DE2145645A1

DE2145645A1 - Indandion-dervate

Info

Publication number: DE2145645A1
Application number: DE2145645A
Authority: DE
Inventors: Alfred Dr Phil Grafe; Horst Dr Ing Liebig; Heinrich Dr Rer Nat Pfetzing
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1971-09-13
Filing date: 1971-09-13
Publication date: 1973-03-22

Description

Indandion-Derivate Zusatz zur Patentanmeldung Aktenzeichen P 21 27 982.3.
Gegenstand der Hauptanmeldung P 21 27 982.3 sind pharmazeutische Praparate, insbesondere Virustatica, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Indandionderivat der allgemeinen Formel I in welcher V ein Halogenatom oder die Gruppe -X-R1, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonylgruppe und R1 einen niederen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest darstellt und R2 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder die Gruppe darstellt, in welcher Y Wasserstoff, eine Alkoxy- oder Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet, oder deren pharmakologisch verträgliche Salze als Wirkstoff enthalten.
In weiterer Ausgestaltung des Erfindungsgedankens der Hauptanmeldung wurde nunmehr gefunden, daß pharmazcutische Präparate der durch die allgemeine Formel II wiedergegebenen Auswahl besonders günstige Eigenschaften, insbesondere hinsichtlich ihrer Wirksamkeit gegen Rhino-Viren, aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Zusatzanmeldung sind daher Indandionderivate der allgemeinen Formel II in welcher R1' einen Phenyl-, Benzyl- oder einen niederen Alkylrest mit 2-5 Kohlenstoffatomen und R2t eine Hydroxylgruppe oder den Rest darstellt, in welcher Y' eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet.
Als Substituenten für die Aminogruppe Y' kommen z.B. niedere Alkyl-, Alkenyl- oder gegebenenfalls halogenierte Phenylgruppen infrage. Als Arylrest Y' hat sich der unsubstituierte Phenylrest bewährt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Präparate mit virustatischer Wirksamkeit, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie eines oder mehrere der Indandionderivate der allgemeinen Formel II enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Indandionderivaten der allgemeinen Formel @ @@@@@erstellung von Arzneimitteln mit virustatischer @ix@@@@@g, sowie Verfahren zur ITerstellung der Indandionderivate II.
Die erfindungsgemäßen Virustatica zeichnen sich gegenüber der Wirksamkeit bekannter antiviraler Substanzen insbesondere dadurch vorteilhaft aus, daß sie sowohl gegen RNS- als auch gegen DNS-Viren wirken. Die als Virustatica bekannten Substanzen 5-Jod-2'-Desoxyuridin und N-Methyl-Isatin-ß-Thiosemicarbazon wirken nur gegen DNS-Viren, das bekannte Aminoadamantan nur auf RNS-Viren. Die Brei tbandwirkung der erfindungsgemäßen Virustatica gegen RNS- und DNS-Viren verschiedener Virusgruppen, insbesondere gegen Rhino-Viren, ist daher überraschend und war nicht vorauszusehen.
Daß es sich bei den vorliegenden Präparaten um antivirale Substanzen mit virustatischer Wirksamkeit handelt, ergibt sich aus der nachgewiesenen Wirksamkeit in vitro und in vivo.
Die Untersuchung und Bewertung der virustatischen Wirkung erfolgte nach folgenden Methoden: 1. Zellkulturteste In Zellkulturen wurde die virustatische Wirksamkeit der Substanzen in vergleichenden Infektionstiterbestimmungen im Teströhrchen, im Plaquehemmungs- sowie im Plaquereduktionstest geprüft. Die Auswertung der Teste erfolgte im Vergleich zu virus freien und substanzfreien Zellkontrollen und zu substanzfreien Viruskontrollen.
Zur Auswertung wurden für die Röhrchenteste die Tabellen nach dem Verfahren von Kärber (Kärber, G.: Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak. 162, 480, 1931, berechnet von R.J. Lorenz, Bundesforschungsanstalt für Viruskrankheiten der Tiere, Tübingen 1960) verwendet, während die Plaquetestergebnisse nach Lorenz berechnet wurden (Lorenz, R.J.: Zur Statistik des Plaque-Testes. Arch. ges. Virusforschg. 12, 108-137, 19633.
a) Vergleichende Infektionstiterbestiirimungen im Teströhrchen Jedes Teströhrchen erhält 1 ml Erhaltungsmedium mit 100 ug Testsubstanz. Nach einer zweistündigen Einwirkungszeit wird 1 ml Virusverdünnung zugefügt. Jede Virusverdünnungsstufe ist mit 6 Teströhrchen hesetzt, der Test wird nach zweitägiger Bebrütung bei 36 0C abyelesen.
Berechnet wird die mittlere Infektionsdosis der Substanzreihe sowie der substanzfreien Kontrolle.
b) Plaquehemmungstest Nach 24 Stunden ausgewachsene Zellkulturen in Plastikschalen werden mit 0,5 ml einer geeigneten Virusverdünnung beimpft und nach einer Inkubationszeit von 2 Stunden bei 36°C im C02-Brutschrank mit einer Ionagarschicht bedeckt. Nach dem Erstarren des Agars wird ein Testblättchen mit einem Durchmesser von 0,6 cm und einem Testsubstanzgehalt von 33 mg aufgelegt. Die Testplatten werden nach einer zweitägigen Bebrütung bei 360C mit einer zweiten Agarschicht, die zum Anfärben der noch intakten Zellen Neutralrot oder Tetrazoliumchlorid enthält, überschichtet. Nach einer weiteren Bebrütung über Nacht werden die Platten ausgewertet. Die Viruswirksamkeit einer Substanz zeigt sich als ringförmige Plaquehemmung um das substanzhaltige Testblättchen.
c) Plaquereduktionstest Nach 24 Stunden ausgewachsene Zellkulturen in Plastikschalen werden mit 0,5 ml einer geeigneten Virusverdünnung beimpft und nach einer zweistündigen Inkubationszeit bei 36°C im CO2-Brutschrank mit 5 ml Ionagar bedeckt, der pro ml zwischen 100 und 300 Vg Testsubstanz enthält. Nach weiteren zwei Bebrütungstagen wird mit 4 ml Ionagar überschichtet, der zum Anfärben der noch intakten Zellen Neutrairot oder Tetrazoliumchlorid enthält. Nach einer weiteren Bebrütung über Nacht-werden die durch Virus gebildeten Plaques gezählt. Die Viruswirksamkeit einer Substanz zeigt sich in ihrer Fähigkeit, die Plaquezahl gegenüber der substanzfreien Viruskontrolle zu senken.
2. Tierversuche Alle Influenza-Teste wurden in 13-15 g schweren Mäusen des Stammes NMRI durchgeführt.
Influenzaversuche in der Maus Jede Maus erhält an mindestens 4 hintereinanderliegenden Tagen in einmaliger Gabe 5 mg Testsubstanz (-350mg/kg/ Tag) per os. Zwei Stunden nach der ersten Substanzgabe wird die Maus in leichter Äthernarkose mit 5dlm (mittlere Infektionsdosis) iitrnasal infiziert. Protokolliert werden die Absterberaten innerhalb von 10 Tagen.
Jede Substanzgruppe besteht aus 10, die Viruskontrolle aus 30 Mäusen.
Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in nachfolgenden Tabellen zusammengestellt. In der Tabelle II bedeuten: ++ = Stark wirksam in der geprüften Dosis.
+ = Wirksam in der geprüften Dosis.
(+)= Schwach wirksam in der geprüften Dosis.

