2018/016362 JP2018016362W WO2018194172A1 WO 2018194172 A1 WO2018194172 A1 WO 2018194172A1 JP 2018016362 W JP2018016362 W JP 2018016362W WO 2018194172 A1 WO2018194172 A1 WO 2018194172A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
present
salt
acid
antiviral agent
Prior art date
Application number
PCT/JP2018/016362
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
土田　裕三
次哉 村山
和宏 藤本
秀貴 定成
山口　宣夫
光郎 河辺
大輔 桜井
憲次郎 土田
Original Assignee
土田　裕三
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 土田　裕三 filed Critical 土田　裕三
Priority to EP18788431.7A priority Critical patent/EP3604291A4/en
Priority to JP2019513712A priority patent/JPWO2018194172A1/ja
Priority to US16/606,185 priority patent/US20200079750A1/en
Publication of WO2018194172A1 publication Critical patent/WO2018194172A1/ja

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Definitions

  • the present invention relates to a compound or a salt thereof, an antiviral agent, and a pharmaceutical composition.
  • Tricine [4 ′, 5,7-trihydroxy-3 ′, 5′-dimethoxyflavone (4 ′, 5,7-trihydroxy-3 ′, 5′-dimeticflavone) (tricine)], which is one of the flavonoids, It is known to have various physiological activities such as antiviral action and anticancer action, which are contained in grasses and the like (for example, Patent Documents 1 and 2).
  • JP 2010-254649 A International Publication No. 2008/123102 Pamphlet
  • tricine can realize higher antiviral activity compared to existing antiviral drugs such as ganciclovir (known to have antiviral activity against human cytomegalovirus).
  • the present invention has been made to solve the above-described problems, and an object of the present invention is to provide a tricine derivative having higher antiviral activity.
  • the present inventors have found that a compound having higher antiviral activity than tricine can be obtained by introducing a fluorine atom at a predetermined position of the chemical structure of tricine, and have completed the present invention.
  • the present invention provides the following.
  • a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof At least one of R 1 to R 5 is a fluorine atom, and R 1 to R 5 which are not fluorine atoms are hydrogen atoms or hydroxyl groups.
  • An antiviral agent comprising the compound or salt thereof according to any one of (1) to (7).
  • a pharmaceutical composition comprising the compound or salt thereof according to any one of (1) to (7).
  • a tricine derivative having higher antiviral activity is provided.
  • R 1 to R 5 is a fluorine atom, and R 1 to R 5 which are not fluorine atoms are hydrogen atoms or hydroxyl groups.
  • a compound in which one or more of R 1 and R 3 are fluorine atoms is preferable from the viewpoint that a compound having high antiviral activity is easily obtained.
  • the following compounds are preferable from the viewpoint that a compound having particularly high antiviral activity is easily obtained.
  • R 1 , R 3 , R 4 and R 5 is a fluorine atom, and R 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • R 1 is a fluorine atom
  • R 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • R 2 is a fluorine atom
  • R 1 and R A compound in which 3 is a hydrogen atom is preferable from the viewpoint that a compound having significantly higher antiviral activity than tricine is easily obtained.
  • the compound represented by the above formula (I) may be in the form of a salt.
  • the salt of the compound represented by the formula (I) is not particularly limited, but is preferably a pharmacologically acceptable salt, for example, an inorganic acid (hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid) , Salts with sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., organic acids (formic acid, acetic acid, propionic acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, succinic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, Salts with carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc., salts with alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.) Examples thereof
  • Tricine is known to have an antiviral action depending on host factors (particularly chemokines).
  • the mechanism of action is completely different from the mechanism of action by existing antiviral drugs (gancyclovir, etc.) that exert an antiviral effect by inhibiting viral DNA synthesis.
  • the compound of the present invention has a higher antiviral activity than tricine and has the same mechanism of action as tricine, and therefore has a different mechanism of action from ganciclovir and the like, but has a high viral activity. Expected to be used as a medicine.
  • the antiviral activity of the compounds of the present invention can be evaluated using the methods of the examples.
  • R 1 is a fluorine atom
  • R 2, R 3, R 4 and R 5 are hydrogen atom compound.
  • the modification for producing the target compound among the compounds represented by the formula (I) may be performed between or before and after each step. Modifications for manufacturing may be performed.
  • virus includes animal viruses, insect viruses, plant viruses, and bacterial viruses (bacteriophages), and particularly means viruses that have an undesirable effect on animals and plants.
  • having antiviral activity means having a killing effect on the virus and an effect of inhibiting the growth of the virus.
  • the antiviral agent of the present invention is also effective as an antiviral agent for humans, mammals other than humans, birds, shellfish, crustaceans, insects, amphibians, reptiles, and the like. Therefore, the antiviral agent of the present invention can be used as an antiviral agent for these animals (for example, pet medicine, animal feed, pet food, etc.). Furthermore, the antiviral agent of the present invention is useful as an antiviral agent for various plants in addition to animals, and is also useful as a preservative.
  • Viruses for which the antiviral agent of the present invention is particularly effective include DNA-type virus cytomegalovirus (human cytomegalovirus, sarcytomegalovirus, mouse cytomegalovirus, etc.), herpes simplex virus (human herpes simplex virus type 1, Human herpes simplex virus type 2, fish herpes simplex virus, etc.), varicella-zoster virus, hepatitis B virus, and RNA viruses such as influenza virus (influenza virus A, influenza virus B, influenza virus C), zika virus, etc. Can be mentioned.
  • DNA-type virus cytomegalovirus human cytomegalovirus, sarcytomegalovirus, mouse cytomegalovirus, etc.
  • herpes simplex virus human herpes simplex virus type 1, Human herpes simplex virus type 2, fish herpes simplex virus, etc.
  • varicella-zoster virus varicella-zoster virus
  • hepatitis B virus and RNA viruses
