WO2018113285A1 - 一种七叶皂苷钠的制备方法 - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to the technical field of plant extraction, in particular to a preparation method of sodium aescinate.
- Sodium aescinate is a sodium saponin extracted from the dried mature seeds of the horse chestnut plant, and its modern pharmacological studies show that it has good pharmacological activity: it has strong anti-inflammatory and anti-exudation effects; And eliminate the formation of edema or hematoma; anti-oxygen free radicals have a neuroprotective effect. It is mainly used for the treatment of swelling caused by trauma or surgery, cerebral edema, venous reflux disorders, and various diseases such as pulmonary heart disease, Hunt's syndrome, tumor, anal canal edema, facial neuritis and type I nephrotic syndrome. Also has a good effect.
- the sodium aescinate obtained by the invention has a sodium content of about 100%, and the total yield is between 2.6 and 3.2% (sodium aescinate weight / scorpion weight * 100%), sodium aescinate A, B, C and D accounts for 85-90% of the total saponins (10-15% of the structure belongs to the unknown component, also belongs to the saponins), the content of sodium aescinate A is 30-40%, and the content of sodium aescinate B is 15-20 %.
- the purification cycle is approximately 45 hours.
- an object of the present invention is to provide a method for preparing sodium aescinate, which greatly shortens the purification cycle of the preparation method.
- Step 2 The crude aescinate is sequentially subjected to salt formation, decolorization, and acetone precipitation to obtain a crude sodium aescinate;
- the entire purification cycle refers to the entire purification process time after extracting the scorpion, excluding the time for extracting the scorpion
- takes a long time and the total yield is low.
- the problem is that the present invention performs preliminary purification with an organic solvent, and deep purification and desalting by HPLC is an overall preparation idea, and the purification cycle is greatly shortened and the total yield is improved under the premise of meeting national requirements.
- step 1 the alcohol extraction described in step 1 is carried out as follows:
- the acidic condition of the present invention is achieved by adding an acid substance to the extract to adjust the pH to 2-4.
- the acid substance is oxalic acid, citric acid, tartaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid or sulfuric acid, and these acids can be used in specific implementation.
- a solution of the substance such as a saturated oxalic acid solution, a saturated citric acid solution or dilute hydrochloric acid.
- the salt forming method in the step 4 preferably uses a sodium hydroxide solution to adjust the pH to a salt, and more specifically, a pH of 5-7 can be adjusted with a 1% sodium hydroxide solution to form a sodium salt.
- the present invention extracts and preliminarily purifies the scorpion by using an organic solvent, avoids the use of a long-time process such as a macroporous adsorption resin, and performs deep purification and desalination processes on the basis of the whole.
- the purpose of significantly shortening the purification cycle and increasing the total yield of sodium aescinate is achieved, and the production efficiency of sodium aescinate is improved.
- the sodium aescinate content is 98.5%, and the single maximum impurity is 2.2%.
- the chromatographic column is the same as above, with water as mobile phase A phase, methanol as mobile phase B phase, flow rate: 70ml/min, detection wavelength: 220nm, gradient elution according to Table 2, collecting target peaks, concentration and concentration to remove organic
- the content of sodium aescinate is 99.8%, the content of sodium aescinate A is 43.8%, the content of sodium aescinate B is 26.4%, the single largest impurity is 1.14%, and the sodium aescinate A, B, C and D account for the total. 92.74% of saponins.
- the total yield was 4.0% and the purification cycle was 15 hours.
- Preliminary purification Weigh 1.0 kg of scorpion, add 4.0 L of 30% methanol solution, stir at room temperature for 12 hours, filter, add the filter residue to 2.0 L of 30% methanol solution, stir at room temperature for 6 hours, filter The above operation was repeated once, the filtrate was combined, concentrated under reduced pressure to a solution to give a foam, pH was adjusted to about pH 2 with dilute hydrochloric acid, and 300 ml of ethyl acetate was added dropwise thereto, and a large amount of solid was produced, which was centrifuged to obtain aescin.