T a b e l l e I Übersicht übor unsere Testviren und deren Kultur

T e s t i n

Virus Typ Zellkultur T i e r

HeLa Hep 2 HEZ*) Maus

Rhino HGP RNS +

Influenza A2 -

RNS +

Mannheim/57

Influenza A2 -

RNS +

Japan/305/57

Influenza A2 -

RNS +

Hongkong/50/68

Influenza B -

RNS +

Iowa/1/69

Parainfluenza 3 RNS +

Vesicular-Stomatits-

RNS +

Indiana

Polio II-MEF1 RNS +

Herpes simplex -

CAM 13

Vaccinia -

DNS +

Ankara

.* primäre Hühnerembryonalzelle a = 2-Dimethylamino-carbonyloxy-2-äthylmercapto-.indandion-(1,3) b = 2-Dimethylamino-carbonyloxy-2-phenylmercapto-indandion-(1,3) c = 2-Hydroxy-2-phenylmercapto-indandion-(1,3) d = 2-Hydroxy-2-äthylmercapto-indandion-(1,3) e = 2-Diäthylamino-carbonyloxy-2-ätylmercapto-indandion- (1, 3) f = 2-Hydroxy-2-butylmercapto-indandion-(1,3) g = 2-Diäthylamino-carbonyloxy-2-benzylmercapto-indandion-(1,3) h = 2-Dimethylamino-carbonyloxy-2-benzylmercapto-indandion-(1,3) i = 2-Dimethylamino-carbonyloxy-2-butylmercapto-indandion- (1, 3) j = 2-Diäthylamino-carbonyloxy-2-butylmercapto-indandion-(1,3) k = 2-Allyl-amino-carbonyloxy-2-phenylmercapto-indandion-(1,3) 1 = 2-Allyl-amino-carbonyloxy-2-benzylmercaPto-indandion- (1, 3) m = 2-Acetoxy-2-benzylmercapto-indandion-(1,3) n = 2- (Phenyl-amino-carbonyloxy2-äthylmercapto-indandion- (1, 3) o = 2-Phenyl-amino-carbonyloxy-2-butylmercapto-indandion-(1,3) p = 2-N-(3,4-Dichlorphenyl)-amino-carbor.yloxy-2-äthylmercaptoindandion-(l, 3) q = 2-Methyl-amino-carbonyloxy-2-phenylmercapto-indandion-(1,3) r = 2-Benzoyloxy-2-äthylmercapto-indandion-(1,3) s = 2-Äthoxy-carbonyloxy-2-äthylmercapto-indandion-(1,3) t = 2-Äthoxy-carbonyloxy-2-benzylmercapto-indandion-(1,3).

