JP2003516995A - シクロペンテンオン誘導体 - Google Patents

シクロペンテンオン誘導体

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JP2003516995A JP2001544744A JP2001544744A JP2003516995A JP 2003516995 A JP2003516995 A JP 2003516995A JP 2001544744 A JP2001544744 A JP 2001544744A JP 2001544744 A JP2001544744 A JP 2001544744A JP 2003516995 A JP2003516995 A JP 2003516995A
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スタンレー・マイケル・ロバーツ
マリア・ガブリエラ・サントロ
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チャーターハウス・テラピューティクス・リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 シクロペント-２-エン-１-オン環を有し、（シクロペント-２-エン-１-オン環のＣ＝Ｏ二重結合に加えて）前記環に直接結合した二重結合を有する化合物は、ウィルス性障害、癌、炎症性障害などを含む様々な障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、所定のシクロペンテノン誘導体、その調製、及び医薬及び他の分野
におけるその使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シクロペンテノン環構造（シクロペンテノン核としても既知）を含む様々な化
合物は、熱ショック反応を誘発することができる。熱ショック反応は、極端な温
度、酸化ストレス、毒素への曝露、及びウィルス感染を含む、様々なタイプの損
傷に対して細胞を保護する、精巧に制御され高度に保護された機構である（１）
。ヒトの細胞においては、熱ショック反応の開始には、熱ショック転写因子タイ
プ１（ＨＳＦ１）であり、細胞保護熱ショックタンパク質（ＨＳＰｓ）の発現を
制御する、トランス調節タンパク質の活性化を要する（１）。最初は、ＨＳＰ誘
発は生理学的ストレスの検出のためのシグナルと解釈されていたが、現在ではＨ
ＳＰは、様々なタイプの損傷に次ぐ修復プロセスにおいて、非天然タンパク質の
蓄積及び凝集から生じる損害を回避するために分子シャペロンとして細胞によっ
て利用されることが認められている（１）。特に、熱ショックタンパク質ＨＳＰ
７０の細胞保護の役割は、虚血、炎症、及びウィルス感染を含む広範なヒトの疾
患において既述がある（２−５）。これらの理由により、ＨＳＦ１は、細胞保護
及び抗ウィルス薬剤にとっての新規且つ魅力的なターゲットと見なされている。
ウィルス感染においては、Santoro et al. は、潜在的な抗ウィルス活性を有す
る、あるクラスのプロスタグランジン（ＰＧｓ）が、ＨＳＦ１活性化を経てＨＳ
Ｐ７０インデューサとして機能することを示した（６、７）。
【０００３】 ウィルス複製を抑制し、持続性の感染の成立を回避する、Ａタイプのプロスタ
グランジン（ＰＧＡｓ）は、１９８０年に最初に報告された（８）。現在では、
シクロペンタン環構造中にα，β-不飽和カルボニル基を含むＰＧ（シクロペン
テノンＰＧ、ｃｙＰＧ）が、試験管内及び生体内実験モデルにおいて、ヘルペス
ウィルス、パラミクソウィルス、オルトミクソウィルス、及びレトロウィルスを
含む広範なＤＮＡ及びＲＮＡウィルスに対して活性を有することは、充分立証さ
れている（９）。抗ウィルス活性の機構は、既知の他のいかなる抗ウィルス剤と
も全く異なり、感染細胞中における熱ショックタンパク質の誘発及び転写因子Ｎ
Ｆ-KＢ（核因子-KＢ）の抑制を含む。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
ＮＦ-KＢは、炎症及びウィルス複製の促進において重要な役割を有する誘発可
能な真核転写因子である（１１）。ほとんどの細胞においては、ＮＦ-KＢは不活
性細胞質複合体中に存在し、その優勢な形態は、ＩKＢ科の抑制タンパク質（通
常はＩKＢα）に結合した、ｐ５０及びｐ６５サブユニットを含むヘテロ二量体
であって、一次的病原性刺激（ウィルス、細菌、ＵＶ）または二次的病原性刺激
（炎症性サイトカイン）に反応して活性化される（１２）。刺激がＩKＢαの迅
速なリン酸化反応及び分解を開始させ、結果としてＮＦ-KＢが核にトランスロケ
ーションされ、ここで該因子は特異的なKＢ部位においてＤＮＡに結合し、シグ
ナルタンパク質をコード化する多様な遺伝子を誘発する。ターゲット遺伝子には
、炎症性及び化学走性サイトカイン、サイトカインレセプター、及びウィルス遺
伝子が含まれる。ＮＦ-KＢは、ＨＩＶ-１転写を増強することによるＡＩＤＳの
進行を含む多数の病理学的事象に関与しており、新規な抗ウィルス及び抗炎症薬
剤にとって魅力的な治療ターゲットと見なされる（１２）。Santro et al.は、
シクロペンテノンプロスタグランジンが、ヒトの細胞中におけるＮＦ-KＢ活性化
及びＮＦ-KＢ依存性ＨＩＶ-１転写を、ＩKＢαリン酸化反応及び分解を予防する
ことによって抑制すること、及びこの効果がＨＳＦ１活性化と厳密に関連してい
ることを示している（１１）。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
Santro et al.は、ＨＳＦ活性化及びＮＦ-KＢ抑制の原因たる天然のプロスタ
グランジンの分子構造を同定した（１３）。ＰＧＡ分子の一つの成分、シクロペ
ント-２-エン-１-オン（２-シクロペンテン-１-オンとしても既知）は、１２５
−５００μMの濃度にて、ＨＳＦ１を活性化することができ、迅速且つ選択的に
細胞保護ＨＳＰ７０の合成を開始することが示されている。同様の濃度にて、シ
クロペント-２-エン-１-オンが、化学的または生理学的インデューサによってＮ
Ｆ-KＢ活性化を遮断できることが示されている。これらの作用は、ラブドウィル
スによる感染の際の抗ウィルス活性と関連している（１３）。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明による化合物は、シクロペント-２-エン-１-オン環を含み、該環に直接
結合した二重結合を（シクロペント-２-エン-１-オン環のＣ＝Ｏに加えて）有す
る。該化合物はまた、単結合によって環に直接結合した酸素原子を有する。
【０００７】 本発明によれば、下式Ｉ：
【化８】 [式中、Ｒ1は、Ｈ、または１乃至３の炭素原子を含む、置換または無置換のアル
キルまたはアルケニル基であり； Ｒ2は、その炭素骨格中に少なくとも一のヘテロ原子を任意に含む、１乃至１２
の炭素原子を含む置換または無置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アラルキル、アラルケニル、またはアラルキニル基であり； Ｒ3は、任意にその炭素骨格中に少なくとも一のヘテロ原子を含む、１乃至１２
の炭素原子を含む置換または無置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アラルキル、アラルケニル、またはアラルキニル基、またはシリル基であ
り； Ｒ4は、Ｈ、または１乃至３の炭素原子を含むアルキル基であり； Ｘ及びＹは、個別に、Ｈ、ハロゲン、または１乃至３の炭素原子を含むアルキル
基であり； Ｒ2は、シクロペンテン環中のカルボニル炭素に対してシスまたはトランスであ
って良い] を有する化合物が提供される。
【０００８】 疑問を避けるため、「アルケニル」なる語はその炭素骨格中に一以上の二重結
合を有する基を示し、「アルキニル」なる語はその炭素骨格中に一以上の三重結
合を有する基を示すことが確証される。本明細書の目的のためには、アルキニル
基はその炭素骨格中に二重結合と三重結合とを両方含んで良いこともまた理解さ
れるべきである。
【０００９】 Ｒ2及びＲ3は、個別に、一以上の＝Ｏ、-ＯＲ5、-ＣＯＯＲ5、及び／またはハ
ロゲン（好ましくはフッ素）基または原子で置換され、ここでＲ5は、個別に水
素または４つまでの炭素原子を含むアルキル基である。Ｒ5は、好ましくは水素
またはメチル基である。 Ｒ2及びＲ3は、個別に、無置換であって良い。
【００１０】 Ｒ2及び／またはＲ3の炭素骨格中のヘテロ原子は、存在する場合には、好まし
くは酸素、窒素、または硫黄である。
【００１１】 Ｒ1は、好ましくは水素または無置換アルキル（好ましくはメチル）基であり
、水素であることがより好ましい。
【００１２】 Ｒ4は、好ましくは水素またはメチル基であり、水素であることがより好まし
い。
【００１３】 Ｒ2及びＲ3のそれぞれが、個別に置換又は無置換で、直鎖状、分枝状、及び／
または環状のアルキル、アルケニル、又はアルキニル基であってよい。
【００１４】 好ましい実施態様においては、Ｒ2は、置換または無置換のヘテロ環、アラル
キルまたはアリール基である。したがって、Ｒ2は、置換または無置換のフェニ
ル、チオフェンイル、またはピリジニル基であって良い。更に好ましい実施態様
においては、Ｒ2は、無置換のチオフェンイル、ピリジニル、フェニル、ジメチ
ルフェニル、ハロフェニル、またはアルコキシフェニル基である。ハロフェニル
基は、好ましくはフルオロフェニル基であり、アルコキシフェニル基は、好まし
くはメチルオキシフェニル基である。
【００１５】 Ｒ2が置換又は無置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基である場
合には、これは１０、９、８、７、６、５、４、または３までの炭素原子を含む
。好ましい実施態様においては、Ｒ2は、７、３、または２の炭素原子を含み、
好ましくはアルキル基である。特に好ましい実施態様においては、Ｒ2は、Ｃ7Ｈ 15 、イソプロピル、またはエチルである。
【００１６】 Ｒ3は、置換または無置換のアルキル又はアラルキル基であり、好ましい実施
態様においては、Ｒ3にはカルボキシル及び／またはカルボニル基が含まれる。
【００１７】 Ｒ3は、好ましい実施態様においては、置換または無置換の直鎖状、分枝状、
及び／または環状のアルキル基である。Ｒ3は、これがシクロアルキル基を含む
かシクロアルキル基である場合には好ましくは５、６、７、または８の炭素原子
を含み、これが直鎖状または分枝状のアルキル基である場合には５以下の炭素原
子を含む。別の実施態様においては、Ｒ3はアラルキル基であって好ましくは６
、７、または８の炭素原子を含み、Ｒ3が直鎖状または分枝状のアルキル基であ
る場合には、更に好ましくは４または５の炭素原子を含む。好ましいシクロアル
キル基は、シクロヘキシル基であり、好ましいアリール基はフェニルである。
【００１８】 好ましい実施態様においては、Ｒ3は、スクシニル（すなわち、１-オキソ-３-
カルボキシプロプ-１-イル）基または誘導体である。誘導体は、２-メチルスク
シニル（すなわち、１-オキソ-２-メチル-３-カルボキシプロプ-１-イル）基、
またはスクシニル部分の二つの炭素原子が飽和または不飽和の環の部分を形成し
ている基であってよい。したがって、誘導体は、２-カルボキシフェニルカルボ
ニル、または２-カルボキシシクロヘキシルカルボニル基であってよい。
【００１９】 更なる実施態様においては、Ｒ3は、シクロペンテンオン環に結合した酸素原
子に対してα位にカルボニル基を含む。
【００２０】 Ｒ3が、シリル基である場合には、これは好ましくはトリ（オルガノ）シリル
