KR20020062349A - 싸이클로펜텐온 유도체 - Google Patents

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로버츠스탠리마이클
산토로마리아가블렐리아
앵가르드에리히에밀
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챠터하우스 테라퓨틱스 리미티드.
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Abstract

싸이클로펜트-2-엔-1-온 고리를 갖고 또한 상기 고리에 직접적으로 결합한 이중결합을 갖는 화합물(싸이클로펜트-2-엔-1-온 고리의 C=O결합)은 바이러스 질병, 암, 염증성 질병 기타 등을 포함하는 다양한 질병을 치료하는데에 이용될 수 있다.

Description

싸이클로펜텐온 유도체 {Cyclopenteneone derivatives}
상세한 설명
본 발명은 특정의 싸이클로펜텐온 유도체, 그 제조 방법 및 의학 및 다른 분야에서의 용도에 대한 것이다.
(싸이클로펜텐온 뉴클레오로도 알려져 있는)싸이클로펜텐온 고리 구조를 포함하는 다양한 화합물은 열 충격 반응을 유도하는 능력이 있다. 열 충격 반응은 극한 온도, 산화적 스트레스, 독성에의 노출 및 바이러스 감염을 포함하는 다양한 종류의 손상에 대응해 세포를 보호하는 정교하게 단속되고 고도로 보존되는 메카니즘이다(1). 인간의 세포에서 열 충격 반응의 시작은 열 충격 전사 요소 유형 1(HSF 1)인 전사조절 단백질의 활성화를 필요로하고, 이것은 세포보호적 열 충격 단백질(HSPs)의 발현을 조절한다(1). HSP유도는 처음에는 생리학적 스트레스의 발견을 위한 신호로서 해석되었던 것임에 반해, 현재는 HSP가 외래 단백질의 축적과 집합으로 인한 손상을 방지다음 위해서 다양한 유형의 손상에 따른 회복 단계에서 분자 샤페론으로 세포에 의해서 이용되는 것으로 인정된다(1). 특히, 열 충격 단백질 HSP70의 세포보호적 역할은 이제 국소빈혈,염증 및 바이러스 감염을 포함하는 광범위한 인간의 질병에서 서술되고 있다(2-5). 이러한 이유로 HSF 1은 세포보호적이고 항 바이러스 약물을 위한 신규하고 관심을 끄는 대상으로 여겨진다. 바이러스감염의 경우에서 산토로 등은 HSF 1활성을 경유해 HSP70유도효소로서 잠재적인 항바이러스 활성 기능을 갖는 프로스타글랜디스 클래스(PGs)를 보여주었다(6,7).
바이러스 복제를 억제하고 계속적인 감염의 확립을 막는 A유형의 프로스타글랜디스(PGAs)의 능력은 1980년에 처음 보고되었다(8). 현재는 싸이클로펜탄 고리구조내에서 α,β-카르보닐기를 포함하는 PG(싸이클로펜텐온 PG,cyPG)가 헤르페스 바이러스, 파라믹소 바이러스, 오르소믹소 바이러스 및 레트로바이러스를 포함하는 광범위한 DNA와 RNA바이러스에 대한 활성을 갖는다는 것이 시험관내 및 생체내 실험 모델에서 잘 입증되어 있다(9). 항 바이러스 활성의 메카니즘은 다른 알려진 항 바이러스제와는 구별되고 감염된 세포에서 열 충격 단백질의 유도와 전사 인자 NF-κB(핵 인자-κB)의 억제와 관련된다.
NF-κB는 감염과 바이러스 복제를 증진하는데 중요한 역할을 갖는 유도성의 진핵 전사 인자이다(11). 대부분의 세포에서 NF-κB는 비활성의 세포보호적인 복합체내에 존재하는데, 그 지배적인 형태는 IκB과, 보통 IκBα의 억제 단백질에 결합된 p50과 p65의 서브유니트로 구성된 헤테로다이머이고, 일차적(바이러스, 박테리아, UV) 또는 이차적(감염성 세포질) 병원성 박테리아의 자극에 대해서 활성화된다. NF-κB 핵 전이에 기인한 자극이 IκBα의 빠른 인산화 및 분해를 유발하는데, 그 인자는 시그널 단백질을 인코딩하는 다양한 유전자를 유도하면서 특정의 κB위치에서 DNA와 결합한다. 대상 유전자는 염증성 및 주화성의 시토킨, 시토킨 수용체 및 바이러스 유전자를 포함한다. NF-κB는 HIV-1 전사를 강화함에 따른 에이즈의 발달을 포함하는 많은 병리학적 현상과 관련되고 신규한 항바이러스 및 항염증성약물을 위한 관심을 끄는 치료 대상으로 인식된다(12). 산토로 등은 싸이클로펜텐온 프로스타글랜딘이 IκBα의 인산화 및 분해를 방해하므로써 인간의 세포에서 NF-κB활성 및 NF-κB 의존적 HIV-1 전사를 억제한다는 것과 이 영향이 HSF 1활성에 엄격히 관련되어 있다는 것을 보여주었다(11).
산토로 등은 HSF 활성화 및 NF-κB억제를 초래하는 자연 프로스타글랜디스의 분자 구조를 확인하였다(13). PGA분자의 한 구성요소인 (2-싸이클로-1-온 이라고도 하는)싸이클로펜트-2-엔-1-온은 125-500μM의 농도에서 HSF1을 활성화할 수 있고 신속하고 선택적으로 세포질보호적 HSP70의 합성을 유발하는 것으로 나타났다. 같은 농도에서 싸이클로펜트-2-엔-1-온은 화학적 또는 병리학적 유도인자에 의하여 NF-κB활성을 차단할 수 있는 것으로 나타났다. 이러한 효과는 랩도바이러스에 의한 감염중의 항바이러스 활성과 관련된다(13).
본 발명에 의한 화합물은 싸이클로펜트-2-엔-1-온 고리를 포함하고 고리에 직접 연결된 이중결합(싸이클로펜트-2-엔-1-온 고리의 C=O결합)을 갖고 있다. 이 화합물은 또한 단일결합을 통해 고리에 직접 연결된 산소 원자를 갖는다.
본 발명에 따라서 다음의 화학식(Ⅰ)과 같은 화합물이 제공된다.
여기에서,
R1은 수소 또는 1내지 3의 탄소 원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기 또는 알케닐기 그룹 중에서 선택된 어느 하나이고;
R2는 1내지 12의 탄소 원자를 포함하고 선택적으로 그 탄소 구조내에서 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아랄킬기, 아라케닐기 또는 아라키닐기 그룹 중에서 선택된 어느 하나이고;
R3은 1내지 12의 탄소 원자를 포함하고 선택적으로 그 탄소 구조내에서 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아랄킬기, 아라케닐기 또는 아라키닐기 그룹 중에서 또는 실릴기 중에서 선택된 어느 하나이고;
R4는 수소 또는 1내지 3의 탄소 원자를 포함하는 알킬기 중에서 선택된 어느 하나이고;
X와 Y는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 1내지 3의 탄소 원자를 포함하는 알킬기 중에서 어느 하나가 선택된 것이고;
R2는 싸이클로펜텐 고리내에서 카르보닐 탄소와 관련해서 시스- 또는 트랜스-가 가능하다.
의심스러운 점을 없애기 위하여 "알케닐"이라는 용어는 탄소 구조내에서 하나 이상의 이중결합을 갖는 그룹을 의미하고 "알키닐"이라는 용어는 그 탄소 구조내에서 하나 이상의 삼중결합을 갖는 그룹을 의미한다는 것을 확인한다. 본 명세서의 목적을 위해서 알키닐기는 그 탄소 구조내에서 이중결합과 단일결합을 포함할 수 있다는 것 또한 확인한다.
R2와 R3는 독립적으로 하나 이상의 =O, -OR5,-COOR5, 및/또는 할로겐(바람직하게는 불소) 그룹이나 원자로 치환될 수 있는데, 여기에서 R5는 독립적으로 수소 또는 최대 4이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬기 중 어느 하나이다. R5는 바람직하게는 수소 또는 메틸기 중 어느 하나이다.
R2와 R3는 독립적으로 치환되지 않을 수 있다.
R2및/ 또는 R3의 탄소 구조내에 헤테로원자가 있을 때 헤테로 원자는 바람직하게는 산소, 질소 또는 황이다.
R1은 바람직하게는 수소 또는 치환되지 않은 알킬기(바람직하게는 메틸기) 중 어느 하나이고 수소가 훨씬 선호된다.
R4는 바람직하게는 수소 또는 메틸기이고 수소가 훨씬 선호된다.
R2와 R3각각은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 직선 사슬의 가지형 및/ 또는 싸이클로 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기 중 어느 하나이다.
바람직한 실시예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로싸이클릭기, 아라킬기 또는 아릴기 중에서 선택된 어느 하나이다. 따라서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 티오페네일기 또는 피리디닐기 중에서 어느 하나가 가능하다. 보다 더 바람직한 실시예에서, R2는 치환되지 않은 티오페네일기, 피리디닐기, 페닐기, 디메틸페닐기, 할로페닐기 또는 알콕시페닐기 중에서 어느 하나이다. 할로페닐기는 바람직하게는 플로로페닐기이고 알콕시페닐기는 바람직하게는 메틸옥시페닐기이다.
R2가 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기일 때, 이것은 바람직하게 각각 최대 10,9,8,7,6,5,4 또는 3이하의 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 실시예에서, R2는 7,3 또는 2의 탄소 원자를 포함하고 바람직하게는 알킬기이다. 특히 바람직한 실시예에서 R2는 C7H15, 이소프로필 또는 에틸 중 어느 하나이다.
R3은 치환되거나 치환되지 않은 알킬기 또는 아라킬기가 가능하고, 바람직한 실시예에서 R3은 카르복실기 및/또는 카르보닐기를 포함한다.
바람직한 실시예에서 R3은 치환되거나 치환되지 않은 직선 사슬, 가지형 및/또는 싸이클로 알킬기이다. R3은 싸이클로알킬기이거나 싸이클로알킬기를 포함할 때 바람직하게는 5,6,7 또는 8의 탄소 원자를 포함하고, 직선 사슬 또는 가지형 알킬기일 때는 5 또는 그 이하의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시예에서 R3은 아랄킬기이고 바람직하게는 6,7 또는 8의 탄소 원자를 포함한다. R3은 직선 사슬이거나 가지형의 알킬기일 때는 더욱 바람직하게 4 또는 5의 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 싸이클로알킬기는 싸이클로헥실기이고 바람직한 아릴기는 페닐이다.
바람직한 실시예에서 R3은 석시닐(즉, 1-옥소-3-카르복시프로프-1-일)기 또는 석시닐 유도체이다. 상기 유도체는 2-메틸석시닐(즉, 1-옥소-2-메틸-3-카르복시프로프-1-일)기 일 수 있고 또는 상기 석시닐 일부의 탄소 원자 중 2개의 형태가 포화 또는 불포화 고리를 갖는 그룹일 수 있다. 따라서, 상기 유도체는 2-카르복시페닐카보닐기 또는 2-카르복시싸이클로헥실카르보닐기 중 어느 하나가 가능하다.
또다른 실시예에서 R3은 싸이클로펜텐온 고리에 결합된 산소 원자에 카르보닐기 α를 포함한다.