T a b e l l e II

Z e l l k u l t u r t e s t e

Rhino Ves.Stomatitis Polio Parainfl. Herpes Vaccinia

Virus II 3

a ++ + +

b + ++

c ++ ++

d ++ ++

e + +

f ++ + ++ ++

g ++

h ++ ++

i ++ ++ +

j ++ + ++

k ++ ++ ++ ++

l ++ ++

m ++ .

n ++

o ++ ++ +

p ++

q ++ ~ ++

s +

t +

T a b e 1 1 e III Tierversuche

Infl. A2 Infl.A2 Infl. B

57 68 Iowa/1/69

a +

b (+)

f

i +

k (+)

r (+)

t (+)

Die neuen Verbindungen II werden in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt, daß man ein Mol 2,2-Dihydroxy-indandion-(1,3) bzw. ein reaktives Derivat dieser Verbindung a) mit einem Mol einer Verbindung der Formel III, HS - R1' (III), in welcher R1' die obengenannte Bedeutung hat, bzw. mit einem reaktiven Derivat derselben und gewünschtenfalls b) mit einem Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IV z - yl (IV), in welcher Z eine Carboxylgruppe oder ein reaktives Derivat derselben darstellt und Y' die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt.

Als reaktive Derivate des als Ausgangsprodukt verwendeten 2,2-Dihydroxy-indandions-(1,3) können beispielsweise die 2-Mono- oder 2,2-Dihalogenide verwendet werden, welche nach der gewünschten Umsetzung durch Hydrolyse wieder in 2-Hydroxylverbindungen überführt werden können. Die Herstellung dieser Ausgangsprodukte ist in der Literatur beschrieben [Berichte 37, 1789, J. org. Chem 29, 1358ff (1964), DBP 1.229.080].
Als reaktive Derivate der Formel III kommen, für den Fall, daß in 2-Stellung des Indandions-(1,3) ein Halogenatom substituiert werden soll, diejenigen Verbindungen infrage, deren Wasserstoffatom durch ein Alkalimetallatom ersetzt ist.
Für die Umsetzung mit Derivaten der Formel IV eignen sich 2-Hydroxy-Derivate des Indandions-(1,3) besonders gut; die Reaktion erfolgt hierbei vorzugsweise in einem tertiären Amin, z.B. Pyridin, wobei als reaktives Derivat der Formel IV beispielsweise ein Säurehaloyenid verwendet wird.
Als reaktive Derivate IV eignen sich außerdem Chlorkohlensäureester, Kohlensäureamidchloride und Isocyanate.
Im letzteren Fall erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in einem unpolaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff.
Die Subs-tanzen I können in flüssiger oder fester Form oral urid parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/ oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- voller Borat-Puffer, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. erste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschma@ks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Behandlung werden die Substanzen I in Form von Salben mit üblichen Salbengrundlagen oder als Tinkturen angewandt.
In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert: Beispiel 1 2-Hydroxy-2-phenylmercapto-indandion-(1,3) In einem 500 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Rückflußkübler, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, werden 50 g Ninhydrin in 350 ml Alkohol gelöst und bei 20-300C 36,3 g Thiophenol innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Es wird 1 Stunde bei 20-30°C nachgerührt und danach mit Eis gekühlt. Das aus gefallene Kristallisat wird abgesaugt und aus Benzol umkristallisiert.
Man erhält 35,6 g 2-Hydroxy-2-phenylmercapto-indandion-(1,3) Fp. 119-1210C (trübe) C15H1003S (270,3) ber.: C 66,7 H 3,7 S 11,9 gef.: C 66,7 H 3,8 S 11,0 Beispiel 2 2-Hydroxy-2-äthylmercapto-indandion- (1,3) In einem 500 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Rückflußkühler, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, werden 50 g Ninhydrin in 350 ml Alkohol gelöst und bei 20-300C 20,5 g Äthylmercaptan innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend mit Eis gekühlt. Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt und mit Alkohol und Petroläther nachgewaschen.
Man erhält 51 g 2-Hydroxy-2-äthylmercapto-indandion-(1,3).
Fp. 129-1300C CllHl003S (222,3) ber.: C 59,2 H 4,5 S 14,4 gef.: C 59,0 II 4,9 S 14,3 Beispiel 3 2-Hydroxy-2-benzylmercapto-indandion-(1,3) In einem 500 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Rückflußkühler, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, werden 50 g Ninhydrin in 350 ml Alkohol gelöst und bei 20-300C 41 g Benzylmercaptan innerhalb von 30 Minuten zugetropft Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend mit Eis gekühlt. Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt und aus Benzol umkristallisiert.
Man erhält 51 g 2-Hydroxy-2-benzylmercapto-indandion-(1,3).