基である。有機基のそれぞれが、その炭素骨格中に少なくとも一のヘテロ原子を
任意に含む、置換または無置換のアルキル、アリール、及び／またはアラルキル
基であってよい。三つのこうした基のあらゆる組み合わせ（例えば、一つのアル
キル基、一つのアラルキル基、及び一つのアリール基；二つまたは一つのアリー
ル又はアラルキル基と組み合わせた一つ又は二つのアルキル基；など）が存在し
うる。アルキル基が存在する場合には、これらは好ましくは１乃至５の炭素原子
を有する。アリールまたはアラルキル基が存在する場合には、これらは好ましく
は少なくとも６または７の炭素原子をそれぞれ有する。好ましいアリール基には
、フェニル基が含まれ、好ましいアラルキル基にはベンジル基が含まれる。所望
ならば、アルキル、シリル、またはトリ（オルガノ）シリル基、ベンジル、また
はフェニル基は、様々なヘテロ原子及び／または基を含むことができる（例えば
一以上のヒドロキシル基及び／またはハロゲン原子が前記基中に存在しても良い
）。したがって、有機基は、一以上の＝Ｏ、-ＯＲ5、-ＣＯＯＲ5、及び／または
ハロゲン（好ましくはフッ素）原子または基で置換されてよく、ここではＲ5は
個別に水素であるか、または４つまでの炭素原子を含むアルキル基である。Ｒ5
は、好ましくは水素またはメチル基である。
【００２１】 本発明による化合物は、少なくとも二の鏡像異性体の形態で存在し、全てのこ
うした鏡像異性体、その同等でない混合物、及びラセミ体は、本発明に包含され
る。本発明の化合物の、Ｒ-及びＳ-鏡像異性体の両方が有用である。これらはそ
れぞれ、実質的に他方の鏡像異性体を含まない（フリー）（例えば少なくとも７
５％、８５％、９０％、９５％、または９９％フリー（w/w））形態で提供可能
である。しかしながら、鏡像異性体の混合物（例えばラセミ混合物）もまた使用
して良い。
【００２２】 本発明による多数の化合物が、Ｅ及びＺ形態の両方（すなわち、Ｒ2がシクロ
ペンテンオン環中のカルボニル炭素に対してシスまたはトランスである）で存在
する。本発明は、こうした全ての個別の異性体及びそれらの混合物を包含する。
【００２３】 本発明の化合物は、以前に治療目的で開示されている、プナグランジン及びプ
ロスタグランジンとは著しい相違を有する。特に、本発明の化合物は、シクロペ
ンテノン環構造に結合した、二つの長い脂肪族側鎖（通常はそれぞれが７より多
数の炭素原子を含む）の存在を要しないことは注目に値する。したがって、二つ
のこうした鎖は所望により含まれていても良いが、本発明の好ましい化合物は、
プロスタグランジンに連結した二つの長い脂肪族側鎖の存在を含まない。
【００２４】 Ｒ2及びＲ3の好ましい実施態様は、以下の式に示され、特に式ＣＴＣ-３１、
２、３、４、５、６、及び４５に示される。使用可能なＲ2の各実施態様が下記
の通りであって、Ｒ3には下記の個々の式中に示されるもの以外の実施態様が選
択されても、その逆も可能である。
【００２５】 本発明による好ましい化合物には、下記のものが含まれる。
【化９】
【００２６】 前述の、及び本明細書中の他の場所の式中において、以下：
【化１０】 に示される結合によって結合する基は、シスまたはトランスのいずれの配置に配
向してもよく、こうした両方の形態（すなわち、Ｅ及びＺ型）に示される化合物
が本発明の範囲内に入る。
【００２７】 第二の態様においては、本発明は、本発明の第一の態様にしたがう化合物の調
製方法を提供する。こうした方法には、下式：
【化１１】 の化合物を、シリルクロライド、無水コハク酸、または無水コハク酸の誘導体と
、好ましくは塩基の存在下で、より好ましくは更にアルキルアミノピリジンの存
在下で反応させることが含まれる。アルキルアミノピリジンは、好ましくはジメ
チルアミノピリジンである。
【００２８】 式IIにおいては、Ｒ2及びＲ3は、以上に定義したとおりであり、シリルクロラ
イド中のシリル基もまた以上に定義したとおりである。必要なＲ3基を提供する
ために無水コハク酸誘導体が選択される。
【００２９】 式IIの化合物は、以下の実施例７に記載の方法によって、または以下の実施例
１において記載した、一般法（ｂ）（ここではＱがヒドロキシル基であるか、ま
たは開始前にヒドロキシル基に還元される）によって調製可能である。
【００３０】 本発明の第三の態様においては、下式IIIの化合物の調製方法が提供される。
【化１２】
【００３１】 該方法には、下記： （ａ）下式IV：
【化１３】 の化合物を、シリルクロライド、無水コハク酸、または無水コハク酸の誘導体と
、好ましくは塩基の存在下で、より好ましくは更にアルキルアミノピリジン（該
アルキルアミノピリジンは好ましくはジメチルアミノピリジンである）の存在下
で反応させて、下式Ｖ：
【化１４】 の化合物を調製する工程、及び （ｂ）下式VI：
【化１５】 の化合物をＲ2ＣＨＯと、塩基の存在下で反応させて下式VII：
【化１６】 の化合物を得る工程、 が含まれ、ここで工程（ａ）が工程（ｂ）の前に行われるならば、Ｚは水素であ
り、ＱはＯＲ3であり、Ｚ、Ｑ、及びシクロペンテン環の間の結合は単結合であ
り、 ここで、工程（ｂ）が工程（ａ）の前に行われるならば、Ｑは酸素原子またはヒ
ドロキシル基であり、ＺはＣＲ2であり、ＣＲ2基中の炭素原子は二重結合によっ
てシクロペンテン環に結合しており、 Ｑが酸素である場合には、酸素原子とシクロペンテン環との間の結合は二重結合
であり、工程（ａ）が行われる前にヒドロキシル基に還元され、 Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、及びシリルクロライド中のシリル基は以上に定義されるとお
りであり；必要なＲ3基を提供するために無水コハク酸誘導体が選択される。
【００３２】 更なる態様においては、本発明は、医薬における使用のため、特にヒトまたは
動物の身体の治療処置のための、本発明の第一の態様による化合物を提供する。
本発明による化合物の使用を含む、治療方法及び診断方法もまた本発明の範囲内
である。
【００３３】 ヒトまたは動物の身体に施される治療方法または診断方法における使用のため
の、医薬の製造のための本発明の第一の態様による化合物の使用は、本発明の更
なる態様の範囲内である。
【００３４】 本発明による化合物について、好ましい治療及び診断の応用が以下のセクショ
ンにおいて議論される。
【００３５】 本発明の化合物は、好ましくは下記： ａ）ＨＳＦ活性化 ｂ）ＮＦ-KＢ抑制 ｃ）ＨＳＶ-１の複製の抑制 ｄ）センダイウィルスの複製の抑制 ｅ）インフルエンザウィルスの抑制 の一以上に関する活性を有する。
【００３６】 当業者であれば、上記の活性について容易に評価することができる。適当なア
ッセイ方法の例は、本明細書中の実施例９、１０、１１、及び１２に記載する。
【００３７】 シクロペント-２-エン-１-オンよりも（少なくとも所定の濃度において）高い
活性を有する化合物が最も好ましい。こうした化合物は、例えばシクロペント-
２-エン-１-オンのレベルの少なくとも２倍のレベルの活性を有してよい。更に
好ましくは、これはシクロペント-２-エン-１-オンのレベルの少なくとも１０倍
である。
【００３８】 本発明の更なる態様においては、本発明の第一の態様による化合物を、植物の
疾患、特にウィルス感染の治療に使用することができる。
【００３９】 （医療用途） 本発明の化合物は、あらゆる所望の治療目的に使用しても良い。獣医学的治療
もまた本発明の範囲内であるが、好ましい治療は、ヒトの治療である。該治療は
、予防的であっても、既存の症状に対してでもよい。
【００４０】 治療は、望ましくは、熱ショック転写因子（例えばＨＳＦ１）の活性化によっ
て、熱ショックタンパク質（例えばｈｓｐ７０）の誘発によって、及び／または
ＮＦ-KＢの抑制によって、宿主中において治療可能な障害のものである。
【００４１】 様々な好ましい治療を以下に議論する（所定の障害、例えば癌は、ウィルスに
よって及び非ウィルス因子によって仲介されうることが認識されるべきである。
逆の記載がない限り、ウィルスによって仲介される障害であるなしによらず、あ
らゆる所与の障害の治療が、網羅される。議論される治療の様々なカテゴリーの
間に、幾分の重複があることもまた認識されるべきである−すなわち、該カテゴ
リーは、互いに排他的なものであることを企図しない。）。
【００４２】 １．ウィルス−仲介障害の治療 ＮＦ-KＢは、所定のウィルス感染の病因に関連する。熱ショックタンパク質（
例えばＨＳＰ７０）は、ウィルス感染の病因に対して保護を提供することができ
る。本発明の化合物は、ウィルス仲介障害の治療において使用しても良い。これ
らには、ＲＮＡウィルスによって仲介される障害並びにＤＮＡウィルスによって
仲介される障害が含まれる。
【００４３】 本発明の化合物を使用して治療することのできるウィルス性障害の例には、レ
トロウィルス（例えばＨＩＶ１）、ヘルペスウィルス（例えばＨＳＶ-１、ＣＭ
Ｖ、ＨＨＶ８、ＨＳＶ-２）、パラミクソウィルス及びオルトミクソウィルス（
センダイウィルスに示される通り。インフルエンザウィルスを含む）、ラブドウ
ィルス（例えば水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウィルス）、ピコルナウィルス（
例えばライノウィルス、Ａ型肝炎、及びポリオウィルス）、ヘパドナウィルス、
（Ｂ型肝炎ウィルス）、トガウィルス（例えば麻疹ウイルス）、ポックスウィル
ス（例えば伝染性軟属腫ウイルス）によって仲介される障害が含まれる。
【００４４】 本発明の化合物を使用して治療して良い、さらなるウィルス障害には、フィロ
ウィルス（例えばエボラウィルス）、ブンヤウィルス（例えばハンタウィルス）
、アレナウィルス（例えばラッサ熱ウィルス）、フラビウィルス（例えば黄熱病
ウィルス及びＣ型肝炎ウィルス）が含まれる。
【００４５】 本発明の化合物は、水生生物（例えば魚、甲殻類、等）に影響する、ウィルス
性及び他の障害の治療に特に有用である。こうした障害には、口吻潰瘍ウィルス
によって、イリドウィルスによって、リンパ嚢腫疾患ウィルス（lymphocystis d
isease virus）によって仲介される障害などが含まれる。
【００４６】 したがって、本発明の化合物は、水産養殖に使用して良い。これらは、水性生
物のための食品中に使用しても良い。こうした食品は、本発明の範囲内である。
これは一般的に、密閉容器中にて、適当なラベル（例えば、魚用餌、甲殻類用餌
、水生生物用餌、など）を付けて市販される。あるいはまた、本発明の化合物は
、水処理に、または水生生物への直接適用に使用しても良い。したがって、こう
した化合物は、水産養殖において有用なために、必ずしも食料品中に存在しなく
てもよい。
【００４７】 ２．細菌−仲介障害の治療 ＮＦ-KＢは、細菌感染に対して活性化される。 本発明の化合物は、こうした感染から生じる障害、例えばＮＦ-KＢ刺激による
炎症の治療に使用可能である。もっとも一般的には、これはグラム陰性細菌での
感染により発生する。しかしながら、グラム陽性細菌（例えばS. aureus）での
感染によっても発生する。
【００４８】 ３．放射により仲介される障害の治療 ＮＦ-KＢは、放射（例えばＵＶ放射）に対して活性化される。 本発明の化合物は、放射によって仲介される障害の治療に有用である。こうし
た障害には、細胞及び組織の外傷、細胞及び組織の老化、及び癌（例えば皮膚癌
）が含まれる。
【００４９】 ４．炎症及び免疫系の障害の治療 ＮＦ-KＢは、炎症性サイトカインに対して活性化される。免疫及び炎症性反応
の初期のメディエータであると考えられる。 本発明の化合物は、免疫障害（例えば自己免疫障害）の治療において、及び炎