R3이 실릭기일 경우 바람직하게 트리(유기)실릭기이다. 각각의 유기 그룹은 그 탄소 구조내에서 적어도 하나의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 아릴기 및/또는 아랄킬기 중 선택된 어느 하나일 수 있다. 세개의 각 그룹 중에서 어떠한 조합(예들 들면 하나의 알킬기, 하나의 아랄킬기 및 하나의 아릴기; 둘 또는 하나의 아릴기나 아라킬기와 결합된 하나의 또는 둘의 알킬기)도 존재할 수 있다. 알킬기가 존재하는 경우에 바람직하게는 1이상 5이하의 탄소 원자를 갖는다. 아릴기 또는 알카릴기가 존재할 경우에 바람직하게는 각각 적어도 6 또는 7의 탄소 원자를 갖는다. 바람직한 아릴기는 페닐기를 포함하고 바람직한 아라킬기는 벤질기를 포함한다. 바람직하게는 알킬기, 실릴기 또는 트리(유기)실릴기,벤질기나 페닐기는 다양한 헤테로 원자 및/ 또는 그룹을 포함할 수 있다(예를 들면, 하나 이상의 하이드록실기 및/ 또는 할로겐 원자가 상기 물질내에 존재할 수 있다). 따라서 유기 그룹은 하나 이상의 =O, -OR5, -COOR5및/또는 할로겐(바람직하게는 불소)그룹이나 원자로 치환될 수 있고, 여기에서 R5는 독립적으로 수소 또는 최대 4이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬기 중 어느 하나이다. R5는 바람직하게 수소 또는 메틸기 중 어느 하나이다.
본 발명에 따른 화합물은 적어도 두개의 이성질체 및 그러한 모든 이성질체의 형태로 존재하고, 그것으로부터의 동일하지 않은 혼합물 및 라세미 혼합물이 본 발명에 성취된다. 본 발명의 화합물은 R-및 S- 이성질체 둘다가 유용하다. 이들은 각각 서로 다른 이성질체로부터 실질적으로 유리된 형태로 제공될 수 있다(예들 들면 적어도 75%, 85%, 90%, 95% 또는 99%(W/W)가 유리됨). 그러나 이성질체의 혼합물(예들 들면 라세미 혼합물)또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 많은 화합물은 E 및 Z ,즉, R2가 싸이클로펜텐온 고리에서 카르보닐 탄소에 씨스- 또는 트랜스-인 둘다의 형태로 존재한다. 본 발명은 모든 개개의 이성질체와 그 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 치료의 목적으로 이전에 발표되었던 퓨나글랜디스 및 프로스타글랜디스와는 현저한 차이를 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 (보통 각각 7이상의 탄소 원자를 포함하는)싸이클로펜텐온 고리 구조에 부착된 두개의 긴 지방성 측면 부수 사슬의 존재를 요구하지 않는다는 것이 주목될 수 있다. 따라서 두개의 그러한 사슬은 바람직하다면 포함되어질 수도 있지만 본 발명의 선호되는 화합물은 프로스타글랜디스와 관련된 두개의 긴 지방성 측면 부수 사슬의 존재를 포함하지 않는다.
R2와 R3의 바람직한 실시예는 다음에 개시된 화학식과 같고 특히 화학식 CTC-31,2,3,4,5,6 및 45이다. 아래에 주어진 R2의 실시예의 각각은 각각의 화학식에서 개시된 것으로서 R3에 대한 실시예의 대용으로 사용될 수 있고 그 역도 가능하다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 다음을 포함한다.
상기 화학식 및 본 명세서의 그 외 부분에서,로 표시된 결합에 의해 연결된 그룹은 시스- 또는 트랜스- 형상의 둘 중 하나의 방향으로 될 수 있고 검출된 화합물의 그런 형태 둘다(즉 E 및 Z형태)가 본 발명의 범위내에 있다.
두번째 관점에서, 본 발명은 발명의 첫번째 관점에 대응하는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 다음의 화학식(Ⅱ)을 갖는 화합물을 실릴 클로라이드, 석신 안하이드라이드 또는 석신 안하이드라이드의 유도체와 바람직하게는 염기의 존재하에서 더 바람직하게는 알킬 아미노 피리딘의 존재하에서 반응시키는 것을 포함한다. 알킬 아미노 피리딘은 바람직하게는 디메틸 아미노 피리딘이다.
상기 화학식(Ⅱ)에서 R1과 R2는 상기 규정된 것과 같고 실릴클로라이드에서 실릴기 또한 상기 규정된 것과 같다. 석신 안하이드라이드 유도체는 필요한 R3그룹을 제공다음 위해 선택된다.
화학식(Ⅱ)의 화합물은 실시예 7이하에서 서술된 방법 또는 일반적인 방법(b)의 사용에 의해서 제조될 수 있다. 이것은 실시예 1이하에서 서술되고, 이는 Q가 하이드록실기이거나 또는 착수되기 전에 하이드록실기로 유도되는 것 중의 하나이다.
본 발명의 세번째 관점에 따라서 다음의 화학식(Ⅲ)을 갖는 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
그 유도 단계는
(a) 화학식(Ⅳ)의 화합물을
실릴 클로라이드, 석신 안하이드라이드 또는 석신 안하이드라이드 유도체와 바람직하게는 염기의 존재하에서 더 바람직하게는 알킬 아미노 피리딘의 존재하에서(상기 알킬 아미노 피리딘은 바람직하게는 디메틸 아미노 피리딘이다) 반응시켜서 다음의 화학식(Ⅴ)의 화합물을 제조한다.
그리고
(b) 화학식(Ⅵ)의 화합물을
화학식(Ⅶ)의 화합물을 제공하기 위해서 염기의 존재하에서 R2CHO와 반응시킨다.
여기에서,
(a)단계가 (b)단계 이전에 수행될 때, Z는 수소, Q는 OR3이고 Z,Q 및 싸이클로펜텐 고리간의 결합은 단일결합이고;
(b)단계가 (a)단계 이전에 수행될 때, Q는 산소원자 또는 하이드록실기 중 어느 하나이고, Z는 CR2이며 CR2그룹의 탄소 원자는 싸이클로펜텐 고리에 이중결합으로 결합되고;
Q가 산소일때, 산소 원자와 싸이클로펜텐 고리간의 결합은 이중결합이고 이것은 (a)단계가 수행되기 이전에 하이드록실기로 유도되고;
X, Y, R2, R3및 실릴 클로라이드에서의 실릴기는 상기 규정된 것과 같고; 석신 안하이드라이드 유도체는 필요한 R3그룹을 제공하기 위해서 선택된다.
또다른 관점에서, 본 발명은 의약상의 용도를 위하여 본 발명의 첫번째 관점에 대응하는 화합물을 제공한다. 특히, 인간이나 동물의 신체에 대한 치료적 수단이나 인간이나 동물의 신체상에 실행되는 진료적 방법상의 용도를 위한 것이다. 본 발명에 대응하는 화합물의 사용과 관련된 치료적 또는 진단적 방법 또한 본 발명의 범위내에 있게 된다.
인간이나 동물의 신체상에서 실행되는 치료적 또는 진단적 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 첫번째 관점에 의한 화합물의 용도는 본 발명의 또다른 관점의 범위내에 있게 된다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 바람직한 치료적 및 진단적 적용은 다음 부분에서 논의된다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 다음 중 하나 이상에 관련된 활성을 갖는다.
(a) HSF 활성
(b) NF-κB 억제
(c) HSV-1의 복제 억제
(d) 센다이 바이러스의 복제 억제
(e) 인플루엔자 바이러스 억제
숙련된 기술자라면 상기 활동들에 대해 용이하게 효력을 검증할 수 있다. 적절한 효력 검증 절차의 실시예가 여기 실시예 9,10,11 및 12에서 설명되어 있다.
(적어도 특정 농도에서)싸이클로펜트-2-엔-1-온보다 더 큰 활성을 갖는 화합물이 가장 선호된다. 예를 들면 그러한 화합물은 적어도 싸이클로펜트-2-엔-1-온 레벨의 두배의 활성 레벨을 가질 수 있다. 더 바람직하게는 적어도 싸이클로펜트-2-엔-1-온 레벨의 열배이다.
본 발명의 또다른 관점에서 본 발명의 첫번째 관점에 따른 화합물이 식물의 질병, 특히 바이러스 감염을 치료하는데에 사용될 수 있다.
의학적 용도
본 발명의 화합물은 임의의 필요한 치료적 목적을 위해서 사용될 수 있다. 수의학적 진료 또한 본 발명의 범위내에 있음에도 불구하고 바람직한 진료는 인간의 진료이다. 진료는 예방적일 수도 있고 또는 현재하는 증상에 대한 것일 수도 있다.
열 충격 전사 인자(예를 들면, HSF1)의 활성에 의해서, 열 충격 단백질(예를 들면 HSP70)의 유도에 의해서 및/또는 NF-κB의 억제에 의해서 숙주에서 치료될 수 있는 질병에 대한 치료가 기대된다.
다양하고 바람직한 치료가 다음에서 논의된다.( 예를 들면 암과 같은 특정질병이 바이러스에 의해서 및 비바이러스성 인자에 의해서 매개될 수 있다는 사실이 인식되어야 한다. 반대로 어떤 징후가 없는 경우, 그 질병이 바이러스에 의해 매개된 것이건 아니건 발생한 질병의 치료가 다루어 지게 된다. 논의되는 치료의 다양한 카테고리들 간에 일부 겹치는 부분이 있다는 사실, 즉, 카테고리가 서로 배타적인 것으로 의도된 것이 아니라는 사실이 또한 인식되어야 한다).
1. 바이러스성 질병의 치료
NF-κB는 특정의 바이러스 감염의 병인에 연루된다. 열 충격 단백질(예를 들면 HSP70)은 바이러스 감염의 병인에 대한 방어를 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물은 바이러스 복제를 감소하도록 활동할 수 있다.
본 발명의 화합물은 바이러스성 질병의 치료에 유용하다. 이러한 것으로는 DNA 바이러스에 의해 매개되는 질병뿐만 아니라 RNA 바이러스에 의해 매개되는 질병을 포함한다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 바이러스 질병의 예로는 레트로바이러스(예를 들면 HIV1), 헤르페스 바이러스(예를 들면 HSV-1,CMV,HHV8,HSV-2),파라믹소 및 오르소믹소 바이러스(센다이 바이러스로 표현되고 인플루엔자 바이러스를 포함함), 랩도바이러스(예를 들면 소낭성 구내염 바이러스, 공수병 바이러스), 피고마바이러스(예를 들면 라이노바이러스, A형 간염 및 소아마비 바이러스), 헤파드나바이러스(예를 들면 B형 간염 바이러스), 토가바이러스(예를 들면 풍진 바이러스), 수두 바이러스(예를 들면 몰루스컴 콘타지오섬 바이러스) 등에 의해 매개되는 질병을 포함한다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 부가적인 바이러스 질병으로는 필로바이러스(예를 들면 에볼라 바이러스), 버니아바이러스(예를 들면 한타바이러스), 아레나바이러스(예를 들면 라사 페버 바이러스), 플라비바이러스(예를 들면 옐로 페버 및 C형 간염 바이러스) 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 특히 바이러스성 및 수중 생물(예를 들면 어패류, 갑각류 등)을 해치는 다른 질병을 치료하는데에 유용할 수 있다. 그러한 질병으로는 코 궤양 바이러스, 이리도바이러스, 림포씨토시스 질병 바이러스 등에 의해 매개되는 질병을 포함한다.
따라서 본 발명의 화합물은 양식에 사용될 수 있고, 수중 생물을 위한 사료로 사용될 수 있다. 그러한 사료는 본 발명의 범위내에 있게 된다. 이것은 일반적으로 밀폐된 용기에 및 적합한 라벨(예를 들어 어류 사료, 갑각류 사료, 수중생물 사료 등)이 부착되어 판매된다. 다른 방법으로는 본 발명의 화합물은 수처리를 위해 또는 수중 생물에 직접 적용하기 위해 사용될 수 있다. 따라서 그러한 화합물은 양식에 이용되기 위해서 사료류에 포함될 필요는 없다.
2. 박테리아성 질병의 치료
NF-κB는 박테리아 감염에 대응해서 활성화된다.