Fp. 127-128,50C C16H1203 5 (284,3) ber.: C 67,6 H 4,3 S 11,3 gef.: C 67,2 H 4,3 S 11,5 Beispiel 4 2-Hydroxy-2-butylmercapto-indandion-(1,3) In einem 500 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Rückflußkühler, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, werden 50 g Ninhydrin in 350 ml Alkohol gelöst, bei 20-300C 30 g Butylmercaptan innerhalb von 15 Minuten zugetropft und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert bis ein dicker Kristallbrei entsteht.
Das Reaktionsprodukt wird mit 50 ml Petroläther versetzt, abgesaugt und mit Petroläther nachgewaschen.
Man erhält 43 g 2-Hydroxy-2-butylmercapto-indandion-(1,3).
Fp. 81-82, 5°C C13H14O3S (250,3) ber. : C 62,4 EI 5,6 S 12,8 gef.: C 62,4 H 5,5 S 13,0 Beispiel 5 2-Dimethylamino-carbonyloxy-2-äthylmercapto-indandion-(1,3) In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, werden ?.0 g 2-Hydroxy-2-äUiylmercapto-indandion-(1,3), hergestellt gemäß Beispiel 2,in 60 ml absolutem Pyridin gelöst und auf 0-50C abgekühlt. Dann werden 10,75 g Dimethylcarbamoylchlorid zugetropft und 1 Stunde nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht in Eis stehengelassen und dann auf ca. 400 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 14,1 g 2-Dimethylamino-carbonyloxy-2-äthylmercaptoindandion-(l,3).
Fp. 128-1290C C14H15NO4S (293,3) ber.: C 57,3 H 5,2 N 4,8 S 10,9 gef.: C 57,1 H 5,O N 4,6 S 11,0 Beispiel 6 2-Dimethylamino-carbonyloxy-2-phenylmercapto-indandion-(1,3) In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, werden 20 g 2-Hydroxy-2-phenylmercapto-indandion-(1,3), hergestellt gemäß Beispiel 1 in 60 ml absolutem Pyridin gelöst und auf 0-50C abgekühlt.
Es werden 8,6 g Dimethylcarbamoylchlorid zugetropft und 1 Stunde nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht in Eis stehengelassen und anschließend auf 400 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Essigester umkristalisiert.
Man erhält 6,7 g 2-Dimethylamino-carbonyloxy-2-phenylmercaptoindandion-(1,3).
Fp.: 217-218 0C C181115N04S (341,3) ber.: C 63,4 H 4,3 N 4,1 S 9,4 gef.: C 63,4 H 4,2 N 4,0 S 9,7 Beispiel 7 2-Diäthylamino-carbonyloxy-2-äthylmercapto-indandion-(1,3) In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, werden 20 g 2-Hydroxy-2-äthylmercapto-indandion-(1,3) in 60 ml absolutem Pyridin gelöst und auf 0-5°C abgekühlt. Es werden 10, 75 g Diäthylcarbamoylchlorid zugetropft und 1 Stunde nachgerührt. Das Reaktionsprodukt wird über Nacht in Eis stehengelassen und anschließend auf 400 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird isoliert und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 8,5 g 2-Diäthylamino-carbonyloxy-2-äthylmercaptoindandion-(1,3).
Fp.: 129,5-130,50C C16H19NO4S (321, 38) ber.: C 59,8 H 6,0 N 4,4 S 10,0 gef.: C 60,4 H 5,9 N 4,7 S 10,5 Beispiel 8 2-Diäthylamino-carbonoloxy-2-phenylmercapto-indandion-(1,3) In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, werden 20 g 2-Hydroxy-2-phenylmercapto-indandion-(1,3) in 60 ml absolutem Pyridin gelöst und auf 0-50C abgekühlt. Es werden 10,8 g Diäthylcarbamoyl . chlorid zugetropft und 1 Stunde nachgerührt. Das Reaktionsprodukt wird über Nacht in Eis stehengelassen und anschließend auf 400 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird isoliert und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 10,1 g 2-Diäthylamino-carbonyloxy-2-phenylmercaptoindandion-(1,3).
Fp. 134-135,5 C C20H19NO4S (369,45) ber.: C 65,2 H 5,2 N 3,8 S 8,7 gef.: C 65,3 H 5,3 N 3,9 S 8,7.
Beispiel 9 2-Diäthylamino-carbonyloxv-2-benzylmercapto-indandion- (1, 3) In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, werden 20 g 2-EIydroxy-2-benzylmercapto-indandion-(1,3), hergestellt gemäß Beispiel 3,in 60 ml absolutem Pyridin gelöst und auf 0-5 0C abgekühlt. Es werden 10,1 g Diäthylcarbamoylchlorid zugetropft und 1 Stunde nachgerührt. Das Reaktionsprodukt wird über Nacht in Eis stehengelassen und anschließend auf 400 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird isoliert und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 6,9 g 2-Diäthylamino-carbonyloxy-2-benzylmercaptoindandion-(1,3).
Fp.: 139-1410C C21H2lNO4S (383,45) ber.: C 65,8 H 5,5 N 3,7 S 8,4 gef.: C 65,6 H 5,7 N 3,9 S 8,5 B e i 5 p i e 1 10 2 -Dimethylamino-carbonyloxy-2 -benzylmercapto-indandion- (1, 3) In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter ausgerüstet ist, werden 20 g 2-Hydroxy-2-benzylmercapto-indandion-(1,3) in 60 ml absolutem Pyridin gelöst und auf 0-5°C abgekühlt. Es werden 8,1 g Dimethylcarbamoylchlorid zugetropft und 1 Stunde nachgerührt. Das Reaktionsprodukt wird über Nacht in Eis stehengelassen und anschließend auf 400 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird isoliert und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 15,5 g 2-Dimethylamino-carbonyloxy-2-benzylmercaptoindandion- (1, 3).