症性障害の治療において有用である。
【００５０】 本発明の化合物で治療することのできる、特定の炎症性障害及び免疫系の障害
の例には、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、成人呼吸促進症候群、肝炎、及び
／または肝硬変、脈管炎症（播種性紅斑性狼瘡（lupus erythematosis dissemin
ata）を含む）、及び胃腸管の炎症性障害（例えば潰瘍）が含まれる。
【００５１】 ５．虚血及び動脈硬化症の治療 ＮＦ-KＢは、細胞増殖に関係する。 本発明の化合物は、抗増殖物質として有用である。したがって、これらは、炎
症性肉芽腫、動脈及び静脈再狭窄における新内膜増殖、及び癌（リンパ腫、白血
病、肉腫、癌腫、及び黒色腫を含む）の治療に有用である。
【００５２】 ６．細胞の損傷または殺傷を含む障害の治療 熱ショックタンパク質は、細胞保護効果を与えることが知られている。 本発明の化合物は、細胞の損傷または殺傷を含む障害の治療に有用である。
【００５３】 これらの障害には、化学毒性（例えばパラクアット等の毒物摂取による、また
はパラセタモール等の薬剤の過剰投与による）、酸化細胞損傷、細胞及び組織老
化外傷、肝炎型糖尿病、及び火傷の影響が含まれる。本発明の化合物はまた、ヒ
トまたは動物において老化の作用に対抗するため、及び創傷治癒の促進のために
、使用可能である。
【００５４】 本発明の化合物を使用して治療可能な、この一般的性質の他の症状には、酸化
ストレス及び変性疾患、特にＢＳＥ、新変異ＣＪＤ、またはアルツハイマー病等
の神経変性疾患が含まれる。
【００５５】 ７．他の治療 シクロペンテノンプロスタグランジンは、ペルオキシソーム増殖物質活性化レ
セプター（ＰＰＡＲｓ）の刺激における利用が知られている。したがって、本発
明の化合物は、糖尿病（これに起因する合併症を含む）の治療において有用であ
る。本発明の化合物はまた、カルシウム喪失または欠乏症が関係するまたは関与
する障害（骨障害、骨格障害、歯科障害、発達障害等を含む）の治療においても
有用である。
【００５６】 （投与の経路） 薬剤は、通常は製薬組成物の一部として供給され、これには製薬品として許容
される担体が含まれていて良い。この製薬組成物は、一般的に無菌形態で提供さ
れる。これは単位投薬形態で提供されて良い。これは一般的に密閉容器中として
提供され、キットの一部として提供可能である。こうしたキットは、本発明の範
囲内である。これは、（必ずしもそうではないが）通常は使用説明書を含む。多
数の単位投薬形態を提供しても良い。
【００５７】 本発明の範囲内である製薬組成物は、以下：保存料、可溶化剤、安定化剤、湿
潤剤、乳化剤、甘味料、染料、臭気物質、塩（後に詳細に述べるように、本発明
の化合物自体が製薬品として許容される塩の形態で提供されて良い）、バッファ
、被覆剤、または抗酸化剤の一つ以上を含んでも良い。これらはまた、本発明の
化合物に加えて、別の治療用活性剤を含有しても良い。
【００５８】 本発明の化合物は、それ自体いかなる好適な形態で提供されても良く、すなわ
ち、それ自体で使用されても製薬品として有効な誘導体の形態で使用されても良
い。例えば、これらは製薬品として許容される塩または水和物の形態で使用して
も良い。製薬品として許容される塩には、アルカリ金属塩（例えばナトリウムま
たはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウム
塩）、アルミニウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩（例えばテトラアルキルアンモ
ニウム塩）等が含まれる。無機酸の付加塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、またはリン
酸塩）または有機酸の付加塩（例えばクエン酸、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥
珀酸塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、又は酒石酸塩）を使用してもよい。
【００５９】 本発明の製薬組成物は、放出調節した形態で提供されて良い。これは、生理学
的条件の下、規定の方式で分解する物質と共に製薬活性剤を提供することによっ
て達成することができる。分解は酵素学的であっても、ｐＨ依存性であってもよ
い。
【００６０】 製薬組成物は、血液脳障壁（BBB）を通過するように設計してもよい。例えば
、ＢＢＢに浸透することのできる、脂肪酸、イノシトール、またはコレステロー
ル等の担体を選択してもよい。担体は、脳内皮細胞中の特定の輸送システムを通
って脳に入る物質、例えばインスリン様成長因子ＩまたはIIであってよい。担体
は活性剤にカップリングしていても、活性剤を含有していても、活性剤との混合
物であってもよい。ＢＢＢを越えるために、リポソームを使用することができる
。ＷＯ９１／０４０１４には、リポソーム送達システムが記載されており、ここ
では活性剤はカプセル化／包理可能であり、またここでは通常ＢＢＢを越えて輸
送される分子（例えばインスリンまたはインスリン様成長因子ＩまたはII）がリ
ポソーム外部表面上に存在する。リポソーム送達システムは、米国特許４７０４
３５５号においても議論されている。
【００６１】 本発明の範囲内の製薬組成物は、適当な経路による、例えば経口（口腔及び舌
下を含む）、直腸、鼻腔、局所（口腔、舌下、または経皮を含む）、膣、非経口
（皮下、筋内、静脈内、または皮内）経路による投与に適合させてもよい。こう
した組成物は、製薬の技術において知られたいかなる方法、例えば一以上の活性
成分を適当な担体と混合することによって調製されても良い。
【００６２】 所望する投与の経路によって、様々な薬剤送達システムが本発明の製薬組成物
の投与のために使用可能である。薬剤送達システムは、例えばLanger(Science 2
49, 1527-1533(1991))及びIllum及びDavis(Currunt Opinions in Biotechnology
2m 254-259(1991))によって記載されている。
【００６３】 （ｉ）経口投与 経口投与に適合させた製薬組成物は、カプセルまたは錠剤として；粉末または
顆粒として；溶液、糖液、または（水性または非水性液体中の）懸濁液として；
食用泡沫またはホイップとして；またはエマルジョンとして提供して良い。錠剤
またはハードゼラチンカプセルは、ラクトース、コンスターチ、またはこれらの
誘導体、ステアリン酸またはその塩を含んで良い。ソフトゼラチンカプセルは、
植物オイル、ワックス、脂肪、準固体または液体のポリオールなどを含んで良い
。溶液及び糖液は、水、ポリオール、及び糖を含んで良い。懸濁液の調製のため
には、水中油型または油中水型の懸濁液を提供するためにオイル（例えば植物オ
イル）を使用してしても良い。
【００６４】 経口投与を企図した活性剤は、胃腸管内において活性剤の分解及び／または吸
収を遅延させる物質（例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジス
テアレートを使用して良い）で被覆されるか、またはこれと混合されて良い。
【００６５】 したがって、活性剤の持続性放出は、長時間に渡って達成されて良く、必要で
あれば活性剤を胃の中で分解しないように保護することができる。経口投与のた
めの製薬組成物は、特定のｐＨ条件または酵素的条件により、特に胃腸管の位置
にて活性剤の放出を容易にするように処方されてよい。
【００６６】 （ii）経皮投与 経皮投与に適合させた製薬組成物は、長期間に亘って受容者の表皮との密な接
触を維持することを企図した、個別のパッチとして提供しても良い。例えば、活
性成分は、イオン泳動によってパッチから送達されて良い。（イオン泳動は、Ph
armaceutical Research, 3(6):318(1986)に記載されている。）
【００６７】 （iii）局所投与 局所投与に適合させた製薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、
粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、またはオイルとして提供
しても良い。皮膚、口、目、または他の外部組織への局所投与のためには、局所
軟膏またはクリームが好ましく使用される。軟膏として処方される場合には、活
性剤はパラフィン混和性または水混和性の軟膏ベースと共に使用して良い。ある
いはまた、活性成分を水中油型ベースまたは油中水型ベースと共にクリームに処
方しても良い。目への局所投与に適合させた製薬組成物には、点眼薬が含まれる
。ここでは活性剤を、適当な担体、例えば水性溶媒中に溶解または懸濁させるこ
とができる。口への経口投与に適合させた製薬組成物には、舐剤、香錠、及びマ
ウスウォッシュが含まれる。
【００６８】 （iv）直腸投与 直腸投与に適合させた製薬組成物は、坐剤または浣腸として提供して良い。
【００６９】 （ｖ）鼻への投与 これには、鼻腔への投与のみならず、鼻腔を経由する他の位置、例えば肺への
投与もまた含まれる。 鼻への投与に適合させた製薬組成物は、固体担体、例えば粉末（好ましくは２
０乃至５００ミクロンの範囲の粒径を有するもの）を使用して良い。粉末は、鼻
呼吸をする方式で、すなわち、鼻に近接して保持された容器から、粉末を、鼻か
ら迅速に吸入することによって投与可能である。鼻への投与に適合させた組成物
は、あるいはまた液体の担体を使用しても良く、例えば鼻腔スプレーまたは鼻腔
滴下薬を含む。
【００７０】 吸入による投与のための組成物は、特に適合させた装置中として、例えば加圧
エアロゾル、噴霧剤（nebulizers）、または吸入剤（insufflators）として供給
しても良い。これらの装置は、活性成分の規定の投薬を与えるように構築するこ
とができる。
【００７１】 （vi）膣への投与 膣への投与に適合させた製薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲ
ル、ペースト、泡沫、またはスプレー製剤として提供して良い。
【００７２】 （vii） 非経口投与 非経口投与に適合させた製薬組成物には、水性及び非水性の滅菌注射可能溶液
または懸濁液が含まれる。これらは、該組成物を企図する受容者の血液と実質的
に等張性にする抗酸化剤、バッファ、静菌薬、及び溶質を含んでも良い。こうし
た組成物中に存在しても良い他の成分には、例えば水、アルコール、ポリオール
、グリセリン、及び植物オイルが含まれる。非経口投与に適合させた組成物は、
単位用量または多数用量の容器中、例えば密閉アンプル及びバイアル中として提
供しても良く、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射のための滅菌水の添加を要
するのみの、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵しても良い。即席注射用溶
液及び懸濁液を滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製しても良い。
【００７３】 上記説明から、本発明の組成物は多くの異なる方法にて処方可能であることが
認識されるであろう。しかしながら、本発明の好ましい組成物は、局所用製剤の
形態である。
【００７４】 （用量） 本発明の化合物の用量は、治療の性質、治療しようとする個人の年齢及び症状
などによって、広い範囲内で異なって良く、最終的には医師が使用する適当な用
量を決定するであろう。