본 발명의 화합물은 예를 들면 NF-κB 자극 염증을 치료하는 것과 같이 그러한 감염으로부터 발생하는 질병을 치료하는데에 이용될 수 있다. 상기 질병은 가장일반적으로는 그램 음성형 박테리아로 감염되어서 발생한다. 그러나 이 질병은 그램 양성형 박테리아(예를 들면 S.아우로스)로 감염되어서도 발생할 수 있다.
3. 방사에 의해 매개되는 질병의 치료
NF-κB는 방사(예를 들면 UV-방사)에 대응해서 활성화된다.
본 발명의 화합물은 방사에 의해 매개되는 질병을 치료하는데에 이용될 수 있다. 그러한 질병으로는 세포와 조직 외상, 세포와 조직 노화 및 암(예를 들면 피부암) 등을 포함한다.
4. 염증 및 면역 체계의 질병의 치료
NF-κB는 염증성 세포질에 대응해서 활성화된다. 이것은 면역과 염증성 반응의 조기 매개자로 인식되어 있다.
본 발명의 화합물은 면역 질병(예를 들면 자가 면역 질병)의 치료 및 염증성 질병의 치료에 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 특정의 염증성 질병 및 면역 체계의 질병의 예로는 류마티즈 관절염, 복합 경화증, 성인 호흡 곤란 증후군, 간염 및/또는 간경변, (낭창성 피부홍반 디세미나타를 포함하는)혈관 염증 및 위장관의 염증성 질병(예를 들면 궤양) 등을 포함한다.
5. 국소빈혈 및 동맥경화증의 치료
NF-κB는 세포 증식에 관계된다.
본 발명의 화합물은 항증식제로 이용될 수 있다. 따라서 염증성 육아종, 동맥과 정맥 레스테노시스의 네오인티멀 증식 및 (임파종, 백혈병, 육종, 암종 및 흑색종을 포함하는)암을 치료하는데에 이용된다.
6. 세포 손상 또는 세포 파괴와 관련된 질병의 치료
열 충격 단백질은 세포보호적 효과를 제공하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 세포 손상 또는 세포 파괴와 관련된 질병을 치료하는데에 이용될 수 있다.
이러한 질병으로는 (예를 들면 파라콰트와 같은 독물의 섭취 또는 파라세타몰과 같은 의약의 과용에 기인한)화학적 독성, 산화적 세포 손상, 세포와 조직의 노화 외상, 간염, 당뇨병 및 화상의 영향을 포함한다. 또한 본 발명의 화합물은 인간 또는 동물에 있어서 노화의 영향을 저지하는데에 이용될 수도 있고, 상처 치료를 증진시키는데에 이용될 수도 있다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 일반적인 성질 외의 증상으로는 산화적 스트레스와 퇴행성 질병, 특히 BSE, 신 변종 CJD 및 알츠하이머 질병과 같은 신경계 퇴행성 질병을 포함한다.
7. 그 외의 치료
싸이클로펜텐온 프로스타글랜디스는 페록시좀 증식자 활성화 수용체(PPARs)를 자극하는 유용성으로 알려져 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 당뇨병(그로부터 발생되는 합병증을 포함)을 치료하는데에 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 칼슘 부족이나 결핍이 관계된 질병(뼈 질병, 두개골성 질병, 치과성 질병, 발달성 질병 등을 포함)의 치료에도 사용될 수 있다.
투여 경로
약제는 흔히 의약 조성물의 일부로서 공급되는데, 이것은 의약적으로 허용할 수 있는 담체를 포함한다. 이러한 의약 조성물은 일반적으로 살균형으로 제공되고, 단위 용량형으로 제공된다. 또한 일반적으로 밀폐된 용기로 제공되고 키트의 일부로 제공될 수 있다. 그러한 키트는 본 발명의 범위내에 있게 된다. 일반적으로는( 필수적이지는 않지만) 사용설명서가 포함된다. 복수개의 단위용량형이 제공될 수 있다.
본 발명의 범위내에 있는 의약 조성물은 방부제, 용해제, 안정제, 습식제, 유화제, 감미료, 염료, 착취제, (다음에 상세히 설명하는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 그 자체로 의약적 수용염의 형태로 제공될 수 있다)염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제 중 하나 또는 그 이상을 포함한다. 상기 의약 조성물은 본 발명의 화합물을 부가한 다른 치료적 활성제 또한 포함한다.
본 발명의 화합물은 그 자체가 어떤 적합한 형태로 제공될 수 있는데, 즉 의약적 효능 유도제의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들면, 이것은 의약적으로 허용가능한 염 또는 수산화물의 형태로 사용될 수 있다. 의약적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염(예를 들면 나트륨 염 또는 칼륨 염), 알카린 토류 금속 염(예를 들면 칼슘 염 또는 마그네슘 염), 알루미늄 염, 아연 염, 암모늄 염(예를 들면 터트.-알킬 암모늄 염) 기타 등을 포함한다. 무기 산이 첨가된 염(예를 들면 하이드로클로라이드, 황산염 또는 인산염) 또는 유기산이 첨가된 염(예를 들면 구연산염, 말레이산염, 푸마아르산염, 석신산염, 젖산염, 프로피온산염 또는 타르타르산염)이 사용될 수 있다.
본 발명의 의약적 조성은 조절된 방출형으로 제공될 수 있다. 이러한 것은 미리 예정된 방법으로 병리학적 조건을 퇴화시키는 물질과 공동으로 의약적 활성제를 제공하므로써 이루어질 수 있다. 퇴화는 효소의존적 또는 pH의존적일 수 있다.
의약 조성물은 뇌 혈액 질병(BBB)를 통과하도록 설계될 수 있다. 예를 들면, 지용성 산, 근육당 또는 콜레스테롤과 같은 담체가 BBB를 침투할 수 있도록 선택될 수 있다. 이 담체는 인슐린 유사 성장 인자 Ⅰ또는 Ⅱ와 같은 뇌의 내피 세포에 있는 특정 수송시스템을 통해 뇌로 들어가는 물질이 될 수 있다. 이 담체는 활성제와 짝을 이룰 수 있고 또는 활성제와의 혼합물이거나 활성제와의 혼합물을 포함할 수 있다. BBB를 통과하기 위해 리포좀이 사용될 수 있다. WO91/04014에서는 활성제가 캡슐에 쌓이거나 포함되고 BBB를 통과해서 정상적으로 수송되는 분자(예를 들면 인슐린 또는 인슐린 유사 성장 인자 Ⅰ또는 Ⅱ)가 리포좀의 외부 표면상에 존재하는 리포좀 전달 시스템을 개시된다. 리포좀 전달 시스템은 미국 특허 제 4704355호에도 또한 논의되어 있다.
본 발명의 범위내에 있는 의약 조성물은 적절한 경로를 통한 투여로 적용될수 있는데, 예를 들면 (구강의 또는 설하선을 포함하는)경구의, 직장의, 후강의, (구강, 설하선 또는 경피성을 포함하는) 국소적인, (피하, 근육내, 정맥내 또는 피부내를 포함하는)질 또는 비경구적인 경로 등이 있다. 그러한 조성은 약학기술에서 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있는데 예를 들면 적절한 담체로 하나 또는 그 이상의 활성 제제를 혼합하므로써 제조될 수 있다.
바람직한 투여 경로에 의존해서 다양한 약물 전달 시스템이 본 발명의 의약 조성물을 투여하는 데에 사용될 수 있다. 약물 전달 시스템은 예를 들면 랜저(1991년판 사이언스지 249호 1527-1533쪽) 및 일럼과 데이비스(1991년판 바이오테크날러지 2m호 254-259쪽에 게재된 커런트 오피니언란)에 기술되어 있다. 다음에서는 약물 전달을 위한 다양한 투여 경로가 더 상세히 고려되어 진다.
(ⅰ) 경구 투여
경구 투여용으로 적용되는 의약 조성물은 캡슐 또는 정제; 가루 또는 입자;(수성 또는 비수성 액에서) 용액, 시럽 또는 현탁액; 식용가능한 거품; 또는 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 정제 또는 견고한 젤라틴 캡슐은 락토스, 마이즈 스타크 또는 그 유도체, 스테릭 산 또는 그 염을 포함할 수 있다. 부드러운 젤라틴 캡슐은 식물성 오일, 왁스, 지방, 반 고체 또는 액상 폴리올 기타 등을 포함할 수 있다. 용액과 시럽은 물, 폴리올 및 당분을 포함할 수 있다. 현탁액의 제조에 있어서, 오일(예를 들면 식물성 오일)이 물 중 오일 또는 오일 중 물 현탁액을 제공하기 위해 사용된다.
경구 투여용으로 의도된 활성제는 위장관에서 활성제의 축적 및/또는 흡수를 지연시키는 물질(예를 들면 글리세릴 모노스테아르산염 또는 글리세릴 디스테아르산염이 사용될 수 있다)로 코팅되거나 그 물질과 혼합되어질 수 있다.
이에 의해, 수시간에 걸쳐서 활성제의 지연된 방출이 얻어질 수 있고, 필요하다면 활성제가 위장내에서 퇴화되는 것으로부터 보호될 수 있다. 경구 투여용 의약 조성물은 특정의 pH 또는 효소 조건에 의해서 위장의 특정 위치에서 활성제의 방출을 용이하게 하도록 제형화될 수 있다.
(ⅱ) 경피 투여
경피 투여용으로 적용된 의약 조성물은 환자의 피부에 밀접하게 접착된 채 연장된 시간동안 유지되도록 분리가능한 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들면, 활성 성분은 전리요법에 의해서 패치로부터 전달될 수 있다. (전리요법은 1986년판 파머수티컬 리서치 3(6):318에 서술되어 있다).
(ⅲ) 국소 투여
국소 투여용으로 적용된 의약 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 가루, 용액, 페이스트, 잴, 스프레이, 에어러졸 또는 오일로서 제공된다. 피부, 입, 눈 또는 다른 외부 조직으로의 국소 투여를 위해서 바람직하게 국부적 연고 또는 크림이 사용된다. 연고로 제형될 때 활성 성분은 파라핀성 또는 수용성 중 하나가 연고의 주성분 중 하나로 채택된다. 다른 방안으로는 활성 성분이 수중의 오일을 주성분으로 또는 오일 중의 물을 주성분으로 한 크림으로 제형될 수 있다. 눈 국소 투여용으로 적용된 의약 조성물은 안약을 포함한다. 본 발명의 활성 성분은 예를 들면 수성 용매같은 적절한 수용체에서 용해되거나 부유할 수 있다. 경구 국소 투여용으로 적용된 의약 조성물은 로젠지, 파스틸 및 양치질 약을 포함한다.
(ⅳ) 직장 투여
직장 투여용으로 적용된 의약 조성물은 좌약 또는 관장약으로서 제공될 수 있다.
(ⅴ) 비강 투여
이것은 비강으로의 투여뿐만이 아니라 예를 들면 폐와 같은 그 외의 위치로 비강을 경유해 투여하는 것도 포함한다.
비강 투여용으로 적용된 의약 조성물은 (바람직하게는 입자의 크기가 20에서 500마이크론의 범위내에 있는)가루와 같은 단단한 수용체를 사용할 수 있다. 가루는 코로 흡입하는 방법으로 투여될 수 있는데 코에 가깝게 유지된 가루 용기로 부터 코를 통한 신속한 흡입으로 행해질 수 있다. 비강 투여용으로 적용된 조성물은 예를 들면 비강 스프레이 또는 비강 물약과 같은 액상 수용체를 대안으로 사용할 수 있다. 이러한 것들은 활성 제제의 수성 또는 유성 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여용 조성물은 예를 들면 가스가 압입된 에어러졸, 분무기 또는 취분기에서와 같이 특별히 적용된 기구로 공급될 수 있다. 이러한 기구는 활성 성분의 정해진 용량을 제공하기 위해 제작될 수 있다.
(ⅵ) 질 투여
질 투여용으로 적용된 의약 조성물은 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 거품 또는 스프레이 제형으로서 제공될 수 있다.