  • the antiviral agent of the present invention may contain a compound represented by the above formula (I) and / or a salt thereof.
  • a salt of the compound represented by the above formula (I) one type may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • the antiviral agent of the present invention may be formulated.
  • the dosage form is not particularly limited, and examples thereof include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, ointments and the like.
  • the carrier used in the formulation diluents and excipients commonly used for ordinary drugs can be used. For example, fillers, extenders, binders, disintegrants, surfactants, lubricants, etc. Is mentioned.
  • the antiviral agent of the present invention may be any of oral administration agent, parenteral administration agent and topical administration agent.
  • Orally administered drugs include tablets, pills, powders, powders, suspensions, emulsions, granules, capsules, liquids, various drinks, various foods (chewing gum, rice cake, chocolate, bread, cookies, rice crackers, biscuits, buckwheat , Udon, jelly, miso soup, soup, potage, etc.).
  • parenteral agents include injections and suppositories.
  • creams, ointments, films, compounds of the present invention impregnated with carriers (natural fiber or synthetic fiber gauze, etc.), and compounds of the present invention (lipsticks, etc.) And the like.
  • antiviral agent of the present invention known components (coloring agent, preservative, flavoring, flavoring agent, sweetening agent, base material component, oily component, moisturizing agent, preservative, stabilizer, interface are optionally added. Activators and the like) may be blended.
  • the antiviral agent of the present invention may be used in combination with other antiviral agents.
  • the amount of the compound of the present invention contained in the antiviral agent is not particularly limited and can be appropriately selected according to the effect to be obtained.
  • the compound of the present invention may be blended in an amount of preferably 0.5 to 50% by mass, more preferably 1.0 to 8.0% by mass with respect to the antiviral agent.
  • the compound of the present invention may preferably be blended in an amount of 1 ppm to 1000 ppm (solid content concentration) with respect to the antiviral agent.
  • the antiviral agent of the present invention is used for humans, it is preferably 0.01 to 500 mg, more preferably 0.5 to 200 mg, still more preferably 1 to 100 mg of book per day per kg of body weight.
  • Antiviral agents may be prepared so that the compounds of the invention can be administered.
  • the dosage form may be administered once or divided into 2 to 6 times in consideration of the symptoms, age, weight, etc. of the administration subject.
  • the administration method of the antiviral agent of the present invention can be selected according to the form of the preparation, the age and sex of the administration subject, the degree of symptoms of the administration subject, and other conditions.
  • the production method of the antiviral agent of the present invention is not particularly limited, and a method of appropriately mixing and stirring the above components or a known formulation method can be employed.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound of the present invention.
  • the composition, administration method, production method and the like of the pharmaceutical composition of the present invention are the same as those of the antiviral agent.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used as a composition for protecting mucosa, a composition for preventing and / or treating viral infection, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention for example, the protective effect of mucous membranes such as eyes, nose, throat, ear, anus, and genital area, and the effect of suppressing the entry of viruses from wound sites and skin into the body are exhibited.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
  • FCS 8% fetal bovine serum
  • the compound of the present invention or tricine diluted serially with dimethyl sulfoxide (compound concentration: 0.001, 0.01, 0.1, 1, 10 ⁇ M) is added to the HCMV-infected cells, cultured for 6 days, and cultured in the culture supernatant.
  • the number of infectious HCMV particles produced was quantified by the plaque method.
  • the plaque method was performed by the following method. HEL cells cultured until they became confluent in a 24-well plate were adsorbed and infected with a culture supernatant diluted 10-fold at 37 ° C. for 1 hour, and then overlaid with DMEM medium containing 2% FCS and 0.4% agar. . Several days (6 to 12 days) after the start of culture, the number of plaques that appeared was counted under a microscope, and the amount of virus was measured.
  • FIG. 1 shows the evaluation results of the antiviral activity of each compound based on the amount of virus quantified by the plaque method.
  • the antiviral activity of each compound was defined as 100 in the amount of virus in the “control” in which only dimethylsulfoxide was added to HCMV-infected cells (that is, the amount of virus when the “compound concentration” in FIG. 1 was 0).
  • the relative value of the amount of virus when each compound was added to HCMV-infected cells was shown. The relative value (the amount of virus relative to the control) indicates that the lower the value, the higher the antiviral activity.
  • the compound of the present invention showed significantly higher antiviral activity than tricine.
  • the advantageous effect of the compounds of the invention on tricine was clearly observed, especially in the compound concentration range of 0.001-1.000 ⁇ M.
  • the compound of the present invention showed significantly higher antiviral activity than tricine and ganciclovir.
  • the advantageous effects of the compounds of the present invention were clearly observed, particularly in the compound concentration range of 0.1 to 1000 nM.
  • the EC 50 values of the compound of the present invention, tricine and ganciclovir were 0.13 nM, 54.3 nM and 27.5 nM, respectively.
  • the compound of the present invention showed an anti-HCMV effect of about 400 times that of tricine and about 200 times that of ganciclovir.
  • HEL cells were cultured at 37 ° C. for 5 days in the presence or absence of each of the above compounds.
  • the percentage of viable cells after culture was calculated by LDH release assay.
  • a kit (trade name “Cyto Tox 96 (registered trademark) assay”, manufactured by Promega Corporation) was used. The test was repeated three times and the data are shown as mean value ⁇ SD. The result is shown in FIG.
  • cytotoxicity by the compound of the present invention was not observed at a concentration of at least 10 ⁇ M.