【００７５】 しかしながら、いかなる特定の用量にも縛られることなく、本発明の化合物の
日用量は、体重１kg当たり１０μg乃至１００mgであることが適当である。
【００７６】 更に好ましくは、該用量は、一日に体重１kg当たり５乃至５０mgである。投薬
は、適切な頻度で反復して良い。副作用が発生する場合には、充分な臨床診療に
よって投薬の量及び／または頻度を減少させることができる。
【００７７】 （研究用途） 本発明の化合物は、研究において有用である。例えば、これらは、下記：ＨＳ
Ｆ、ＮＦ-KＢ、熱ショック反応、ウィルス複製、ウィルス仲介障害、細菌仲介障
害、放射によって（例えばＵＶ放射によって）仲介される障害、炎症性障害、免
疫系の障害、虚血、動脈硬化、細胞増殖を含む障害（例えば癌）、細胞損傷また
は殺傷を含む障害（例えば酸化細胞損傷）、及び糖尿病；の一つ以上の分析のた
めのリサーチツールとして使用可能である。
【００７８】 （別の用途） 本発明の化合物は、植物ウィルス障害の治療においても有用である。植物と動
物とにおいては熱ショック反応の基本機構が同じように作用すると認識されてい
ると仮定し、及び植物と動物とにおいては本発明の化合物によって同じように直
接的抗ウィルス効果が生じるであろうと論理的に予想されると仮定すれば、植物
のウィルス感染の治療における本発明の化合物の使用は本発明の範囲内である。
これらの感染には、以下に限定されるものではないが、ゲミニウィルス（gemini
viruses）、ラブドウィルス、カウリモウィルス（caulimoviruses）、ブロモウ
ィルス（bromoviruses）、トブラモウィルス（tobramoviruses）、ポチウィルス
（potyviruses）、及びポテックスウィルス（potexviruses）による植物感染が
含まれる。ウイロイド（以下に限定されるものではないが、紡錘状芋腫（potato
spindle tumor）ウイロイド、ホップスタントウイロイド（hop stunt viroid）
、及びココナッツカダンウイロイド（coconut cadang viroid）を含む）による
感染の治療における本発明の化合物の使用もまた、本発明の範囲内である。
【００７９】
【実施例】
（実施例１：置換シクロペンテノン類似体の合成） （ａ）一般的スキーム経路１
【化１７】
【００８０】 i）Ｒ2ＣＨＯ（５等量）、ＢＦ3ＯＥｔ2（２０等量）、Ｅｔ2Ｏ、還流２時間。 ii）ＣｅＣｌ3７Ｈ2Ｏ（１等量）、ＮａＢＨ4（０．５等量）、ＴＨＦ／ＭｅＯ
Ｈ、−４０℃、３０分間。 iii)Ｒ3ＳｉＣｌまたは無水コハク酸（１等量）、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ
、ＲＴ、１８時間（一晩）。
【００８１】 工程（i）； ５-アリーリデン-２-シクロペンテン-１，４-ジオン（Ａ−Ｄ）の調製 市販の２-シクロペンテン-１，４-ジオンを、無水ジクロロメタンに溶解させ
てポリマー性副生成物を濾過して除くことにより、まず精製した。濾液を蒸発さ
せて、純粋化合物を黄色結晶固体として得た。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
錯体（２０等量）を、無水エチルエーテル（２５ml）中のジケトン（１g）及び
アルデヒド（５等量）の溶液に加えた。該混合物をＲ1の性質によって１乃至２
時間に亘って、加熱還流させた。反応を、ＴＬＣでモニタした。完了したところ
で、反応物を１時間放冷してジエチルエーテル（２５ml）を加えた。該混合物を
、冷却した飽和塩化ナトリウム溶液（３０ml）に注入し、酢酸エチルを添加して
有機相中のあらゆる固体を溶解させた。有機相を分離させ、飽和塩化ナトリウム
（２×２５ml）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した
。残渣を少量ずつのイソヘキサンで連続的に洗い、過剰のアルデヒドを除去した
。残留溶媒を、高度真空にて除去して、純粋生成物を得た。
【００８２】
【数１】
【００８３】 工程（ii）； ５-アリーリデン-２-シクロペンテン-４-オール（Ａ−Ｄ）の調製 塩化セリウム七水和物（１等量）のメタノール（濃度０．５mol l-1）中の溶
液を、５-アリーリデン-２-シクロペンテン-１，４-ジオン（１g）のＴＨＦ（濃
度２mol l-1）中の溶液に加えた。反応物を水／アセトニトリルバスを用いて−
４０℃に冷却した。ＮａＢＨ4（０．５等量）を１０分に亘り少量ずつ加え、反
応物を更に２０分間撹拌した。反応の完了時に、ジエチルエーテル（５０ml）を
加え、反応物を−４０℃にて更に１０分間撹拌した。反応物を、シリカのプラグ
で低温濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗製の生成物をメタノール中に溶解さ
せ、予めシリカに吸収させた。該化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（１：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製して純粋生成物を得た。
【００８４】
【数２】
【００８５】 注：アルコールＣは、出発物質から精製することができず、最終工程において粗
製のまま使用した。
【００８６】 工程（iii）； Ｒ3のタイプ１の例を使用するターゲット分子の調製 アルコール（５０mg）を無水ＤＭＦ（１ml）に溶解させた。溶液を０℃に冷却
し、ＤＩＥＡ（２等量）、ＤＭＡＰ（０．０５等量）、及び塩化シリル（１等量
）を加えた。反応物を、一晩かけて環境温度にまで昇温させ、１mlの蒸留水及び
１．５mlのジエチルエーテルを加えた。反応物を震盪し、有機相を分離させ、水
（２ml）、飽和塩化アンモニウム（２ml）、および塩水（２ml）で洗った。有機
抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。反応物を調製
用ＨＰＬＣを利用して精製した。 この経路を利用して合成した化合物には、前述の化合物Ａ１、２、３、４、１
１、１２、及び１４が含まれる。
【００８７】 工程（iv）； Ｒ３のタイプ２の例を使用するターゲット分子の調製 アルコール（５０mg）を無水ＤＭＦ（１ml）に溶解させた。ＤＩＥＡ（１．５
等量）、ＤＭＡＰ（０．０５等量）、及び無水コハク酸（１等量）を加えた。反
応物を、室温にて一晩撹拌した。水（１ml）及び２Ｍ ＨＣｌ（０．５ml）を加
えて反応物を震盪した。水相を２mlの酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。反応物を調製用ＨＰＬＣを利用
して精製した。 この経路を利用して合成した化合物には、前述の化合物Ａ５、６、７、８、９
、１０、及び１５が含まれる。
【００８８】 （ｂ）一般的スキーム経路２
【化１８】
【００８９】 i）ＣｅＣｌ3７Ｈ2Ｏ（１等量）、ＮａＢＨ4（０．５等量）、ＭｅＯＨ、−４０
℃、３０分間。 ii）ＴＢＤＭＳＣｌ（１等量）、ＤＩＥＡ（２等量）、ＤＭＡＰ（０．０５等量
）、ＤＭＦ、０℃−ＲＴ、Ｏ．Ｎ．。 iii）ＬＤＡ（１．１等量）、ベンズアルデヒド（１等量）、ＴＨＦ、−７８℃
、１時間。 iv）ＰＴＳＡ（０．０５等量）、トルエン、還流、１５時間。
【００９０】 工程（i）； ４-ヒドロキシ-２-シクロペンテン-１-オンの調製 メタノール（３０ml）中のセリウム七水和物（７．７６g）の溶液を、メタノ
ール（１０ml）中の２-シクロペンテン-１，４-ジオン（２g）の溶液に加えた。
反応物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ4（４００mg）を２０分に亘り少量ずつ加え
、反応物を更に１．５時間撹拌した。反応の完了時に、ジエチルエーテル（５０
ml）を加え、反応物を０℃にて更に１０分間撹拌した。反応物を、シリカのプラ
グで低温濾過し、真空下で蒸発させた。粗製の生成物をメタノール中に溶解させ
、予めシリカに吸収させた。該化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（
１：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、６２０mgの生成物（３０％）を
得た。
【数３】
【００９１】 工程（ii）； ４-[（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ]-２-シクロペンテン-１-オンの調製 アルコール（６２０mg）を無水ＤＭＦ（６ml）に溶解させ、アルゴン下、０℃
にて撹拌した。ＤＩＥＡ（２等量）、ＴＢＤＭＳＣｌ（１等量）、及びＤＭＡＰ
（０．０５等量）を加え、環境温度にまでゆっくりと昇温させつつ一晩撹拌して
おいた。該混合物をジエチルエーテル（５０ml）で希釈し、水（５０ml）及び塩
水（５０ml）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ
て赤色オイル（１g）を得た。組成の生成物を１００℃、０．０６mmHgでの減圧
蒸留により精製し、暗黄色オイルとして生成物を得た（７０５mg、５２％）。
【数４】
【００９２】 工程（iii）及び（iv）； ５-ベンジリデン-４-[（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ]-２-シクロペン
テン-１-オン（ＣＴＣ-３３）の調製 リチウムジイソプロピルアミン（４５０μl）の２．３Ｍ溶液を、アルゴン下
で−７８℃に冷却した。ここに無水ＴＨＦ（１ml）中の４-[（tert-ブチルジメ
チルシリル）オキシ]-２-シクロペンテン-１-オン（２００mg）の溶液を加えた
。反応物を−７８℃にて１０分間撹拌してエノラートを生成させた。ＴＨＦ（１
ml）中のベンズアルデヒド（１００mg）の溶液を滴々と加えた。冷却バスを取り
除き、反応混合物を４０分間に亘って昇温させた。飽和炭酸水素ナトリウム（５
ml）を加えて反応をクエンチし、ジエチルエーテル（５ml）で抽出した。有機抽
出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗製の生成物を得た。
これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：８酢酸エチル／ヘキサン）に
より精製して水和生成物を得た（５２mg、収率１７％）。
【００９３】
【数５】
【００９４】 水和生成物をトルエン（２０ml）中に溶解させ、ＰＴＳＡ（０．０５等量）を
加えた。該混合物を一晩加熱還流させた。該溶液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム（２ml）、塩水（２ml）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真
空中で蒸発させたところ、透明なオイルが得られ、これを静置したところ結晶化
して純粋生成物が得られた（２５mg、５１％）。
【数６】
【００９５】 （実施例２：４-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-５-（プロプ-１-エン）-シ
クロペント-２-エン-１-オン（ＣＴＣ-３１）の合成）
【化１９】
【００９６】 出発物質４-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-シクロペント-２-エン-１-オ
ンは、上述のように、また当業者には文献既知の操作にしたがって調製した。１