(ⅶ) 비경구적 투여
비경구적 투여용으로 적용된 의약 조성물은 수성 및 비수성, 살균의 주사가능한 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 것으로는 항산화제, 완충제, 세균발육저지제 및 목적인 수용체의 혈액과 실제로 등장인 조성물을 제공하는 용질을 포함한다. 그러한 조성물에서 존재할 수 있는 다른 성분은 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일 등을 포함한다. 비경구적 투여용으로 적용된 조성물은 단위 용량 또는 복수 용량 용기에 존재할 수 있는데, 예를 들면 밀폐된 앰플 및 물약병이 있고 또한 예를 들면 사용하기 바로 직전에, 주사용 살균 액과 같은 살균액 수용체의 첨가만을 필요로하는 동결건조(리오필라이즈) 상태로 저장될 수 있다. 임시적 주사 용액 및 현탁액은 살균 가루, 입자 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 서술로부터 본 발명의 조성물이 많은 다양한 방법으로 제형될 수 있다는 것이 인식된다. 그러나 바람직한 본발명의 조성물은 국소적 제형의 형태이다.
투약량
본 발명의 화합물의 투약량은 치료의 성질, 치료될 개인의 나이 및 상태 등에 의존해서 광범위하게 존재할 수 있고 의사는 사용할 적정 투약량을 최후에 결정해야할 것이다.
그러나 어떤 특정한 투약량에 대한 한계가 없다면 본 발명의 매일의 투약량은 10㎍이상 100mg이하/몸무게 kg 이 적정할 수 있다.
더 바람직하게는 투약량은 5이상 50mg이하/몸무게kg/일이다. 투약량은 적절한만큼 자주 반복될 수 있다. 부작용이 발생한다면 투약량의 양 및/또는 회수는 양호한 임상적 경험을 반영해서 감소될 수 있다.
연구적 용도
본 발명의 화합물은 연구에서 이용된다. 예를 들면, 그 화합물은 HSF, NF-κB,열 충격 반응, 바이러스 복제, 바이러스성 질병, 박테리아성 질병, 방사(예를 들면 UV-방사)에 의해 매개되는 질병, 염증성 질병, 면역 체계의 질병, 국소 빈혈, 동맥 경화, 세포 증식(예를 들면 암)과 관계된 질병, 체포 손상 또는 세포 파괴(예를 들면 산화 세포 손상)에 관계된 질병 및 당뇨병 중 하나 또는 그 이상의 분석을 위한 연구용 도구로서 사용될 수 있다.
그외의 용도
본 발명의 화합물은 식물 바이러스 질병을 치료하는데에도 사용될 수 있다. 열 충격 반응의 기본적인 메카니즘은 식물과 동물에 유사한 방법으로 작용된다고 여겨지고 직접적인 항바이러스의 결과가 본 발명의 화합물에 의해서 식물과 동물에유사한 방법으로 생성될 것으로 기대하는 것이 합리적이라고 인정된다면, 식물의 바이러스 감염 치료에 본 발명의 화합물의 용도는 본 발명의 범위내에 있게 된다. 이러한 감염은 거기에 제한되는 것은 아니지만 제미니바이러스, 랩도바이러스, 콜리모바이러스, 브로모바이러스, 토브라모바이러스, 포티바이러스 및 포텍스바이러스의 식물에 의한 감염을 포함한다. 비로이드(이러한 것들에 한정되는 것은 아니지만 감자 스핀들 종양 비로이드, 홉 발육저지 비로이드 및 코코넛 카당 비로이드를 포함함)에 의한 감염을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도 또한 본 발명의 범위내에 있게 된다.
실시예
실시예 1
치환된 사이클로펜텐온 유사체의 합성
(a) 일반적 경로 도식 1
인 R3의 유형 1
인 R3의 유형 2
ⅰ)R2CHC(5 당량), BF3OEt2(20 당량), Et2O, 환류, 2시간 ⅱ)CeCl37H2O(1 당량), NaBH4(0.5 당량), THF/MeOH, -40℃, 30분 ⅲ)R3SiCl 또는 석신 안하이드라이드(1당량), DIEA, DMAP, DMF, RT, 18시간(밤새도록).
(ⅰ) 단계 ;
5-아릴리덴-2-사이클로펜텐-1, 4-디온(A-D)의 제조
처음으로 상업적인 2-사이클로펜텐-1, 4-디온은 건조된 디클로로메탄에 용해하고 중합체 부산물을 여과함으로써 정제하였다. 여과액을 증발시켜 노란 결정 고체의 순수한 화합물을 수득하였다. 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테르 복합체 (20 당량)을 디케톤(1g)의 용액과 무수 디에틸 에테르(25ml) 중의 알데히드에 첨가하였다. 혼합물을 R1의 종류에 따라 1 내지 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응을TLC로 모니터링하였다. 완료 후에 1시간 동안 반응이 냉각되도록 내버려둔 뒤 디에틸 에테르(25ml)를 첨가하였다. 혼합물을 냉각된 포화 염화나트륨 용액(30ml)에 붓고 유기층 내의 모든 고체를 용해시키기 위하여 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 포화 염화나트륨(2×25ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 잉여 알데히드를 제거하기 위하여 잔여물을 연속적인 이소-헥산의 부분으로 세척하였다. 정제된 생성물을 수득하기 위하여 잔여 용매를 고도의 진공으로 제거하였다.
A 1H NMR (250 MHz., CDCl3) δ 7.21-7.3 (3H, m); 7.76 (1H, s); 7.82 (1H, dd); 8.00 (1H, d).
B 1H NMR (250 MHz., CDCl3) δ 2.39 (3H, s); 2.5 (3H, s); 7.10-7.20 (2H, m); 7.26-7.3 (2H, m); 7.95(1H,s); 8.4 (1H, d).
C 1H NMR (250 MHz., CDCl3) δ 7.2 (2H, dd); 7.3 (2H, dd); 7.6 (1H, s); 8.4 (2H, dd).
D 1H NMR (250 MHz., CDCl3) δ 3.92 (3H, s); 7.0 (2H, dd); 7.3 (2H, dd); 7.6(1H, s); 8.4 (2H, dd).
(ⅱ) 단계 ;
5-아릴리덴-2-사이클로펜테논-4-올 (A-D)의 제조
메탄올 중의 세륨 클로라이드 헵타하이드레이트(1 당량)의 용액(농도 0.5 mol 1-1)을 THF 중의 5-아릴리덴-2-사이클로펜테논-1, 4-디온(1g)의 용액(농도 2 mol 1-1)에 첨가하였다. 반응을 물/아세토나이트릴 베쓰로 -40℃까지 냉각하였다. NaBH4(0.5 당량)를 10분 동안 조금씩 첨가하고 반응을 20분 동안 추가로 교반하였다. 반응의 완성 직후 디에틸 에테르(50ml)를 첨가하고 반응을 -40℃에서 10분 동안 추가로 교반하였다. 반응을 실리카의 플러그를 통해 냉각 여과하였고 용매를 진공하에서 제거하였다. 조생성물을 메탄올에 용해하고 실리카로 예비-흡수시켰다. 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 순 생성물을 수득하였다.
A 1H NMR (250 MHz., CDCl3) δ 5.23 (1H, s); 6.45 (1H, d); 7.12 (1H, dd); 7.28 (1H, s); 7.42 (1H, dd); 7.57 (1H, d); 7.68 (1H, d).
B 1H NMR (250 MHz., CDCl3) δ 2.40 (6H, s); 5.28 (1H, d); 6.43 (1H, d); 7.00 (2H, d); 7.27 (1H,d); 7.43 (1H, dd); 7.71 (1H, d).
D 1H NMR (250 MHz., CDCl3) δ 3.86 (3H, s); 5.22 (1H, d); 6.42 (1H, d); 6.89 (2H, d); 7.02 (1H,s); 7.39 (1H, dd); 8.17 (2H, d).
주알콜 C는 출발 물질로부터 정제될 수 없었고 마지막 단계에서 원료로 사용하였다.
(ⅲ) 단계 ;
R3의 유형 1 예를 사용하는 표적 분자의 제조
알콜(50mg)을 무수 DMF(1ml)에 용해하였다. 용액을 0℃까지 냉각하고 DIEA(2 당량), DMAP(0.05당량) 및 실릴 클로라이드(1당량)을 첨가하였다. 반응이 밤새도록 대기 온도까지 가온되도록 내버려두고 1ml의 증류수와 1.5ml의 디에틸 에테르를 첨가하였다. 반응을 교반하고, 유기층을 분리하고, 물(2ml), 포화 암모늄 클로라이드(2ml)과 브린(2ml)으로 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 반응을 예비 HPLC를 사용하여 정제하였다.
이 경로를 사용하여 합성된 화합물은 상기의 A1, 2, 3, 4, 11, 12 및 14를 포함한다.
(ⅳ) 단계 ;
R3의 유형 2 예를 사용하는 표적 분자의 제조
알콜(50mg)을 무수 DMF(1ml)에 용해하였다. DIEA(1.5 당량), DMAP(0.05당량) 및 석신 안하이라이드(1당량)을 첨가하였다. 반응을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 물(1ml)과 2M HCl(0.5ml)를 첨가하고 반응을 교반하였다. 수성 층을 2ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 반응을 예비 HPLC를 사용하여 정제하였다.
이 경로를 사용하여 합성된 화합물은 상기의 A5, 6, 7, 8, 9, 10 및 15를 포함한다.
(b) 일반적 경로 도식 2
ⅰ)CeCl37H2O(1 당량), NaBH4(0.5 당량), MeOH, -40℃, 30분 ⅱ)TBDMSCl(1 당량), DIEA(2 당량), DMAP(0.05 당량), DMF, 0℃-RT, O.N. ⅲ)LDA(1.1 당량), 벤즈알데하이드(1 당량), THF, -78℃, 1시간 ⅳ)PTSA(0.05 당량), 톨루엔, 환류, 15시간
(ⅰ) 단계 ;
4-하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온의 제조
메탄올(30ml) 중의 세륨 헵타하이드레이트의 용액(7.76g)을 메탄올(10ml) 중의 2-사이클로펜텐-1,4-디온(2g)의 용액에 첨가하였다. 반응을 0℃까지 냉각하였다. NaBH4(400mg)를 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하고 반응을 1.5시간 동안 추가로 교반하였다. 반응의 완성 직후 디에틸 에테르(50ml)를 첨가하고 반응을 0℃에서 10분 동안 추가로 교반하였다. 반응을 실리카의 플러그를 통하여 냉각 여과하고 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 메탄올에 용해시키고 실리카로 예비-흡수시켰다. 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 620mg의 생성물을 수득하였다(30%).
1H NMR (250 MHz., CDCl3)δ 2.33 (1H, dd); 2.80 (1H, dd); 5.0 (1H, m); 6.23 (1H, dd); 7.6 (1H, dd).
(ⅱ) 단계 ;
4-[(터트-부틸디메틸실릴)옥시]-2-사이클로펜텐-1-온의 제조
알콜(620mg)을 무수 DMF(6ml)에 용해시키고 0℃의 아르곤 하에서 교반하였다. DIEA(2 당량), TBDMSCl(1 당량) 및 DMAP(0.05 당량)을 첨가하고 반응을 밤새도록 교반하고, 실온으로 천천히 가온하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(50ml)로 희석하고, 물(50ml)과 브린(50ml)으로 세척하였고, 그 다음 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 빨간 오일(1g)을 수득하였다. 조생성물을 100℃, 0.06mm Hg에서 진공 증류에 의해 정제하여 담황색 오일의 생성물을 수득하였다(705mg, 52%).
1H NMR (250 MHz., CDCl3)δ 0.00 (6H, d); 0.65 (9H, s); 2.1 (1H, dd); 2.6(1H, dd); 4.84 (1H, m); 6.04 (1H, dd); 7.35 (1H, dd).