- the sodium aescinate content is 101.6%
- the content of sodium aescinate A is 38.0%
- the content of sodium aescinate B is 30.0%
- the single largest impurity is 0.9%
- the sodium aescinate A, B, C and D account for the total. 94.6% of saponins.
- the total yield was 3.8% and the purification cycle was 20 hours.
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Abstract
涉及植物提取技术领域，公开了一种七叶皂苷钠的制备方法。所述方法取娑罗子进行醇提，所得提取液在酸性条件下，用氯仿、二氯甲烷或乙酸乙醋进行萃取，所得七叶皂苷粗品依次经成盐、脱色、丙酮沉淀后获得七叶皂苷钠粗品：将七叶皂苷钠粗品采用高效液相色谱法进行纯化，收集七叶皂苷A、B、C、D，合并后获得七叶皂苷混合物，然后继续采用高效液相色谱法脱盐，收集七叶皂苷纯品，成盐后获得七叶皂苷钠纯品。通过有机溶剂对娑罗子进行提取和初步纯化，避免采用大孔吸附树脂等现有耗时较长的工艺，在此基础上进行HPLC深度纯化和脱盐工序，整体实现了纯化周期显著缩短和七叶皂苷钠总收率提高的目的，提高了七叶皂苷钠的生产效率。
Description
本申请要求于2016年12月22日提交中国专利局、申请号为201611198761.8、发明名称为“一种七叶皂苷钠的制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
本发明涉及植物提取技术领域，具体涉及一种七叶皂苷钠的制备方法。
七叶皂苷钠是从七叶树科植物娑罗子的干燥成熟种子中提取得到的皂苷钠盐，现代药理学研究表明其具有很好的药理活性：具有很强的抗炎症、抗渗出作用；减轻和消除水肿或血肿的形成；抗氧自由基而具有神经保护的作用。临床上主要用于治疗创伤或手术引起的肿胀、脑水肿、静脉回流障碍性疾病，同时发现对肺心病、Hunt’s综合征、肿瘤、肛管水肿、面神经炎和Ⅰ型肾病综合征等多种疾病也具有很好的疗效。
七叶皂苷钠主要有4种成分，分别命名为七叶皂苷钠A、七叶皂苷钠B、七叶皂苷钠C和七叶皂苷钠D，七叶皂苷钠A和七叶皂苷钠C、七叶皂苷钠B和七叶皂苷钠D之间在一定的条件下可以相互转化，具体结构式如下：
中国国家药品标准(WS1-XG-003-99)要求七叶皂苷钠的含量为97.0-103.0％，其中含七叶皂苷钠A和七叶皂苷钠B应分别为25.0-45.0％和20.0％-35.0％。
目前国内大部分厂家采用大孔吸附树脂初步纯化，再经中性氧化铝或聚酰胺树脂进一步纯化得到七叶皂苷钠，但是该方法纯化周期长，树脂预处理麻烦，总收率低。同时该方法对娑罗子的质量要求很高，产地、采收季节等因素均会影响七叶皂苷钠A和B的含量以及七叶皂苷钠的杂质情况。
例如CN102659897发明专利公开了一种七叶皂苷钠的制备方法，以娑罗子粉为原料，10％的乙醇提取，提取液离心后上大孔树脂柱，先用纯化水洗涤树脂，然后用95％乙醇洗脱，洗脱液浓缩并再次离心后用中性氧化铝柱层析精制，最后再进行醇沉、干燥。采用该方法可以得到含量为100％左右的总皂苷，总收率介于2.8-3.1％，其中七叶皂苷钠A的含量为41-45％，七叶皂苷钠B的含量为33-35％，纯化周期约为60小时。
CN104402963发明专利公开了一种七叶皂苷钠的制备方法，先将娑罗子用50％乙醇溶液提取，提取液用截留分子量为10000-15000道尔顿的