００mlの三口フラスコ中、窒素雰囲気下、−７８℃にて、５mlのテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）を加え、次いで１５mlのリチウムジイソプロピルアミド*を加え
た。該反応混合物に、１０mlのＴＨＦ中の、６．３６mgの４-tert-ブチルジメチ
ルシリルオキシ-シクロペント-２-エン-１-オンをゆっくりと加え、−７８℃を
維持しつつ３０分間撹拌した。６．９６mgのプロピオンアルデヒドを迅速に加え
て３時間撹拌した。反応混合物を撹拌しつつ、飽和塩化アンモニウムの予め冷却
した水溶液でゆっくりとクエンチした。これをエーテル（３×１００ml）で抽出
した。混合有機相を、冷温０．１Ｎ ＨＣｌ（２×１００ml）及び塩水（２×１
００ml）で洗った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した
。シリカゲルで濾過した後、該化合物をピリジン（５ml）中にとり、ここに無水
酢酸（１．２mg）を加えた。ピリジン（５ml）中の４-ジメチルアミノピリジン
（６０mg）を反応混合物に加えた。該反応混合物を６０℃に３時間加熱し、室温
に冷却した。反応混合物を冷水（１００ml）中に注ぎ、エーテル（２×１００ml
）で抽出した。有機相を分離し、０．１Ｎ ＨＣｌ（２×７５ml）及び塩水（２
×１００ml）で洗った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮
した。精製はカラムクロマトグラフィーによって行い、６７mgの油性の表題化合
物を得た。
【００９７】
【数７】 *リチウムジイソプロピルアミドとは、Aldrich Chemical Catalog No. 36, 179-
8のヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液である。 本明細書中いずこにおいても、「ＯＴＢＳ」なる語は、tert-ブチルジメチル
シリルオキシ基を表す。
【００９８】 （実施例３：４-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-５-[メチレン-（２-ピリジ
ル）]-シクロペント-２-エン-１-オン（ＣＴＣ-３２）の合成）
【化２０】
【００９９】 この化合物は、上記実施例２に記載した方法を利用して調製したが、後者にお
いて使用したプロピオンアルデヒドに代えてピリジン-２-アルデヒドを用いた。
【数８】
【０１００】 （実施例４：４-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-５-[メチレン-（フェニル）
]-シクロペント-２-エン-１-オン（ＣＴＣ-３３）の合成）
【化２１】
【０１０１】 この化合物は、上記実施例２に記載した方法を利用して調製したが、後者にお
いて使用したプロピオンアルデヒドに代えてベンズアルデヒドを用いた。
【数９】
【０１０２】 （実施例５：４-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-５-（オクト-１-エン）-シ
クロペント-２-エン-１-オン（ＣＴＣ-３４）の合成）
【化２２】
【０１０３】 この化合物は、上記実施例２に記載した方法を利用して調製したが、後者にお
いて使用したプロピオンアルデヒドに代えてオクタナールを用いた。
【数１０】
【０１０４】 （実施例６：ブチルジメチルシリルオキシ-５-[ブト-１-エン]-シクロペント-２
-エン-１-オン（ＣＴＣ-４５）の合成）
【化２３】
【０１０５】 この化合物は、上記実施例２に記載した方法を利用して調製したが、後者にお
いて使用したプロピオンアルデヒドに代えてブタナールを用いた。
【数１１】
【０１０６】 （実施例７） （ａ）６-イソプロピルフルベンの調製18
【化２４】
【０１０７】 試薬等級のメタノール（４２cm3）中の新たに粉砕したシクロペンタジエン（
８．５cm3、１０４mmol）及びイソブチルアルデヒド（３．８cm3、４１．６mmol
）の溶液に、ピロリジン（５．２cm3、６５．４mmol）を加えた。ピロリジンを
加えたところ、該溶液は黄色に変化し、この混合物を窒素雰囲気下、室温にて２
分間撹拌した。反応が完了したところで、氷酢酸（３．８cm3）を該黄色溶液に
加えた。反応混合物をエーテル（１８０cm3）及び水（１８０cm3）で希釈した。
水相を更にエーテル（２×１００cm3）で洗い、混合有機相を水（２０cm3）及び
塩水（２０cm3）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で減少させて１（５．
０g、１００％）を黄色オイルとして得た。
【０１０８】
【数１２】
【０１０９】 （ｂ）４-ヒドロキシ-５-イソブチリデン-シクロペント-２-エノンの調製19
【化２５】
【０１１０】 試薬等級のメタノール（２００cm3）中の１（１．０g、８．３０mmol）及びロ
ーズベンガル（１０mg、０．０１mmol）の溶液を、一定の酸素気流を絶えず通気
しつつ撹拌して該溶液を飽和させた。２０分後、酸素通気を継続しつつ、放射（
２５０Ｗ ＩＲ白熱電球）を点灯した。１３時間後放射を停止し、減圧下でメタ
ノールを除去した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ 2 ；ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、１：１）によって精製し、２（１１０mg、９％
）を橙色オイルとして、また両方の幾何異性体の混合物として得た。
【数１３】
【０１１１】 （ｃ）tert-ブチルジメチルシリル誘導体（ＣＴＣ-３５）の調製
【化２６】
【０１１２】 無水ジクロロメタン（３．０cm3）中の２の溶液を、無水ジクロロメタン（３
．０cm3）中のtert-ブチルジメチルシリルクロライド（０．５８g、３．８０mmo
l）、トリエチルアミン（１．４cm3、１０．３６mmol）、及び触媒量のジエチル
アミノピリジン（５０mg、０．３８mmol）の撹拌した溶液に０℃にて滴々と加え
た。反応混合物を室温にまで昇温させ、一晩窒素雰囲気下で撹拌しておいた。７
０時間後、反応混合物を水（５cm3）でクエンチし、生成物をジクロロメタン（
２×５cm3）で抽出した。混合有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で減少
させた。粗製の反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2
；ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、１：１０）によって精製し、３（０．２５g、３
２％）を幾何異性体の一方の黄色オイルとして、及び他方の異性体（８０mg、１
０％）もまた黄色オイルとして得た。
【数１４】
【０１１３】 （実施例８） （ａ）５-（１-メチル-オクチリデン）-シクロペンタ-１，３-ジエンの調製
【化２７】 メタノール（２６．３cm3）中の２-ノナノン（４．５cm3、２６．３mmol）及
びシクロペンタジエン（３．５cm3、４２．６mmol）の溶液に、ピロリジン（３
．３cm3、３９．４５mmol）を加え、該混合物を窒素雰囲気下、室温にて撹拌し
た。３０分後に酢酸（２．４cm3、４２．１mmol）を該黄色溶液に加え、混合物
をエーテル及び水（各１３０cm3）で希釈した。水性部分をエーテル（２×１０
０cm3）で洗い、混合有機物を水及び塩水（各２５cm3）で洗い、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、真空中で濃縮した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2、１００％石油エーテル）によって精製し、３．１４g（６３％）の表
題化合物を得た。
【数１５】
【０１１４】 （ｂ）４-ヒドロキシ-５-[１-メチル-オクト-Ｅ／Ｚ-イリデン]-シクロペント-
２-エノン、２の調製
【化２８】
【０１１５】 試薬等級のメタノール（２５０cm3）中の１（２．５０g、１３．１mmol）及び
ローズベンガル（３０mg、０．０３mmol）の溶液に、酸素気流を１５分間絶えず
通気して該溶液を飽和させた。該溶液を５００Ｗのハロゲン光源で１２．５時間
放射した。反応混合物を濾過し、メタノールを減圧下で除去した。生成物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、３：
７）によって精製し、２及び３の混合物を褐色オイル（０．８７g、３０％）と
して、また３を異性化した生成物の褐色オイル（０．１９g、６％）として単独
で得た。
【数１６】
【０１１６】 （ｃ）２及び３のtert-ブチル誘導体の調製
【化２９】
【０１１７】 無水ジクロロメタン（２cm3）中のアルコールの混合物（３３８mg、１．５２m
mol）の溶液に、ジクロロメタン（３．０cm3）中のtert-ブチルジメチルシリル
クロライド（０．３g、１．９８mmol）、ジエチルアミノピリジン（０．０２g、
０．２０mmol）、及びトリエチルアミン（０．７５cm3、５．３２mmol）の溶液
を０℃にて加えた。該溶液を窒素雰囲気下にて室温にまで昇温させた。５０時間
後、該反応混合物に、０℃にて、ジクロロメタン（１cm3）中のtert-ブチルジメ
チルシリルクロライド（０．１１g、０．７６mmol）及びトリエチルアミン（０
．３cm3、２．１mmol）を更に滴々と加え、室温にまで昇温させた。９４時間後
に反応を水（５cm3）でクエンチし、生成物をジクロロメタン（３×５cm3）で抽
出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。生成物を、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；０．６：１０ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、
その後０．７５：１０ ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製し、４（３７
．６mg、７．３％）を幾何異性体の一方の黄色オイルとして得た。
【数１７】
【０１１８】 本発明による化合物の活性 本発明の好ましい化合物は、下記の実施例９乃至１４に記載した一以上のアッ
セイにおいて活性を有する。望ましくは、この活性はシクロペント-２-エン-１-
オン（これは比較のために評価される）よりも高い。
【０１１９】 本発明の所定の化合物は、様々なプロスタグランジンに付随する、血圧を低下
させる作用の回避において有利でありうる。このためのアッセイは、下記の実施
例１５に示す。
【０１２０】 （実施例９：転写因子ＨＳＦ及びＮＦ-KＢの反応性に対する本発明の化合物の効
果） 方法：ヒトのリンパ芽球Jurkat T細胞を、A. Rossi et al.(Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 94: 746-750, 1997)によって記載の方法にしたがい、１０％子牛胎児
の血清（ＦＣＳ、Hyclone Europe Ltd, UK）、２mMのグルタミン、及び抗生物質
を補ったＲＰＭ１ １６４０媒質（GIBCO BRL, Gaithersburg, MD）中において、
５％ＣＯ2雰囲気下、３７℃にて培養した。試験化合物を１００％エタノールス
トック溶液（100mM）として、またはＤＭＳＯ（100mM）中に貯蔵し、使用時に培
養媒質中に希釈して適当な濃度にした。細胞を、様々な濃度の試験化合物で１時
間処理し、ＮＦ-KＢの強力なインデューサである１２-Ｏ-テトラデカノイルファ