(ⅲ) 및 (ⅳ) 단계 ;
5-벤질리덴-4-[(터트-부틸디메틸실릴)옥시]-2-사이클로펜텐-1-온(CTC-33)의 제조
리튬 디이소프로필아민의 2.3M 용액(450㎕)을 아르곤 하에서 -78℃로 냉각하였다. 여기에 무수 THF(1ml) 중의 4-[(터트.-부틸디메틸실릴)옥시]-2-사이클로펜텐-1-온 용액(200mg)을 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 10분 동안 교반하여 에놀레이트를 형성하였다. THF(1ml) 중의 벤즈알데하이드의 용액(100mg)을 적가하였다. 냉각 베쓰를 제거하고 반응 혼합물을 40분에 걸쳐 가온하였다. 반응을 포화 탄화 수소 나트륨(5ml)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 조생성물을 수득하였다. 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (2:8 에틸 아세테이트:헥산)으로 정제하여 수산화 생성물을 수득하였다(52mg, 17% 수득율).
1H NMR (250 MHz., CDCl3)δ -0.3 (3H, s); 0.00 (3H, s); 0.79(9H, s);1.6(1H, s); 2.43 (1H, d); 2.77 (1H, t); 5.0 (1H, m); 5.47 (1H, m); 6.26 (1H, d); 7.3-7.5 (5H, m).
수산화 생성물을 톨루엔(20ml)에 용해시키고 PTSA(0.05 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 가열 교반하였다. 용액을 냉각하고, 포화 탄화 수소 나트륨(2ml), 브린(2ml)으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 계속 결정화되는 깨끗한 오일을 얻었고 정제된 생성물을 수득하였다(25mg, 51%).
1H NMR (250 MHz., CDCl3)δ 5.83 (1H, m); 6.6 (1H, dd); 7.5 (4H, m); 7.63 (1H, m); 7.89 (2H, m).
실시예 2
4-터트.부틸디메틸실릴옥시-5-(프로프-1-엔)-사이클로펜트-2-엔-1-온(CTC-31)의 합성
출발물질,4-터트.부틸디메틸실릴옥시-사이클로펜트-2-엔-1-온은 상기 및 본 기술 분야의 숙련자에 공지인 문헌 방법으로 제조되었다. 100ml 3-목 원형 바닥 플라스크 내에서, 수소 분위기 하 -78℃에서, 5ml 터트.하이드로푸란(THF)을 첨가하고 다음 15ml 리튬 디이소프로필아미드*를 첨가하였다. 반응 혼합물에, 10ml THF 중의 6.36mg 4-터트..부틸디메틸실릴옥시-사이클로펜트-2-엔-1-온을 천천히 첨가하고 -78℃로 유지시키면서 30분 동안 교반하였다. 6.96mg의 프로피온알데하이드를 빠르게 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 예비 냉각된 포화 염화암모늄의 수용액으로 교반하면서 천천히 중단시켰다. 그것을 에테르(3×100ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 차가운 0.1N HCl(2×100ml)와 브린(2×100ml)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 실리카겔을 통한 여과 후에, 화합물은 피리딘(5ml)으로 취하고 아세트 무수물(1.2mg)을 그것에 첨가하였다. 피리딘(5ml) 중의 4-디메틸 아미노 피리딘(60mg)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 60℃까지 가열하고 실온까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 차가운 물(100ml)에 붓고 에테르(2×100ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 0.1N HCl(2×75ml) 및 브린(2×100ml)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 67mg의 유성인 제목과 같은 화합물을 수득하였다.
IR (KBr, Cm-1) : 2957, 2930, 2887, 2857, 1712 및 1666.
1H NMR (CDCl3,400 MHz)δ: 7.38 (2H, m), 6.65 (1H,t,J=7.72Hz), 6.40 (1H,d,J=5.92Hz), 5.38 (1H, s), 2.0-2.5 (2H, m), 1.13 (3H,t,J=7.52), 0.94 (9H, s), 0.19 (3H, s), 0.18 (3H, s)
질량 (M/z) : 253 (M++ 1), 121 (M+- -OTBS)
*리튬 디이소프로필아미드는 알드리치 케미컬 카탈로그 36,179-8번으로부터의 헵탄/터트.하이드로푸란/에틸벤젠 중의 2.0M 용액이다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "OTBS"는 터트.부틸디메틸실릴옥시 그룹을 나타낸다.
실시예 3
4-터트.부틸디메틸실릴옥시-5-[메틸렌-(2-피리딜)]-사이클로펜트-2-엔-1-온(CTC-32)의 합성
이 화합물은 상기 실시예 2에서 기재된 방법을 사용하여 생성 되었지만, 이후에서 사용되는 프로피온알데하이드 대신에 치환된 피리딘-2-알데하이드와 함께 생성될 수 있다.
IR (KBr, Cm-1) : 2954, 2929, 2887, 2857, 1701 및 1642
1H NMR (CDCl3,400 MHz)δ: 8.73 (1H,d,J=4.38Hz), 7.75 (1H,t,J=7.7Hz), 7.67 (1H,d,J=7.7Hz), 7.60 (1H,d,J=5.98Hz), 7.43(1H, s), 7.26 (1H, m), 6.5(1H,d,J=5.88Hz), 6.07 (1H, s), 0.78 (9H, s), 0.08 (3H, s), 0.01 (3H,s)
질량 (M/z) : 302 (M++ 1)
실시예 4
4-터트.부틸디메틸실릴옥시-5-[메틸렌-(페닐)]-사이클로펜트-2-엔-1-온(CTC-33)의 합성
이 화합물은 상기 실시예 2에서 기재된 방법을 사용하여 생성 되었지만, 이후에서 사용되는 프로피온알데하이드 대신에 치환된 벤즈알데하이드와 함께 생성될 수 있다.
IR (KBr, Cm-1) : 2953, 2931, 2854, 2683, 1695 및 1635.
1H NMR (CDCl3,400 MHz)δ: 7.82 (2H,d,J=1.76Hz), 7.60 (1H,d,J=7.76Hz), 7.35-7.48 (4H,m), 6.52 (1H,d,J=6.0Hz), 5.75(1H, s), 0.81 (9H, s), 0.09 (3H,s), 0.08 (3H, s).
질량 (M/z) : 301 (M++ 1), 169 (M+- -OTBS)
실시예 5
4-터트.부틸디메틸실릴옥시-5-(옥트-1-엔)-사이클로펜트-2-엔-1-온(CTC-34)의 합성
이 화합물은 상기 실시예 2에서 기재된 방법을 사용하여 생성 되었지만, 이후에서 사용되는 프로피온알데하이드 대신에 치환된 옥타날로 생성될 수 있다.
IR (KBr, Cm-1) : 2955, 2926, 2898, 1713, 1666
1H NMR (CDCl3,400 MHz)δ: 7.39 (1H,d,J=6.0Hz), 6.7 (1H,t,J=7.69Hz), 6.40 (1H,d,J=6.0Hz), 5.37 (1H,s), 2.3-2.5(2H, m), 1.45-1.56 (2H, m), 1.2-1.4 (8H, m), 0.92 (9H, s), 0.87 (3H, t), 0.19 (3H, s), 0.16 (3H, s).
질량 (M/z) : 323 (M++ 1), 191 (M+- -OTBS)
실시예 6
부틸디메틸실릴옥시-5-[부트-1-엔]-사이클로펜트-2-엔-1-온(CTC-45)의 합성
이 화합물은 상기 실시예 2에서 기재된 방법을 사용하여 생성 되었지만, 이후에서 사용되는 프로피온알데하이드 대신에 치환된 부타날로 생성될 수 있다.
IR (KBr, Cm-1) : 2958, 2931, 2858, 1711, 1665
1H NMR (CDCl3,400 MHz)δ: 7.39 (1H,m), 6.68 (1H,t,J=4.3Hz), 6.40 (1H,d,J=5.88Hz), 5.37 (1H,s), 2.25-2.46(2H, m), 1.51-1.58 (2H, m), 0.99 (3H,t,J=7.36Hz), 0.93 (9H, s), 0.19 (3H, s), 0.16 (3H, s)
실시예 7
(a) 6-이소프로필풀벤18의 제조.
시약 등급 메탄올(42 cm3) 중의 새롭게 분류한 사이클로펜타디엔(8.5 cm3,104 mmol)과 이소부티르알데하이드(3.8 cm3, 41.6 mmol)에다가 피롤리딘(5.2 cm3, 62.4 mmol)을 첨가하였다. 피롤리딘의 첨가 직후에 용액은 노란색으로 변하였고 이 혼합물을 질소 분위기하에서 2분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 종료하자마자 차가운 아세트산(3.8 cm3)을 노란 용액에 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 에테르(180 cm3)와 물(180 cm3)로 희석하였다. 수층을 에테르(2×100 cm3)로 추가로 세척하고 배합된 유기층을 물(20 cm3)과 브린(20 cm3)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공에서 환원시켜 노란 오일의 1을 수득하였다(5.0g, 100%).
δH(300 MHz; CDCl3; Me4Si) 1.13 (6H,d,J6.9, C(8)H), 2.95-3.07 (1H, m, C(7)H), 6.18-6.26 (1H, m, C(6)H), 6.44-6.55 (4H, m, 환 양자);
δC(75 MHz; CDCl3; Me4Si) 23.1 (CH3), 30.4, 119.3, 126.0, 130.8, 133.0, 149.8 (CH), 143.7(C).
(b) 4-하이드록시-5-이소부틸리덴-사이크로펜트-2-에논19의 제조.
시약 등급 메탄올(200 cm3) 중의 1(1.0 cm3, 8.30 mmol)과 로즈 벤갈(Rose Bengal)(10 mg, 0.01 mmol)용액을 그 용액을 포화시키기 위해 일정하고 지속적인 산소 거품 흐름으로 교반하였다. 20분 후에 산소 흐름을 계속하면서 방사(250W IR 광 벌브)를 켰다. 13시간 후에 방사를 멈추고 메탄올을 감압 하에서 제거하였다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc:페트롤레움 에테르, 1:1)로 정제하여 오렌지색 오일인 기하학적 이성질체 둘다의 혼합물인 2를 수득하였다(110mg, 9%). Vmax(필름)cm,-13399br (OH), 2963, 1701, 1657 (두배로 결합된 5-고리 케톤2);δH(400 MHz; CDCl3;Me4Si) 1.04 및 1.11 (6h, dd,J10.6, 4.0 및 6.7, 9.0(C(8)H), 1.84 (1H, br s, -OH), 2.93-2.99, 3.84-3.87 (1H, m, C(7)H), 5.07, 5.31 (1H, s, C(4)H), 6.17, 6.50 (1H, d,J10.0 및 10.4, C(6)H), 6.35, 6.40 (1H, d,J6.0 및 6.1, C(2)H), 7.38, 7.46 (1H, dd,J2.5, 6.0 및 2.3, 6.0, C(3)H);δc (100 MHz; CDCl3;Me4Si) 22.1, 22.3(CH3), 25.9, 28.7, 70.4, 72.3, 136.5, 138.1, 145.7, 149.7, 156.8, 157.9 (CH), 134.3, 134.4, 195.2, 195.3 (C); m/z (EI) 152 (M+, 29%), 109(100).