Fp.: 129-1310C C19H17NO4S (355,4) ber.: C 64,2 H 4,8 N 3,9 S 9,1 gef.: C 64,2 H 4,8 N 4,0 S 9,1 B e i 5 p i e 1 11 2-Dimethylamino-carbonyloxy-2-butylmercapto-indandion- (1, 3) In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, werden 20 g 2-IIydroxy-2-butylmercapto-indandion-(l,3),hergestellt gemäß Beispiel 4,in 60 ml absolutem Pyridin gelöst und auf 0-50C abgekühlt. Es, werden 10,75 g Dimethylcarbamoylchlorid zugetropft und 1 Stunde nachgerührt. Das Reaktionsprodukt wird über Nacht in Eis stehengelassen und anschließend auf 400 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird isoliert und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 19,9 g 2-Dimethylamino-carbonyloxy-2-butylmercaptoindandion-(1,3).
Fp.: 97,5-980C C16H19NO4S (331,4) ber.: C 60,0 H 6,0 N 4,4 S 10,1 gef.: C 61,6 H 6,5 N 4,3 S 10,1.
B e i 5 p 1 e 1 12 2-Diäthylamino-carbonyloxy-2-butylmercapto-indanaion-(1,3) In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, werden 20 g 2-Hydroxy-2-butylmercapto-indandion-(1,3) in 60 ml absolutem Pyridin gelöst und auf 0-5 0C abgekühlt. Es werden 21,6 g Di äthylcarbamoylchlorid zugesetzt und 1 Stunde nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht in Eis stehengelassen und anschließend auf 400 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird isoliert und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 22, 5 g 2-Diäthylamino-carbonyloxy-2-butylmercaptoindandion-(1,3).
Fp.: 95-960C C18H13NO4S (359,4) ber.: C 61,8 H 6,6 N 4,0 S 9,2 gef.: C 61,4 H 6,4 N 4,1 s 9,3.
B e i 5 p 1 e 1 13 2-ALlyl-amino-carbonyloxy-2-phenylmercapto-indandion-(1,3) In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Rückflußkühler und Tropftrichter versehen ist, werden 20 g 2-Hydroxy-2-phenylmercapto-indandion-(1,3) in 200 ml absolutem Benzol gelöst, einige Tropfen Pyridin zugegeben und bei 600C tropfenweise mit 22,1 g Allylisocyanat versetzt. Anschließend wird 6 Stunden bei 80°C am Rückfluß erwärmt. Nach Stehen über Nacht wird der Niederschlag abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 6,2 g 2-Allyl-amino-carbonyloxy-2-phenylmercaptoindandion-(l,3).
Fp.: 215-216°C C19H15NO4S (353,4) ber.: C 64,6 H 4,3 N 3,9 S 9,1 gef.: C 65,2 H 4,6 N 3,7 S 9,1.
B e 1 s p 1 e 1 14 2-Allyl-amino-carbonyloxy-2-benzylmercapto-indandion- (1, 3) In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Rückflußkühler und Tropftrichter versehen ist, werden 20 g 2-Hydroxy-2-benzylmercapto-indandion-(1,3) in 200 ml absolutem Benzol gelöst, nach Zusatz einiger Tropfen Pyridin mit 21,5 g Allylisocyanat tropfenweise versetzt und 12 Stunden bei 800C am Rückfluß erwärmt. Nach Stehen über Nacht wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert.
Man erhält 1, 9 g 2-Allyl-amino-carbonyloxy-2-benzylmercaptoindandion-(1,3).
Fp.: 151-152 0C C20H17N04S (367,4) her.: C 65,4 H 4,7 N 3,8 S 8,7 gef.: C 65,3 H 4,9 N 3,8 S 8,8.
B e i 5 p i e 1 15 2-Acetoxy-2-benzylmercapto-indandion-(1,3) In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, werden 15 g 2-Ilydroxy-2-benzylmercapto-indandion in 75 ml absolutem Pyridin gelöst und unter Rühren mit 37,5 ml Acetanhydrid tropfenweise versetzt. Nach Stehen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch in ca. 600 ml Eiswasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert.
Man erhält 18 g 2-Acetoxy-2-benzylmercapto -indandion-(1,3}.
Fp.: 123-1240C C18H14°4S (326,4) ber.: C 66,3 H 4,3 0 19,6 S 9,8 gef.: C 64,9 H 5,1 0 19,6 s 9,9.
B e i 5 p i e 1 16 2-Acetoxy-2-äthylmercapto-indandion-(1,3) In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, werden 15 g 2-Hydroxy-2-äthylmercapto-indandion-(1,3) in 75 ml absolutem Pyridin gelöst und unter Rühren mit 37,5 ml Acetanhydrid tropfenweise versetzt. Nach Stehen über Nacht wird das Reaktionsgemisch in ca. 600 ml Eiswasser gegossen, der entstandene Niederschlag abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert.
Man erhält 12 g 2-Acetoxy-2-äthylmercapto-indandion-(1,3).
Fp. 71-73 0C C13H1204S (264,3) ber.: C 59,1 H 4,6 S 12,1 gef.: C 60,1 H 4,9 S 11,8.
B e i s p i e 1 17 2-Acetoxy-2-phenylmercapto-indandion-(1,3) In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, werden 20 g 2-Hydroxy-2-phenylmercapto-indandion-(l,S-) in 75 ml absolutem Pyridin gelöst und unter Rühren mit 37,5 ml Acetanhydrid tropfenweise versetzt.
Nach Stehen über Nacht wird das Reaktionsgemisch in ca. 600 ml Eiswasser gegossen, der entstandene Niederschlag abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert.