Abstract

本発明の課題は、より高い抗ウイルス活性を有するトリシン誘導体を提供することである。本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩である。（式（Ｉ）中、Ｒ１～Ｒ５は少なくとも１つがフッ素原子であり、Ｒ１～Ｒ５のうちフッ素原子ではないものは水素原子又は水酸基である。）

Description

化合物又はその塩、抗ウイルス剤、医薬組成物
　本発明は、化合物又はその塩、抗ウイルス剤、医薬組成物に関する。
　フラボノイドの１種であるトリシン［４’，５，７－トリヒドロキシ－３’，５’－ジメトキシフラボン（４’，５，７－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ－３’，５’－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｆｌａｖｏｎｅ）（トリシン）］は、イネ科の植物等に含まれ、抗ウイルス作用、抗癌作用等の様々な生理活性を有することが知られる（例えば、特許文献１及び２）。
特開２０１０－２５４６４９号公報 国際公開第２００８／１２３１０２号パンフレット
　しかし、トリシンについて、例えば、ガンシクロビル（ヒトサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス活性を有することが知られる。）等の既存の抗ウイルス薬と比較してより高い抗ウイルス活性を実現できることが望まれていた。
　本発明は、上記課題を解決するためになされたものであり、より高い抗ウイルス活性を有するトリシン誘導体を提供することを目的とする。
　本発明者らは、トリシンの化学構造の所定の位置にフッ素原子を導入することで、トリシンよりも高い抗ウイルス活性を有する化合物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。具体的には、本発明は下記のものを提供する。
　（１）　以下の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式（Ｉ）中、Ｒ１～Ｒ５は少なくとも１つがフッ素原子であり、Ｒ１～Ｒ５のうちフッ素原子ではないものは水素原子又は水酸基である。）
　（２）　Ｒ１及びＲ３のうち１以上がフッ素原子である、（１）に記載の化合物又はその塩。
　（３）　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうち１以上がフッ素原子であり、かつ、Ｒ３が水素原子又は水酸基である、（１）に記載の化合物又はその塩。
　（４）　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち１以上がフッ素原子であり、かつ、Ｒ１が水素原子又は水酸基である、（１）に記載の化合物又はその塩。
　（５）　Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち１以上がフッ素原子であり、かつ、Ｒ２が水素原子又は水酸基である、（１）に記載の化合物又はその塩。
　（６）　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５のうち１以上がフッ素原子であり、かつ、Ｒ４が水素原子又は水酸基である、（１）に記載の化合物又はその塩。
　（７）　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち１以上がフッ素原子であり、かつ、Ｒ５が水素原子又は水酸基である、（１）に記載の化合物又はその塩。
　（８）　（１）から（７）のいずれかに記載の化合物又はその塩を含む、抗ウイルス剤。
　（９）　（１）から（７）のいずれかに記載の化合物又はその塩を含む、医薬組成物。
　本発明によれば、より高い抗ウイルス活性を有するトリシン誘導体が提供される。
実施例に係る化合物についての、抗ウイルス活性を示す図である。 実施例に係る化合物についての、抗ウイルス活性を示す図である。 実施例に係る化合物についての、細胞毒性の評価結果を示す図である。
　以下、本発明の実施形態について説明するが、本発明はこれに特に限定されない。
＜化合物＞
　本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式（Ｉ）中、Ｒ１～Ｒ５は少なくとも１つがフッ素原子であり、Ｒ１～Ｒ５のうちフッ素原子ではないものは水素原子又は水酸基である。）
　上記式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ３のうち１以上がフッ素原子である化合物は、高い抗ウイルス活性を有する化合物が得られやすいという観点から好ましい。
　上記式（Ｉ）において、以下の化合物は、特に高い抗ウイルス活性を有する化合物が得られやすいという観点から好ましい。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうち１以上がフッ素原子であり、かつ、Ｒ３が水素原子又は水酸基である化合物。
　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち１以上がフッ素原子であり、かつ、Ｒ１が水素原子又は水酸基である化合物。
　Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち１以上がフッ素原子であり、かつ、Ｒ２が水素原子又は水酸基である化合物。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５のうち１以上がフッ素原子であり、かつ、Ｒ４が水素原子又は水酸基である化合物。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち１以上がフッ素原子であり、かつ、Ｒ５が水素原子又は水酸基である化合物。
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ１がフッ素原子であり、かつ、Ｒ２及びＲ３が水素原子である化合物、及び、Ｒ２がフッ素原子であり、かつ、Ｒ１及びＲ３が水素原子である化合物は、トリシンよりも顕著に高い抗ウイルス活性を有する化合物が得られやすいという観点から好ましい。
　上記式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態であってもよい。上記式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、特に限定されないが、薬理学的に許容される塩であることが好ましく、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）との塩、有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等）との塩、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）との塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）との塩、金属（鉄、亜鉛等）との塩等が挙げられる。これらの薬理学的に許容しうる塩は、常法に従って調製することができる。
　トリシンは、宿主因子（特に、ケモカイン）に依存した抗ウイルス作用を有することが知られている。その作用機序は、ウイルスＤＮＡ合成を阻害することで抗ウイルス作用を奏するという、既存の抗ウイルス薬（ガンシクロビル等）による作用機序とは全く異なる。本発明の化合物は、トリシンよりも高い抗ウイルス活性を有しつつ、トリシンと同様の作用機序を有するため、ガンシクロビル等とは異なる作用機序を有しながらも高いウイルス活性を有する新規抗ウイルス薬としての利用が期待できる。
　本発明の化合物の抗ウイルス活性は、実施例の方法を用いて評価できる。
＜化合物の製造方法＞
　本発明の化合物の製造方法について、以下に一例を説明する。しかし、本発明の化合物の製造方法はこれに限定されず、目的に応じて適宜変更することができる。
　以下に、式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ１がフッ素原子であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素原子である化合物の製造方法の例を示す。下記化合物以外の化合物については、下記スキームを適宜変更することで製造することができる。例えば、各工程の間又は前後に、式（Ｉ）で表される化合物のうちの目的とする化合物を製造するための修飾を行ってもよく、下記化合物を製造した後に、目的とする化合物を製造するための修飾を行ってもよい。
　なお、下式中の略号の意味は下記のとおりである。
　Ｍｅ　メチル基
　ＴＢＳ　ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基
　ＬｉＨＭＤＳ　リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
　ＴＨＦ　テトラヒドロフラン
　ＡｃＯＨ　酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
＜抗ウイルス剤＞
　本発明の化合物は高い抗ウイルス活性を有するため、抗ウイルス剤の成分として好適に用いることができる。本発明において「ウイルス」とは、動物ウイルス、昆虫ウイルス、植物ウイルス、細菌ウイルス（バクテリオファージ）を含み、特に、動植物に対して好ましくない影響を及ぼすウイルスを意味する。本発明において「抗ウイルス活性を有する」とは、上記ウイルスに対する殺傷効果や、上記ウイルスの増殖抑制効果を有することを示す。
　本発明の抗ウイルス剤は、ヒト、ヒト以外の哺乳類、鳥類、魚貝類、甲殻類、昆虫類、両棲類、爬虫類等用の抗ウイルス剤としても有効である。従って、本発明の抗ウイルス剤は、これらの動物用の抗ウイルス剤（例えば、ペット用医薬、動物用飼料、ペットフード等）として使用することができる。さらに本発明の抗ウイルス剤は、動物以外に、各種植物に対する抗ウイルス剤としても有用であり、また、防腐剤としても有用である。
　本発明の抗ウイルス剤が特に有効なウイルスとしては、ＤＮＡ型ウイルスのサイトメガロウイルス（ヒトサイトメガロウイルス、サルサイトメガロウイルス、マウスサイトメガロウイルス等）、単純ヘルペスウイルス（ヒト単純ヘルペスウイルス１型、ヒト単純ヘルペスウイルス２型、魚類単純ヘルペスウイルス等）、水痘・帯状疱疹ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、及びＲＮＡ型ウイルスのインフルエンザウイルス（インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ）、ジカウイルス等が挙げられる。