(c)터트.-부틸디메틸실릴 유도체 (CTC-35)의 제조
0℃에서 무수 디클로로메탄(3.0 cm3) 중의 2 용액(0.45g, 2.96mmol)을 무수 디클로로메탄(3.0 cm3) 중의터트.-부틸디메틸실릴클로라이드(0.58g, 3.80mmol), 트리에틸아민(1.4 cm3,10.36mmol) 및 촉매량의 디에틸아미노필리딘(50mg, 0.38mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 다음 반응 혼합물을 실온까지 가온되도록 내버려두고 질소 분위기 하에서 밤새도록 교반하였다. 70시간의 반응 후에 혼합물은 물(5㎤)로 중단되었고 생성물은 디클로로메탄(2×5㎤)로 추출되었다. 그러고 나서 결합된 유기층은 건조되었고(MgSO4) 진공에서 환원되었다. 그 후 조잡한 반응 혼합물은 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2;EtOAc: 페트롤륨 에테르, 1:10)에 의해 정제된 후 하나의 기하학적 이성질체 및 다른 이성질체(80mg, 10%)의 노란 오일인 3(0.25g,32%)을 수득했다. VMAX(film)/㎝-12959, 1712,1663,1111, 1072(Si-O); δH(400MHz; CDCl3;Me4Si) 0.10(6H,s,SiMe2), 0.91, (9H,s,SiMe3), 1.08 (6H, dd,J6.6 및 8.5,C(8)H), 2.84-2.90(1H,m, C(7)H), 5.36(1H,s, C(4)H), 6.38 (1H, dd,J6.1 및1.1, C(2)H), 6.46 (1H),d,J10.6, C(6)H), 7.37(1H,dd,J6.1 및 3.3, C(3)H); δC(100MHz; CDCl3; Me4Si) -3.6, 22.0, 25.7,(CH3), 28.3, 70.7,136.2, 144.7, 157.9 (CH), 18.0, 134.4, 195.2(C); m/z(EI) 266 (M+,1%), 209(100).
(발견: C, 67.70; H, 9.93. C15H26O2Si는 C,67.62; H,9.84%를 필요로함); VMAX(film)/㎝-12958, 1704, 1659, 1122, 1079 (Si-O); δH(300Mhz; CDCl3; Me4Si) 0.14 (6H, s, SiMe2), 0.93 (9H, s, SiMe3), 1.01-1.06(6H, M, C(8)H), 3.79-3.91(1H, m, C(7)H), 5.13(1H,s, C(4)H), 5.97(1H, d,J9.9, C(6)H),6.31(1H, d,J6.0, C(2)H), 7.28(1H, d,J2.4 및 6.0, C(3)H); δC(100MHz; CDCl3; Me4Si)-4.1, 22.4, 25.7(CH3), 72.7,137.6, 148.6, 157.1(CH),18.1, 134.8, 195.3(C); m/z 266(M+, 21%), 209(90).
실시예 8
(a) 5-(1-메틸-옥틸리덴)-싸이클로펜타-1,3-디엔의 제조
피롤리딘(3.3㎤, 39.45mmol)을 메타놀(26.3㎤)에 2-노나논(4.5㎤, 26.3mmol) 및 싸이클로펜타디엔(3.5㎤, 42.6mmol)의 용액에 적가하고 그 혼합물을 니트로젠하에서 실내온도에서 교반하였다. 30분후 아세트산(2.4㎤, 42.1mmol)을 상기 노란 용액에 적가했고 상기 혼합물은 에테르와 물(각각 130㎤)로 희석되었다. 수성 부분은 에테르(2×100㎤)로 세척하고 결합한 유기물은 물과 식염수(각각 25㎤)로 세척하고, 그 다음 진공에서 건조하고(MGSO4) 추출했다. 그 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 100% 페트롤륨 에테르)로 정제했고, 제목과 같은 화합물 3.14g(63%)을 수득했다.
δH(400MHz; CDCl3; Me4Si), 0.88(3H,t,J6.9, 알킬Me), 1.27-1.32(8H, m, 지방성 사슬 화합물), 1.52-1.59(2H, m, 알릴릭CH2옆에 CH2), 2.20(3H, s, 알릴릭Me), 2.52(2H,t,J7.5, 알릴릭CH2), 6.45-6.52(4H, m, 고리 프로톤).
δC(100MHz; CDCl3; Me4Si), 14.1(CH3), 20.9(CH3), 22.7(CH2), 29.2(CH2), 29.6(CH2), 29.7(CH2), 31.8(CH2), 36.9(CH2), 120.4(CH), 120.7(CH), 130.4(CH), 130.7(CH), 142.5(C), 154.5(C).
(b) 4-하이드록시-5-[1-메틸-옥트-E/Z-일덴]-싸이클로펜트-2-에논,2 의 제조
시약 등급 메타놀(250㎤)에 1의 용액(2.50g, 13.1mmol) 및 로즈 벤갈(30mg, 0.03mmol) 은 용액을 포화시키기 위해서 15분동안에 걸쳐서 고른 산소 거품 흐름을 가졌다. 상기 용액은 12.5h동안 500W할로겐 광원으로 조사되었다. 상기 반응 혼합물을 필터하고 상기 메타놀을 환원된 압력하에서 제거했다. 상기 생성물은 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc: 페트롤륨 에테르, 3:7)로 정제했고, 갈색 오일인 2와 3의 혼합물(0.87g, 30%) 및 이성질화한 생성물의 갈색 오일인 단독의 3(0.19g, 6%)을 수득했다.
혼합된 생성물; νMAX(필름)/㎝-13410 brs, 2926, 2856, 1698, 1635; δH(400MHz; CDCl3; Me4Si), 0.88(3H,t,J6.6, 알킬Me), 1.28-1.51(10H, m, 알킬사슬), 2.08-2.12(2H, m, 알릴 CH2생성물 3), 2.29(3H, s, 알릭Me), 2.79(2H, t,J7.9, 알릭 CH2생성물 2), 3.30(1H, d,J6.4, C(5)H 생성물 3), 4.97(1H, brs, C(4)H 생성물 3), 4.73(1H, s) 및 5.18(1H,s)(3에 있는 터미널 알켄의 프로톤), 6.28-6.35(2H, m, 양 생성물에 대해서 C(2)H), 7.31 (1H, dd,J2.6 및 6.0,C(3)H 생성물 2), 7.63(1H, dd,J2.4 및 5.7, C(3)H 생성물 3); δC(100MHz; CDCl3; Me4Si)생성물 2;133.2, 137.9, 155.0(CH), 131.2, 156.5, 195.0(C); 생성물 3; 14.1(CH3), 22.6, 27.2,29.2, 31.8, 37.8, 114.6(CH2), 56.5, 71.3, 135.6, 163.3(CH), 145.3, 206.8(C); m/z(EI) 222(M+, 20%) 및 151(45); HRMS 222.16202을 발견하고, C14H22O2222.16199 에 대해서 계산했다.
단일 생성물: νMAX(필름)/㎝-13419brs, 2927, 2856, 1704; δH(400MHz; CDCl3; Me4Si), 0.88(3H,t,J6.6, 알킬Me), 1.28-1.50(10H, m, 알킬사슬), 2.06-2.12(2H, m, 알릴 CH2), 3.30(1H, d,J6.5, C(5)H), 4.97(1H, brs, C(4)H), 4.73 및 5.18(2H, s, 터미널 알켄 프로톤), 6.34(1H, d,J5.8, C(2)H), 7.63(1H, dd,J2.4 및 5.7, C(3)H); δC(100MHz; CDCl3; Me4Si) 14.1(CH3), 22.6, 27.2,29.2, 31.8, 37.8, 114.6(CH2), 56.5, 71.3, 135.6, 163.3(CH), 145.3, 206.8(C); m/z(EI) 222(M+, 12%);HRMS 222.16158을 발견하고 C14H22O2222.16199 에 대해서 계산했다.
(c) 2 및 3의 터트-부틸 유도체 의 제조
0℃의 터트-부틸디메틸실리클로라이드(0.3g, 1.98mmol), 디클로로메탄(3㎤), 디메틸아미노피리딘(0.02g, 0.20mmol) 및 트리에틸아민(0.75㎤, 5.32mmol)의 용액에 디클로로메탄 무수물(2㎤)과 알콜(338mg, 1.52mmol)의 혼합물의 용액을 적가했다. 상기 용액은 니트로젠의 분위기에서 실내온도로 가온되었다. 50시간 후에 디클로로메탄(1㎤)에 터트-부틸디메틸실리클로라이드 (0.11g, 0.76mmol) 및 트리에틸아민 (0.3㎤, 2.1mmol)의 일부가 0℃에서 반응혼합물에 낙하방울로 더 적가되어 실내온도로 가온되었다. 94시간 후에 반응은 물(5㎤)로 중단되었고 그 생성물은 디클로로메탄(3×5㎤)으로 추출되었고, 건조되고(MgSO4) 환원된 압력하에서 증발되었다. 이 생성물은 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2; 0.6:10 EtOAc: 페트롤륨 에테르 그후 0.75:10 EtOAc: 페트롤륨 에테르)로 정제했고 하나의 기하학적 이성질체의 노란 오일인 4(37.6mg, 7.3%)를 수득했다. νMAX(필름)/㎝-12929, 2857, 1698, 1643; δH(400MHz; CDCl3; Me4Si), 0.06(3H, s, SiMe), 0.11(3H, s, SiMe), 0.89(9H, s,tBuSi), 1.24-1.48(13H, m, 지방성 화합물 H's), 2.00(3H, s, 알릭Me), 2.75-2.80(2H, m, 알릴릭CH2), 5.29(1H, s, C(4)H), 6.26(1H, d,J6.0, C(2)H), 7.23(1H, dd,J2.5 및 6.0, C(3)H); δC(100MHz;CDCl3;Me4Si) -3.4, -2.8, 14.4, 22.1,26.1(CH3), 23.0, 28.6, 29.5, 30.1,32.2, 33.6(CH2), 73.1, 137.9, 155.2,(CH), 18.4, 131.9, 155.5, 195.4(C); m/z(EI) 336(M+, 29%), 279(87,tBu기의 손실)
본 발명에 따른 화합물의 활성
본 발명의 바람직한 화합물은 다음의 실시예 9에서 14에 설명된 하나 또는 그 이상의 분석표에 있는 활성을 갖는다. 바람직하게는 이러한 활성은 (비교예로 분석될 수 있는)싸이클로펜트-2-엔-1-온의 것보다 큰 활성을 갖는다.
본 발명의 특정 화합물은 다양한 프로스타글랜디스와 결합해 혈압을 저하시키는 영향을 피하는 장점이 있다. 이러한 것에 대한 분석은 다음의 실시예 15에서 자세히 설명된다.
실시예 9
전사 인자 HSF와 NF-αB의 반응도에 대한 발명 화합물의 효과
방법: 인간 림포블라스토이드 주카트 T 세포(lymphoblastoid Jurkat T cells)를 에이.로시 등(프로크.네셔널.아카데미.싸이언스. USA 94권 746-750쪽,1997년)에 기재된 방법에 따라 5% CO2분위기 하 37℃에서 10% 소 태아 혈청(FCS, Hyclone Europe Ltd, UK) 2mM 글루타민 및 항생제로 보충한 RPM1 1640 배지(GIBCO BRL, Gaithersburg, MD)에서 성장시켰다. 시험 화합물을 100% 에탄올 스탁 용액(100 mM)로서 또는 DMSO(100 mM)에 저장하고 사용시에 배양 배지에서 적절한 농도로 희석하였다. 세포를 다양한 농도의 시험 화합물로 1시간 동안 처리한 다음 NF-αB의 강력한 유도제인 12-O-터트.데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA, 25 ng/ml)로 처리하였다. 대조구 세포는 동일한 양의 대조구 희석제를 받았다. 3시간 뒤에 완전한 세포 추출물을 제조하고 에이.로시 등(프로크.네셔널.아카데미.싸이언스. USA 94권 746-750쪽, 1997년 간행)에 기재된 방법에 따라, HSF 또는 NF-αB 활성의 검출을 위하여 EMSA(전기 운동성 이동 분석법)에 의해 DNA-결합 활성을 분석하였다.