ボール-１３-アセテート（１２-Ｏ-tetradecanoylphorbol-13-acetate）（ＴＰ
Ａ、２５ng/ml）で刺激した。コントロール細胞に等量のコントロール希釈液を
加えた。３時間後、全細胞抽出物を調製し、ＨＳＦまたはＮＦ-KＢ活性化の検出
のために、A. Rossi et al.(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 746-750, 1997)
によって記載の方法にしたがって、ＥＭＳＡ（電気泳動移動度シフトアッセイ）
によるＤＮＡ結合活性の分析にかけた。
【０１２１】 タンパク質ＤＮＡ錯体の特異性を、ｐ６５（Ｒｅｌ Ａ）について、またはＨ
ＳＦ−１について、ＮＦ-KＢ及びＨＳＦそれぞれについて、特異的なポリクロー
ナル抗体との免疫反応性によって立証した。ＮＦ-KＢ及びＨＳＦ−ＤＮＡ錯体形
成の量的評価を、Molecular Dynamics PhosphorImager(MDP)によって行い、A. R
ossi et al.(J. Biol. Chem. 273:16446-16452, 1998)によって記載の方法にし
たがって、任意の単位で表した。代表的な実験の結果を、前述のように同定した
化合物ＣＴＣ−３１、ＣＴＣ−３２、ＣＴＣ−３３、ＣＴＣ−３４、ＣＴＣ−３
５、ＣＴＣ−３６、及びＣＴＣ−４５について、図１（ｂ）、２（ｂ）、３（ｂ
）、４（ｂ）、５（ｂ）、６、及び７（ｂ）に示した。これらの結果は、これら
後者の化合物全てが、ＮＦ-KＢの潜在的な抑制剤であることを示す。
【０１２２】 （実施例１０：単純疱疹ウィルスタイプ１の複製に対するＣＴＣ−３５の効果）
方法：ヒトのＨｅｐ−２喉頭癌細胞及びサルのＶＥＲＯ細胞を、Ｔ細胞について
実施例９に記載した条件下、３７℃にて培養した。細胞生活能力を、色素排除技
術によって、または３-（４，５-ジメチルチアゾール-２-イル）-２，５-ジフェ
ニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ、Sigma Chemical Co.）によるＭＴＴホル
マザンアッセイによって、F. Denizot及びR. Langにより記載されているように
（J. Immunol. Methods 89: 271-277, 1986）測定した。ＶＥＲＯ細胞中で培養
した単純疱疹ウィルスタイプ１（ＨＳＶ−１）、Ｆ株を、細胞毎に１０のプラー
ク形成単位（ＰＦＵ）の感染多重度にて使用した。融合性のＨｅｐ−２細胞単一
層を、ＨＳＶ−１に１時間、３７℃にて感染させた。この時間後、接種ウィルス
を除去し、細胞を、２％ＦＣＳを含有するＲＰＭＩ １６４０媒質中でインキュ
ベートした。１時間の吸収期間の後に、様々な濃度のＣＴＣ−３５を媒質に加え
、実験期間中は該媒質中に維持した。コントロール媒質は、同濃度のエタノール
希釈液を含有しており、これは、細胞代謝またはウィルス複製には影響しなかっ
た。ＨＳＶ−１ウィルス量を、F. Pica et al.による記載(Antiviral Res. 20:
193-208, 1993)にしたがい、９６ウェル組織培養プレート（各試料について６つ
の希釈液、各希釈液について８つのウェル）中の融合性ＶＥＲＯ細胞に対する細
胞変性効果５０％（ＣＰＥ５０％）アッセイによって感染の２４時間後に測定し
た。５０％の細胞変性効果を与える希釈液を、E. Rodriguez-Boulan(Methods En
zymol. 98:486-501, 1983)に記載のReed and Muenschの補間操作によって決定し
た。代表的な実験の結果を図８に示したが、これはＣＴＣ−３５がＩＤ50＝１．
５μm（ＩＤ５０＝５０％抑制量／濃度）のＨＳＶ−１ウィルス複製の潜在的な
抑制剤であることを示す。
【０１２３】 （実施例１１：センダイウィルスの複製に対する本発明の化合物の効果） 方法：サルの腎臓３７ＲＣ細胞を、Ｔ細胞について実施例１０に記載した条件下
、３７℃にて培養した。パラインフルエンザセンダイウィルス（ＳＶ）を、１０
日齢の胚含有卵の尿膜窩中において培養した。ウィルス量を、１ml当たりの赤血
球凝集単位（ＨＡＵ）で表した；赤血球凝集素滴定は、C. Amici et al.(J. Vir
ol. 68: 6890-6899, 1994)に記載のように、ヒトの０Ｒｈ＋赤血球を使用する標
準法に従って行った。３７ＲＣ細胞の融合性単一層を、ＳＶウィルス（５ＨＡＵ
／１０5細胞）に１時間、３７℃にて感染させ、その後様々な濃度の試験化合物
で処理した。感染後２４時間のウィルス収量を、ＨＡＵ滴定により感染させた細
胞の上澄み液中において測定した。代表的な実験の結果を、上述の化合物ＣＴＣ
−３１、ＣＴＣ−３２、ＣＴＣ−３３、ＣＴＣ−３４、ＣＴＣ−３５、及びＣＴ
Ｃ−４５について、図１（ａ）、２（ａ）、３（ａ）、４（ａ）、５（ａ）、７
（ａ）に示した。これらの結果は、後者の化合物全てがセンダイウィルス複製の
潜在的抑制剤であることを示す。
【０１２４】 試験した化合物についての、２４時間の時点でのＩＤ50値（５０％抑制量／濃
度）及びＴＤ100値（未感染細胞に対して試験化合物が１００％毒性である量ま
たは濃度、視覚的に顕微鏡観察により測定）を以下に示したが、これは試験化合
物の抗ウィルス作用が、これらが３７ＲＣ細胞に対して無毒性であるような濃度
において起こったことを示す。
【０１２５】
【数１８】
【０１２６】 （実施例１２：インフルエンザウィルスでの感染に対するＣＴＣ−３５の効果） ヒトの肺腺癌Ａ５４９細胞を、１０％子牛胎児の血清（ＦＣＳ、Gibco）及び
抗生物質を補ったＲＰＭＩ−１６４０媒質中、３７℃にて培養した。インフルエ
ンザＡウィルスＡ／ＷＳＮ／３３（Ｈ１Ｎ１）（ＷＳＮウィルス）を、１０日齢
の胚含有卵の尿膜窩中において培養した。ウィルス量を、標準法（Pica F, Pala
mara AT, Rossi A, De Marco A, Amici C and Santoro MG:Δ12-Prostaglandin
J2 is a potent inhibitor of influenza A virus replication. Antimicrob. A
gents Chemother., 44: 200-204, 2000）にしたがって、赤血球凝集素滴定によ
って測定した。融合性Ａ５４９単一層を、ＷＳＮウィルス（１０ＨＡＵ／１０5
細胞）に１時間、３７℃にて感染させた。この期間後、ウィルス接種材料を除去
し、細胞を様々な濃度のＣＴＣ３５またはエタノール希釈液で処理した。ウィル
ス収量を、感染後（p.i.）２４時間及び４８時間に測定し、ＨＡＵ／ml（各点は
二重試料の平均を表す）として表した。これらの実験の結果を、図９に示したが
、これはＣＴＣ−３５が、２４時間曝露にて５μMのＩＤ50値（５０％抑制量／
濃度）を有するインフルエンザウィルス感染の潜在的抑制剤であることを示す。
【０１２７】 （実施例１３：ＭＴＴアッセイ） 細胞生存可能性を、３-（４，５-ジメチルチアゾール-２-イル）-２，５-ジフ
ェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）アッセイによって測定した。未感染Ａ
５４９（９６ウェルプレート中に７．５×１０4細胞／ウェル）及び３７ＲＣ細
胞（２．５×１０4細胞／ウェル）を、様々な濃度のＣＴＣ３５またはエタノー
ル希釈液で２４時間に亘り処理した。この時間後、ＰＢＳ中０．５％のＭＴＴ溶
液１０mlを単一層に加え、混合物を２時間３７℃にてインキュベートした。還元
ＭＴＴ（ホルマザン）を、１０％のTriton X-100を含有する酸性イソプロパノー
ル１００μlを加えることによって細胞から抽出し、ホルマザン吸収を、ＥＬＩ
ＳＡμプレートリーダーで、二つの異なる波長（５４０及び６９０nm）にて測定
した。
【０１２８】 四重試料から得られた結果を、図１０に示したが、これは実施例１１及び１２
に示した抗ウィルス活性は、細胞に対して無毒性であるようなＣＴＣ−３５濃度
において起こったことを示し、一方ではＬＤ50（致死量／濃度５０％）はＡ５４
９細胞については９０μMであり、３７ＲＣ細胞については３０μMであり、した
がって、双方の化合物について測定されたＩＤ50値（５０％抑制量／濃度）より
も著しく高いことが測定された。
【０１２９】 （実施例１４：抗炎症作用についてのアッセイ） 好中球及びマクロファージ等の免疫細胞は、損傷及び感染に対して活性化され
る。活性化されると、これらは異物細胞及び癌細胞を殺傷するために酸化窒素及
びスーパーオキサイドラジカルを産生する。これらはまた、様々なサイトカイン
及びケモキネシスを産生して、炎症の基本的な症状、熱、赤み、むくみ、疼痛、
及び機能喪失を引き起こすカスケードにおいて免疫細胞の更なる漸増を引き起こ
す。
【０１３０】 免疫細胞の活性化における鍵となるシグナル工程は、転写因子、核因子KＢ（
ＮＦ-KＢ）（１６）である。ＮＦ-KＢは、ＩＬ-１、ＩＬ-２、ＴＮＦ-α、ＩＣ
ＡＭ-１、ＶＣＡＭ-１、及びＥ選択、並びに酸化窒素シンターゼの誘導形態（ｉ
ＮＯＳ）およびシクロオキシゲナーゼII等の炎症発生（pro-inflammatory）遺伝
子のスペクトルの転写を制御する。
【０１３１】 したがって、ＮＦ-KＢの活性化は、炎症カスケード中の重要な位置を占める。
試験化合物は、マウスマクロファージモデルにおけるｉＮＯＳの誘導に対するそ
の効果について、試験することができる。
【０１３２】 細胞系列ＲＡ Ｗ２６４．７のマウスマクロファージは、９６ウェルプレート
中においてガンマインターフェロン及び０．１U/mlの細菌性リポ多糖類（ＬＰＳ
）で刺激することができる（１７）。ｉＮＯＳの誘導は、Griess試薬を用いて上
澄み液中に生成した亜硝酸塩（ＮＯ2）のレベルの決定によって測定できる。
【０１３３】 化合物Ｘが亜硝酸塩生成（好ましくはサブミクロモル濃度における）に対して
抑制効果を有するか否かを決定することができる。天然のシクロペンテノンプロ
スタグランジンＰＧ-Ｊ2を比較のために使用することができる（ＰＧ-Ｊ2及び試
験化合物について得られたＩＣ５０値を比較することができる）。
【０１３４】 実験の結果が、インターフェロンガンマ及びＬＰＳ処理による炎症発生ｉＮＯ
Ｓ遺伝子の誘発が、化合物Ｘによって抑制されることを示すならば、もっとも抵
当な説明は、該試験化合物がＮＦ-KＢ経路の活性化を抑制しているということで
ある。
【０１３５】 （実施例１５：化合物Ｘが血圧を低下させるか否かを測定するアッセイ） ほとんどのプロスタグランジンは、脈管平滑筋に強い作用を有し、動物及びヒ
トにおいて血圧を低下させる。麻酔したラットの血圧に対する効果について、化
合物を試験することができる。プロスタグランジンＡ1、及びＥ1、を比較のため
に使用することができる。
【０１３６】 オスのWistarラットに麻酔をかけ、試験薬剤を静脈より注入することができる
。血圧及び脈拍を、大腿動脈より測定することができる。
【０１３７】 プロスタグランジンＡ1、及びＥ1は、３０μg/kg/分より、血圧の用量依存性
低下を引き起こした。試験化合物が、様々な用量にて血圧に影響するか否かを測
定することができる。コントロールとして、溶媒単独を使用することができる。 化合物が、血圧に著しい変化を引き起こさなければ、天然のシクロペンテノン
プロスタグランジンの平滑筋特性に対する一般的な効果が欠けているのであろう
。
【０１３８】 （一般的所見） 本発明の以上の記載は、単にその詳説のためのものであり、よって添付のクレ
ームに記載された本発明の精神または範囲から逸脱することなく、様々な変形及
び修正を行うことが可能であることが認識されるべきである。