　本発明の抗ウイルス剤には、上記式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその塩を配合してもよい。上記式（Ｉ）で表される化合物の塩を配合する場合は、１種単独を用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　本発明の抗ウイルス剤は、製剤化されていてもよい。剤形は、特に限定されず、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、軟膏等が挙げられる。製剤化の際に用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される希釈剤や賦形剤を使用でき、例えば、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等が挙げられる。
　本発明の抗ウイルス剤は、経口投与剤、非経口投与剤、局所投与剤のいずれであってもよい。経口投与剤としては錠剤、丸剤、粉剤、散剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、各種ドリンク剤、各種食品（チューインガム、飴、チョコレート、パン、クッキー、煎餅、ビスケット、そば、うどん、ゼリー、みそ汁、スープ、ポタージュ等）等が挙げられる。非経口投与剤としては、注射剤、座薬等が挙げられる。局所投与剤としては、クリーム、軟膏、フィルム剤、本発明の化合物を担体（天然繊維又は合成繊維製のガーゼ等）に含浸させたもの、本発明の化合物を化粧品（口紅等）に含有させたもの等が挙げられる。
　本発明の抗ウイルス剤には、必要に応じて、公知の成分（着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤、基材成分、油性成分、保湿剤、防腐剤、安定化剤、界面活性剤等）を配合してもよい。また、本発明の抗ウイルス剤は、他の抗ウイルス剤と併用してもよい。
　抗ウイルス剤に含まれる本発明の化合物の量は特に限定されず、得ようとする効果に応じて適宜選択できる。例えば、抗ウイルス剤に対して、好ましくは０．５～５０質量％、さらに好ましくは１．０～８．０質量％の本発明の化合物を配合してもよい。また、抗ウイルス剤に対して、好ましくは１ｐｐｍ～１０００ｐｐｍ（固形分濃度）の本発明の化合物を配合してもよい。本発明の抗ウイルス剤を、ヒトに対して使用する場合、１日当たり、好ましくは体重１ｋｇに対して０．０１～５００ｍｇ、さらに好ましくは０．５～２００ｍｇ、さらにより好ましくは１～１００ｍｇの本発明の化合物を投与できるように抗ウイルス剤を調製してもよい。投与形態は、投与対象の症状、年齢、体重等を考慮し、１回又は２～６回程度に分けて投与してもよい。
　本発明の抗ウイルス剤の投与方法は、製剤の形態、投与対象の年齢や性別、投与対象の症状の程度、その他の条件に応じて選択できる。
　本発明の抗ウイルス剤の製造方法は特に限定されず、上記成分を適宜混合、撹拌等する方法や、公知の製剤方法を採用できる。
＜医薬組成物＞
　本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を含む。本発明の医薬組成物の構成、投与方法、製造方法等は、上記抗ウイルス剤と同様である。
　本発明の医薬組成物は、粘膜保護用組成物、ウイルス感染の予防及び／又は治療用組成物等として使用できる。本発明の医薬組成物によれば、例えば、目、鼻、喉、耳、肛門、陰部等の粘膜の保護効果、創傷部位及び皮膚からのウイルスの体内への侵入の抑制効果が奏される。
　以下に、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
＜合成例＞
　以下の方法で、下記式で表される化合物（７－フルオロ－４’－ヒドロキシ－３’，５’－ジメトキシフラボン）を合成した。なお、該化合物は、上記式（Ｉ）において、Ｒ１がフッ素原子であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素原子である化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の４－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－３，５－ジメトキシベンゾエートと、１８８ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の４’－フルオロ－２’－ヒドロキシアセトフェノンとを、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液に、１Ｍ　リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液を４．８８ｍｌ加え、室温で１日撹拌した。その後、得られた混合物に、１０％塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて２度抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣を、終夜真空ポンプを用いて十分に乾燥させた。