Man erhält 8,5 g 2-Acetoxy-2-phenylmercapto-indandion-(1,3) Fp.: 155-156°C C17H1204S (312,4) ber.: C 65,4 H 3,9 S 10,3 gef.: C 66,3 H 4,5 S 10,3.
B e i 5 p i e 1 18 2- Phenyl-amino-carbonyloxv-2-äthywmercapto-indandion-(1,3) In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Kühler und Tropftrichter versehen ist, werden 20 g 2-Hydroxy-2-äthylmercapto-indandion-(1,3) in 200 ml wasserfreiem Benzol gelöst und nach Zusatz einiger Tropfen absolutem Pyridin mit 26,4 g Phenylisocyanat tropfenweise versetzt und 12 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach Stehen über Nacht wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Benzol umkristallisiert.
Man erhält 18,9 g 2-Phenyl-amino-carbonyloxy-2-äthylmercaptoindandion-(l, 3).
Fp.: 159-1610C 18 15 4 (341,5) ber.: C 63,4 H 4,4 N 4,1 S 9,4 gef.: C 65,8 H 4,6 N 4,0 S 8,7 B e i s p i e l 19 2-Phenyl-amino-carbonyloxy-2-phenylmercapto-indandion-(1,3) In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Kühler und Tropftrichter versehen ist, werden 20 g 2-Hydroxy-2-phenylmercapto-indandion-(1,3) in 200 ml wasserfreiem Benzol gelöst und nach Zugabe einiger Tropfen absolutem Pyridin mit 30 g Phenylisocyanat tropfenweise versetzt und 8 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach Stehen über Nacht wurde der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und aus Eisessig: DMF (95:5) umkristallisiert.
Man erhält 15,2 g 2-Phenyl-amino-carbonyloxy-2-phenylmercaptoindandion-(1,3).
Fp.: 236-238°C C22H15NO4S (389,5) ber.: C 67,8 H 3,9 N 3,6 S 8,2 gef.: C 67,7 H 4,2 N 3,9 S 8,4.
B e i s p i e 1 20 2 -Phenvl-amino-carbonylor-2 -butylmercapto-indandion - (1, 3) In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Kühler und Tropftrichter versehen ist, werden 20 g 2-Hydroxy-2-butylmercapto-indandion-(1,3) in 200 ml wasserfreiem Benzol gelöst und nach Zusatz einiger Tropfen absolutem Pyridin mit 19,1 g Phenylisocyanat tropfenweise versetzt und 8 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach Stehen über Nacht wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Benzol umkristallisiert.
'lan hält 12,8 g 2 -Pheny l-amino -c arbonyloxy-2 -buty lmer c aptoindandion-(1, 3).
Fp.: 156-158°C C20H19N04S (369,4) ber.: C 65,2 H 5,2 N 3,8 S 8,7 gef.: C 65,3 H 5,2 N 4,0 S 8,7.
B e i 5 p i e 1 21 2-N-(3,4-Dichlorphenyl)-amino-carbonyloxy-2-äthylmercaptoindandion-(1,3) In einem 250 Dreihalskolben, der mit Rührer, Kühler und Tropftrichter versehen ist, werden 20 g 2-Hydroxy-2-äthylmercapto-indandion-(1,3) in 200 ml wasserfreiem Benzol gelöst und nach Zusatz einiger Tropfen absolutem Pyridin mit 33,8 g 3,4-Dichlorphenylisocyanat versetzt und anschließend 8 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach Stehen über Nacht wird der Niederschlag abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 6,3 g 2-N-3,4-Dichlorphenyl-amino-carbonyloxy-2-äthylmercapto-indandion-(1,3).
Fp.: 174-1760C C18H13NO4SC12 (410,3) ber.: C 52,7 H 3,2 N 3,5 S 7,8 Cl 17,3 gef.: C 53,4 H 3,8 N 4,0 S 7,8 Cl 17,6.
B e i 5 p i e 1 22 2-Methyl-amino-carbonyloxv-2-phenslmercapto-indandion-(1,32 In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Kühler und Tropftrichter versehen ist, werden 20 g 2-Hydroxy-2-phenylmercapto-indandion-(1,3) in 200 ml wasserfreiem Benzol gelöst und nach Zusatz einiger Tropfen absolutem Pyridin mit 14,3 g . Methylisocyanat tropfenweise versetzt und 6 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach Stehen über Nacht wird das ausgefallene Kristallisat abgesaugt und aus Benzol umkristallisiert.
Man erhält 4,5 g 2-(Methyl-amino-carbonyloxy-2-phenylmercaptoindandion-(1,3).
Fp. 238-2400C C17H13NO4S (327,4) ber.: C 62,5 H 4,0 N 4,3 S 9,8 gef.: C 62,3 H 4,0 N 4,4 S 10,0.
B e i s p i e 1 23 2-Benzoyloxy-2-äthylmercapto-indandion-(1,3) In einem 100 ml Rundkolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, werden 20 g 2-Hydroxy-2-äthylmercapto-indandion-(1,3) in 75 ml absolutem Pyridin gelöst und in der Kälte mit 14,1 g Benzoylchlorid tropfenweise versetzt. Nach Stehen über Nacht wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser gegossen, der entstandene Niederschlag isoliert und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 15,5 g 2-Benzoyloxy-2-äthylmercapto-indandion-(1,3).
Fp.: 136-138 0C C18Hl404S (326,4) ber.: C 66,2 H 4,3 S 9,8 gef.: C 66,2 H 4,6 5 10,0.
B e i s p i e 1 24 2-Benzoyloxy-2-benzylmercapto-indandion- (1, 3) In einem 100ml Rundkolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, werden 20 g 24Wdroxy-2-benzylmercapto -indandion-(1,3) in 50 ml absolutem Pyridin gelöst und in der Kälte mit 11,2 g Benzoylchlorid tropfenweise versetzt. Nach Stehen über Nacht wird das Reaktionsgemisch in ca.