【０１３９】 好ましいまたは任意の特徴が、本発明の特定の態様に関連して記載されている
場合は、これらはその内容に逆の記載のない限りは本発明の別の態様にも必要な
修正を加えて応用されると解されるであろう。 ここに記載の全ての文献は、前記文献中において言及されるあらゆる引用文献
と共に、参照のためにここに取り込むこととする。
【０１４０】
【参考文献】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、ＣＴＣ−３１について、センダイウィルスの複製に対
する効果並びに転写因子ＨＳＦ及びＮＦ-KＢの反応性に対する効果を示す図であ
る。
【図２】 図２は、ＣＴＣ−３２について、センダイウィルスの複製に対
する効果並びに転写因子ＨＳＦ及びＮＦ-ＫＢの反応性に対する効果を示す図で
ある。
【図３】 図３は、ＣＴＣ−３３について、センダイウィルスの複製に対
する効果並びに転写因子ＨＳＦ及びＮＦ-ＫＢの反応性に対する効果を示す図で
ある。
【図４】 図４は、ＣＴＣ−３４について、センダイウィルスの複製に対
する効果並びに転写因子ＨＳＦ及びＮＦ-ＫＢの反応性に対する効果を示す図で
ある。
【図５】 図５は、ＣＴＣ−３５について、センダイウィルスの複製に対
する効果並びに転写因子ＨＳＦ及びＮＦ-ＫＢの反応性に対する効果を示す図で
ある。
【図６】 図６は、ＣＴＣ−３６について、転写因子ＨＳＦ及びＮＦ-Ｋ
Ｂの反応性に対する効果を示す図である。
【図７】 図７は、ＣＴＣ−４５について、センダイウィルスの複製に対
する効果並びに転写因子ＨＳＦ及びＮＦ-ＫＢの反応性に対する効果を示す図で
ある。
【図８】 図８は、ＣＴＣ−３５について、単純疱疹ウィルスタイプ１の
複製に対する効果を示す図である。
【図９】 図９は、ＣＴＣ−３５について、インフルエンザウィルスでの
感染に対する効果を示す図である。
【図１０】 図１０は、ＣＴＣ−３５についてのＭＴＴアッセイの結果を
示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/225 Ａ６１Ｋ 31/225 31/235 31/235 31/381 31/381 31/695 31/695 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/16 1/16 3/10 3/10 3/14 3/14 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 17/02 17/02 19/02 19/02 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 １７１ １７１ 31/14 31/14 31/16 31/16 31/18 31/18 31/20 31/20 31/22 31/22 35/00 35/00 35/02 35/02 37/00 37/00 39/00 39/00 39/02 39/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ １０７ １０７ １１１ １１１ １７１ １７１ Ｃ０７Ｃ 69/013 Ｃ０７Ｃ 69/013 Ｂ Ｄ Ｅ 69/40 69/40 69/75 69/75 Ｅ 69/83 69/83 Ｃ０７Ｄ 333/22 Ｃ０７Ｄ 333/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エリック・エミル・アンガルド イギリス・オックスフォード・ＯＣ44・９ ＬＳ・マーシュ・ボールドン・テンス・ （番地なし) Ｆターム(参考） 4C023 DA07 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BB02 DA44 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA16 ZA36 ZA45 ZA59 ZA67 ZA75 ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB21 ZB22 ZB26 ZB27 ZB33 ZB35 ZC02 ZC21 ZC35 ZC37 ZC61 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 DB28 DB29 DB30 DB56 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA16 ZA36 ZA45 ZA59 ZA67 ZA75 ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB21 ZB22 ZB26 ZB27 ZB33 ZB35 ZC02 ZC21 ZC35 ZC37 ZC61 4H006 AA01 AA03 AB21 AB22 AB23 AB27 AB28 AB29 4H049 VN01 VP01 VQ05 VQ24 VQ59 VR23 VR41 VU06 VU07 VU08

Claims (68)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式： 【化１】 [式中、Ｒ1は、Ｈ、または１乃至３の炭素原子を含む、置換または無置換のアル
    キルまたはアルケニル基であり； Ｒ2は、その炭素骨格中に少なくとも一のヘテロ原子を任意に含む、１乃至１２
    の炭素原子を含む置換または無置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
    ール、アラルキル、アラルケニル、またはアラルキニル基であり； Ｒ3は、任意にその炭素骨格中に少なくとも一のヘテロ原子を含む、１乃至１２
    の炭素原子を含む置換または無置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
    ール、アラルキル、アラルケニル、またはアラルキニル基、またはシリル基であ
    り； Ｒ4は、Ｈ、または１乃至３の炭素原子を含むアルキル基であり； Ｘ及びＹは、個別に、Ｈ、ハロゲン、または１乃至３の炭素原子を含むアルキル
    基であり； Ｒ2は、シクロペンテン環中のカルボニル炭素に対してシスまたはトランスであ
    って良い] を有する化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ2及び／またはＲ3が、少なくとも一の＝Ｏ、-ＯＲ5、-Ｃ
    ＯＯＲ5、及び／またはハロゲン原子または基で置換され、ここでＲ5は水素であ
    るか、４つまでの炭素原子を含むアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ5が、水素またはメチル基である、請求項２に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2及び／またはＲ3が、その炭素骨格中に酸素、窒素、また
    は硫黄原子を含む、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が、水素または無置換アルキル基である、請求項１乃至
    ４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が、水素またはメチル基である、請求項５に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 Ｒ4が、水素またはメチル基である、請求項１乃至６のいず
    れか一項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ2及び／またはＲ3が、置換または無置換で、直鎖状、分枝
    状、及び／または環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基である、請
    求項１乃至７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2が、置換または無置換のヘテロ環、アラルキル、または
    アリール基である、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ2が、置換または無置換のフェニル、チオフェン、また
    はピリジニル基である、請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ2が、無置換のチオフェン、ピリジニル、フェニル、ジ
    メチルフェニル、ハロフェニル、またはアルコキシフェニル基である、請求項１
    ０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ2が、フルオロフェニル基またはメチルオキシフェニル
    基である、請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ2が、１０、９、８、７、６、５、４、または３までの
    炭素原子を含む置換または無置換のアルキルまたはアルケニル基である、請求項
    １乃至８のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ2が、７、３、または２の炭素原子を含み、アルキル基
    である、請求項１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ2が、Ｃ7Ｈ15、イソプロピル、またはエチルである、請
    求項１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ3が、置換または無置換のアルキル又はアラルキル基で
    ある、請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ3が、カルボキシル及び／またはカルボニル基を含む、
    請求項１乃至１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ3が、置換または無置換の直鎖状、分枝状、及び／また
    は環状アルキル基であって、これがシクロアルキル基を含むかシクロアルキル基
    である場合には５、６、７、または８の炭素原子を含み、これが直鎖状または分
    枝状のアルキル基である場合には５以下の炭素原子を含む、請求項１乃至１７の
    いずれか一項に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ3が、６、７、または８の炭素原子を含む置換または無
    置換のアラルキル基である、請求項１６に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ3が、シクロヘキシルまたはフェニル基である、請求項
    １乃至１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ3が、スクシニル基または誘導体である、請求項１乃至１
    ７のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ3が、２-メチルスクシニル、２-カルボキシフェニルカ
    ルボニル、または２-カルボキシシクロヘキシルカルボニル基である、請求項２
    ２に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ3が、トリ（オルガノ）シリル基である、請求項１乃至
    １５のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 有機基のそれぞれが、その炭素骨格中に少なくとも一のヘ