次いで、得られた固形物を、０．５％硫酸含有酢酸に溶解させ、１００度で３時間反応させた。得られた反応物に蒸留水を注ぎ、酢酸エチルにて２度抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製し、７－フルオロ－４’－ヒドロキシ－３’，５’－ジメトキシフラボンを１３７ｍｇ（収率７１％）得た。以下にＮＭＲスペクトルの分析結果を示す。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．３３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２　ａｎｄ　６．４Ｈｚ，Ｈ－５），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１　ａｎｄ　２．８Ｈｚ，Ｈ－８），７．４０－７．３２（ｍ，３Ｈ，Ｈ－２’，Ｈ－６，　ａｎｄ　Ｈ－６’），７．０９（ｓ，１Ｈ，Ｈ－３），３．９０（ｓ，６Ｈ，２ＯＭｅ）．
＜抗ウイルス活性の評価－１＞
　上記で得られた化合物（本発明の化合物）及びトリシンを使用し、下記の手順に従い、各化合物の抗ウイルス活性を評価した。
　８％牛胎児血清（ＦＣＳ）を添加したＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ　Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）培地を用い、９．６ｃｍ２シャーレにコンフルエントになるまで培養したヒト胎児肺由来の２倍体線維芽細胞（Ｈｕｍａｎ　ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｌｕｎｇ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ；ＨＥＬ細胞）を準備した。該ＨＥＬ細胞に、ヒトサイトメガロウイルス（Ｈｕｍａｎ　ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ；ＨＣＭＶ）のＴｏｗｎｅ株を、感染多重度（ＭＯＩ）＝１で吸着感染させ、３７℃で１時間培養し、ＨＣＭＶ感染細胞を得た。
　ジメチルスルホキシドで段階希釈（化合物濃度：０．００１、０．０１、０．１、１、１０μＭ）した本発明の化合物又はトリシンを上記ＨＣＭＶ感染細胞に添加し、６日間培養し、培養上清中に産生された感染性ＨＣＭＶ粒子数（ウイルス量）を、プラーク法により定量した。
　プラーク法は、下記の方法で行った。２４ウェルプレートにコンフルエントになるまで培養したＨＥＬ細胞に、１０倍段階希釈した培養上清を３７℃で１時間吸着感染後、２％ＦＣＳ及び０．４％寒天含有ＤＭＥＭ培地を重層した後に培養した。培養開始から数日（６～１２日）後、出現したプラークの数を顕微鏡下で数え、ウイルス量を測定した。
　プラーク法により定量したウイルス量に基づく、各化合物が有する抗ウイルス活性の評価結果を図１に示す。各化合物が有する抗ウイルス活性は、ＨＣＭＶ感染細胞にジメチルスルホキシドのみを添加した「対照」におけるウイルス量（つまり、図１中の「化合物の濃度」が０である場合のウイルス量）を１００とした際の、ＨＣＭＶ感染細胞に各化合物を添加した場合におけるウイルス量の相対値として表した。該相対値（対照に対するウイルス量）は、数値が低いほど、抗ウイルス活性が高いことを示す。
　図１に示されるとおり、本発明の化合物は、トリシンよりも顕著に高い抗ウイルス活性を示した。トリシンに対する本発明の化合物の有利な効果は、特に、化合物濃度０．００１～１．０００μＭの範囲で明確に認められた。
＜抗ウイルス活性の評価－２＞
　上記で得られた化合物（本発明の化合物）、トリシン及びガンシクロビル（ＧＣＶ）を使用し、上記＜抗ウイルス活性の評価－１＞と同様の方法で、各化合物の抗ウイルス活性を評価した。その結果を図２に示す。
　図２に示されるとおり、本発明の化合物は、トリシン及びガンシクロビルよりも顕著に高い抗ウイルス活性を示した。本発明の化合物の有利な効果は、特に、化合物濃度０．１～１０００ｎＭの範囲で明確に認められた。
　また、本発明の化合物、トリシン及びガンシクロビルのＥＣ５０値は、それぞれ、０．１３ｎＭ、５４．３ｎＭ、２７．５ｎＭだった。このように、本発明の化合物は、トリシンの約４００倍、ガンシクロビルの約２００倍の抗ＨＣＭＶ効果を示した。
＜細胞毒性の評価＞
　上記で得られた化合物（本発明の化合物）、トリシン及びフラボピリドールを使用し、下記の手順に従い、ＨＥＬ細胞への細胞毒性を評価した。なお、フラボピリドールは、抗ウイルス薬として機能するものの、毒性を有することが知られる、本試験例における対照化合物である。
　上記の各化合物の存在下、又は非存在下で、ＨＥＬ細胞を３７℃で５日間培養した。培養後の生細胞の割合をＬＤＨ放出アッセイによって算出した。アッセイには、キット（商品名「Ｃｙｔｏ　Ｔｏｘ　９６（登録商標）ａｓｓａｙ」、プロメガ社製）を使用した。試験を３回繰り返し、データは平均値±　ＳＤとして示した。その結果を図３に示す。
　図３に示されるとおり、少なくとも１０μＭまでの濃度において、本発明の化合物による細胞毒性は認められなかった。