超滤膜过滤，滤液再先后上大孔树脂柱和聚酰胺树脂柱纯化，纯化后的七叶皂苷与氢氧化钠反应生成七叶皂苷钠，最后再结晶获得七叶皂苷钠纯品。采用该发明得到的七叶皂苷钠含量为100％左右，总收率介于2.6-3.2％(七叶皂苷钠重量/娑罗子重量*100％)，七叶皂苷钠A、B、C和D占总皂苷的85-90％(10-15％的结构属于未知成分，同样属于皂苷类)，七叶皂苷钠A的含量为30-40％，七叶皂苷钠B的含量为15-20％。纯化周期约为45小时。
从上述两个现有制备七叶皂苷钠的方案来看，两者的总收率均不高，而且最为直接的问题就是整个纯化周期(即提取娑罗子后的整个纯化工艺时间)耗时较长，这两点严重制约了七叶皂苷钠的生产效率。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种七叶皂苷钠的制备方法，使得所述制备方法的纯化周期大幅度缩短。
本发明的另一个目的在于提供一种七叶皂苷钠的制备方法，使得所述制备方法能够提高七叶皂苷钠总收率。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种七叶皂苷钠的制备方法，包括：
步骤1、取娑罗子进行醇提，获得提取液；提取液在酸性条件下，用氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，所得固体为七叶皂苷粗品；
步骤2、将七叶皂苷粗品依次经成盐、脱色、丙酮沉淀后获得七叶皂苷钠粗品；
步骤3、将七叶皂苷钠粗品采用高效液相色谱法进行纯化，收集七叶皂苷A、B、C、D，合并后获得七叶皂苷混合物，所述高效液相色谱法以酸溶液为流动相A相；
步骤4、将七叶皂苷混合物采用高效液相色谱法脱盐，收集七叶皂苷纯品，成盐后获得七叶皂苷钠纯品。
针对现有的制备提取方法整个纯化周期(指提取娑罗子后的整个纯化工艺时间，不包括提取娑罗子的时间)耗时较长，并且总收率偏低的
问题，本发明以有机溶剂进行初步纯化，HPLC法进行深度纯化和脱盐为总体制备思路，在符合国家要求的前提下实现了纯化周期的大幅缩短以及总收率的提高。
本发明的步骤1和步骤2属于本发明初步纯化阶段，主要为除去色素和糖类等成分，因其避免了大孔吸附树脂等现有耗时较长的纯化工艺，在本发明整个过程中带来了大幅缩短纯化周期的有益效果，同时对提高总收率也有较大益处。
作为优选，步骤1所述进行醇提按如下方式进行：
采用甲醇溶液进行1次或2次以上提取，过滤并合并所有滤液，浓缩至滤液产生气泡。其中，所述甲醇溶液选自30％-80％的甲醇溶液，在具体的醇提过程中，可以是30％、50％或80％的甲醇溶液，而甲醇溶液的提取用量可根据实际情况作调整，一般首次提取按照娑罗子重量：甲醇溶液体积＝1kg:4L的比例进行，而进行多次提取时，每次甲醇溶液的用量是首次甲醇溶液用量的一半。本发明所述酸性条件为通过向提取液中加入酸物质调节pH值为2-4来实现，所述酸物质为草酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸或硫酸，具体实施时可以采用这些酸物质的溶液，例如饱和的草酸溶液、饱和的柠檬酸溶液或稀盐酸等。所采用的萃取试剂氯仿、二氯甲烷以及乙酸乙酯的使用量一般参照娑罗子重量：萃取试剂体积＝1kg:300mL的比例进行，也可根据具体需要进行调节，在萃取试剂加入后可形成固体沉淀，即七叶皂苷粗品。
本发明所述步骤2更具体地实施方法为，将七叶皂苷粗品溶解后成盐，然后用活性炭脱色、过滤，滤液浓缩加入丙酮沉淀，所得沉淀干燥后获得七叶皂苷钠粗品。其中，成盐的方法优选采用氢氧化钠溶液调节pH成盐，更具体地可以采用1％氢氧化钠溶液调节pH值为5-7来促使七叶皂苷粗品成钠盐。滤液浓缩后的体积根据原料娑罗子重量的不同而不同，以1kg娑罗子为例，此处的滤液浓缩后体积为100mL，而丙酮的使用量则是1L，其他使用量可在此基础上成比例变换。
在进行了初步纯化后，本发明步骤3对七叶皂苷钠粗品进行更进一步的深度纯化，主要是除去结构相近的皂苷类杂质，保证纯度和总收率。