단백질-DNA 복합체의 특이성을 각각 NF-αB와 HSF에 대하여, p65(Rel A)에 대해 또는 HSF-1에 대해 특이적인 폴리클로날 항체로 면역반응도에 의해 증명하였다. NF-αB 및 HSF-DNA 복합체 형성의 정량적 평가를 에이.로시 등 (제이.바이올로지.케미스트리. 273권 16446-16452쪽, 1998년 간행)에 기재된 바와 같이, 몰리큘라 다이내믹스 포스포이미저(Molecular Dynamics PhophorImager; MDP) 분석법으로 결정하고 임의의 유닛으로 표시하였다. 대표적인 실험의 결과는 상기 기재와 같이, 화합물 CTC-31, CTC-32, CTC-33, CTC-34, CTC-35, CTC-36 및 CTC-45에 대하여 도 1(b), 2(b), 3(b), 4(b), 5(b), 6 및 7(b)에 개시하였다. 이러한 결과는 이런 모든뒤의 화합물이 NF-αB에 대해 효능있는 억제제인 것을 나타낸다.
실시예 10
단순포진 바이러스 유형 1의 복제에 대한 CTC-35의 효과
방법: 인간 Hep-2 후두 암종 세포 및 원숭이 VERO 세포를 T 세포에 대한 실시예 9에서 기술된 조건 하 37℃에서 성장시켰다. 세포 생존률을 에프.데니조트 및 알.랑(제이.임뮤놀.메서즈. 89권 271-277쪽, 1986년 간행)이 기재한 바와 같이, 염색 배제 기술에 의해 또는 MTT 포마잔 분석법에 대한 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-터트.졸륨 브로마이드(MTT, Sigma Chemical Co.)에 의해 결정하였다. VERO 세포에서 성장한 단순포진 바이러스 유형 1(HSV-1), 계통 F를 세포당 10 플라크 형성 단위(PFU)의 감염의 다수에서 사용하였다. 융합 Hep-2 세포 단일층을 37℃에서 1시간 동안 HSV-1으로 감염시켰다. 다음, 바이러스 접종원을 제거하고 세포를 2% FCS를 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 다양한 농도의 CTC-35를 1시간 흡수 주기 후에, 배지에 첨가하고, 시험하는 동안 배지에서 유지하였다. 대조구 배지는 동일한 농도의 에탄올 희석제를 함유하였고, 이는 세포대사나 바이러스 복제에 영향을 주지 않았다. HSV-1 바이러스 적정을 에프. 피카 등 (안티바이럴 레스. 20권 193-208쪽, 1993년 간행)이 기재한 바와 같이, 96-웰 조직 배양 플레이트(각 샘플에 대해 6개의 희석물, 각 희석물에 대해 8개의 웰)에서 융합의 VERO 세포 단일층에 대한 세포변성 효과 50% (CPE 50%) 분석법에 의해 감염후 24시간에서 결정하였다. 50% 세포변성 효과를 나타내는 희석물을 이.로드리게즈-볼루안 (메서즈 엔자이몰. 98권 486-501쪽, 1983년 간행)에 기재된 바와 같이, 리드 및 무엔치의 삽입 과정(the interpolating procedure of Reed and Muensch)으로 결정하였다. 대표적인 실험의 결과를 도 8에 나타내었고 이것은 CTC-35가 ID50=1.5㎛ (ID50=50% 억제 투여량/농도)를 갖고, HSV-1 바이러스 복제의 효능있는 억제제임을 나타낸다.
실시예 11
센다이 바이러스의 복제에 대한 발명 화합물의 효과
방법: 원숭이 신장 37RC 세포를 T 세포에 대한 실시예 10에서 기술한 조건 하 37℃에서 성장시켰다. 파라인플루엔자 센다이 바이러스 (SV)를 10일째의 배아상태 난자의 요막강에서 성장시켰다. 바이러스 적정농도를 ml당 응집 단위(HAU)로 표시하고; 응집소 적정을 씨. 아미씨 등(제이. 비롤. 68권 6890-6899쪽, 1994년 간행)이 기재한 바와 같이, 인간 O Rh+ 적혈구를 사용하는 표준 방법에 따라 수행하였다. 37RC 세포의 융합성 단일층을 37℃에서 1시간 동안 SV 바이러스(5 HAU/105세포)로 감염시키고, 다음 다양한 농도의 시험 화합물로 처리하였다. 감염 후 24시간에서의 바이러스 수득을 HAU 적정에 의한 감염 세포의 상층액에서 결정하였다. 대표적인 실험의 결과는 상기 기재한 바와 같이, 화합물 CTC-31, CTC-32, CTC-33, CTC-34, CTC-35, 및 CTC-45에 대하여 도 1(a), 2(a), 3(a), 4(a), 5(a), 7(a)에 표시하였다. 이러한 결과는 이런 모든 뒤의 화합물이 센다이 바이러스 복제의 효능있는 억제제인 것을 나타낸다.
시험 화합물에 대한 24시간에서의 ID50(50% 억제 투여량/농도)값과 TD100(현미경 검사로 시각적으로 결정되는, 시험 화합물이 비감염 세포에 대하여 100% 유독한 투여량 또는 농도)을 아래에서 나타내었고 이것은 시험 화합물의 항바이러스 효과가 이것이 37RC 세포에 비독성인 농도에서 발생한다는 것을 나타낸다.
화합물 ID50/μM TD100/μM
CTC-31 1 50
CTC-32 2 10
CTC-33 1.5 50
CTC-34 3 50
CTC-35 0.4 50
CTC-45 3 50
실시예 12
인플루엔자 바이러스의 감염에 대한 CTC-35의 효과
인간 폐 선암 A549 세포를 37℃에서 10% 소 태아 혈청 (FGS, Gibco)과 항생제로 보충된, RPMI-1640 배지에서 성장시켰다. 인플루엔자 A 바이러스 A/WSN/33 (H1N1) (WSN 바이러스)를 10일째의 배아상태 난자의 요막강에서 성장시켰다. 바이러스 적정농도를 표준 방법에 따라, 응집 적정에 의해 결정하였다 (피카 에프, 팔라마라 에이티, 로시 에이 드 마르코 에이, 아미시 시 및 산토로 엠쥐: Δ12-프로스타글란딘 J2는 인플루엔자 A 바이러스 복제의 효능있는 억제제이다. 안티마이크로브. 에이전츠 케모더., 44권 200-204쪽, 2000년 간행). 융합성 A549 단일층을 37℃에서 1시간 동안 WSN 바이러스(10 HAU/105세포)로 감염시켰다. 그 다음, 접종원을 제거하고 세포를 다양한 농도의 CTC35 또는 에탄올-희석제로 처리하였다. 바이러스 수득을 감염 후(p.i.) 24시간과 48시간에서 결정하고 HAU/ml로 표시하였다(각 점은 두 샘플의 평균을 나타낸다).
이 실험의 결과는 도 9에 표시하였고 이는 CTC-35가 24시간 노출에서의 5μM의 ID50(50% 억제 투여량/농도)을 갖는, 인플루엔자 바이러스 감염의 효능있는 억제제인 것을 나타낸다.
실시예 13
MTT 분석법
세포 생존능력을 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐터트.졸륨 브로마이드 (MTT) 분석법에 의해 결정하였다. 비감염 A549 (96 웰 플레이트에서의 7.5×104세포/웰) 또는 37RC 세포 (96 웰 플레이트에서의 2.5×104세포/웰)를 다양한 농도의 CTC35 또는 에탄올 희석제로 24시간 동안 처리하였다. 다음, PBS 중의 10ml의0.5% MTT 용액을 단일층에 첨가하고 혼합물을 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 환원된 MTT (formazan)를 10% Triton X-100을 함유하는 100㎕의 산성 이소프로판올을 첨가하여 세포로부터 추출하였고, 포마잔 흡광도를 두 상이한 파장 (540과 690 nm)에서 ELISA 마이크로플레이트 해독기로 측정하였다.
4개의 샘플로부터의 결과를 도 10에 나타내었고 이것은 LD50(치사 투여량/농도 50%)이 A549 세포에 대하여 90μM이고 37RC 세포에 대하여 30μM이고, 따라서, 양 화합물에 대해 결정된 ID50(50% 억제 투여량/농도)값보다 매우 높고, 실시예 11과 12에서 보인 항바이러스 작용은 세포에 비독성인 CTC-35 농도에서 발생함을 나타낸다.
실시예 14
항염증 효과에 대한 분석
호중구 및 매크로파지와 같은 면역 세포는 상처와 감염에 반응하여 활성화된다. 활성될 때 그것들은 외래 세포와 암 세포를 죽이기 위하여 산화질소와 과산화 래디클을 생성한다. 그것들은 일련의 반응에서 면역 세포의 추가의 보충을 야기하기 위하여 다양한 시토킨과 케모킨을 또한 생성하고 염증의 주요한 증상; 열, 홍조, 부종, 통증 및 기능 상실을 야기한다.
면역 세포의 활성화에서 주요한 신호전달 단계는 전사 인자핵 인자 κB(NF-κB)(16)이다. NF-κB는 산화질소 합성효소(iNOS)와 사이클로옥시저나제Ⅱ의 유도형태뿐만 아니라 IL-1, IL-2, TNF-α, ICAM-1, VCAM-1, 및 E-선택과 같은 염증전 유전자의 스펙트럼의 전사를 조절한다.
따라서 NF-κB의 활성은 염증성 일련반응에서 중요한 위치를 차지한다. 시험 화합물은 마우스 매크로파지 모델에서 iNOS 유도에 대한 작용에 대해 시험될 수 있다.
세포 라인 RA W264.7의 마우스 매크로파지를 96-웰 플레이트(17)에서 감마 인터페론과 0.1U/ml의 박테이라 지질다당류 (LPS)로 자극할 수 있다. iNOS의 유도를 그리스(Griess) 시약을 사용하여, 상청액에서 형성되는 아질산염(NO2 -)의 수준을 결정하여 측정할 수 있다.
화합물 X가 아질산염 형성에 대해 억제 효과를 갖는지 여부를 (바람직하게는 마이크로 몰 이하 농도로) 측정할 수 있다. 자연의 사이클로펜테논 프로스타글란딘 PG-J2를 비교대상으로 사용할 수 있다. (PG-J2와 시험 화합물에 대해 얻어진 IC50 값을 비교할 수 있다).
실험의 결과가 인터페론 감마 및 LPS 처리에 의한 염증전 iNOS 유전자의 유도가 화합물 X에 의해 억제된다면, 가장 그럴듯한 설명은 시험 화합물이 NF-κB 경로의 활성을 억제하는 것이다.
실시예 15
화합물 X가 혈압을 낮추는지 여부를 결정하기 위한 분석
대부분의 프로스타글란딘은 혈관 평활근에 대해 강한 효과를 갖고, 동물과 인간에서 혈압을 낮출 것이다. 화합물을 마취된 래트의 혈압에 대한 효과에 대해 시험할 수 있다. 프로스타글란딘 A1과 E1은 대조군으로 사용될 수 있다.
수컷 위스타 래트를 마취시키고 시험 약물을 정맥주사로 주입할 수 있다. 혈압과 맥박수를 대퇴부 동맥으로부터 기록할 수 있다.
프로스타글란딘 A1과 E1은 30㎍/kg/분으로 투여하여 투여량-의존성 혈압 강하를 야기하였다. 시험 화합물이 다양한 투여량으로 혈압에 영향을 주는지 여부를 결정할 수 있다. 대조구로서, 용매가 사용될 수 있다.
화합물이 혈압 변화를 크게 야기하지 않는다면, 자연적인 사이클로펜텐온 프로스타글란딘의 특징인 평활근에 대한 일반화된 효과가 없을 수 있다.
일반적인 말
본 발명의 상기 서술은 단지 그의 예시일 뿐이고 따라서 본 발명의 취지와 범위 내에서 첨부된 청구항에서 주장하는 바와 같이 다양한 변이와 수정이 가능함을 알아야 한다.
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참조
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19. 1972년 간행; 에이. 카와모토, 에이치. 코수지, 에이치. 우다 공저; "켐. 레터. 807-810 쪽".