Claims (9)

  1. 　以下の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式（Ｉ）中、Ｒ１～Ｒ５は少なくとも１つがフッ素原子であり、Ｒ１～Ｒ５のうちフッ素原子ではないものは水素原子又は水酸基である。）
  2. 　Ｒ１及びＲ３のうち１以上がフッ素原子である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうち１以上がフッ素原子であり、かつ、Ｒ３が水素原子又は水酸基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  4. 　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち１以上がフッ素原子であり、かつ、Ｒ１が水素原子又は水酸基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  5. 　Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち１以上がフッ素原子であり、かつ、Ｒ２が水素原子又は水酸基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  6. 　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５のうち１以上がフッ素原子であり、かつ、Ｒ４が水素原子又は水酸基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  7. 　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち１以上がフッ素原子であり、かつ、Ｒ５が水素原子又は水酸基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  8. 　請求項１から７のいずれかに記載の化合物又はその塩を含む、抗ウイルス剤。
  9. 　請求項１から７のいずれかに記載の化合物又はその塩を含む、医薬組成物。
PCT/JP2018/016362 2017-04-21 2018-04-20 化合物又はその塩、抗ウイルス剤、医薬組成物 WO2018194172A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18788431.7A EP3604291A4 (en) 2017-04-21 2018-04-20 COMPOUND OR SALT THEREOF, ANTIVIRAL AGENT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION
JP2019513712A JPWO2018194172A1 (ja) 2017-04-21 2018-04-20 化合物又はその塩、抗ウイルス剤、医薬組成物
US16/606,185 US20200079750A1 (en) 2017-04-21 2018-04-20 Compound or salt thereof, antiviral agent, and pharmaceutical composition

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017-084293 2017-04-21
JP2017084293 2017-04-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018194172A1 true WO2018194172A1 (ja) 2018-10-25

Family

ID=63855810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2018/016362 WO2018194172A1 (ja) 2017-04-21 2018-04-20 化合物又はその塩、抗ウイルス剤、医薬組成物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20200079750A1 (ja)
EP (1) EP3604291A4 (ja)
JP (1) JPWO2018194172A1 (ja)
WO (1) WO2018194172A1 (ja)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62223179A (ja) * 1986-01-17 1987-10-01 アンステイテユ・パスト−ル ３−アルコキシフラボン誘導体、および新規の３−アルコキシフラボン誘導体系治療成分
CN1475487A (zh) * 2003-07-09 2004-02-18 东华大学 含氟黄酮类化合物、制造方法及其用途
CN1475488A (zh) * 2003-07-09 2004-02-18 东华大学 含氟异黄酮衍生物、制造方法及其用途
WO2008123102A1 (ja) 2007-03-19 2008-10-16 Yuuzou Tsuchida 抗ウイルス剤
JP2010254649A (ja) 2009-04-28 2010-11-11 Yuzo Tsuchida 薬剤耐性ウイルスに対する抗ウイルス剤