其中，七叶皂苷钠粗品作为纯化对象，可调整其浓度为0.1g/mL进行纯化，步骤3所述高效液相色谱法以十八烷基硅烷键合硅胶(粒径10μm，色谱柱尺寸50*250mm)为固定相，以酸溶液为流动相A相，乙腈和甲醇为流动相B相，采用梯度洗脱。流速优选为70-80mL/min，检测波长为220nm。
作为优选，所述酸溶液为磷酸、甲酸、醋酸、盐酸或三氟乙酸溶液，浓度为0.1％。所述乙腈和甲醇的体积比为(1-3)：(1-3)，如1:3、1:1或3:1。
由于本发明在深度纯化时主峰在流动相A相：B相＝40：60至流动相A相：B相＝20：80之间出峰，故作为优选，该步骤下的梯度洗脱包括在50分钟内，按照流动相A相：B相＝40：60至流动相A相：B相＝20：80洗脱，。更具体地，所述梯度洗脱按照表1程序进行：
表1
| 时间(分钟) | 流动相A相 | 流动相B相 |
| 0 | 95.0 | 5.0 |
| 2 | 40.0 | 60.0 |
| 52.0 | 20.0 | 80.0 |
| 57.0 | 5.0 | 95.0 |
| 57.5 | 95.0 | 5.0 |
本发明步骤4是对七叶皂苷混合物进行脱盐再成盐的处理，保证纯度和总收率。其中，步骤4所述高效液相色谱法以十八烷基硅烷键合硅胶(粒径10μm，色谱柱尺寸50*250mm)为固定相，以水为流动相A相，甲醇为流动相B相，采用梯度洗脱。流速优选为70-80mL/min，检测波长为220nm。
作为优选，该步骤下的梯度洗脱按照流动相A相：B相＝95：5至流动相A相：B相＝5：95再至流动相A相：B相＝95：5梯度洗脱。更为具体地，所述梯度洗脱按照表2程序进行：
表2
| 时间(分钟) | 流动相A相 | 流动相B相 |
| 0 | 95.0 | 5.0 |
| 10 | 95.0 | 5.0 |
| 40 | 5.0 | 95.0 |
| 40.5 | 95.0 | 5.0 |
步骤4中的成盐方法优选采用氢氧化钠溶液调节pH成盐，更具体地可以采用1％氢氧化钠溶液调节pH值为5-7来成钠盐。
按照本发明制备方法从娑罗子中提取制备七叶皂苷钠，整个纯化周期在15-20h，总收率介于3.5-4.0％之间，相比现有的制备工艺，本发明不仅在纯化周期显著缩短了耗时，而且在总收率上提升了一个层次。所制备的七叶皂苷钠含量为98-102％，七叶皂苷钠A的含量为38.0-45.0％，七叶皂苷钠B的含量为25.0-30.0％，单个最大杂质低于1.15％，七叶皂苷钠A、B、C和D占总皂苷的92-95％，符合中国国家药品标准(WS1-XG-003-99)要求。
由以上技术方案可知，本发明通过有机溶剂对娑罗子进行提取和初步纯化，避免采用大孔吸附树脂等现有耗时较长的工艺，在此基础上进行HPLC深度纯化和脱盐工序，整体实现了纯化周期显著缩短和七叶皂苷钠总收率提高的目的，提高了七叶皂苷钠的生产效率。
本发明公开了一种七叶皂苷钠的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的制备方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：本发明所述制备方法
初步纯化：称取1.0kg娑罗子，加入4.0L体积百分比50％的甲醇溶液，室温搅拌12小时，过滤，将滤渣再加入到2.0L体积百分比50％的甲醇溶液，室温搅拌6小时，过滤重复上述操作一次，合并滤液，减压浓缩至溶液产生泡沫，用饱和的草酸溶液调节pH＝3左右，滴加氯仿300ml，大量固体产生，离心过滤，得到七叶皂苷粗品固体，其中加入100ml水，用1％氢氧化钠调节pH＝6左右，再加入60g针用活性炭脱色2小时，过滤，滤液减压浓缩至约100ml，将溶液滴入1L丙酮中，离心过滤、真空干燥得到七叶皂苷钠粗品。其中七叶皂苷钠含量98.5％，单个最大杂质2.2％。