500 ml Eiswasser gegossen, der entstandene Niederschlag isoliert und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 22,3 g 2-Benzoyloxy-2-benzylmercapto-indandion-(1,3).
Fp.: 132,5-133,50C ber.: C 71,0 H 4,2 S 8,2 gef.: C 70,3 H 4,0 S 8,5.
B e i 5 p i e 1 25 2 -Äthoxy -c arbonyloxy -2 - äthylmerc apto-indan dion- ( In einem 100 ml Rundkolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, werden 20 g 2-Hydroxy-2-äthylmercapto-indandion-(1,3) in 50 ml absolutem Pyridin gelöst und in der Kalte mit 11,7 g Chlorameisensäureester tropfenweise versetzt. Nach Stehen über Nacht wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser gegossen, der entstandene Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 17,2 g 2-Äthoxy-carbonyloxy-2-äthylmercapto-indandion-(1,3).
Fp.: 69-710C C14H14O5S (294,4) ber.: C 57,1 H 4,8 S 10,9 gef.: C 56,4 H 4,6 S 11,1.
B e i 5 p i e 1 26 2-Äthoxy-carbonyloxy-2 -benzylmercapto-indandion- (1, 3 ) In einem 100 ml Rundkolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, werden 20 y 2-EIydroxy-2-benzylmercapto -indandion-(1,3) in 50 ml absolutem Pyridin gelöst und in der Kälte mit 9,2 g Chlorameisensäureäthylester tropfenweise versetzt. Nach Stehen über Nacht wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser gegossen, der entstandene Niederschlag isoliert und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 13,4 g 2-Äthoxy-carbonyloxy-2-benzylmercapto-indandion-(l, 3).
Fp.: 99-100°C C 19H1605S (356,4) ber.: C 63,9 H 4,5 S 9,o gef.: C 63,3 H 4,5 S 8,8.
B e i 5 p i e 1 27 Pharmazeutische Präparate in Tablettenform a) 50 g 2-Dimethylamino-carbonyloxy-2-benzylmercapto-indandion-(1,3) werden mit 40 g Milchzucker und 40 g Maisstärke gemischt und unter Zusatz von 10 °/igem Maisstärkekleister granuliert. Das fertige Granulat wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 0,8 mm gesiebt. Anschließend werden dem so erhaltenen Granulat 10 g Methylcellulose, 10 g Talkum und 2 g Magnesiumstearat zugemischt. Die Mischung wird dann homogenisiert und zu Tabletten mit einem Durchmesser von 9 mm mit einem Gesamtgewicht von 202 mg verpreßt.
b) Werden als Wirksubstanz 100 g 2-Diäthylamino-carbonyloxy-2-butylmercapto-indandion-(1,3) zu einer Tablettenmasse gemäß a) verarbeitet, so erhält man Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm und einem Gesamtgewicht von 252 mg.
L e i s p 1 e 1 28 Pharmazeutische Zubereitungen in Drageeform a) 30 g 2 -Di methylamino-carbonyloxy-2-benzylmercaptoindandion-(1,3) werden gemäß Beispie 1 27 mit 25 g Milchzucker, 25 g Maisstärke, 5 g Methylcellulose, 5 g Talkum und 1 g Magnesiumstearat zu einer Grundmasse verarbeitet, welche zu gewölbten Dragéekernen mit einem Gesamtgewicht von 110 mg verpreßt wecn.
Die so erhaltenen Kerne werden anschließend in bekannter Weise mit einer Zuckerdragierschicht überzogen und anschließend gewachst.
b) Unter Einsatz von 50 g 2-Phenyl-amino-carbonyloxy-2-butylmercapto-indandion-(1,3) werden Dragéekerne gemäß a) hergestellt, welche anschließend mit einer Eudragitlackschicht überzogen werden.
B e i s p i e 1 29 Pharmazeutische Präparate in Saftform a) 1000 g 2-Hydroxy-2-phenylmercapto-indandion- 3) werden in G0 Litern demineralisiertem Wasser bei 300C in einem Ansatzkessel aus säurefestem Stahl unter Rühren gelöst. Anschließend löst man 20 g p-Hydroxybenzoesäurebutylester (Nipabutyl) in 10 Litern Wasser bei 80°C und kühlt auf 300C ab. Die beiden Lösungen werden dann vereinigt und nacheinander jeweils nach vollständiger Auflösung mit 2 g Farbstoff (Amaranth) 35 kg Saccllarose DAB 7 und 200 g Aroma (Himbeer) versetzt. Der Ansatz wird mit einer 25 %igen wässrigen Citronensäurelösung auf pII 3, 5 bis 4,3 eingestellt und mit demineralisiertem Wasser auf 100 Litcr aufgefüllt. Die Lösung wird abschließend gut durchgeriillrt, filtriert und in Flaschen abgefüllt.
b) 500 g 2-Hydroxy-2-äthylmercapto-indandion-(1,3) werden mikronisiert (Korngröße 1-5 µ) und in 10 Litern einer 300C warmen Lösung von 500 g Polyoxyäthylenstearat (MyrD 52) und 500g Stärkesirup mittels eines Intensivrührers feinst suspendiert. Die Wirkstoffsuspension wird in 60 Litern einer gemäß a.) hergestellten Lösung von. Nipabutyl, Farbstoff (Tartrazin), Zucker und Aroma (Vanillin) homogen eingerührt und durch Zusatz von Wasser und Stärkesirup auf eine Viskosität von etwa 500 cp gebracht, um einer Entmischung vorzubeugen.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