Claims (68)

  1. 다음의 화학식(Ⅰ)을 갖고,
    R1은 수소 또는 1이상 3이하의 탄소 원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기 또는 알케닐기 그룹 중 선택된 어느 하나이고;
    R2는 1이상 12이하의 탄소 원자를 포함하고 상기 탄소 구조내에서 적어도 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아랄킬기, 아라케닐기 또는 아라키닐기 그룹 중에서 선택된 어느 하나이고;
    R3는 1이상 12이하의 탄소 원자를 포함하고 상기 탄소 구조내에서 적어도 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아라킬기, 아라케닐기 또는 아라키닐기 그룹 중에서 선택된 어느 하나 또는 시릴기 중 어느 하나이고;
    R4는 수소 또는 1이상 3이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬기 중 선택된 어느 하나이고;
    X 와 Y 는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 1이상 3이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬기 중 선택된 어느 하나이며; 또한
    상기 R2는 상기 싸이클로펜탄 고리 중의 상기 카보닐 탄소의 경우 씨스 또는 트랜스가 가능한 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R2및/또는 R3는 적어도 =O, -OR5, -COOR5및/또는 할로겐 원자나 그룹 중에서 선택된 어느 하나로 치환되고, 상기 R5는 수소 또는 최대 4이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬기 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 R5는 수소 또는 메틸기 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 선행항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2및/또는 R3은 그 탄소 구조내에 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 선행항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 수소 또는 치환되지 않은 알킬기 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 R1은 수소 또는 메틸기 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 선행항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4는 수소 또는 메틸기 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 선행항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2및/또는 R3은 치환되거나 치환되지 않은 직선 사슬의, 가지형 및/또는 싸이클로 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기 그룹중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로싸이클기, 아랄킬기 또는 아릴기 그룹 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 R2는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 티오펜기 또는 피리디닐기 그룹 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 R2는 치환되지 않은 티오펜기, 피리디닐기, 페닐기, 디메틸페닐기, 할로페닐기 또는 알콕시페닐기 그룹 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 R2는 플로로페닐기 또는 메틸옥시페닐기 그룹 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 각각 최대 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 또는 3이하의 탄소 원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기 또는 알케닐기 그룹 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 R2는 7, 3 또는 2의 탄소 원자를 포함하고 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 R2는 C7H15, 이소프로필 또는 에틸 그룹 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 선행항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기 또는 아라킬기 그룹 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 선행항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3는 카르복실기 및/또는 카르보닐기를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 선행항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3가 싸이클로-알킬기이거나 싸이클로-알킬기를 포함할 때는 치환되거나 치환되지 않은 직선 사슬의 가지형 및 또는 싸이클로-알킬기이고 5,6,7 또는 8의 탄소 원자를 포함하고 및 직선 사슬이거나 가지형의 알킬기일 때에는 5또는 그 이하의 탄소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 16항에 있어서, 상기 R3는 6, 7 또는 8의 탄소 원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 선행항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3는 싸이클로헥실기 또는 페닐기를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3는 석시닐기 또는 그유도체 그룹 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 22항에 있어서, 상기 R3는 2-메틸석시닐기, 2-카르복시페니카르보닐기 또는 2-카르복시싸이클로헥실카르보닐기 그룹 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3는 트리(오가노)실릴기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 유기 그룹 각각은 선택적으로 그 탄소 구조 내에 헤테로원자를 적어도 하나 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 아릴기 및/ 또는 아랄킬기 그룹 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 각각의 알킬기는 1이상 5이하의 탄소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 24항에 있어서, 상기 각각의 아릴기 또는 아랄킬기는 적어도 6 또는 7의 탄소 원자를 각각 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 각각의 아릴기는 페닐이고 상기 각각의 아랄킬기는 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 23항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 그룹 중 적어도 어느 하나는 하나 이상의 =O, -OR5,-COOR5및/또는 할로겐(바람직하게는 불소) 그룹이나 원자중에서 선택된 것으로 치환되고, 상기 R5는 수소 또는 최대 4이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬기 그룹 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 선행항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3은 터트.부틸디메틸실릴기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 선행항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) HSF 활성화
    b) NF-κB 억제
    c) HSV-1의 복제 억제
    d) 센다이 바이러스의 복제 억제
    e) 인플루엔자 바이러스 억제
    중 하나 또는 그 이상에 대하여 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 a), b), c), d) 또는 e)중 하나 또는 그 이상에서 싸이클로펜트-2-엔-1-온 보다 더 큰 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 선행항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 32항에 있어서, 바이러스성 질병을 치료하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제 32항에 있어서, 박테리아성 질병을 치료하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제 32항에 있어서, 방사에 의해 개재된 질병을 치료하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 32항에 있어서, 염증 질병을 치료하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제 32항에 있어서, 면역 체계의 질병을 치료하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 32항에 있어서, 국소빈혈을 치료하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 32항에 있어서, 동맥경화증을 치료하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 32항에 있어서, 세포 증식에 관련된 질병을 치료하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 40항에 있어서, 상기 질병는 암인 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 32항에 있어서, 세포 손상 또는 세포 파괴에 관련된 질병을 치료하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제 32항에 있어서, 당뇨병을 치료하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제 32항에 있어서, 수중 생물을 해치는 질병을 치료하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제 32항에 있어서, 산화적 스트레스를 치료하고, 항산화제로 사용되고, 노화의 저지에 사용되고 또는 퇴행성 질병을 치료하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 45항에 있어서, 상기 퇴행성 질병은 신경 퇴행, 바람직하게는 BSE, 신종변형 CJD 또는 알츠하이머 질병인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 32항에 있어서, 화상, 칼슘 부족 또는 결핍에 관계된 질병을 치료하거나 또는 상처 치료의 증진에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. HSF, NF-κB, 열 쇼크 반응, 바이러스 복제, 바이러스성 질병, 박테리아성 질병, 방사에 의해 개재되는 질병(예를 들면, UV-방사), 염증 질병, 면역 체계의 질병, 국소 빈혈, 동맥 경화증, 세포 증식에 관계된 질병, 세포 손상이나 세포 파괴에 관계되는 질병, 또는 당뇨병 중 하나 또는 그 이상의 분석을 위한 연구 자료로서 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
  49. 제 1항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하고 선택적으로 의약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  50. 제 49항에 있어서, 의료에 사용되고 바람직하게는 제 33항 내지 제 47항 중 어느 한 항에서 언급된 질병을 치료하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  51. 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 수중 생물을 위한 사료.
  52. 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 수중 환경(예를 들면 양식업).
  53. 상기 바이러스성 질병, 박테리아성 질병, 방사에 의해 개재된 질병, 염증성 질병, 면역 체계의 질병, 국소 빈혈, 동맥 경화증, 세포 증식과 관련된 질병, 암, 세포 손상 또는 세포 파괴와 관련된 질병, 당뇨병, 산화적 스트레스, 퇴행성 질병, 화상, 칼슘 부족이나 결핍과 관계된 질병 또는 수중 생물을 해치는 질병 등을 치료하기 위한 조제를 특징으로 하는 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서의 화합물의 용도.
  54. 상기 항산화제의 사용, 상처 치료의 증진 또는 노화 저지에의 사용을 위한 약물의 조제를 특징으로 하는 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서ㅡ이 화합물의 용도.
  55. 상기 신경-퇴행성 질병 바람직하게는 BSE, 신종 변형 CJD 또는 알츠하이머 질병의 치료를 위한 약물의 조제를 특징으로 하는 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서의 화합물의 용도.
  56. 바이러스성 질병, 박테리아성 질병, 방사에 의해 개재된 질병, 염증성 질병, 면역 체계의 질병, 국소 빈혈증, 동맥 경화증, 세포 증식에 관계된 질병, 암, 세포 손상이나 세포 파괴에 관계된 질병, 당뇨병, 산화적 스트레스, 퇴행성 잘병, 노화,화상, 칼슘 부족이나 결핍에 관계된 질병 또는 수중 생물을 해치는 질병을 치료하는 방법에 있어서,
    상기 증상 중 어느 하나 이상의 환자에게 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서의 화합물 또는 제 49항에 있어서의 조성물을 상기 증상의 적어도 어느 하나를 최소한 경감시키기 위한 효과적인 용량의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  57. 상처 치료를 증진시키는데 효과적인 용량으로 상처 환자에게 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서의 화합물 또는 제 49항에 있어서의 조성물의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 상처 치료를 증진시키는 방법.
  58. 제 56항에 있어서, 상기 퇴행성 질병이 신경-퇴행성 질병, 바람직하게는 BSE, 신종 변형 CJD 또는 알츠하이머 질병인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  59. 제 1항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서,
    바람직하게는 염기의 존재하에서 및, 더 바람직하게는 알킬 아미노 피리딘의 존재하에서 다음의 화학식(Ⅱ)을 갖는 화합물을 실릭 클로라이드, 석신 안하이드라이드 또는 석신 안하이드라이드 유도체와 반응시키는 것을 포함하는 화합물의 제조방법:
    여기서,
    상기 R1및 R2가 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에서 규정된 것과 같고;
    상기 실릴 클로라이드의 상기 실릴기는 바람직하게는 제 23항 내지 제 29항 중 어느 한 항에서 규정된 것과 같고;
    상기 석신 안하이드라이드 유도체는 필요한 R3그룹을 제공하기 위해서 선택된다.
  60. 다음의 화학식(Ⅲ)을 갖고,
    (a) 화학식(Ⅳ)의 화합물을
    화학식(Ⅴ)의 화합물을 제조하기 위해서 실릴 클로라이드, 석신 안하이드라이드 또는 석신 안하이드라이드 유도체와 바람직하게는 염기의 존재하에서, 더 바람직하게는 알킬 아미노 피리딘의 존재하에서도 또한 반응시키고
    (b) 화학식(Ⅵ)의 화합물을
    화학식(Ⅶ)의 화합물을 제공다음 위해
    염기의 존재하에서 R2CHO와 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법:
    여기에서;
    단계(a)가 단계(b)이전에 수행될 때 Z는 수소, Q는 OR3및 상기 Z,Q 및 싸이클로펜텐 고리간 결합은 단일결합이고;
    단계(b)가 단계(a)이전에 수행될 때 Q는 산소원자 또는 하이드록실기, Z는 CR2이고 상기 CR2그룹에서 상기 탄소 원자는 이중결합으로 싸이클로펜텐 고리와 결합하고;
    Q가 산소일때 상기 산소 원자와 상기 싸이클로펜텐 고리간의 상기 결합은 이중결합이고 이것은 단계(a)가 수행되기 이전에 하이드록실기로 유도되고;
    X,Y,R2,R3및 상기 실릴 클로라이드의 상기 실릴기는 청구항 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에서 규정된 것과 같고;
    상기 석신 안하이드라이드 유도체는 상기 필요한 R3그룹을 제공다음 위해서 선택된다.
  61. 바람직하게는 의료상 이용을 위해서 제 59항 또는 제 60항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해서 제조되거나 제조될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제 61항에 따른 상기 화합물 및 의약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  63. 제 1항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 명세서에 기재된 상기 CTC-35의 화학식을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  64. 제 49항, 제 50항, 제 51항 및 제 60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 명세서에 기재된 CTC-35를 위해 주어진 상기 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  65. 제 1항 내지 제 31항,제 61항 및 제 63항 중 어느 한 항에 따른 상기 화합물 및 적합한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 식물 치료 조성물.
  66. 제 65항에 있어서, 상기 담체는 상기 조성물이 분사에 의해서 적용될 수 있도록 다음 위해서 선택된 것을 특징으로 하는 식물 치료 조성물.
  67. 상기 식물의 질병을 치료하거나 예방다음 위해서 제 1항 내지 제 31항, 제 61항 및 제 63항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제 65항 또는 제 66항 중 어느 한 항에 따른 조성물로 상기 식물에 접촉하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 식물을 치료하는 방법.
  68. 제 67항에 있어서, 상기 질병이 바이러스 질병인 것을 특징으로 식물을 치료하는 방법.
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