深度纯化：将上述样品用水溶解，浓度0.1g/ml，采用高效液相色谱仪进行纯化，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相(粒径10μm，色谱柱尺寸50*250mm)，以0.1％磷酸溶液为流动相A相，乙腈:甲醇＝1:3(体积比)为流动相B相,流速：70ml/min，检测波长：220nm。按照表1程序进行梯度洗脱，分别收集七叶皂苷钠A、B、C和D。检测合格后将其合并，减压浓缩除去有机溶剂。
脱盐：色谱柱同上，以水为流动相A相，甲醇为流动相B相，流速：70ml/min，检测波长：220nm，按照表2程序进行梯度洗脱，收集目标峰，减压浓缩除去有机溶剂，用1％氢氧化钠溶液调节pH＝6，冷冻干燥，得到七叶皂苷钠。
其中七叶皂苷钠含量99.8％，七叶皂苷钠A的含量为43.8％，七叶皂苷钠B的含量为26.4％，单个最大杂质1.14％，七叶皂苷钠A、B、C和D占总皂苷的92.74％。总收率为4.0％，纯化周期15小时。
实施例2：本发明所述制备方法
初步纯化：称取1.0kg娑罗子，加入4.0L体积百分比80％的甲醇溶液，室温搅拌12小时，过滤，将滤渣再加入到2.0L体积百分比80％的甲
醇溶液,室温搅拌6小时，过滤重复上述操作一次，合并滤液，减压浓缩至溶液产生泡沫，用饱和的柠檬酸溶液调节pH＝4左右，滴加二氯甲烷300ml,有大量固体产生，离心过滤，得到七叶皂苷。向其中加入100ml水，用1％氢氧化钠调节pH＝5左右，再加入80g针用活性炭脱色6小时，过滤，滤液减压浓缩至约100ml，将溶液滴入1L丙酮中，离心过滤、真空干燥得到七叶皂苷钠粗品。其中七叶皂苷钠含量98.0％，单个最大杂质2.1％。
深度纯化：将上述样品用水溶解，浓度0.1g/ml，用高效液相色谱仪进行纯化，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相(粒径10μm，色谱柱尺寸50*250mm)，以0.1％三氟乙酸酸溶液为流动相A相，乙腈:甲醇＝1:1(体积比)为流动相B相，流速：80ml/min，检测波长：220nm。按照表1程序进行梯度洗脱，分别收集七叶皂苷钠A、B、C和D。检测合格后将其合并，减压浓缩除去有机溶剂。
脱盐：色谱柱同上，以水为流动相A相，甲醇为流动相B相，流速：80ml/min，检测波长：220nm，按照表2程序进行梯度洗脱，收集目标峰，减压浓缩除去有机溶剂，用1％氢氧化钠溶液调节pH＝6，冷冻干燥，得到七叶皂苷钠。
其中七叶皂苷钠含量98.9％，七叶皂苷钠A的含量为40.0％，七叶皂苷钠B的含量为28.2％，单个最大杂质1.0％，七叶皂苷钠A、B、C和D占总皂苷的93.85％。总收率为3.5％，纯化周期18小时。
实施例3：本发明所述制备方法
初步纯化：称取1.0kg娑罗子，加入4.0L体积百分比30％的甲醇溶液，室温搅拌12小时，过滤，将滤渣再加入到2.0L体积百分比30％的甲醇溶液，室温搅拌6小时，过滤重复上述操作一次，合并滤液，减压浓缩至溶液产生泡沫，用稀盐酸调节pH＝2左右，滴加乙酸乙酯300ml，有大量固体产生，离心过滤，得到七叶皂苷。向其中加入100ml水，用1％氢氧化钠调节pH＝7左右，再加入100g针用活性炭脱色4小时，过滤，滤液减压浓缩至约100ml，将溶液滴入丙酮中，过滤、真空干燥得到七叶
皂苷钠粗品。其中七叶皂苷钠含量98.5％，单个最大杂质2.2％。
深度纯化：将上述样品用水溶解，浓度0.1g/ml，采用高效液相色谱仪进一步纯化，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相(粒径10μm，色谱柱尺寸50*250mm)，以0.1％甲酸溶液为流动相A相，乙腈:甲醇＝3:1(体积比)为流动相B相，流速：70ml/min，检测波长：220nm。按照表1程序进行梯度洗脱，分别收集七叶皂苷钠A、B、C和D。检测合格后将其合并，减压浓缩除去有机溶剂。