    テロ原子を任意に含む、置換または無置換のアルキル、アリール、及び／または
    アラルキル基である、請求項２３に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 各アルキル基が、１乃至５の炭素原子を含む、請求項２４
    に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 各アリールまたはアラルキル基が少なくとも６または７の
    炭素原子をそれぞれ含む、請求項２４に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 各アリール基がフェニルであり、各アラルキル基がベンジ
    ルである、請求項２６に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 少なくとも一の前記有機基が、一以上の＝Ｏ、-ＯＲ5、-
    ＣＯＯＲ5、及び／またはハロゲン（好ましくはフッ素）基または原子で置換さ
    れ、ここでＲ5は、水素または４つまでの炭素原子を含むアルキル基である、請
    求項２３乃至２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ3が、tert-ブチルジメチルシリル基である、請求項１乃
    至２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 下記： ａ）ＨＳＦ活性化 ｂ）ＮＦ-KＢ抑制 ｃ）ＨＳＶ-１の複製の抑制 ｄ）センダイウィルスの複製の抑制 ｅ）インフルエンザウィルスの抑制 の一以上に関する活性を有する、請求項１乃至２９のいずれか一項に記載の化合
    物。
  31. 【請求項３１】 ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、またはｅ）の一以上において、
    シクロペント-２-エン-１-オンよりも高い活性を有する、請求項３０に記載の化
    合物。
  32. 【請求項３２】 薬剤中における使用のための、請求項１乃至３１のいずれ
    か一項に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 ウィルスに仲介される障害の治療のための、請求項３２に
    記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 細菌に仲介される障害の治療のための、請求項３２に記載
    の化合物。
  35. 【請求項３５】 放射に仲介される障害の治療のための、請求項３２に記載
    の化合物。
  36. 【請求項３６】 炎症性障害の治療のための、請求項３２に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 免疫系の障害の治療のための、請求項３２に記載の化合物
    。
  38. 【請求項３８】 虚血の治療のための、請求項３２に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 動脈硬化の治療のための、請求項３２に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 細胞増殖を含む障害の治療のための、請求項３２に記載の
    化合物。
  41. 【請求項４１】 前記障害が癌である、請求項４０に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 細胞への損傷を含む、または細胞を致死させる、障害の治
    療のための、請求項３２に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 糖尿病の治療のための、請求項３２に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 水生生物に影響する障害の治療のための、請求項３２に記
    載の化合物。
  45. 【請求項４５】 酸化ストレスの治療のための、抗酸化剤としての使用のた
    めの、老化の作用に対抗するため、または変性疾患の治療のための、請求項３２
    に記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 前記変性疾患が、神経変性性の、好ましくはＢＳＥ、新変
    異ＣＪＤ、またはアルツハイマー病である、請求項４５に記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 火傷、カルシウム喪失または欠乏症を含む障害の治療のた
    めの、または創傷治癒の促進における使用のための、請求項３２に記載の化合物
    。
  48. 【請求項４８】 以下： ＨＳＦ、ＮＦ-KＢ、熱ショック反応、ウィルス複製、ウィルス仲介障害、細菌仲
    介障害、放射（例えばＵＶ放射）によって仲介される障害、炎症性疾患、免疫系
    の障害、虚血、動脈硬化症、細胞増殖を含む疾患、細胞への損傷及び殺傷を含む
    障害、または糖尿病、 の一以上の分析のためのリサーチツールとしての、請求項１乃至３１のいずれか
    一項に記載の化合物の使用。
  49. 【請求項４９】 請求項１乃至４７のいずれか一項に記載の化合物を含み、
    任意に製薬的に許容される担体を含む、製薬組成物。
  50. 【請求項５０】 薬剤中、好ましくは請求項３３乃至４７のいずれか一項に
    記載の障害の治療のための薬剤中における使用のための、請求項４９に記載の組
    成物。
  51. 【請求項５１】 請求項１乃至３１のいずれか一項に記載の化合物を含む水
    生生物のための食品。
  52. 【請求項５２】 請求項１乃至３１のいずれか一項に記載の化合物を含む、
    水性環境（例えば水産養殖）。
  53. 【請求項５３】 ウィルス仲介障害、細菌仲介障害、放射によって仲介され
    る障害抑制、炎症性疾患、免疫系の障害、虚血、動脈硬化症、細胞増殖を含む疾
    患、細胞への損傷及び殺傷を含む障害、糖尿病、酸化ストレス、変性疾患、火傷
    、カルシウム喪失または欠乏症を含む障害、または水生生物に影響する障害の治
    療のための医薬の調製のための、請求項１乃至３１のいずれか一項に記載の化合
    物の使用。
  54. 【請求項５４】 創傷治癒の促進における抗酸化剤としての使用、または老
    化の作用への対抗における使用のための医薬の調製のための請求項１乃至３１の
    いずれか一項に記載の化合物の使用。
  55. 【請求項５５】 神経変性疾患、好ましくは、ＢＳＥ、新変異ＣＪＤ、また
    はアルツハイマー病の治療における使用のための医薬の調製のための、請求項１
    乃至３１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  56. 【請求項５６】 ウィルス仲介障害、細菌仲介障害、放射によって仲介され
    る障害、炎症性疾患、免疫系の障害、虚血、動脈硬化症、細胞増殖を含む疾患、
    癌、細胞への損傷及び殺傷を含む障害、糖尿病、酸化ストレス、変性疾患、老化
    の作用、火傷、カルシウム喪失または欠乏症を含む障害、または水生生物に影響
    する障害を治療するための方法であって、請求項１乃至３１のいずれか一項に記
    載の化合物を、または請求項４９に記載の組成物を、一以上の前記症状に罹患し
    た患者に少なくとも一の前記症状を少なくとも緩和するのに有効な量で投与する
    ことを含む方法。
  57. 【請求項５７】 請求項１乃至３１のいずれか一項に記載の化合物を、また
    は請求項４９に記載の組成物を創傷治癒の促進に有効な量で創傷を負った患者に
    投与することを含む、創傷治癒を促進する方法。
  58. 【請求項５８】 変性疾患が、神経変性疾患、好ましくはＢＳＥ、新変異Ｃ
    ＪＤ、またはアルツハイマー病である、請求項５６に記載の方法。
  59. 【請求項５９】 下式II： 【化２】 の化合物を、シリルクロライド、無水コハク酸、または無水コハク酸の誘導体と
    、好ましくは塩基の存在下で、より好ましくは更にアルキルアミノピリジンの存
    在下で反応させることを含み、ここでＲ1及びＲ2は、請求項１乃至４４のいずれ
    か一項に定義される通りであり、シリルクロライド中のシリル基は好ましくは請
    求項２３乃至２９のいずれか一項に定義される通りであり、必要なＲ3基を提供
    するために無水コハク酸誘導体が選択される、請求項１乃至４７のいずれか一項
    に記載の化合物の調製方法。
  60. 【請求項６０】 下式III： 【化３】 の化合物の調製方法であって、下記： （ａ）下式IV： 【化４】 の化合物を、シリルクロライド、無水コハク酸、または無水コハク酸の誘導体と
    、好ましくは塩基の存在下で、より好ましくは更にアルキルアミノピリジンの存
    在下で反応させて、下式Ｖ： 【化５】 の化合物を調製する工程、及び （ｂ）下式VI： 【化６】 の化合物をＲ2ＣＨＯと、塩基の存在下で反応させて下式VII： 【化７】 の化合物を得る工程、 を含み、ここで工程（ａ）が工程（ｂ）の前に行われるならば、Ｚは水素であり
    、ＱはＯＲ3であり、Ｚ、Ｑ、及びシクロペンテン環の間の結合は単結合であり
    、 ここで、工程（ｂ）が工程（ａ）の前に行われるならば、Ｑは酸素原子またはヒ
    ドロキシル基であり、ＺはＣＲ2であり、ＣＲ2基中の炭素原子は二重結合によっ
    てシクロペンテン環に結合しており、 Ｑが酸素である場合には、酸素原子とシクロペンテン環との間の結合は二重結合
    であり、工程（ａ）が行われる前にヒドロキシル基に還元され、 Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、及びシリルクロライド中のシリル基は請求項１乃至２９のい
    ずれか一項に定義された通りであり、必要なＲ3基を提供するために無水コハク
    酸誘導体が選択される方法。
  61. 【請求項６１】 請求項５９または請求項６０に記載された方法によって調
    製される、または調製可能である、好ましくは医薬中における使用のための化合
    物。
  62. 【請求項６２】 請求項６１に記載の化合物及び製薬品として許容される担
    体を含む組成物。
  63. 【請求項６３】 明細書中に記載したＣＴＣ-３５の式を有する、請求項１
    乃至４７のいずれか一項に記載の化合物。
  64. 【請求項６４】 前記化合物が、明細書中に記載したＣＴＣ-３５の式を有
    する、請求項４９、５０、５１、及び６０のいずれか一項に記載の組成物。
  65. 【請求項６５】 請求項１乃至３１、６１、及び６３のいずれか一項に記載
    の化合物及び適当な担体を含む、植物治療組成物。
  66. 【請求項６６】 前記担体が、該組成物が噴霧によって適用可能なように選
    択される、請求項６５に記載の組成物。
  67. 【請求項６７】 植物に、請求項１乃至３１、６１、及び６３のいずれか一
    項に記載の化合物または請求項６５または６６に記載の組成物を接触させて、該
    植物における障害を治療または予防することを含む、植物の治療方法。
  68. 【請求項６８】 前記障害が、ウィルス性障害である、請求項６７に記載の
    方法。
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