(1. hdandionderivate der allgemeinen Formel II in welcher R1' einen Phenyl-, Benzyl- oder einen niederen Alkylrest mit 2-5 Kohlenstoffatomen und Ra' eine Hydroxylgruppe oder den Rest darstellt, in welcher Y' eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet.
2. Pharmazeutisches Präparat mit virustatischer Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß es eines oder mehrere Indandionderivate gemäß Anspruch 1 enthält.
3. Verwendung von Indandionderivaten gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln mit virustatischer Wirksamkeit.
4. Verfahren zur Herstellung von Indandionderivaten der allgemeinen Formel II in welcher R1 einen Phenyl-, Benzyl- oder einen niederen Alkylrest mit 2-5 Kohlenstoffatomen und R2' eine Hydroxylgruppe oder den Rest darstellt, in welcher Y' eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet.

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mol 2,2-Dihydroxy-indandion-(1,3) bzw. ein reaktives Derivat dieser Verbindung a) mit einem Mol einer Verbindung der Formel III, IIS - R11 (III), in welcher R1' die obengenannte Bedeutung hat, bzw. mit einem reaktiven Derivat derselben und gewünschtenfalls b) mit einem Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IV Z - Y' (IV), in welcher Z eine Carboxylgruppe oder ein reaktives Derivat derselben darstellt und Y' die oben genannte Bedeutung hat, umset;zt.