脱盐：色谱柱同上，以水为流动相A相，甲醇为流动相B相，流速：70ml/min，检测波长：220nm，按照表2程序进行梯度洗脱，收集目标峰，减压浓缩除去有机溶剂，用1％氢氧化钠溶液调节pH＝6，冷冻干燥，得到七叶皂苷钠。
其中七叶皂苷钠含量101.6％，七叶皂苷钠A的含量为38.0％，七叶皂苷钠B的含量为30.0％，单个最大杂质0.9％，七叶皂苷钠A、B、C和D占总皂苷的94.6％。总收率为3.8％，纯化周期20小时。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (13)
- 一种七叶皂苷钠的制备方法，其特征在于，包括：步骤1、取娑罗子进行醇提，获得提取液；提取液在酸性条件下，用氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，所得固体为七叶皂苷粗品；步骤2、将七叶皂苷粗品依次经成盐、脱色、丙酮沉淀后获得七叶皂苷钠粗品；步骤3、将七叶皂苷钠粗品采用高效液相色谱法进行纯化，收集七叶皂苷A、B、C、D，合并后获得七叶皂苷混合物，所述高效液相色谱法以酸溶液为流动相A相；步骤4、将七叶皂苷混合物采用高效液相色谱法脱盐，收集七叶皂苷纯品，成盐后获得七叶皂苷钠纯品。
- 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述进行醇提按如下方式进行：采用甲醇溶液进行1次或2次以上提取，过滤并合并所有滤液，浓缩至滤液产生气泡。
- 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述酸性条件为通过向提取液中加入酸物质调节pH值为2-4来实现。
- 根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述酸物质为草酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸或硫酸。
- 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2为：将七叶皂苷粗品溶解后成盐，然后用活性炭脱色、过滤，滤液浓缩加入丙酮沉淀，所得沉淀干燥后获得七叶皂苷钠粗品。
- 根据权利要求1或5所述制备方法，其特征在于，所述成盐为采用氢氧化钠溶液调节pH成盐。
- 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3所述高效液相色谱法以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以酸溶液为流动相A相，乙腈和甲醇为流动相B相，采用梯度洗脱。
- 根据权利要求1或7所述制备方法，其特征在于，所述酸溶液为 磷酸、甲酸、醋酸、盐酸或三氟乙酸溶液。
- 根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述梯度洗脱包括在50分钟内，按照流动相A相：B相＝40：60至流动相A相：B相＝20：80洗脱。
- 根据权利要求9所述制备方法，其特征在于，所述梯度洗脱按照表1程序进行：表1
- 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤4所述高效液相色谱法以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以水为流动相A相，甲醇为流动相B相，采用梯度洗脱。
- 根据权利要求11所述制备方法，其特征在于，所述梯度洗脱按照流动相A相：B相＝95：5至流动相A相：B相＝5：95再至流动相A相：B相＝95：5梯度洗脱。
- 根据权利要求12所述制备方法，其特征在于，所述梯度洗脱按照表2程序进行：表2
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