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62223179A (ja) * 1986-01-17 1987-10-01 アンステイテユ・パスト−ル ３−アルコキシフラボン誘導体、および新規の３−アルコキシフラボン誘導体系治療成分
CN1475487A (zh) * 2003-07-09 2004-02-18 东华大学 含氟黄酮类化合物、制造方法及其用途
CN1475488A (zh) * 2003-07-09 2004-02-18 东华大学 含氟异黄酮衍生物、制造方法及其用途
WO2008123102A1 (ja) 2007-03-19 2008-10-16 Yuuzou Tsuchida 抗ウイルス剤
JP2010254649A (ja) 2009-04-28 2010-11-11 Yuzo Tsuchida 薬剤耐性ウイルスに対する抗ウイルス剤

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKAMA, TSUTOMU ET AL.: "Structure-activity relationships of the 7-substituents of 5, 4'- diamino-6, 8, 3'-trifluoroflavone, a potent antitumor agent", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 41, no. 12, 1998, pages 2056 - 2067, XP055250052 *
CONTI, C. ET AL.: "Synthesis and anti-rhinovirus properties of fluorosubstituted flavonoids", ANTIVIRAL CHEMISTRY & CHEMOTHERAPY, vol. 16, no. 4, 2005, pages 267 - 276, XP009072257 *
See also references of EP3604291A4
VINTS, I. ET AL.: "Fluorination of flavones and chromones using elemental fluorine", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 79, 2014, pages 7261 - 7265, XP055560645 *

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2018194172A1 (ja) 2020-04-02
EP3604291A1 (en) 2020-02-05
US20200079750A1 (en) 2020-03-12
EP3604291A4 (en) 2020-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3846807B1 (en) Imidazoquinoline compounds and uses thereof
AU636409B2 (en) Treatment of hiv infections and compounds useful therein
US20150291583A1 (en) Crystalline forms of pyrroloquinoline quinone disodium salt
JP2019514884A (ja) Ｅｚｈ２インヒビターおよびそれらの使用
CA2782704A1 (fr) Derives de diphenyl-pyrazolopyridines, leur preparation et leur application en tant que modulateurs du recepteur nucleaire not
SE450251B (sv) Xantatforeningar for terapeutisk anvendning, nya xantatforeningar samt terapeutiska kompositioner innehallande dessa foreningar
SE461650B (sv) B -dihydropolyprenylalkoholderivat och farmaceutisk komposition innehaallande detsamma
JPS6136516B2 (ja)
WO2018194172A1 (ja) 化合物又はその塩、抗ウイルス剤、医薬組成物
CN106660992A (zh) 二甲基吡啶胺衍生物及其医药用途
WO2019030643A1 (en) COMPOSITIONS OF EUGENOL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF VISCERAL LEISHMANIOSIS
US8815940B2 (en) Coumarin-chalcones as anticancer agents
KR20020062349A (ko) 싸이클로펜텐온 유도체
HU176505B (en) Process for producing new n-bracket-2-comma above-carboxy-phenyl-bracket closed-4-chloro-antranylic acid derivatives
EP0440148A1 (de) Verwendung von Benzylphosphonsäurederivaten zur Behandlung von durch Viren verursachte Krankheiten
WO2002042284A1 (fr) Derives de piperazine dibenzosuberanyle et agents surmontant la resistance aux medicaments contenant ces derives
JPS6230776A (ja) キノリン誘導体、そのエステルおよびその塩
CN111303064B (zh) 一种呋喃唑酮代谢物aoz的合成方法
JPS5925795B2 (ja) ピリド〔２，３−ｃ〕アクリジン−１−ヒドロキシ−２−カルボン酸及びその誘導体並びにその製法
JPH11505240A (ja) 減量用薬剤
NL8202658A (nl) Esters van 2-thenoylmercaptopropionylglycine met gesubstitueerde hydroxybenzenen, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze esters bevatten.
WO2021097159A1 (en) Method for preparing heteroleptic triarylbismuthanes and compounds produced by the same
CN117362230A (zh) 具有抑菌活性的丁香苦苷苷元衍生物及其合成方法
DE2145645A1 (de) Indandion-dervate
SU938553A1 (ru) N-Производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18788431

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019513712

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018788431

Country of ref document: EP

Effective date: 20191025